CN101044142A - 嘌呤衍生物 - Google Patents

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CN101044142A CNA2006800004415A CN200680000441A CN101044142A CN 101044142 A CN101044142 A CN 101044142A CN A2006800004415 A CNA2006800004415 A CN A2006800004415A CN 200680000441 A CN200680000441 A CN 200680000441A CN 101044142 A CN101044142 A CN 101044142A
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Abstract

本发明涉及通式(II)的嘌呤衍生物，包括其药物上可接受的溶剂化物或其水合物，其中M－表示药学上可接受的酸根阴离子。此化合物的制备方法，含有此化合物的药物组合物及用于治疗人乙型肝炎病毒感染和/或并发感染的用途。

Description

嘌呤衍生物 发明领域
本发明涉及新的嘌呤衍生物， 其制备方法， 含有这些化合 物的药物组合物及用于治疗人乙型肝炎病毒感染和 /或并发感染 的用途。
背景技术
公开号为 5206244的美国专利， 描述了含有式 （I) 的化合 物及其抗病毒特别是抗乙肝病毒的活性， 公开号为 1310999的中 国专利申请， 描述了含有低剂量式 （ I)化合物的药物组合物。
式 （ I)化合物 [IS- ( loc， 3α, 4 β ) ]-2-氨基- 1, 9-二 氢- 9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮在 室温水溶液和中性生理緩冲溶液中的溶解度小于 2.5 亳克 /亳 升， 属于难溶性化合物， 难溶性化合物由于溶解度低， 通常会增 加药物制剂的难度， 影响药物活性化合物的快速释放， 及其它制 剂或非口服制剂的制备， 例如在固体口服制剂中。 因此提高难溶 性药物的溶解度。 对于更好发挥难溶性药物药效， 扩展难溶性药 物剂型， 降低药物制剂的成本具有十分重要的意义。 发明内容 本发明的目的是寻找具有优良水溶性和固体稳定性的新的 嘌呤衍生物及其盐， 以便于工业化大量、 方便和有效的制备其口 服制剂。 采用药物分子设计实验方法对式 （ I ) 化合物进行计算分 析， 发明人发现式 （I)化合物嘌呤环上 2 位氨基上氮原子的电 荷密度为- 0.53， 该实验结果揭示式 （ I )化合物的嘌呤环 2位氨 基上氮原子的 pKb 为 4.31, 揭示它不可以与任何酸根阴离子加 成形成酸式盐。 为此， 发明人进一步研究了无机酸包括氢溴酸 （pKa 为- 9 ) ， 盐酸 （ pKa 为 -7 ) , 硫酸 （ pKa 为- 7 ) ， 硝酸 （ pKa 为- 1.64) ,磷酸（ pKa为 2.12) 和碳酸（ pKa为 3· 88 ) , 并发现氢 溴酸， 盐酸， 硫酸和硝酸可以与式 （ I )化合物发生反应生成稳、 定的酸加成盐。 在同样条件下形成的磷酸盐不稳定， 碳酸不能与 式 （ I)化合物生成稳定的酸加成盐。 发明人还研究了有机酸包 括甲磺酸 （pKa 为 0.50) ， 马来酸 （pKa 为 1.92 ) , 酒石酸
( pKa 为 2.98 ) , 富马酸 （ pKa 为 3.02 ) , 枸橼酸 （ pKa 为 3.13) , 苹果酸（pKa 为 3.40) , 乳酸（ pKa 为 3.86)和醋酸
(pKa为 4.75) ， 并发现曱磺酸， 马来酸， 酒石酸， 富马酸和枸 橼酸可以与式 （ I)化合物发生反应生成稳定的酸加成盐， 而在 同样条件下苹果酸， 乳酸和醋酸与式 （ I) 化合物不能形成稳定 的酸加成盐。 显然式 I化合物的酸式盐形成存在着不可预测性。
因此， 本发明提供一类稳定的通式 （ Π) 的嘌呤衍生物：
其中 M—表示药学上可接受的酸根阴离子；
酸根阴离子 M—选自 pKa 为小于 2.0 的无机酸或 pKa 小于 3.5的有机酸。
根据本发明， pKa 小于 2. G 的无机酸举例讲有： 盐酸， 氢 溴酸， 氢碘酸， 硫酸和硝酸；
根据本发明， pKa小于 3.5的有机酸举例讲有： 甲磺酸， 马 来酸， 酒石酸， 富马酸， 枸橼酸和草酸；
根据本发明优选的式 （ II) 化合物为： 盐酸 [lS- ( la， 3 a , 4 β ) ]- 2-氨基 -1， 9-二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2 -亚 甲基环戊基] -6Η-嘌呤 -6-酮；
曱磺酸 [IS- (1α， 3α, 4β ) ]- 2-氨基- 1， 9 -二氢 -9-[4- 羟基 -3- (羟曱基） - 2-亚曱基环戊基 ]- 6Η-嘌呤 -6-酮； 和
马来酸 [lS- (la， 3a, 40 ) ]-2-氨基-1， 9-二氢- 9-[4- 羟基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮。 应当理解， 本发明式 （ II) 化合物也包括其适宜的药学上 可接受的溶剂化物和 /或水合物。
本发明表明式 (Π)化合物与式 (I)化合物相比， 在同样 条件下具有显著增强的溶解度。 例如， 在室温水溶液和中性生理 緩沖溶液中式 （ II)化合物的盐酸 [IS- (1α， 3α, 4 β ) ]-2- 氨基- 1, 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基] - 6Η-嘌呤 -6-酮的溶解度大于 165亳克 /毫升， 马来酸 [IS- (1α, 3α, 4β ) ]-2-氨基-1, 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2 -亚 甲基环戊基] -6Η-嘌呤- 6-酮一水合物的溶解度为 14.1 亳克 /亳 升， 而在同样条件下式 （ I )化合物的溶解度为 2.4亳克 /亳升， 本发明式 II化合物与式 I化合物相比溶解度显著提高 5-68倍以 上。 式 （II)化合物显著提高的水溶解度， 为式 II 化合物提供 了良好的可药用特性， 如从固体制剂中的快速溶出， 或可生物利 用度， 从而方便其大量而有效地制备各种口服制剂或其它制剂。
进一步讲， 式 （ II ) 化合物具有优异的固体和溶液稳定 性， 特别是水溶液中的稳定性。 例如， 式 （II)化合物的马来酸
[1S- (1α, 3α, 4β ) ]-2-氨基- 1， 9-二氢- 9- [4-羟基- 3- (羟 甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮或其一水合物， 在高温 和破坏性实验体条件下， 例如： 在高温 100 摄氏度水溶液中， 100摄氏度 0.1 当量的盐酸水溶液和 100摄氏度 0.1 当量的氢氧 化钠水溶液中， 破坏 24 小时， 样品在高温 100摄氏度水溶液中 保持稳定， 用高效液相色谱测定降解产物未超过 2%。 此优异的 溶液稳定性为工业化大量而有效地制备其各种口服制剂， 特别是 口服溶液剂型的制备提供了优势。
更进一步讲， 式 （ II) 化合物也具有优异的可加工性能， 它们是稳定的高熔点结晶性物质， 其固体松散并具有很好的流动 性。 因此， 适宜于工业化大规模制备和处理， 特别是在需要热或 产生热的药物加工过程， 例如研磨， 加热干燥， 硫化床干燥， 喷 雾干燥， 及高温高压消毒。 因此， 式 （II) 结构的化合物能够用 有效， 经济和方便的方法来加工， 特别有利于工业化大规模生产 工艺制备。
式 （II)化合物是式 （I)化合物的酸加成盐， 本发明涉及 此盐的所有形式， 特别是式 （I)化合物嘌呤环 2 位氨基上氮原 子与酸根締合形成的酸加成盐。
另外， 本发明还提供了式 （Π)化合物和 /或其药物上可接 受的溶剂化物和 /或其水合物的制备方法。 式 （I)化合物可根据 文献提供的方法制备 ( Bisacchi, et al , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol7, No2, ppl27-132, 1997 ) 。 式 （I)化合物与阴离子 M—源之间的反应是在酸性条件 下进行， 例如， 在溶剂中通常为 d-6低级烷醇溶剂如甲醇或水溶 液中进行， 于可提供生成所需化合物的适宜速率的任意温度下， 通常于室温或高温下反应， 如在溶剂的回流温度下进行， 较适宜 地以稍过量但优选用约等摩尔量的阴离子 IT源的情况下将式 ( I)化合物与适宜的酸根反应， 然后可从合适的溶剂如低级烷 酮例如丙酮中结晶析出所需的产物， 通常可通过冷却促进结晶的 析出。 式 （ II)化合物的药学上可接受的溶剂化物和 /或其水合 物可以用通常的化学方法制备。 新的式 （ II ) 化合物的结构确证， 可以通过核磁共振波 谱， 质谱, 紫外光谱， 红外光谱， TGA， 单晶 X-射线衍射等确 定， 特别是可以通过核磁共振 ^ 谱和红外光谱予以明确指证。 例如， 红外光谱实验结果显示， 式 （ I )化合物成盐后其功能基 团的特征振动， 特别是其嘌呤环上 2位氨基的特征振动发生明显 的位移， 图 1 到图 3分别给出了式 （I)化合物和式 （II)化合 物中盐酸盐和甲磺酸盐的红外光谱图。 核磁共振 ^ 谱实验结果 显示， 式 （I)化合物成盐后其嘌呤环 2 位氨基上的氢和嘌呤环 1 位氮上的氢明显向核磁高场位移， 如式 （ I)化合物嘌呤环 2 位氨基上的氢形成盐酸盐和甲磺酸盐后， 其化学位移由 6.4ppm, 分别位移到 7.2ppm和 7.04ppra, 式 （ I )化合物嘌呤环 1 位氮上的氢形成盐酸盐和曱磺酸盐后， 其化学位移由
10.5ppm, 分别位移到 11.7ppm和 11.4ppra, 图 4到图 6分别给 出了式 （ I)化合物和式 （ II)化合物中盐酸盐和甲磺酸盐的核 磁共振1 H谱图。
附图说明
图 1为 [IS- (loc， 3α, 40 ) 〗-2-氨基-1, 9 -二氢 -9-[4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮的红外光傅 图；
图 2 为盐酸 [lS- (la， 3a, 4 ) ]-2-氨基-1, 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮的红 外光谱图；
图 3为甲磺酸酸 [IS- (lo ， 3α, 4β ) ]-2-氨基 -1, 9-二 氢 -9- [4-羟基- 3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮的 红外光谱图；
图 4为 [IS- (la， 3a, 40 ) ]-2-氨基-1， 9-二氢- 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮的核磁共振 谱图；
图 5 为盐酸 [IS- (lc ， 3a, 40 ) 〗-2-氨基-1, 9-二氢- 9-[4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤- 6-酮的核 磁共振1 H谱图；
图 6为甲磺酸酸 [IS- (la， 3α, 4β ) ]- 2-氨基 1, 9 -二 氢- 9- [4 -羟基 -3- (羟曱基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮的 核磁共振1 Η谱图；
图 7 为马来酸 [IS- ( la, 3α , 4 β ) ]-2 -氨基 -1， 9 -二 氢一 9— [4—羟基—3— (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮一 水合物的单晶 X-射线衍射结构。 适宜的阴离子 T源是公知的在商业上可获得的， 例如盐 酸， 氢溴酸， 氢碘酸， 硫酸， 硝酸， 曱磺酸， 马来酸， 酒石酸， 富马酸， 枸橼酸和草酸， 或者可以根据已知方法制备所需的阴离 子 M—源。
根据本发明， 本发明化合物的溶解度可以用标准的溶解度 测定方法测定， 例如， 在室温 25 ±0.5摄氏度饱和水溶液中， 式
(II)化合物中盐酸盐的溶解度大于 165 亳克 /毫升， 曱磺酸盐 的溶解度大于 200亳克 /亳升， 在同样条件下， 式 （I)化合物的 溶解度为 2.4亳克 /亳升。 因此， 式 （II)化合物与式 （I)化合 物相比在水溶液和中性生理緩冲溶液中具有显著提高的溶解度， 这一性质为式 （Π)化合物的生物可利用度， 大量使用和有效制 备其口服制剂提供了优势。
根据本发明， 本发明式 （ II ) 化合物具有良好的固体稳定 性且该稳定性可以用常规的定量分析方法测定， 例如式 （II)化 合物稳定性可以用加速稳定性试验来测定， 如在 40摄氏度， 75% 相对湿度； 40 摄氏度， 92.5%相对湿度； 及 80 摄氏度， 测定式
(II)化合物的稳定性。 分析可以用高效液相色谱， 薄层色谱， 差示扫描量热法， 热解重量分析法和升温下的等温实验进行， 试 验化合物的定量分析是在储藏期之前， 储藏期之间和储藏期之后 取样进行。
本发明还提供了用于治疗乙型肝炎和 /或并发感染的式 ( II )化合物和 /或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物。
本发明还涉及含有式 （ π)化合物和 /或其药物上可接受的 溶剂化物或其水合物和药物上可接受的载体的药物组合物。 该药 物组合物可以经多种途径施用， 例如口服片剂， 胶嚢， 粉剂， 口 服液， 注射剂和透皮制剂。 根据常规的药物上的惯例， 药学上可 接受的载体包括稀释剂、 填充剂、 崩解剂、 润湿剂、 润滑剂、 着 色剂、 调味剂或其它常规添加剂。 典型的药学上可接受的载体包 括例如微晶纤维素、 淀粉、 交连聚维酮、 聚维酮、 聚乙烯吡硌烷 酮、 麦芽糖醇， 柠檬酸， 十二烷基磺酸钠或硬脂酸镁。
根据本发明， 式 （ Π ) 化合物， 具有显著提高的水溶解度 和优异的溶液稳定性， 特别是水溶液中的稳定性。 本发明药物組 合物可配制成口服单位剂型。 此单位剂型通常含有 0. 001- 50mg , 优选为 0. 01- 10mg， 更优选 0. 05-lrag 的式 （ I I ) 化合 物。 口服液剂型可以是溶液， 糖浆或乳液， 或者它可以以干产物 提供， 这种干产物可以在使用前用水溶解服用。 口服液剂型可以 含有常用添加剂例如麦芽糖醇， 山梨醇， 糖浆， 明胶， 羧甲基纤 维素， 柠檬酸盐和磷酸盐， 如果需要还可含通用的芳香剂或着色 剂。
本发明还提供了一种治疗人乙型肝炎病毒感染和 /或并发感 染药物的方法， 此方法包括给需要治疗的乙型肝炎病毒感染和 / 或并发感染者施用治疗有效剂量的式 （ Π )化合物和 /或其药物 上可接受的溶剂化物或其水合物的药物組合物， 该组合物每曰给 药一次， 药物组合物优选含有 0. 1-lmg的式 （ I I )化合物， 更优 选含有 0. 5mg的式 （I I )化合物。 本发明的药物组合物可每日给 药一次用于治疗成人患者的乙型肝炎病毒感染和 /或并发感染。 具体实施方式 下面的实施例用于说明本发明， 但对本发明没有任何限制 作用。 实施例 1
盐酸 [IS- ( 1α, 3α, 4 β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二氢 -9- [4-羟 基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮
将 2.77 克 （O. Olmol) [IS- (1α, 3α， 4 β ) ]-2-氨基- 1， 9-二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌 呤 -6-酮置于 500ml 圆底烧瓶中， 加入 150ml 甲醇使固体溶解， 过滤。 向上述滤液加入等摩尔量的盐酸-甲醇溶液（12.0M 盐 酸， 0.83ml， 0. Olraol, 溶解于 10ml 曱醇中）， 搅拌， 使溶液均 匀， 减压旋去绝大部分曱醇， 然后加入 150ml丙酮， 放置结晶， 抽虑， 用少量丙酮洗涤固体， 40°C真空干燥， 得标题化合物
2.85克， 收率 90.2%。
IRvcra"1 (KBr) ： 3365.0 , 3164.1 ， 3126.6 ， 3062.2 , 3015.6 , 2916.0 , 2876.4 , 1701.2 , 1638.7 , 1595, 2 , 1468.0, 1360.1 , 1169.3， 1049.8, 1028.9, 778.0, 670.7。
1匪 R(600MHz， DMS0-d6) δρριη ： 11.70(s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 7.26(br,2H) , 5.49 - 5.46 (q , 1H)， 5.22 (s， 1H) , 4.83 (s， 1H) ， 4.26 - 4.25 (t, 1H) , 3.59 -
3.53(m, 2H),2.55 (t,lH),2.33 ~ 2.29 (m, 1H) , 2.16 ~ 2.12(m, 1H), 2.09~1.99(m，lH)。
MS m/e: 277.1 [M] + , 260.1 , 246.1 [100] , 229.1， 216.1, 204.1， 151.1， 152.1， 135.0， 109.0, 95.1， 81.1， 67.1。 实施例 2
甲磺酸 [IS -（la， 3a, 4β ) ]- 2-氨基 -1， 9-二氢- 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮
将 2.77 克 （O. Olmol) [IS- (la, 3a, 4 β ) ]-2-氨基- 1, 9-二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌 呤- 6-酮置于 500ml 圆底烧瓶中， 加入 150ral 甲醇使固体溶解， 过滤。 向上述滤液加入等摩尔量的甲磺酸-甲醇溶液（0.98 克甲 磺酸， O. Olmol, 溶解于 10ml 曱醇中）， 搅拌， 使溶液均匀， 减 压旋去绝大部分甲醇， 然后加入 150ml丙酮， 放置结晶， 抽虑， 用少量丙酮洗涤固体， 40°C真空干燥， 得标题化合物 3.20 克， 收率 85.6%。
IRvcm— 1 (KBr)： 3396.07 , 1573.65， 1407,8 , 1342.23 , 1209.16， 1051.03, 1018.24， 921.82, 649.90。
^NMR (600MHz, DMS0-d6) 6ppm ： 11.42(s，lH) , 8.93 (s, 1Ή) , 7.04(br，2H) , 5.49 - 5.46 (q , 1H)， 5.22 (s， 1H) , 4.82 (s， 1H) ， 4.25 (br， 1H) , 3.59 ~ 3.54 (m， 2H),2.54 (t，lH)，2.37(s， 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (ra， 1H)。
MS m/e: 277.1 [Ml, 260· 1， 246.1, 229.1， 216.1, 204.1, 151.1 [100]， 152.0， 146.0, 135.0， 109.0, 96.0 ， 91.0， 81.0， 69.0。 实施例 3
马来酸 [lS- (la， 3a, 4β ) ]- 2-氨基- 1, 9 -二氢 -9-[4- 羟基- 3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基] - 6Η-嘌呤 -6-酮
将马来酸 1.21克 （0. Ollmol) 置于 100ml 圆底烧瓶中， 加 入 30ml 水使固体溶解。 向上述瓶中加入 2.77 克 （ O.Olmol) [IS- (la, 3α, 4β ) ]- 2-氨基 -1, 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟 曱基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮， 搅拌， 加热使固体溶 解成为均相无色透明液体， 然后加入 15ml 丙酮， 放置结晶， 抽 虑， 用少量丙酮洗涤固体， 40C真空干燥， 得标题化合物 3.19 克， 收率 82.3%。 IRvcm"1 (KBr)： 3380.07 , 3141.5 , 1691.29， 1571.72， 1405.87, 1307.52, 1052.96, 1018.24, 8， 63.96， 649.90。
!HNMR (600MHz, DMS0-d6) δρρπι： 13.25 ( br , 1H ) ， 10.68 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.04 (br, 2H) , 6.50 ( s, 2H ) , 6.25 ( s， 2H) 5.40 - 5.35 (q, 1H)， 5.12 (s， 1H)， 4.93 (br, 1H)， 4.83 (s， 1H)， 4.59 ( s, 1H ) ， 4.23 ( s, 1H ) , 3.54 ~ 3.52 (m， 2H), 2.52 (t，lH)， 2.26 -2.19 (in, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H)。
MS m/e ： 277.2 [Ml, 259.1, 246.1 [100] , 229.1, 216.1, 204.1, 152.0, 151.1， 135.1， 109.1， 95.1， 81, 1， 69.1。 实施例 4
马来酸 [IS- (la, 3a, 4 |3 ) ] -2-氨基 -1， 9-二氢- 9-[4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮一水合物 马来酸 [IS- ( la, 3α, 4 β ) ]- 2-氨基- 1, 9-二氢- 9-[4- 羟基 -3- (羟曱基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮 （照实施例 3制备） 1.44g， 置于三角瓶中， 加入水 5. Oral, 加热溶解， 冷却 至室温， 析出白色结晶， 0°C ~5°C放置过夜， 充分析晶， 抽滤， 干燥至恒重， 得马来酸 [IS- (la, 3a, 4 ) ]-2-氨基-1, 9- 二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]- 6H-嘌呤 -6-酮 一水合物， 白色结晶 1.38g, 收率 93.2%。 元素分析： 理论值 (C12H15N50 C4H404'H20)： C ( % ) , 48.81， H ( % ) , 5.80, N ( % ) , 23.72; 测定值： C(%) , 49.09, H(%)5.76, N(%) , 23.77。
IRvcm"1 (KBr) ： 3446.5 ， 3366.3 ， 3294.9 , 2949.2 ， 2856.6 , 2704.2 ， 1724.3 , 1630.1 ， 1599.5 , 1539.5 , 1485.7, 1396.5 , 1061.2， 1014.6.
!HNMR (600MHz, DMSO-d6) δρριη： 10.56 (s， 1H) ， 7.66 (s, 1H) , 6.41 (br，2H)， 5.38 ~ 5.35 ( s, 1H ) ， 5.11 - 5.10 ( t , 1H ) ， 4.87 (d, 1H)， 4.84 - 4.82 (t，lH)， 4.57 - 4.56 (t, 1H) , 4.239 - 4.236 (m， 1H)， 3.55 ~ 3.53 ( q, 1H ) ， 2.54 ~ 2.52 ( t , 1H ) , 2.25 - 2.20 (ra， 1H)， 2.06 - 2.03 (m, 1H)。
MS ra/e: 277.2 [[IS- ( la, 3a, 4 β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二 氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮离 子峰]， 259.2, 246.2 [100], 242.0 , 229.2, 151.1， 135.1， 109.1, 95.1, 69.1。
TGA 分析： 在 ~ 110 失重， 失重率为 6.07 % (相对于 C12H15N503 · Η20， 其理论失重率为 6.10% ) ， 折合一个结晶水。 实施例 5
马来酸 [lS- (la, 3α, 4β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二氢- 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一水合物的 稳定性
将化合物马来酸 [IS- (let, 3α, 4 β ) ]- 2-氨基 -1， 9-二 氢- 9- [4-羟基- 3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一 水合物样品放入 80摄氏度烘箱， 分别在第 0， 15, 45天取样进 行定量分析， 检测釆用美国 HP1100 高效液相色谱仪， 色谱柱为 YMC-Pack 0DS-A 3 μ 4.6 χ 150mm, 流动相为 0.01M KH2P04: 乙 腈等于 94.5: 5.5, 流速 lml/min, 检测波长为 254mn， 所有样 品以面积归一化法计算含量， 检测结果所有样品含量均大于 99%, 降解产物没有超过 1%， 样品在加速实验下稳定性良好。 实施例 6
马来酸 [1S- (1α， 3α, 4β ) ]-2-氨基- 1, 9-二氢 -9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮一水合物的 吸湿稳定性
将化合物马来酸 [IS- (1α， 3α, 4β ) ]- 2-氨基 -1, 9-二 氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一 水合物样品分别放入恒温 40摄氏度， 置有饱和 ΚΝ03溶液（相对 湿度 92· 5%) 和饱和 NaCl溶液（相对湿度 75%) 的干燥器中， 分 别在笫 0， 15， 30天取样， 检测采用美国 HP1100 高效液相色谱 仪， 色谱柱为 YMC-Pack 0DS-A 3 μ 4.6 x 150mm, 流动相为 0.01M KH2P04: 乙腈等于 94.5： 5.5， 流速 Iml/min, 检测波长 为 254nm， 所有样品以面积归一化法计算含量， 检测结果所有样 品含量均大于 99%， 降解产物没有超过 1%， 样品在高湿条件下稳 定性良好。 实施例 7
马来酸 [lS- ( lot, 3α , 4 ) ]-2-氨基-1， 9 -二氢 -9-[4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮一水合物的 破坏性实验
将化合物马来酸 [1S- ( 1α, 3α, 4 β ) ]-2-氨基- 1， 9 -二 氢 -9- [4-羟基 -3- (羟曱基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一 水合物样品各取 10mg 置于三个封口瓶中， 分别加入 10 亳升 0. IN HC1, 10亳升 0. IN NaOH和 10亳升中性水。 将封口瓶密封 后置于 100°C的烘箱中加热。 于 0 小时和 24 小时取样测定分解 产物含量。 检测采用美国 HP1100 高效液相色谱仪， 色谱柱为 YMC-Pack 0DS-A 3 μ 4.6 χ 150mm, 流动相为 0.01M KH2P04: 乙 腈等于 94.5: 5.5， 流速 lml/min, 检测波长为 254nm, 所有样 品以面积归一化法计算含量。 测定结果表明， 在高温 100摄氏度 水溶液， 降解产物未超过 2%。 因此标题化合物在水溶液高温破 坏性实验条件下保持稳定。 实施例 8
马来酸 [IS- (1α, 3α , 4β ) ]- 2-氨基 -1, 9-二氢- 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一水合物溶 解度试检
取 0.2 克马来酸 [IS- (1α, 3α , 40 ) ]-2-氨基-1， 9 -二 氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮一 水合物纯品 （>99.5%) 置于干净的三角瓶中， 加入水， 于 25°C 搅拌， 不断补加水直至固体全部溶解， 共加水 14.2inl。 计算溶 解度为 14. lmg/ml。 实施例 9
马来酸 [lS- ( la， 3α, 4β ) ]- 2-氨基- 1， 9 -二氢 -9- [4- 羟基- 3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一水合物单 晶 X-射线衍射试验
单晶培养： 取 0.2 克马来酸 [IS- (la, 3α, 4β ) ]-2 -氨 基 -1， 9-二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟曱基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η- 嘌呤- 6-酮一水合物纯品 （>99.5%) 置于干净的三角瓶中， 加入 水， 加热溶解， 过滤， 补加少量水直至冷却至室温时还不析出固 体。 置溶液于干净的真空干燥器中 （留有透气口） ， 数日后出现 针状晶体。 测定方法如下， X-射线单晶衍射分仪器 Rigaku
Raxis Rapid IP, MoK ( 0.71073A) 单色辐射器， 测定温度： 293K。
试验测定的马来酸 [IS- (lo ， 3α, 4β ) ]- 2-氨基 -1， 9- 二氢 -9- [4-羟基- 3- (羟曱基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮 一水合物的结晶学数据如下 马来酸 [IS- (1α, 3α, 4 β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二氢- 9- [4 -羟 基 -3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮一 7j合物的单晶 X -射线衍射结构。

Claims (10)

  1. 权 利 要 求
    1. 式 （Π )化合物， 其药物上可接受的溶剂化物或其水合 物，
    其中： M—表示药学上可接受的酸根阴离子，
    所述酸根阴离子 M—选自 pKa 小于 2.0 的无机酸或 pKa 小于 3.5的有机酸。
  2. 2. 权利要求 1 的化合物， 其中药物上可接受的无机酸选自 盐酸， 氢溴酸， 氢碘酸， 硫酸或硝酸。
  3. 3. 权利要求 1 的化合物， 其中药物上可接受的有机酸选自 甲磺酸， 马来酸， 酒石酸， 富马酸， 枸橼酸或草酸。
  4. 4. 权利要求 1-3 任一的化合物， 其为盐酸 [1S- ( 1 α， 3 , 4 β ) ]-2-氨基 -1, 9 -二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚 甲基环戊基] -6Η-嘌呤- 6-酮包括其药物上可接受的溶剂化物或其 水合物；
    甲磺酸 [lS- ( l a， 3α , 4 & ) ]-2-氨基-1， 9-二氢- 9- [4- 羟基- 3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮包括其药物 上可接受的溶剂化物或其水合物； 或
    马来酸 [IS- ( l a , 3α , 4 β ) ]- 2-氨基 -1， 9-二氢 -9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤- 6-酮包括其药物 上可接受的溶剂化物或其水合物。
  5. 5. 权利要求 4 的化合物， 其中所述马来酸 [IS- ( 1α , 3 , 4 β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二氢 -9- [4-羟基- 3- (羟甲基） -2 -亚 甲基环戊基] - 6Η-嘌呤 -6-酮水合物为马来酸 [IS- ( lo ， 3α , 4 β ) ]-2-氨基 -1， 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟曱基） -2-亚曱基环 戊基] -6Η-嘌呤 -6-酮一水合物。
  6. 6. 含有权利要求 1-5 任一化合物， 其药物上可接受的溶剂 化物或其水合物及药用载体的药物组合物。
  7. 7. 一种制备权利要求 1-5 任一化合物的方法， 该方法包括 以甲醇或水为溶剂， 在室温下， 以等摩尔量或稍过量的适当的酸 为 Μ—阴离子源与 [IS- (1α， 3α, 4 ) ]-2-氨基-1， 9-二氢- 9- [4-羟基- 3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮反应， 然后结晶出式 II化合物， 如果需要， 将所得式 II化合物转变为 其药用的溶剂化物或水合物。
  8. 8. 制备权利要求 1-5 任一化合物作为其活性成分的药物组 合物的方法， 该方法包括将有效量的活性成分与可在药物中应用 的载体相混合。
  9. 9. 权利要求 1-5 任一化合物在制备用于治疗人乙型肝炎病 毒感染和 /或并发感染药物中的用途。
  10. 10. 权利要求 9 的用途， 其中所述化合物为马来酸 [IS- (1 α, 3α, 4β ) ]-2-氨基 -1, 9-二氢 -9- [4-羟基- 3- (羟甲基） - 2 -亚曱基环戊基] -6Η-嘌呤 -6-酮一水合物。
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