CN104114545A - 用于制备非布索坦多晶型物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备非布索坦形式-K的改进方法。本发明还涉及新的非布索坦的结晶形式M1。[式I]
Description
本发明申请要求2011年11月15日的印度专利申请号3909/CHE/2011的优先权。
技术领域
本发明涉及命名为形式M1的非布索坦，即2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型结晶形式。本发明还涉及用于制备非布索坦形式K的方法。
背景技术
非布索坦，即式-I的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，经USFDA批准用于治疗痛风患者中的高尿酸血症，其商标名为ULORIC。ULORIC推荐以40mg或80mg每天一次。
式-I
在美国专利公开US5,614,520中首次公开了非布索坦及其药物可用的盐。该专利还公开了制备非布索坦的方法。
US6225474公开了非布索坦的结晶形式A、B、C、D、G和无定形形式。该专利还公开了制备非布索坦的结晶形式A、B、C、D、G和无定形形式的方法。
US20100317702、WO2011107911和WO2011080651中公开了非布索坦的结晶形式F1、F2、F10、R、R1、R2、R3、R4和R5。
CN101817801公开了结晶形式-K，其特征为粉末X射线衍射图在5.65、7.91、11.52、12.77、14.29、15.42、16.75、17.44、18.14、18.39、20.47、20.98、22.23、23.31、23.81、24.45、25.89、26.08、28.92、31.26和34.41±0.22θ处具有峰。
本发明提供了非布索坦的稳定和可工业级的结晶形式以及用于制备非布索坦结晶形式-K的改善方法。
发明目的和内容
本发明的主要目的是提供非布索坦，即2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的新型结晶形式-M1。本发明的另一个目的还提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法。
本发明的一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-M1的方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)将溶液喷雾干燥，以及
c)分离结晶形式-M1。
本发明的另一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)通过搅拌薄膜干燥器(ATFD)蒸发溶剂，以及
c)分离非布索坦结晶形式-K。
本发明的另一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在50-80℃，在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)在相同的温度下除去溶剂，以及
c)分离非布索坦结晶形式-K。
本发明的另一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在50-80℃，在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)在相同的温度下除去溶剂，
c)加入烃溶剂，以及
d)分离非布索坦结晶形式-K。
附图说明
通过附图中所示的本发明优选实施方式的下列说明，本发明的其它目的以及对其有帮助的其它特征和从中产生的优势将是显而易见的，其中：
图1显示了非布索坦形式-M1的粉末X-射线衍射图。
图2显示了非布索坦形式-M1的DSC热分析图。
图3显示了非布索坦形式-K的粉末X-射线衍射图。
图4显示了非布索坦形式-K的DSC热分析图。
图5显示了非布索坦形式-K的TGA热分析图。
图6显示了使用原子编号方案的非布索坦形式-K的热椭圆体图。
图7显示了非布索坦形式-K的粉末X-射线衍射图(实验和模拟图)。
具体实施方式
本发明涉及非布索坦，即2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的新型结晶形式-M1。
仪器
粉末X射线衍射(PXRD)
本发明所述的多晶型物通过它们的X射线粉末衍射谱图表征。因此，在1)配备有θ/θ构形测角器和X'Celerator检测器的PANalytical，X'PertPRO粉末衍射仪上以及在2)配备有θ/2θ构形测角器、Variol单色器和Lynx-Eye检测器的Bruker AXS D8Discover粉末X-射线衍射仪上测量了本发明所述的多晶型物的X-射线衍射图。Cu-阳极X-射线管以40kV和30mA运行。以2.0°-50.0°的2θ范围，0.030°的步长和50秒的步进时间进行实验。
差示扫描量热法(DSC)
在TA Q1000型TA仪上进行DSC测量。用流速为50mL/min的氮吹扫，在30-300℃的温度范围内，以10.0℃/min的加热速率进行实验。使用了由具有三个针孔的盖子覆盖的标准铝坩埚。
热重分析(TGA)
使用TA Q5000型TA仪记录TGA/DTA。用流速为25mL/min的氮吹扫，在30-300℃的温度范围内，以10.0℃/min的加热速率进行实验。
本发明的主要方面是提供非布索坦的新型结晶形式-M1。
在一个实施方式中，结晶非布索坦形式M1通过在6.13、9.06、12.29、17.44和25.81±0.2°2θ处具有特征峰的粉末X-射线衍射表征。
在另一个实施方式中，非布索坦的结晶形式-M1的进一步通过如图1中所示的粉末X射线衍射表征。
在另一个实施方式中，非布索坦的结晶形式-M1进一步通过如图2中所示的DSC热分析图表征。
本发明的另一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-M1的方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)将澄清溶液喷雾干燥，以及
c)分离结晶形式-M1。
在一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯。
在另一个实施方式中，本文所使用的进料非布索坦选自但不限于由结晶形式或无定形形式或任何溶剂化物所组成的组中。
根据本发明，在50-60℃，将非布索坦晶体溶于酯溶剂如乙酸乙酯中，并冷却至室温。可选地，将得到的溶液过滤以除去任何未溶解的颗粒，并在Buchi微型喷雾干燥器(B-290型)中对澄清溶液进行喷雾干燥以获得结晶非布索坦形式-M1。
本发明的另一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)通过搅拌薄膜干燥器(ATFD)蒸发溶剂，以及
c)分离非布索坦结晶形式-K。
在一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯。
在另一个实施方式中，本文所使用的进料非布索坦选自但不限于由结晶形式或无定形形式或任何溶剂化物组成的组中。
根据本发明，在50-60℃，将非布索坦溶于酯溶剂如乙酸乙酯中，并冷却至室温。可选地，将得到的溶液过滤以除去任何未溶解的颗粒，并在50℃，在减压(120mm-Hg)下于搅拌薄膜干燥器(ATFD)中对澄清溶液进行蒸发以获得非布索坦形式-K。
本发明的另一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在50-80℃，在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)在相同的温度下除去溶剂，以及
c)分离非布索坦结晶形式-K。
在一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯。
在另一个实施方式中，在步骤b中除去的溶剂为70-80℃的温度。
在另一个实施方式中，本文所使用的进料非布索坦选自但不限于由结晶形式或无定形形式或任何溶剂化物组成的组中。
根据本发明，在50-60℃，将非布索坦溶于酯溶剂如乙酸乙酯中，并冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒并将溶液加热至70-80℃。在相同的温度下减压蒸馏出溶剂以获得非布索坦形式-K。
本发明的又一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)除去溶剂，
c)加入烃溶剂，以及
d)分离非布索坦结晶形式-K。
在一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯。
在另一个实施方式中，在步骤b中除去的溶剂为70-80℃的温度。
在另一个实施方式中，本文所使用的烃溶剂选自环己烷和甲苯。
在另一个实施方式中，本文所使用的进料非布索坦选自但不限于由结晶形式或无定形形式或任何溶剂化物组成的组中。
根据本发明，在50-60℃，将非布索坦溶于酯溶剂如乙酸乙酯中，并冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒并将溶液加热至70-80℃。在相同的温度下减压蒸馏出溶剂并将烃溶剂如甲苯或环己烷加入至残余物中。将所得物混合(制浆，slurred)、过滤并干燥以获得非布索坦形式-K。
本发明的又一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在50-80℃，在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)过滤反应物质，
c)在相同的温度将滤液保持30-120分钟，
d)除去溶剂，
e)加入烃溶剂，以及
f)分离非布索坦结晶形式-K。
在一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯。
在另一个实施方式中，过滤反应物质以分离任何未溶解的颗粒。
在另一个实施方式中，将滤液在50-80℃保持30-120分钟，优选60-90分钟。
在另一个实施方式中，在步骤d中，在30-70℃的温度下在减压下除去溶剂。
在另一个实施方式中，本文所使用的烃溶剂选自环己烷和甲苯。
在另一个实施方式中，本文所使用的进料非布索坦选自但不限于由结晶形式或无定形形式或任何溶剂化物组成的组中。
本发明的又一个方面提供了制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在一种或多种有机溶剂中溶解非布索坦，
b)向反应混合物中加入碱，
c)除去溶剂，
d)加入水并用酸中和，
e)加入一种或多种酯溶剂，
f)可选地加入烃溶剂，以及
g)分离非布索坦结晶形式-K。
在一个实施方式中，有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或它们的混合物。
在另一个实施方式中，碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
在另一个实施方式中，在本发明中使用的用于中和的酸选自乙酸、甲酸、盐酸、硫酸或磷酸。
在另一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯。
在另一个实施方式中，本文所使用的烃溶剂选自环己烷或甲苯。
在另一个实施方式中，本文所使用的进料非布索坦选自但不限于由结晶形式或无定形形式或任何溶剂化物组成的组中。
根据本发明，将非布索坦在25-30℃溶解于有机溶剂如乙醇和四氢呋喃中。向其中加入碱如氢氧化钠，并在60-70℃蒸馏出溶剂。将反应物质冷却至25-30℃，并加入水。用盐酸中和，并加入酯溶剂，如乙酸乙酯。在75-80℃，在减压下完全蒸馏出反应物质并冷却至25-30℃。向固体物质中加入环己烷并过滤。将所得固体干燥以获得非布索坦结晶形式-K。
本发明的另一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在一种或多种有机溶剂中溶解非布索坦的烷基酯，
b)向反应混合物中加入碱，
c)除去溶剂，
d)加入水并用酸中和，
e)加入一种或多种酯溶剂，
f)可选地加入烃溶剂，以及
g)分离非布索坦结晶形式-K。
在一个实施方式中，非布索坦的烷基酯选自甲酯或乙酯，优选乙酯。
在另一个实施方式中，有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或它们的混合物。
在另一个实施方式中，碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
在另一个实施方式中，在本发明中使用的用于中和的酸选自乙酸、甲酸、盐酸、硫酸和磷酸。
在另一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯。
在另一个实施方式中，本文所使用的烃溶剂选自环己烷和甲苯。
根据本发明，在25-30℃，将非布索坦的乙酯溶于有机溶剂，如乙醇和四氢呋喃中。向其中加入碱如氢氧化钠，并在60-70℃蒸馏出溶剂。将反应物质冷却至25-30℃，并加入水。用盐酸中和，并加入酯溶剂，如乙酸乙酯。在75-80℃，在减压下完全蒸馏出反应物质并冷却至25-30℃。向固体物质中加入环己烷并过滤。将所得固体干燥以获得非布索坦结晶形式-K。
本发明的又一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)部分除去溶剂，
c)加入烃溶剂，以及
d)分离非布索坦结晶形式-K。
在一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯。
在另一个实施方式中，本文所使用的烃溶剂选自环己烷和甲苯。
在另一个实施方式中，本文所使用的进料非布索坦选自但不限于由结晶形式或无定形形式或任何溶剂化物组成的组中。
本发明的又一个方面提供了用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯和烃溶剂的混合物中溶解非布索坦，
b)部分除去溶剂，以及
c)分离非布索坦结晶形式-K。
在一个实施方式中，本文所使用的酯溶剂为乙酸乙酯并且本文所使用的烃溶剂选自环己烷和甲苯。优选的溶剂混合物为乙酸乙酯和甲苯的混合物。
在另一个实施方式中，在步骤b中，在50-100℃的温度下，优选地在大气压下除去30-70％，优选40-55％的溶剂。
在另一个实施方式中，通过将反应温度冷却至10-40℃，优选20-35℃，然后过滤来分离非布索坦结晶形式K。
在另一个实施方式中，本文所使用的进料非布索坦选自但不限于由结晶形式或无定形形式或任何溶剂化物组成的组中。
非布索坦形式K通过如图6所示的单晶X-射线衍射表征。分别在表1和表2中引入了晶体学数据和原子坐标。
表1：根据单晶X射线衍射的非布索坦形式K的晶体学数据。
表2：得自单晶衍射的非布索坦形式K的原子坐标。
如图7所示，得自单晶X-射线衍射的实验PXRD图与模拟PXRD图匹配，其显示了形式K的相纯度。
本发明的其它方面是以达到多晶型稳定性，借此提高产品储存期的方式提供用于非布索坦的稳定结晶形式-K的包装条件。根据本发明，用于包装结晶非布索坦形式-K的方法，包括在氮气氛下将非布索坦形式-K放置到LDPE(低密度聚乙烯)袋中，将密封袋放置在抽真空的氮密封的三层层合铝内衬袋中，并将上述三层层合铝袋放置到三层层合铝袋的外袋中并抽真空氮密封，并且将三层层合袋包封在封闭的HDPE(高密度聚乙烯)筒中。
将通过以下实施例描述本发明，这些实施例仅通过举例说明提供并不应将它们视为是对本发明范围的限制。
实验程序：
实施例-1：用于制备结晶非布索坦形式-M1的方法
在50-60℃，将5g非布索坦晶体A溶于乙酸乙酯(200mL)并冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒。在Buchi微型喷雾干燥器(B-290型)中对澄清溶液进行喷雾干燥。收集产物，并在50℃真空干燥15h。所得固体鉴别为结晶非布索坦形式-M1。
实施例-2：用于制备结晶非布索坦形式-M1的方法
在50-60℃，将5g非布索坦晶体G溶于乙酸乙酯(200mL)并冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒。在Buchi微型喷雾干燥器(B-290)中对澄清溶液进行喷雾干燥。收集产物，并在50℃真空干燥15h。所得固体鉴别为结晶非布索坦形式M1。
实施例-3：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在50-60℃，将5g非布索坦晶体A溶于乙酸乙酯(200mL)并冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒。在50℃，在减压下(120mm-Hg)，于搅拌薄膜干燥器(ATFD)上蒸发澄清溶液。将所得固体收集并鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-4：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在50-60℃，将5g非布索坦晶体G溶于乙酸乙酯(200mL)并冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒。在65℃，在减压下(120mm-Hg)，在ATFD上蒸发澄清溶液。将所得固体收集并鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-5：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在70-80℃，将5g非布索坦溶于乙酸乙酯(200mL)，并在相同的温度下，在旋转蒸发仪上减压除去溶剂。将所得固体收集并鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-6：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在70-80℃，将10g非布索坦溶于乙酸乙酯(150mL)，并在相同的温度下，在旋转蒸发仪上减压除去溶剂。将所得固体收集并鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-7：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在50-60℃，将5g非布索坦溶于乙酸乙酯(200mL)并冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒。将溶液加热至70-80℃，并在相同的温度减压蒸馏出溶剂。将所得固体收集并鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-8：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在50-60℃，将10g非布索坦溶于乙酸乙酯(250mL)并冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒。将溶液加热至70-80℃，并在相同的温度减压蒸馏出溶剂。向所得的固体物质中加入100mL甲苯，混合(制浆，slurred)2小时，过滤并在50℃减压干燥过夜。干燥固体鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-9：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在50-60℃，将10g非布索坦溶于乙酸乙酯(250mL)，冷却至室温(25-30℃)。通过硅藻土(hyflow)过滤得到的溶液以除去任何未溶解的颗粒。将溶液加热至70-80℃，并在相同的温度减压蒸馏出溶剂。向所得的固体物质中加入100mL环己烷，混合2小时，过滤并在50℃减压干燥过夜。将干燥固体鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-10：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在50-80℃，将10g非布索坦溶于乙酸乙酯(250mL)。将得到的溶液过滤并在50-80℃保持60-90分钟。在40-60℃，减压蒸馏出溶剂。向所得的固体物质中加入100mL环己烷并保持2小时。将反应物质离心并将湿物质在60℃减压干燥。干燥固体鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-11：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在25-30℃，将5g非布索坦悬浮在乙酸乙酯(80mL)中并加热至75-80℃以获得澄清溶液。在75-80℃，减压蒸馏澄清溶液以除去60mL溶剂。在75-80℃，向所得的混悬液中加入环己烷(50mL)并在75-80℃搅拌10-15分钟。在70-80℃，将反应物质进一步减压蒸馏至其体积的一半并在75-80℃过滤。分离产物，并在60℃真空下干燥12-15小时。所得固体鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-12：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在25-30℃，将20g非布索坦悬浮在EtOH(160mL)和THF(220mL)中并搅拌10-15分钟以获得澄清溶液。在25-30℃，向该澄清溶液中缓慢加入NaOH水溶液(1N，108mL)，将温度升高至60℃并在60℃将反应物质搅拌1小时。在60-70℃，在减压下完全蒸馏出溶剂。将反应物质冷却至25-30℃，加入水(100mL)并用1N HCl中和。然后，将乙酸乙酯(400mL)加入至反应物质并在25-30℃搅拌10-15分钟。使用乙酸乙酯(100mL)萃取水层并用无水Na2SO4干燥。在75-80℃，在减压下完全蒸馏出反应物质。所得固体鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-13：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在25-30℃，将20g非布索坦悬浮在EtOH(160mL)和THF(220mL)中并搅拌10-15分钟以获得澄清溶液。在25-30℃，向该澄清溶液中缓慢加入NaOH水溶液(1N，108mL)，将温度升高至60℃并在60℃将反应物质搅拌1小时。在60-70℃，在减压下完全蒸馏出溶剂。将反应物质冷却至25-30℃，加入水(100mL)并用1N HCl中和。然后，将乙酸乙酯(400mL)加入至反应物质并在25-30℃搅拌10-15分钟。使用乙酸乙酯(100mL)萃取水层并用无水Na2SO4干燥。在75-80℃，在减压下完全蒸馏出反应物质并冷却至25-30℃。向所得的固体物质中加入环己烷(100mL)，在25-30℃混合2小时并过滤。将分离的固体在60℃在真空下干燥12-15小时。所得产物鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-14：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在25-30℃，将20g非布索坦的乙酯[2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯]悬浮在EtOH(160mL)和THF(220mL)中并搅拌10-15分钟以获得澄清溶液。在25-30℃，向该澄清溶液中缓慢加入NaOH水溶液(1N，108mL)，将温度升高至60℃并在60℃将反应物质搅拌1小时。在60-70℃，在减压下完全蒸馏出溶剂。将反应物质冷却至25-30℃，加入水(100mL)并用1N HCl中和。然后，将乙酸乙酯(400mL)加入至反应物质并在25-30℃搅拌10-15分钟。使用乙酸乙酯(100mL)萃取水层并用无水Na2SO4干燥。在75-80℃，在减压下完全蒸馏出反应物质并冷却至25-30℃。向所得的固体物质中加入环己烷(100mL)，在25-30℃混合2小时并过滤。将分离的固体在60℃真空干燥12-15小时。所得产物鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-15：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在25-30℃，将50g非布索坦悬浮在乙酸乙酯(1250mL)中并加热至75-80℃以获得澄清溶液。将所得溶液回流1小时，然后冷却至60℃。在60-35℃，减压蒸馏溶剂以剩下约400-500mL溶剂。在35℃向所得的混悬液中加入环己烷(500mL)，在25-30℃搅拌1小时并过滤。分离产物，在60℃真空干燥，并在40±10％RH的控制湿度下取出(unloaded)并包装。所得固体鉴别为结晶非布索坦形式K。
实施例-16：用于制备非布索坦晶体形式-K的方法
在25-30℃，将50g非布索坦悬浮在乙酸乙酯(1000mL)和甲苯(500mL)中并加热至75-80℃以获得澄清溶液。将所得溶液回流1小时。在80-90℃，蒸馏溶剂以剩下约700mL溶液。在30分钟内，将澄清溶液冷却至70℃并在70℃另外保持30分钟。在约1小时内，将混浊溶液进一步冷却至25-30℃并在25-30℃保持30分钟。过滤浆液，在60℃真空干燥，并在40±10％RH的控制湿度下取出(unloaded)并包装。所得固体鉴别为结晶非布索坦形式K。
包装：
在氮气氛下，将非布索坦形式-K包装在LDPE袋中，扭转并用塑料紧固件系紧。将其插入到抽真空的氮密封的三层层合铝内衬袋中。然后，将这两个袋放入三层层合铝袋的外袋中并抽真空氮密封。将这些多个袋进一步包装在HDPE筒中，用带有橡胶垫的塑料盖封闭，然后用锁环和金属密封件密封并贴标签。
Claims (37)
1.一种用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)除去所述溶剂，
c)加入烃溶剂，以及
d)分离非布索坦结晶形式-K。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酯溶剂为乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述烃溶剂选自环己烷或甲苯。
4.一种用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在50-80℃，在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)过滤反应物质，
c)将滤液在相同的温度下保持30-120分钟，
d)除去所述溶剂，
e)加入烃溶剂，以及
f)分离非布索坦结晶形式-K。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述酯溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述烃溶剂选自环己烷或甲苯。
7.一种用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯和烃溶剂的混合物中溶解非布索坦，
b)部分除去所述溶剂，以及
c)分离非布索坦结晶形式-K。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，酯溶剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，烃溶剂选自环己烷或甲苯。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，溶剂的混合物为乙酸乙酯和甲苯的混合物。
11.一种用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)通过搅拌薄膜干燥器(ATFD)蒸发所述溶剂，以及
c)分离非布索坦结晶形式-K。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述酯溶剂为乙酸乙酯。
13.一种用于制备纯非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在50-80℃，在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)除去所述溶剂，以及
c)分离非布索坦结晶形式-K。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述酯溶剂为乙酸乙酯。
15.一种用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在一种或多种有机溶剂中溶解非布索坦，
b)向反应混合物中加入碱，
c)除去所述溶剂，
d)加入水并用酸中和，
e)加入一种或多种酯溶剂，
f)可选地加入烃溶剂，以及
g)分离非布索坦结晶形式-K。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或它们的混合物。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，用于所述中和的酸选自乙酸、甲酸、盐酸、硫酸或磷酸。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，酯溶剂为乙酸乙酯。
20.根据权利要求15所述的方法，其中，烃溶剂选自环己烷或甲苯。
21.一种用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在一种或多种有机溶剂中溶解非布索坦的烷基酯，
b)向反应混合物中加入碱，
c)除去所述溶剂，
d)加入水并用酸中和，
e)加入一种或多种酯溶剂，
f)可选地加入烃溶剂，以及
g)分离非布索坦结晶形式-K。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，非布索坦的烷基酯选自甲酯或乙酯。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或它们的混合物。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，用于所述中和的酸选自乙酸、甲酸、盐酸、硫酸或磷酸。
26.根据权利要求21所述的方法，其中，酯溶剂为乙酸乙酯。
27.根据权利要求21所述的方法，其中，烃溶剂选自环己烷或甲苯。
28.一种用于制备非布索坦结晶形式-K的改进方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)部分除去所述溶剂，
c)加入烃溶剂，以及
d)分离非布索坦结晶形式-K。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，酯溶剂为乙酸乙酯。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，烃溶剂选自环己烷或甲苯。
31.一种包装结晶非布索坦形式-K的方法，包括：
a)在氮气氛下将非布索坦形式-K放置到LDPE(低密度聚乙烯)袋中，
b)将密封的所述袋放置在具有抽真空的氮密封的三层层合铝内衬袋中，
c)将上述袋放置到具有抽真空的氮密封的三层层合铝袋的外袋中，以及
d)将三层层合袋包封在封闭的HDPE(高密度聚乙烯)筒中。
32.非布索坦的结晶形式M1。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，非布索坦的形式M1通过具有特征峰6.13、9.06、12.29、17.44和25.81±0.2°2θ的粉末X-射线衍射表征。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中，非布索坦的形式M1通过如图1所示的粉末X-射线衍射表征。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中，非布索坦的形式M1通过如图2所示的DSC热分析图表征。
36.一种用于制备非布索坦结晶形式-M1的方法，包括以下步骤：
a)在酯溶剂中溶解非布索坦，
b)将澄清溶液喷雾干燥，以及
c)分离结晶形式-M1。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述酯溶剂为乙酸乙酯。
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Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614520A (en) * | 1990-11-30 | 1997-03-25 | Teijin Limited | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| CN101085761A (zh) * | 2007-06-29 | 2007-12-12 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 非布他特微晶及其组合物 |
| CN101139325A (zh) * | 2006-09-07 | 2008-03-12 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101386605A (zh) * | 2008-10-23 | 2009-03-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 非布司他新型晶体及其制备方法 |
| CN101412700A (zh) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | 上海医药工业研究院 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN101671315A (zh) * | 2009-08-19 | 2010-03-17 | 何广卫 | 非布索坦的新晶型及其制备方法 |
| CN101759656A (zh) * | 2008-12-12 | 2010-06-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他新晶型及其制备方法 |
| CN101768150A (zh) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101817801A (zh) * | 2009-08-12 | 2010-09-01 | 北京红惠新医药科技有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸新晶型k及其他晶型的制备方法 |
| CN101857578A (zh) * | 2009-04-08 | 2010-10-13 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 非布司他新晶型及制备方法 |
| WO2011101867A2 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof |
| WO2011107911A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |
| WO2011139886A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of febuxostat |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200000458T1 (tr) | 1998-06-19 | 2000-10-23 | Teijin Limited | 2-(3-siyano-4-izobütiloksifenil)-4-Metil-5-tiazolkarboksilik asit ve bunun üretilmesi için yöntem. |
| JP5215505B2 (ja) | 2009-06-10 | 2013-06-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | フェブキソスタットの結晶形 |
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| AR081267A1 (es) * | 2010-07-13 | 2012-07-18 | Interquim Sa | Procedimiento de obtencion de la forma cristalina a del febuxostat |
| TW201217347A (en) * | 2010-07-13 | 2012-05-01 | Interquim Sa | Process for preparing the crystalline form a of febuxostat |
| AU2012241378A1 (en) * | 2011-04-15 | 2013-10-31 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Febuxostat solid dispersion |
-
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2014
- 2014-05-15 US US14/277,987 patent/US20140283486A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614520A (en) * | 1990-11-30 | 1997-03-25 | Teijin Limited | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| CN101139325A (zh) * | 2006-09-07 | 2008-03-12 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101085761A (zh) * | 2007-06-29 | 2007-12-12 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 非布他特微晶及其组合物 |
| CN101412700A (zh) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | 上海医药工业研究院 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN101386605A (zh) * | 2008-10-23 | 2009-03-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 非布司他新型晶体及其制备方法 |
| CN101759656A (zh) * | 2008-12-12 | 2010-06-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他新晶型及其制备方法 |
| CN101768150A (zh) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101857578A (zh) * | 2009-04-08 | 2010-10-13 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 非布司他新晶型及制备方法 |
| CN101817801A (zh) * | 2009-08-12 | 2010-09-01 | 北京红惠新医药科技有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸新晶型k及其他晶型的制备方法 |
| CN101671315A (zh) * | 2009-08-19 | 2010-03-17 | 何广卫 | 非布索坦的新晶型及其制备方法 |
| WO2011101867A2 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof |
| WO2011107911A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |
| WO2011139886A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of febuxostat |
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| Publication number | Publication date |
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