CN112830894A - 一种磷酸氯喹的制备方法 - Google Patents

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宋金铼
蔡中文
余文杰
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明公开一种磷酸氯喹即7‑氯‑4‑(4‑二乙氨基‑1‑甲基丁氨基)喹啉二磷酸盐的制备方法，包括以下步骤:(1)以4,7‑二氯喹啉与2‑氨基‑5‑二乙胺基戊烷进行缩合反应，并经碱化萃取、浓缩结晶，制得氯喹；(2)将步骤(1)所得氯喹与磷酸成盐，制得磷酸氯喹。本方法避免了苯酚的使用，反应简洁，利于工业化生产；氯喹通过结晶提高纯度后再与磷酸成盐，产品外观好，纯度≥99.5％，单个杂质小于0.1％(HPLC面积归一法)。

Description

一种磷酸氯喹的制备方法
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及磷酸氯喹即7-氯-4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)喹啉二磷酸盐的制备方法和用途。
背景技术
磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)，化学名：7-氯-4-(4-二乙氨基-1-甲基丁氨基)喹啉二磷酸盐，用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟等疟疾；也可用于治疗肠外阿米巴病；还有抗风湿作用等；同时对新冠肺炎具有一定疗效。
目前公开的磷酸氯喹的制备方法如计志忠.化学制药工艺学[M].化学工业出版社，2001；P183～P187用4,7-二氯喹啉、苯酚(溶剂兼催化剂)、2-氨基-5-二乙胺基戊烷。工艺过程是4,7-二氯喹啉、苯酚、2-氨基-5-二乙胺基戊烷升温至137.0℃～139.0℃缩合反应。反应结束后，料液碱化，使用甲苯提取、洗涤；蒸馏去除甲苯得到氯喹盐基。盐基在含水乙醇中搅拌溶解后，加入磷酸得到磷酸氯喹粗品；粗品使用纯水溶解、脱色后蒸馏部分水，加入95％乙醇析晶；然后冷却、过滤、干燥，得到成品。
该工艺使用了大量的苯酚作溶剂兼催化剂，碱化提取后产生大量苯酚钠废水，工业处理困难；缩合反应没有溶剂，导致混合不均匀，产品外观较差；苯酚有毒且腐蚀性强，且常温下为固体，使用前必须加热成液态，工业上使用不便；苯酚较高温度下易氧化成苯醌，其与2-氨基-5-二乙胺基戊烷缩合成亚胺，增加磷酸氯喹精制提纯难度。
本工艺避免使用有毒且强腐蚀性的苯酚，生产简洁；同时产品外观较好；产品纯度≥99.5％，单个杂质小于0.1％(HPLC面积归一法)。
起始原料4,7-二氯喹啉式Ⅴ、2-氨基-5-二乙胺基戊烷式Ⅳ(简称：氯喹侧链)合成路线参考计志忠.化学制药工艺学[M].化学工业出版社，2001.；P169～P183。
发明内容
本发明提供了一种磷酸氯喹的制备方法。
磷酸氯喹的制备步骤包括：
a)缩合反应：将4,7-二氯喹啉、亚硫酸钠、N,N-二异丙基乙胺投于异丙醇中；搅拌升温至4,7-二氯喹啉完全溶解；加入2-氨基-5-二乙胺基戊烷；升温至133.0℃～138.0℃反应；
b)碱化萃取：反应完成后，反应液倒入饮用水中，氢氧化钠调节pH到碱性；醋酸异丙酯提取、分层；有机层洗涤至水层中性；
c)浓缩析晶：有机层浓缩部分溶剂，析出固体；冷却、过滤、干燥，得氯喹干品；
d)酸化成盐：将氯喹干品投入含水乙醇中，升温搅拌至完全溶解；滴加磷酸至相应pH；保温析晶，冷却过滤；干燥得磷酸氯喹成品。
上述制备方法中，4,7-二氯喹啉式Ⅴ与2-氨基-5-二乙胺基戊烷式Ⅳ摩尔比为1:(1.01～1.16)。
上述制备方法中，4,7-二氯喹啉式Ⅴ与缚酸剂N,N-二异丙基乙胺式Ⅳ摩尔配比为1:(0.17～0.36)。
上述制备方法中，4,7-二氯喹啉式Ⅴ与抗氧化剂亚硫酸钠摩尔比为1:(0.05～0.20)。
上述制备方法中，步骤a)反应温度是133.0℃～138.0℃。
上述制备方法中，步骤b)氢氧化钠调节水相pH的范围为11～12。
上述制备方法中，步骤d)含水乙醇的浓度是70％～80％(质量分数)。
上述制备方法中，步骤d)加入磷酸后反应体系pH的范围为pH＝4.0～5.4。
经本发明人研究表明，通过上述制备方法，得到的产品纯度≥99.5％，单个杂质小于0.1％(HPLC面积归一法)，满足磷酸氯喹的原料药质量标准。
HPLC检测方法色谱条件：
色谱柱：ODS-3 4.6*250MM 5UM。
波长：260nm流速：1.0ml/min进样量：20ul。
柱温：30℃运行时间：70min。
流动相(稀释剂)：0.4％三乙胺甲醇溶液：缓冲盐溶液＝70:30(V/V)；
0.4％三乙胺甲醇溶液配置方法：精密移取4ml三乙胺加1000ml甲醇，混匀；
缓冲盐溶液配置方法：1.4g无水磷酸二氢钠(或1.48g磷酸二氢钠一水合物)加1000ml纯化水，混匀，用10％磷酸调pH至3.0。
供试品溶液的制备：称取50mg样品置于25ml容量瓶中，加稀释剂溶解并定容。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，可以使本领域的技术人员更好的理解本发明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1磷酸氯喹式I的制备
缩合反应：
反应瓶中加入4,7-二氯喹啉103.0g、亚硫酸钠3.3g、N,N-二异丙基乙胺24.2g、异丙醇600.0g，启动搅拌、升温至4,7-二氯喹啉溶解；滴加2-氨基-5-二乙胺基戊烷95.5g；缓慢升温，异丙醇蒸出内温升至133.0℃时；开始记时反应。反应内温控制在133.0℃～138.0℃，保温反应合计10小时。
碱化萃取：
碱化瓶中加入饮用水100.0g，开启搅拌；缓慢将反应液倒入碱化瓶中，加入氢氧化钠，调节水层pH＝12；保持内温90.0℃～95.0℃，继续搅拌碱化30分钟，碱化结束；料液冷却至70.0℃。300.0g醋酸异丙酯分三次萃取料液，分去水层合并有机层后，有机层洗涤至水层中性。
浓缩析晶：
分尽水层，常压蒸出100.0g醋酸异丙酯；冷却至10.0℃，保温析晶1h，过滤得氯喹；80.0℃～85.0℃减压干燥7h得类白色干品137.5g。
酸化成盐：
结晶瓶中加入氯喹干品137.5g、300.0g70％乙醇，升温搅拌至氯喹完全溶解；滴加磷酸至pH＝4.0。控制内温45.0℃～50.0℃；待晶体大量析出后，继续保温析晶4h；冷却至10.0℃，过滤得磷酸氯喹湿品。80.0℃～90.0℃减压干燥7h得白色成品203.9g，总收率76.0％，纯度≥99.5％，最大单个杂质≤0.1％(HPLC面积归一化法)。
实施例2磷酸氯喹式I的制备
缩合反应：
反应瓶中加入4,7-二氯喹啉103.0g、亚硫酸钠13.1g、N,N-二异丙基乙胺11.4g、异丙醇600.0g，启动搅拌、升温至4,7-二氯喹啉溶解；滴加2-氨基-5-二乙胺基戊烷83.1g；缓慢升温，异丙醇蒸出内温升至133.0℃时；开始记时反应。反应内温控制在133.0℃～138.0℃，保温反应合计12小时。
碱化萃取：
碱化瓶中加入饮用水100.0g，开启搅拌；缓慢将反应液倒入碱化瓶中，加入氢氧化钠，调节水层pH＝11；保持内温90.0℃～95.0℃，继续搅拌碱化30分钟，碱化结束；料液冷却至70.0℃。300.0g醋酸异丙酯分三次萃取料液，分去水层合并有机层后，有机层洗涤至水层中性。
浓缩析晶：
分尽水层，常压蒸出100.0g醋酸异丙酯；冷却至10.0℃，保温析晶1h，过滤得氯喹；80.0℃～85.0℃减压干燥7h得类白色干品135.6g。
酸化成盐：
结晶瓶中加入氯喹干品135.6g、300.0g80％乙醇，升温搅拌至氯喹完全溶解；滴加磷酸至pH＝5.4。控制内温45.0℃～50.0℃；待晶体大量析出后，继续保温析晶4h；冷却至10.0℃，过滤得磷酸氯喹湿品。80.0℃～90.0℃减压干燥7h得白色成品209.8g，总收率78.2％，纯度≥99.5％，最大单个杂质≤0.1％(HPLC面积归一化法)。
实施例3磷酸氯喹式I的制备
缩合反应：
反应瓶中加入4,7-二氯喹啉103.0g、亚硫酸钠6.5g、N,N-二异丙基乙胺16.1g、异丙醇600.0g，启动搅拌、升温至4,7-二氯喹啉溶解；滴加2-氨基-5-二乙胺基戊烷87.5g；缓慢升温，异丙醇蒸出内温升至133.0℃时；开始记时反应。反应内温控制在133.0℃～138.0℃，保温反应合计12小时。
碱化萃取：
碱化瓶中加入饮用水100.0g，开启搅拌；缓慢将反应液倒入碱化瓶中，加入氢氧化钠，调节水层pH＝12；保持内温90.0℃～95.0℃，继续搅拌碱化30分钟，碱化结束；料液冷却至70.0℃。300.0g醋酸异丙酯分三次萃取料液，分去水层合并有机层后，有机层洗涤至水层中性。
浓缩析晶：
分尽水层，常压蒸出100.0g醋酸异丙酯；冷却至10.0℃，保温析晶1h，过滤得氯喹；80.0℃～85.0℃减压干燥7h得类白色干品136.9g。
酸化成盐：
结晶瓶中加入氯喹干品136.9g、300.0g74％乙醇，升温搅拌至氯喹完全溶解；滴加磷酸至pH＝4.7。控制内温45.0℃～50.0℃；待晶体大量析出后，继续保温析晶4h；冷却至10.0℃，过滤得磷酸氯喹湿品。80.0℃～90.0℃减压干燥7h得白色成品209.7g，总收率78.2％，纯度≥99.5％，最大单个杂质≤0.1％(HPLC面积归一化法)。
对比实施例磷酸氯喹式I的制备(计志忠.化学制药工艺学[M].化学工业出版社，2001.；P183～P187)
缩合反应制氯喹粗品式Ⅲ：
将干燥的反应釜加热，加入事先预热成熔融状态的二氯喹啉，约于110.0℃加入热熔的苯酚，并使内温升至115.0℃～120.0℃，反应约1小时。然后将侧链化合物缓缓加入，维持温度在115.0℃～130.0℃。此后升温至137.0℃～139.0℃反应12小时(或140.0℃～145.0℃反应9小时)，反应即告完全。冷至80.0℃，加入液碱至强碱性(pH达14)，搅拌均匀。苯酚即成钠盐而溶解。在60.0℃～70.0℃以甲苯提取游离的氯喹，提取3～4次后合并甲苯提取液，以水洗至pH7～8。减压蒸尽甲苯。当内温达130.0℃，真空度为600mm Hg时，表示蒸除甲苯完毕。残留物为氯喹粗品。
酸化成盐制磷酸氯喹式I：
将氯喹溶于75％乙醇，搅拌下加入计算量磷酸(氯喹折纯摩尔量0.5倍)，控制温度在50.0℃～60.0℃，搅拌1小时后，开始有晶粒形成后，逐渐降温，8小时后降至20.0℃，即得磷酸氯喹结晶。滤取结晶，以95％乙醇洗涤，得淡黄色产品。
将粗品加入盛有蒸馏水的脱色釜中，搅拌使其溶解，加入活性炭及水所制成的糊状液，在85.0℃～90.0℃保温脱色2小时。趁热压滤，滤液吸入蒸发釜内，减压浓缩至比重1.18～1.19，pH3.3～3.5。如pH偏高可用磷酸调节。按计算量加入一定量乙醇至含量为67％。温度降至55.0℃～60.0℃保持2小时，待结晶大部分析出后，逐渐冷至20.0℃左右保持6小时，离心分离结晶液，滤得结晶在100.0℃烘干。经检验合格，即得成品。根据文献描述，反应总收率最高73％左右。纯度＝98.4％，最大单个杂质＝1.1％(HPLC面积归一化法)。
工艺对比：通过上述实例对比，本发明工艺工序简洁，可操作性强，利于工业生产；反应过程中未使用苯酚，大幅降低废水量，降低环保成本；同时增加氯喹结晶工序，成品外观较好；纯度提高，单个杂质小于0.1％；收率至少提高4％。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种磷酸氯喹式Ⅰ的制备方法，其特征在于以异丙醇为溶剂，N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，亚硫酸钠为抗氧化剂，4,7-二氯喹啉式Ⅴ与2-氨基-5-二乙胺基戊烷式Ⅳ反应制得化合物式Ⅲ，化合物式Ⅲ与磷酸式Ⅱ在反应器中成盐得磷酸氯喹式I；反应方程式如下：
步骤(1)：
Figure FDA0002906334590000011
步骤(2)：
Figure FDA0002906334590000012
2.根据权利要求1所述磷酸氯喹式Ⅰ的制备方法，步骤如下：
a)缩合反应：将4,7-二氯喹啉、亚硫酸钠、N,N-二异丙基乙胺投于异丙醇中；搅拌升温至4,7-二氯喹啉完全溶解；然后加入2-氨基-5-二乙胺基戊烷；升温至133.0℃～138.0℃反应；
b)碱化萃取：反应完成后，反应液倒入饮用水中，氢氧化钠调节pH到碱性；醋酸异丙酯提取、分层；有机层洗涤至中性；
c)浓缩析晶：有机层浓缩部分溶剂，析出固体；冷却、过滤、干燥，得氯喹干品；
d)酸化成盐：将氯喹干品投入含水乙醇中，升温搅拌至完全溶解；滴加磷酸至相应pH；保温析晶，冷却过滤；干燥得磷酸氯喹成品。
3.根据权利要求2所述制备方法，其中步骤a)4,7-二氯喹啉式Ⅴ与2-氨基-5-二乙胺基戊烷式Ⅳ摩尔比为1:(1.01～1.16)。
4.根据权利要求2所述制备方法，其中步骤a)4,7-二氯喹啉式Ⅴ与缚酸剂N,N-二异丙基乙胺式Ⅳ摩尔配比为1:(0.17～0.36)。
5.根据权利要求2所述制备方法，其中步骤a)4,7-二氯喹啉式Ⅴ与抗氧化剂亚硫酸钠摩尔比为1:(0.05～0.20)。
6.根据权利要求2所述制备方法，其中步骤a)反应温度是133.0℃～138.0℃。
7.根据权利要求2所述制备方法，其中步骤b)碱化萃取时，氢氧化钠调节水相pH的范围为11～12。
8.根据权利要求2所述制备方法，其中步骤d)酸化成盐，含水乙醇的浓度是70％～80％(质量分数)。
9.根据权利要求2所述制备方法，其中步骤d)酸化成盐，加入磷酸后反应体系pH的范围为4.0～5.4。
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