CN108623461A - 一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法 - Google Patents

一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法 Download PDF

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张玉柳
周朴
何洋
朱皓庭
李晓林
吴晓东
刘郝敏
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East China Normal University
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Abstract

本发明公开了一种3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯的制备方法，制备过程如式(1)所示，环氧氯丙烷与芳香酸发生亲核取代反应，得到3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯。本发明选择有一定位阻的芳香酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应，较高选择性的合成3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯，该方法反应选择性较高、副产物少，操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、符合工业化生产的要求。

Description

一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及3-氧杂环丁酮中间体3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法。
背景技术
3-氧杂环丁酮是一种制备药物的重要构架单元，其结构式为：
关于3-氧杂环丁酮的合成方法，目前，主要有文献(Tetrahedron Letters,2013,54,5849-5852)报道了其合成工艺路线，其反应如下式(2)所示：
该路线中的第一步反应，采用醋酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应，由于醋酸对开环反应的选择性差，产生的同分异构体较多(Ⅰ:Ⅱ＝7.5:1)，且反应体系较杂、收率偏低、分离纯化困难，十分需要开发一种选择性好、收率高的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对式(2)第一步反应中醋酸对开环反应的选择性差，反应体系较杂、收率偏低、分离纯化困难，提供一种制备3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的高选择性制备方法，用有一定位阻的芳香酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应合成3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯。该方法反应选择性较高、产生的同分异构体较少，体系干净、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、符合工业化生产的要求。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法，该方法包括下列步骤：
将芳香酸加入反应溶剂中，与环氧氯丙烷在相转移催化剂作用下发生亲核取代反应，得到所述3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯；具体制备过程如下所示：
其中，R1＝CH3或Cl；R2＝H或Cl；
所述芳香酸与环氧氯丙烷的摩尔量之比为1:1.2～1.7；
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)或苄基三乙基氯化铵(TEBAC)；
所述反应溶剂为乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；
所述亲核取代反应的时间为2-6小时。
所述芳香酸为邻甲基苯甲酸、邻氯苯甲酸或2,6-二氯苯甲酸。
本发明的制备方法具有反应选择性较高、产生的同分异构体较少，体系干净、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、易于工业化生产的优点。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入4.08g环氧氯丙烷，再加入0.59g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)3-氯-2-羟基丙基-2-甲基苯甲酸酯5.7g，化合物(4a)0.22g(3a:4a＝26:1)，收率为68％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz 2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
实施例2
在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.59g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)6.7g，化合物(4a)0.26g(3a:4a＝26:1)，收率为80％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz 2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
实施例3
在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.78g环氧氯丙烷，再加入0.59g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)6.3g，化合物(4a)0.24g(3a:4a＝26:1)，收率为75％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz 2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
实施例4
在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.59g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)7.1g，化合物(4a)0.26g(3a:4a＝27:1),收率为85％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz 2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
实施例5
在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.83g TBAB，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)7.3g，化合物(4a)0.24g(3a:4a＝30:1)，收率为87％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz 2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
实施例6
在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.83g TBAB，75℃反应。反应4小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)7.7g，化合物(4a)0.25g(3a:4a＝30:1)，收率为92％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz 2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
实施例7
在单口瓶中将5.0g邻甲基苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入5.1g环氧氯丙烷，再加入0.83g TBAB，75℃反应。反应6小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3a)7.0g，化合物(4a)0.23g(3a:4a＝30:1)，收率为83％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.93(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.27(t,J＝7.3Hz 2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),2.98(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
实施例8
在单口瓶中将5.0g邻氯苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入3.54g环氧氯丙烷，再加入0.51g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3b)3-氯-2-羟基丙基-2-氯苯甲酸酯5.6g，化合物(4b)0.37g(3b:4b＝15:1)，收率为70％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.87(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.34-7.37(m,1H),4.5(d,J＝5.05Hz,2H),4.24(d,J＝4.1Hz,1H),3.7-3.78(m,2H),2.73(d,J＝3.85Hz,1H)。
实施例9
在单口瓶中将5.0g邻氯苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入4.43g环氧氯丙烷，再加入0.51g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3b)6.1g，化合物(4b)0.41g(3b:4b＝15:1)，收率为77％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.87(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.34-7.37(m,1H),4.5(d,J＝5.05Hz,2H),4.24(d,J＝4.1Hz,1H),3.7-3.78(m,2H),2.73(d,J＝3.85Hz,1H)。
实施例10
在单口瓶中将5.0g邻氯苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.02g环氧氯丙烷，再加入0.51g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3b)6.0g，化合物(4b)0.4g(3b:4b＝15:1)，收率为75％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.87(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.34-7.37(m,1H),4.5(d,J＝5.05Hz,2H),4.24(d,J＝4.1Hz,1H),3.7-3.78(m,2H),2.73(d,J＝3.85Hz,1H)。
实施例11
在单口瓶中将5.0g邻氯苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入4.43g环氧氯丙烷，再加入0.51g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3b)6.8g，化合物(4b)0.37g(3b:4b＝18:1)，收率为86％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.87(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.34-7.37(m,1H),4.5(d,J＝5.05Hz,2H),4.24(d,J＝4.1Hz,1H),3.7-3.78(m,2H),2.73(d,J＝3.85Hz,1H)。
实施例12
在单口瓶中将5.0g邻氯苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入4.43g环氧氯丙烷，再加入0.72g TBAB，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3b)7.1g，化合物(4b)0.35g(3b:4b＝20:1)，收率为89％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.87(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.34-7.37(m,1H),4.5(d,J＝5.05Hz,2H),4.24(d,J＝4.1Hz,1H),3.7-3.78(m,2H),2.73(d,J＝3.85Hz,1H)。
实施例13
在单口瓶中将5.0g邻氯苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入4.43g环氧氯丙烷，再加入0.72g TBAB，75℃反应。反应4小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3b)7.3g，化合物(4b)0.36g(3b:4b＝20:1)，收率为92％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.87(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.34-7.37(m,1H),4.5(d,J＝5.05Hz,2H),4.24(d,J＝4.1Hz,1H),3.7-3.78(m,2H),2.73(d,J＝3.85Hz,1H)。
实施例14
在单口瓶中将5.0g邻氯苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入4.43g环氧氯丙烷，再加入0.72g TBAB，75℃反应。反应6小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3b)6.7g，化合物(4b)0.34g(3b:4b＝20:1)，收率为84％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.87(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.34-7.37(m,1H),4.5(d,J＝5.05Hz,2H),4.24(d,J＝4.1Hz,1H),3.7-3.78(m,2H),2.73(d,J＝3.85Hz,1H)。
实施例15
在单口瓶中将5.0g 2,6-二氯苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.91g环氧氯丙烷，再加入0.42g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3c)3-氯-2-羟基丙基-2,6-二氯苯甲酸酯5.0g，化合物(4c)0.12g(3c:4c＝40:1)，收率为67％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.27-7.38(m,3H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.21-4.29(m,1H),3.67-3.79(m,2H),2.63(d,J＝5.9Hz,1H)。
实施例16
在单口瓶中将5.0g 2,6-二氯苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入3.63g环氧氯丙烷，再加入0.42g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3c)5.5g，化合物(4c)0.14g(3c:4c＝40:1)，收率为74％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.27-7.38(m,3H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.21-4.29(m,1H),3.67-3.79(m,2H),2.63(d,J＝5.9Hz,1H)。
实施例17
在单口瓶中将5.0g 2,6-二氯苯甲酸溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入4.12g环氧氯丙烷，再加入0.42g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。蒸干N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3c)5.3g，化合物(4c)0.13g(3c:4c＝40:1)，收率为71％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.27-7.38(m,3H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.21-4.29(m,1H),3.67-3.79(m,2H),2.63(d,J＝5.9Hz,1H)。
实施例18
在单口瓶中将5.0g 2,6-二氯苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入3.63g环氧氯丙烷，再加入0.42g TEBAC，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3c)6.2g，化合物(4c)0.14g(3c:4c＝44:1)，收率为84％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.27-7.38(m,3H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.21-4.29(m,1H),3.67-3.79(m,2H),2.63(d,J＝5.9Hz,1H)。
实施例19
在单口瓶中将5.0g 2,6-二氯苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入3.63g环氧氯丙烷，再加入0.59g TBAB，75℃反应。反应2小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3c)6.6g，化合物(4c)0.14g(3c:4c＝47:1)，收率为89％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.27-7.38(m,3H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.21-4.29(m,1H),3.67-3.79(m,2H),2.63(d,J＝5.9Hz,1H)。
实施例20
在单口瓶中将5.0g 2,6-二氯苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入3.63g环氧氯丙烷，再加入0.59g TBAB，75℃反应。反应4小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3c)6.8g，化合物(4c)0.14g(3c:4c＝47:1)，收率为91％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.27-7.38(m,3H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.21-4.29(m,1H),3.67-3.79(m,2H),2.63(d,J＝5.9Hz,1H)。
实施例21
在单口瓶中将5.0g 2,6-二氯苯甲酸溶于20mL乙酸乙酯中，加入3.63g环氧氯丙烷，再加入0.59g TBAB，75℃反应。反应6小时，TLC检测原料基本反应完全。加入适量乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为5:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(3c)6.1g，化合物(4c)0.13g(3c:4c＝47:1)，收率为82％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.27-7.38(m,3H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.21-4.29(m,1H),3.67-3.79(m,2H),2.63(d,J＝5.9Hz,1H)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (2)

1.一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
将芳香酸加入反应溶剂中，与环氧氯丙烷在相转移催化剂作用下发生亲核取代反应，得到所述3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯；具体制备过程如下所示：
其中，R1＝CH3或Cl；R2＝H或Cl；
所述芳香酸与环氧氯丙烷的摩尔量之比为1:1.2～1.7；
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)或苄基三乙基氯化铵(TEBAC)；
所述反应溶剂为乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；
所述亲核取代反应的时间为2-6小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳香酸为邻甲基苯甲酸、邻氯苯甲酸或2,6-二氯苯甲酸。
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