JP2618433B2

JP2618433B2 - 粗４‐アミノフエノールの精製方法

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Publication number: JP2618433B2
Application number: JP63098415A
Authority: JP
Inventors: ジエイムズ・ツ・フエン・カオ; ドワイト・エベレツト・ラフ・ザセカンド
Original assignee: Noramco Inc
Current assignee: Noramco Inc
Priority date: 1987-04-29
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1997-06-11
Anticipated expiration: 2012-06-11
Also published as: US4870209A; AU611429B2; EP0289298A2; JPS63280047A; ES2058270T3; DE3882577T2; GR880100282A; GR1000214B; ATE92035T1; CN88102680A; CA1309109C; AU1528588A; EP0289298B1; EP0289298A3; DE3882577D1; CN1021818C

Description

【発明の詳細な説明】本発明はニトロベンゼンの還元により得られる粗４−
アミノフェノール（ｐ−アミノフェノール;PAP）の精製
に関するものである。

４−アミノフェノール（ｐ−アミノフェノール;PAP）
はニトロベンゼンの還元により、粗生成物として得られ
る。PAPはアセタミノフェン（APAP;p−アセタミノフェ
ノール）の製造における中間体として商業的に用いられ
る。この物質は医薬に関するものであるので、純粋でな
ければならない。このために、製造原料である粗PAPは
精製して、最終製品のアセタミノフェンに着色の問題を
生ずる望ましくない副生物を回避しなければならない。

バロンら（Baron et al.）の米国特許第3,694,508号
およびヤマモトら（Yamamoto et al.）の米国特許第4,1
39,562号に示されているように、粗PAPの各種の精製方
法が公知である。ヤマモトらの4,139,562号特許の方法
はpH値を微調節するために過剰の化学薬品の使用を必要
とし、また、抽出を行うために毒性のある溶媒、アニリ
ンの使用を必要とし、このために廃抽出液の排出が複雑
な問題になる。

バロンらの方法は、25℃以上の温度で粗PAPの水溶液
を水非混和性の溶媒（たとえば酢酸低級アルキル、ベン
ゼン、トルエン、またはキシレン）と混合して実質的に
全ての不純物を溶解させ、生成する混合物のpHを6.5な
いし7.5に調節し、この混合物を30℃以下の温度に冷却
し、沈澱物を分離してPAPを精製する工程を含んでい
る。

本発明は、特定の溶媒トルエン［トルエンは示唆され
ている多くの溶媒の１種であるが、バロンらによって
は、より好ましくないものとして、特許請求されていな
い］の使用、バロンらに示唆されている6.5−7.5のpHと
は異なるpHの使用、バロンらに示唆されている20−30℃
より低い冷却温度の使用、および種々の工程段階の使用
によって、より良好な結果、収率および品質を与える、
バロンらの米国特許第3,694,508号に示唆されているも
のとは異なる型の方法を包含する。

粗PAP（水性硫酸中におけるニトロベンゼンの接触水
素化、たとえばベンナーら（Benner et al.）の米国特
許第3,383,416号により示唆され、上記バロンらの3,69
4,508号特許に記載されている方法、または特開昭63−2
80046号公報に記載されている改良法により製造され
る）を精製する方法が、以下のような変更を含む諸段階
により、先行技術により大幅に改良し得ることがここに
見いだされた：（ａ）溶媒としてのトルエンの使用；
（ｂ）4.6−4.8のpHの使用［これは、6.5−7.5のpHを用
い、“約6.5以下の、特に6.2以下のpHでは若干のｐ−ア
ミノフェノールが硫酸塩として溶液中に留まり、分離段
階で失われる”と述べている（カラム４、第７行）バロ
ンらの特許の示唆とは対照的である。］；（ｃ）高温に
おける混合物のラフイネート（raffinate）（底層）と
抽出液層とへの分離；および（ｄ）pHの7.2への調節と
精製油層の10℃以下への冷却による純粋な４−アミノフ
ェノールの分離。

“ラフイネート”は溶媒による抽出後に原料より残留
した液層である。

本発明は、粗４−アミノフェノールの水溶液を75−85
℃（好ましくは80℃）の温度で溶媒としてのトルエンと
混合し、この混合物のpHを4.0−5.0に、好ましくはpH4.
6−4.8に調節、維持しながら種々の不純物と溶解してい
る出発原料のニトロベンゼンとを抽出し；ラフイネート
層を分離してそのpHを6.5−8.0に、好ましくはpH7.0−
7.4に、最も好ましくはpH7.2に調節し；この混合物を10
℃以下（好ましくは０℃、またはそれ以下）の温度に冷
却し；それより沈澱物と精製４−アミノフェノールとを
分離する各段階を含む、水性硫酸中におけるニトロベン
ゼンの接触還元により得られた粗４−アミノフェノール
の精製方法に関するものである。

本発明は、有機相の出発原料より副生物、出発物質お
よび着色体を抽出し、一方、沈澱により分離し得る所望
の最終生成物PAPは水相（ラフイネート）に留めて、純
粋な形状で得ることのできる特殊な条件の発見を包含す
る。本発明記載の方法を実施する際に用いる物質および
条件は以下の通りである。

全精製工程を酸素への暴露を回避する手法で、好まし
くは窒素雰囲気下で実施する。pH4.0−5.0に調節した粗
４−アミノフェノール（PAP）を約75−85℃の範囲の温
度で、最も好ましくは80℃でトルエンと混合する。pHは
アンモニア（液体アンモニア、すなわち無水アンモニア
が最も良好に作用する。アンモニア水も使用し得るが、
生成物の収量が低下する）を用いて、所要のpH4.0−5.0
に、好ましくはpH4.6−4.8に調節し、最も好ましくは可
能な限りpH4.65に接近させて維持する。混合を停止し、
この混合物を静止させると二層が形成される。副生物、
出発物質および着色体の大部分（副生物ｏ−アミノフェ
ノールを除いて）はここで上の有機層にある。この二層
をそれぞれ個別に抽出器より取り出す。下の水性ラフイ
ネート層は、試料を採取して高性能液体クロマトグラフ
ィー（HPLC法）により分析したのち、抽出器に戻す。同
様の方法でトルエンによる抽出を所要の回数反復する。
この分析により、望ましくない物質の除去された時点を
決定する。

この時点で、最終的に得られたラフイネートの脱色の
ために木炭好ましくは活性炭を使用し、同様に、該ラフ
イネートの中のPAPを脱色し且つPAPを酸素との反応より
保護するために亜二チオン酸ナトリウム（sodium hydro
sulfite）のような物質を使用する。亜二チオン酸ナト
リウム（Na₂S₂O₄）が好ましいが、他の型の亜硫酸ナト
リウム塩、すなわち少なくとも１個の四価の硫黄原子を
含有するナトリウム塩、たとえば亜硫酸水素ナトリウム
（sodiuml bisulfite）（Na₂SO₃）、二亜硫酸ナトリウ
ム（sodium bisulfite）（Na₂S₂O₅）およびピロ亜硫酸
ナトリウム（sodium pyrosulfite）（Na₂S₂O₅）を使用
することもできる。ここでは、これらを本発明の目的用
の“亜硫酸ナトリウム型の塩”と呼ぼう。

木炭および亜硫酸ナトリウム型の塩を除去したのち、
ここでは主としてPAPと副生物のｏ−アミノフェノール
とを含有する瀘液を、アンモニア（ここでも液体無水ア
ンモニアがアンモニア水よりも好ましい）を用いて必要
なpH値、6.5−8.0に、好ましくはpH7.0ないし7.4に、最
も好ましくはpH7.2に調節し、その後、上記のpHレベル
を維持しながら系を10℃以下に、好ましくは約０℃、ま
たはそれ以下に徐々に冷却する。極めて低い温度（たと
えば−５℃またはそれ以下）が最も良好な結果を与える
が、経費を考慮すれば０℃の使用が好ましい。

純粋なPAPを析出させ（副生物のｏ−アミノフェノー
ルは瀘液中に留まる）、瀘別し、亜硫酸ナトリウム型の
塩を含有する水溶液で洗浄して残留する着色体を全て除
去する。純粋なPAPは湿ったままで、アセチル化によるA
PAPの製造に用いることもできるが、また、乾燥して他
の目的に用いることもできる。

粗PAPの製造本発明の好ましい具体例において、本発明記載の精製
方法により精製する出発物質の粗４−アミノフェノール
（PAP）は、水性硫酸中におけるニトロベンゼンの接触
水素化により得られたものであり、この方法は特開昭63
−280046号公報に記載されており、下記の製造１にも記
載されている。

使用した出発物質のニトロベンゼンは、チオフェンお
よび他の硫黄含有化合物を、また、いかなる触媒毒をも
含まない高品質の市販グレードのニトロベンゼンであっ
た。

使用した高品質の市販グレードの硫酸は、使用に先立
って過酸化水素で処理して触媒毒を除去した。１重量％
の30％過酸化水素溶液を硫酸に添加し、ついで、気体の
発泡が止んで硫酸の色相が水様の透明になるまでこれを
撹拌した。これは約２−４時間を要した。

使用した触媒は５％活性炭担持白金乾燥パック触媒で
あり、活性炭担体はエンゲルハルト工業社（Engelhard
Industries）よりCP−86として入手し得る。

以下の製造１の方法は、出発物質の粗PAPを得るため
に使用したものである。

製造１加熱マントル、弯曲ブレード羽根車（curved blade i
mpeller）を駆動する上吊り（overhead）機械撹拌モー
ター［この撹拌モーターは、速度とトルクとの指示手段
および制御手段の双方を有する制御器により制御され
る］ならびに蒸気空間への気体供給用の導入口を装備し
た内容５リットルの、三つ首、邪魔板４個付きの（four
−baffled）丸底フラスコ（水素化器）に、20℃ないし2
3℃の初期温度で1700mlの脱イオン水を装入する。つい
で、過酸化水素で前処理した93％硫酸（上記のようにし
て製造したもの）217gを、穏やかに撹拌しながら、系に
添加する。この酸の添加はかなり強い発熱を伴い、溶液
の温度を36℃ないし38℃に上昇させる。これが、系を所
望の反応温度、94℃に加熱するための幸便な出発点とな
る。バリアック（variac）を80Vにセットすることによ
り、適当な速度の加熱が得られる。ついで、系列の最初
の試行のために271gのニトロベンゼンを添加する。ニト
ロベンゼンの添加は通常、系の温度を約１℃低下させ
る。再循環触媒を用いる系列の試行においては、40−50
gのニトロベンゼンを触媒とともに再循環させることに
より取扱いを容易にし、新しいニトロベンゼンの負荷量
を減少させ得るであろう。2.25mlのドデシルジメチルア
ミンまたは他の界面活性剤を添加し、系を閉鎖する。こ
の時点で約100ml/分の流速の窒素パージを開始して、酸
素および全ての痕跡量の揮発性触媒毒を系より除去す
る。排気口のバブラー（gas exit bubbler）の12インチ
の水柱により一定の正圧（positive pressure）を維持
する。これは、大気圧より約26mmHg高い、妥当な正圧と
等価である。

撹拌速度を700rpmまたはそれ以上に増加させ、窒素パ
ージを継続する。極端に激しい撹拌が極めて重要であ
る。入力はトルクと速度との読みより計算した。１ガロ
ンあたり0.01馬力、またはそれ以上の所望の入力を達成
するために速度の調節を行った。５インチの羽根車に対
しては700rpmの速度が0.0225の入力になる。撹拌機の深
さが、いま一つの決定的なパラメータである。ある入力
に対して、最大の気−液界面面積は、撹拌機の深さが液
深の50％に等しい場合に生ずる。実用上の目的には、反
応速度は入力と撹拌機の位置とに正比例する。初期の窒
素パージを10分間維持したのち、1.40gの乾燥パックし
た５％活性炭担持白金触媒を水中通過窒素流（emerginx
gstream of nitrogen）を通じて添加し、25mlの脱イオ
ン水で洗浄し、系を再び密封し、少なくともさらに10分
間、100ml/分の窒素パージを継続する。各試薬が系に負
荷されている間、温度は、90℃を越えないことを確認す
るために、注意深く監視しなければならない。この温度
を維持するために、必要ならば、加熱バリアックをこの
点より下に調節すべきである。

窒素パージが完了したのち、水素ガスの添加を開始す
る。初期の必要量は700ml/分に達することもあり得るの
で、気体供給源はこの流速においても系を常に正圧に維
持し得るものでなければならない。系に部分的な真空を
発生させ、反応器に空気を吸い戻させると、大爆発が起
こり得る。この水素化は発熱反応であり、反応を開始さ
せると穏やかな発熱が起こって、系の温度を約４℃上昇
させる。この反応を転化率75−85％まで進行させ［これ
は水素の吸収量により示される］て、触媒を未反応のニ
トロベンゼンにより十分に濡れた状態に留めておく。こ
れは２−３時間で達成される。

水素化反応を停止させるためには、最終的な窒素パー
ジを用いる。最初は、系を正圧に維持するために700ml/
分までの窒素が必要であり得る。この流量を100ml/分ま
で徐々に減少させて、撹拌を停止する。温度を約85℃に
維持するため、必要に応じてバリアックの設定点を増大
させる。窒素下で水層［粗４−アミノフェノール（PA
P）を含有する］を、底部にバルブを有する３リットル
のジャケット付きのフラスコ（デカンター）にポンプ移
送する。反応器ジャケットを80℃の循環浴（circulatin
g bath）に吊す。反応混合物を空気にさらすと迅速に着
色するので、この処理工程を通じて窒素雰囲気を維持す
る。

［本発明の主題である精製工程は以下にさらに記載す
る。］図面実施例１の工程を実施する装置は第１図に開示されて
いるようなものである。第１図は底部に分液ロートとし
て作動するストップコック付きのロート10を有する３リ
ットルの、三つ首丸底ガラスフラスコである抽出器（デ
カンター）１の構成図である。中央の首は、弯曲ブレー
ド羽根車５を下端に有する撹拌棒４を駆動する上吊り機
械撹拌モーター３を有する。一側の首はpH電極７（これ
はpH計7Aに接続している）と、粗出発物質、トルエンお
よびアンモニアを上記のフラスコに添加するための供給
ビン６とを有する。第３の首は温度計８と排気口につな
がる凝縮器９とを有する。このフラスコは、定温浴（te
mperature bath）よりの液体を用いてフラスコの内容物
を加熱または冷却し得るジャケット２の内側にある。

実施例１製造１よりの水層を含有する粗−PAPを窒素雰囲気下
で第１図の抽出器に汲み入れる。このとき、抽出器のジ
ャケットは80℃の液体を含有している。ここで80℃にな
った製造１よりの上記の液層のpHを、液体アンモニアを
用いて4.6−4.8に調節する。通常は約80ml（54g）が必
要である。ついで、溶解している不純物、すなわちアニ
リン、ニトロベンゼンおよびオキシジアニリン（ODA）
を除去するために、300ml（260.1g）のトルエンで４−
７回（色相が透明になり、抽出相が着色しなくなるま
で）抽出する。不純物が有機層中に除去されるにつれて
pHが低下する傾向があるので、pHは抽出の進行と並行し
て周期的に調節しなければならない。トルエン抽出液を
集め、続いて蒸留してトルエン、ニトロベンゼンおよび
アニリンを回収する。この段階で回収したニトロベンゼ
ンは製造１の水素化器に再循環させる。抽出サイクルが
完了したのち、10gの活性炭を装入する（脱色用）。こ
こで、脱色用に、および生成物を酸素との反応により保
護するために、5.0gの亜二チオン酸ナトリウムをも装入
する。上記の活性炭を12.5cmの標準ブフナー濾過器で、
ワットマン＃３瀘紙を用いて濾過することにより除去す
る。この活性炭ケーキを100gずつの熱脱イオン水で２回
洗浄し、廃棄する。瀘液と洗浄液とを抽出器フラスコに
戻す。反応混合物上に窒素雰囲気を再形成したのち、液
体アンモニアを用いてpHを7.2に調節する。通常は約30m
l（20.2g）を必要とする。1.5−２時間かけて系を０℃
まで徐々に冷却し、ついで１時間、この温度に保つ。こ
の間、pHは7.2に維持する。

真空濾過により４−アミノフェノールを単離し、200g
ずつの１％亜二チオン酸ナトリウム冷溶液で２回洗浄
し、フリット（frit）上で乾燥するまで数分間吸引す
る。この物質（この時点でアセチル化してAPAPを製造す
ることもできる）を50℃で一晩真空乾燥した。乾燥した
４−アミノフェノールは白色で安定であり、重量は139g
であった。HPLC法により分析した４−アミノフェノール
の純度は99％を越えていた。これは、反応したニトロベ
ンゼンを基準にして68％の単離収率に相当する。

実施例２−抽出データの説明実施例１の方法に従って、製造１よりの水性反応混合
物を３リットルの撹拌機付き丸底ガラスフラスコ（抽出
器）に装入した。内容物を撹拌し、80℃に加熱した。こ
の溶液のpHを液体アンモニアを用いて4.6−4.8に調節し
た。一定量のトルエン（表１に特定してある）を添加
し、30分間撹拌した。この混合物を30分間静置し、層を
分離した。各層を個別のフラスコに移した。底部の水性
ラフイネート層より試料を採取してHPLC法により分析
し、抽出器に戻した。トルエンによる抽出をさらに４回
反復した。pH値を検査して、必要ならばアンモニアを用
いて調節した。上記の水性反応混合物は数種の溶質、す
なわち、所望の生成物PAP;副生物OAP（ｏ−アミノフェ
ノール）、ANL（アニリン）、ODA（オキシジアニリン）
および出発物質のNB（ニトロベンゼン）を含有してい
る。

抽出の目標は副生物、出発物質、および同定されてい
ない着色体の除去であるが、所望の生成物PAPは液相に
留め、その分離は沈澱による。各抽出液より取り出した
着色体の量は定量しなかったが、回収したPAPの色相で
示してある。すなわち、成果は、さらに活性炭処理を行
ったのち、最終ラフイネートよりの純粋な白色、安定PA
Pの回収を基準にしたものである。

得られた抽出結果は下の表Ｉに示してある。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。

1.反応混合物のpHを約4.0ないし5.0に調節する前または
後にトルエンを添加することよりなる改良を特徴とす
る、硫酸溶媒中での水素および水素化触媒を用いるニト
ロベンゼンの還元により生じた反応混合物よりの４−ア
ミノフェノールの精製方法。

2.pHを4.6−4.8に調節することを特徴とする上記の第１
項記載の方法。

3.上記のpH調節にアンモニアを用いることを特徴とする
上記の第１項記載の方法。

4.上記のpH調節を75−85℃で行うことを特徴とする上記
の第１項記載の方法。

5.pHを約4.0ないし5.0に調節したのちに反応混合物より
トルエンを抽出する段階を更に含む上記の第１項記載の
方法。

6.上記の抽出を75−85℃で行うことを特徴とする上記の
第５項記載の方法。

7.トルエンの抽出後の反応混合物に炭脱色剤を添加する
段階をも含む上記の第５項記載の方法。

8.上記の炭脱色剤が活性炭であることを特徴とする上記
の第７項記載の方法。

9.トルエンの抽出後の反応混合物に亜硫酸ナトリウム型
の塩を添加する段階をも更に含む上記の第５項記載の方
法。

10.使用する亜流酸ナトリウム型の塩が亜二チオン酸ナ
トリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム
またはピロ亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする上
記の第９項記載の方法。

11.トルエンの抽出後にpHを6.5ないし8.0の範囲に調節
する段階をも含む上記の第５項記載の方法。

12.上記の6.5ないし8.0のpH範囲が7.0ないし7.4である
ことを特徴とする上記の第11項記載の方法。

13.上記以外に、pHを6.5ないし8.0の範囲に調節したの
ちに反応溶液を10℃以下に冷却する段階をも含む上記の
第11項記載の方法。

14.上記の10℃以下の温度が０℃またはそれ以下である
ことを特徴とする上記の第13項記載の方法。

15.上記のpH調節にアンモニアを用いることを特徴とす
る上記の第11項記載の方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明記載の方法を実施するための装置の構成
図である。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】水性硫酸中でのニトロベンゼンの接触水素
化によって製造された粗４−アミノフエノールの精製方
法であって、粗４−アミノフエノールの水溶液のpHを75〜85℃におい
て4.0〜5.0に調整し、該溶液に溶媒としてのトルエンを
混合することによって種々の不純物および溶解している
出発原料ニトロベンゼンを抽出する工程；得られた溶液のpHが4.0〜5.0に維持されるように調整す
る工程；得られた混合物を静置して上の有機層と４−アミノフエ
ノールおよび副生ｏ−アミノフエノールを含有する下の
水性ラフイネート層とを形成させる工程；最終的に得られるラフイネート中に不純物が殆んど存在
しなくなるまでラフイネート層を75〜85℃の温度および
4.0〜5.0のpHにおいてトルエンで繰り返えし抽出する工
程；最終的に得られたラフイネートに脱色剤としての木炭お
よび亜硫酸ナトリウム型の塩を添加し、次いで、それら
を除去して、４−アミノフエノールおよび副生ｏ−アミ
ノフエノールを含有する瀘液を分離する工程；該瀘液のpHを6.5〜8.0に調整して10℃以下に冷却する工
程；および沈澱した純４−アミノフエノールと溶液中に残存する副
生ｏ−アミノフエノールとを分離する工程；から成ることを特徴とする方法。