CN101671314A - 一种非布索坦的晶型体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种非布索坦的晶型体及其制备方法。其特征是:其x-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值在接近6.70,7.26,9.40,12.86,13.42,16.48,19.70,22.10,23.16,23.86,25.02,25.92,26.74,28.34和40.48°处具有特征峰。本发明的非布索坦α晶型的工艺操作简单,成本低廉。只需将非布索坦溶解于单一溶剂乙二醇单甲醚中,避免了溶剂化结晶形态的出现,晶形稳定,重现性好。并且,本发明的非布索坦α晶型溶解度好,在固体制剂中的溶出度均好于A晶。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种非布索坦的α晶型及其制备方法。
背景技术
非布索坦为一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂,与别嘌醇相比,非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似,但抑制尿酸生成强度更高。其化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶现象,许多结晶药物都存在多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。药物多晶现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。在日本帝人公司的发明专利CN1275126A中,提及了有关非布索坦的六种晶型。其中A晶型为亚稳晶型,D晶和G晶为含有溶剂的假多晶型,B晶为水合物G通过减压干燥得到,C晶通过溶剂介导转换得到。帝人公司申请的中国专利CN1642546A公布了A晶制备固体制剂的方法。中国专利CN1970547A公开了有关非布索坦的另三种结晶形态H、I和J。
发明内容
本发明公开了一种非布索坦的多晶型体。
本发明的非布索坦的晶型,定名为α型,其x-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值在接近6.70,7.26,9.40,12.86,13.42,16.48,19.70,22.10,23.16,23.86,25.02,25.92,26.74,28.34和40.48°处具有特征峰。其X-射线衍射图见图1。
非布索坦α晶型经红外分析(KBr压片)在接近1683,1296cm-1处具有可将其与其它晶型区分开来的特征吸收峰,见图2。
差示热量扫描显示非布索坦α晶型在接近200℃处有吸热峰。
本发明中,2θ值的测定使用CuKa光源,精度为±0.2°,因此,上述“x-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值在接近”中的“接近”应定义为2θ±0.2°,代表上述所取得2θ值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.2°。
本发明的非布索坦α晶型制备简单,制备方法包括:将非布索坦溶于乙二醇单甲醚中,加热溶解,减压下抽出溶剂至析晶,过滤,干燥,即得。
其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比优选1∶40~1∶100g/ml。进一步优选1∶70g/ml。
其中减压抽出溶剂的温度优选40~80℃。进一步优选60℃。
动物试验证明,本发明的非布索坦的晶型α具有较强的降体内血中尿酸的活性。
本发明的非布索坦α晶型的优点在于工艺操作简单,成本低廉。只需将非布索坦溶解于单一溶剂乙二醇单甲醚中,避免了溶剂化结晶形态的出现,晶形稳定,重现性好。并且,本发明的非布索坦α晶型溶解度好,在固体制剂中的溶出度均好于A晶。
附图说明
图1是本发明非布索坦的α晶型X-射线衍射图。
图2是本发明非布索坦的α晶型红外吸收光谱图。
图3是本发明非布索坦的α晶型的差示热量扫描图。
图4是本发明非布索坦的α晶型的热重图。
具体实施方式
实施例1
非布索坦α晶型的制备:
将1g非布索坦置于100ml单颈烧瓶中,加入乙二醇单甲醚70ml,于60℃油浴加热搅拌至完全溶解。60℃下减压抽出溶剂析晶,水洗,过滤,于60℃下减压干燥8小时,得到结晶粉末。测定其粉末衍射图见图1,红外光谱图见图2,据粉末衍射图和红外光谱图,显然生成的是晶型α。收率:90%,mp:198-200℃。
实施例2
非布索坦α晶型的稳定性试验
将实施例1制备的非布索坦的α晶体分别置于4500LX、60℃和RH92.5%的条件下,于0天、5天、10天取样,进行含量测定、有关屋子测定,绘制X-粉末衍射图和红外吸收光谱图,结果见表1。
含量测定的条件和方法是:高效液相色谱法,以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钟溶液(75∶25)用5%磷酸调节pH值至5.4±0.1为流动相;检测波长λ=315nm;供试品溶液和对照品溶液的制备:精密称定样品细粉约30mg,置100ml量瓶中,加流动相超声使溶解,加流动相至刻度,摇匀,精密量取10ml,置100ml量瓶中,加流动相至刻度,摇匀。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算供试品中非布索坦的含量。
有关物质测定采用高效液相-自身对照法。测定条件同含量测定。
经X-射线粉末衍射和红外光谱分析,晶型未发生变化;含量和杂质量没有明显变化,证明α晶型非常稳定。
表1α晶体的稳定性考察结果
实施例3
非布索坦α晶型和A晶型的溶解度试验
将非布索坦α晶和A晶分别充分研细,分别用水,0.1NHCl,PH5.0磷酸盐缓冲溶液和PH6.8磷酸盐缓冲溶液配制饱和溶液(超声30分钟,溶液中仍有白色固体物存在),用紫外分光光度法测定饱和溶液中非布索坦的含量,结果见表2。从表2可以看出:α晶型的溶解度比A晶型提高了一倍左右。
表2α晶型和A晶型溶解度试验结果
实施例4
非布索坦α晶型和A晶型的溶出度试验
非布索坦α晶/A晶 80mg
微晶纤维素 35mg
羟丙甲基纤维素E15 5mg
乳糖 30mg
羧甲基淀粉钠 8mg
4%聚维酮K30水溶液 适量
硬脂酸镁 1mg
制备工艺:
取非布索坦α晶或A晶和上述各种辅料分别过100目筛,混合均匀,用4%聚维酮K30水溶液制软材,过20目筛制湿颗粒,60℃干燥5小时,20目筛整粒,加硬脂酸镁混匀,压片。
测定两种片剂的溶出度。测定条件和方法:溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液;浆法,100转/分;紫外分光光度法,测定波长λ=314nm;对照品溶液的浓度为7.5μg/ml;按吸光度计算出各个时间点的溶出量。结果见表3。结果表明:α晶型压制的片剂20分钟达全溶出,A晶片剂需45分钟达全溶出,α晶片的溶出好于A晶片。
表3两种晶型片剂的溶出度试验结果(n=6,%)
Claims (9)
1、一种非布索坦的α晶型,其特征在于:该晶体的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近6.70,7.26,9.40,12.86,13.42,16.48,19.70,22.10,23.16,23.86,25.02,25.92,26.74,28.34和40.48°处具有特征峰。
2、权利要求1的α晶型,其X-射线衍射图如图1。
3、权利要求1的α晶型,其差示热量扫描在接近200℃处有吸热峰。
4、权利要求1的α晶型,其红外谱图在接近1683,1296cm-1处有特征吸收峰。
5、一种非布索坦的α晶型的制备方法,包括:将非布索坦溶于乙二醇单甲醚中,加热溶解,减压下抽出溶剂至析晶,过滤,干燥,即得。
6、权利要求5的制备方法,其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比为1∶40~1∶100g/ml。
7、权利要求6的制备方法,其中非布索坦与乙二醇单甲醚的重量体积比为1∶70g/ml。
8、权利要求5的制备方法,其中减压抽出溶剂的温度为40~80℃。
9、权利要求8的制备方法,其中减压抽出溶剂的温度为60℃。
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101824005A (zh) * | 2010-04-27 | 2010-09-08 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型q及其制备方法 |
WO2010144685A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of febuxostat |
CN101928260A (zh) * | 2010-06-13 | 2010-12-29 | 北京赛科药业有限责任公司 | 非布索坦新晶型及其制备方法 |
CN102127033A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-07-20 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 非布索坦晶型及其工业化制备方法 |
WO2012020272A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient |
WO2013088449A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Natco Pharma Limited | Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof |
CN103396378A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-20 | 杭州朱养心药业有限公司 | 稳定的非布司他结晶 |
CN105372372A (zh) * | 2012-12-14 | 2016-03-02 | 贵州信邦制药股份有限公司 | 一种非布索坦片剂的检测方法 |
CN107540630A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种非布司他化合物及制备方法 |
CN108530382A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-09-14 | 华南理工大学 | 一种非布索坦川芎嗪共晶体及其制备方法和用途 |
-
2009
- 2009-09-17 CN CN2009100353727A patent/CN101671314B/zh active Active
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8609856B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Crystalline forms of Febuxostat |
DE202010017868U1 (de) | 2009-06-10 | 2012-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kristalline Formen von Febuxostat |
EP2532654A1 (en) | 2009-06-10 | 2012-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of febuxostat |
US8415481B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-04-09 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Crystalline form of febuxostat |
US8742129B2 (en) | 2009-06-10 | 2014-06-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of febuxostat |
WO2010144685A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of febuxostat |
CN101824005B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-06-27 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的晶型q及其制备方法 |
CN101824005A (zh) * | 2010-04-27 | 2010-09-08 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型q及其制备方法 |
CN101928260B (zh) * | 2010-06-13 | 2012-09-05 | 华润赛科药业有限责任公司 | 非布索坦晶型r及其制备方法 |
CN101928260A (zh) * | 2010-06-13 | 2010-12-29 | 北京赛科药业有限责任公司 | 非布索坦新晶型及其制备方法 |
WO2012020272A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient |
CN102127033A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-07-20 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 非布索坦晶型及其工业化制备方法 |
WO2013088449A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Natco Pharma Limited | Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof |
CN105372372A (zh) * | 2012-12-14 | 2016-03-02 | 贵州信邦制药股份有限公司 | 一种非布索坦片剂的检测方法 |
CN105372372B (zh) * | 2012-12-14 | 2018-05-01 | 贵州信邦制药股份有限公司 | 一种非布索坦片剂的检测方法 |
CN103396378A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-20 | 杭州朱养心药业有限公司 | 稳定的非布司他结晶 |
CN103396378B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-06-10 | 杭州朱养心药业有限公司 | 非布司他结晶 |
CN107540630A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种非布司他化合物及制备方法 |
CN108530382A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-09-14 | 华南理工大学 | 一种非布索坦川芎嗪共晶体及其制备方法和用途 |
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