WO2006128389A1 - Derives de purine - Google Patents

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WO2006128389A1
WO2006128389A1 PCT/CN2006/001214 CN2006001214W WO2006128389A1 WO 2006128389 A1 WO2006128389 A1 WO 2006128389A1 CN 2006001214 W CN2006001214 W CN 2006001214W WO 2006128389 A1 WO2006128389 A1 WO 2006128389A1
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hydroxy
dihydro
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PCT/CN2006/001214
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Zhibing Li
Original Assignee
Beijing Dianfan Technology Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to novel anthraquinone derivatives, a process for their preparation, a pharmaceutical composition containing these compounds and the use for the treatment of human hepatitis B virus infection and/or concurrent infection.
  • An object of the present invention is to find a novel indole derivative and a salt thereof which have excellent water solubility and solid stability, so as to facilitate industrial preparation of an oral preparation thereof in a large amount, conveniently and efficiently.
  • the drug molecular design experimental method was used to calculate and analyze the compound of formula (I). The inventors found that the charge density of the nitrogen atom at the 2-position amino group on the anthracene ring of the compound of formula (I) is -0.53, and the experimental results reveal the compound of formula (I).
  • the pKb of the nitrogen atom at the amino group at the 2-position of the indole ring is 4.31, revealing that it cannot form an acid salt with any acid anion.
  • the inventors further studied inorganic acids including hydrobromic acid (pKa of -9), hydrochloric acid (pKa of -7), sulfuric acid (pKa of -7), nitric acid (pKa of -1.64), and phosphoric acid (pKa of 2.12). And carbonic acid (pKa is 3.88), and it was found that hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid can react with the compound of formula (I) to form a stable acid addition salt.
  • the phosphate formed under the same conditions is unstable, and carbonic acid does not form a stable acid addition salt with the compound of formula (I).
  • the inventors also studied organic acids including methanesulfonic acid (pKa of 0.50), maleic acid (pKa of 1.92), and tartaric acid.
  • the present invention provides a stable class of anthracene derivatives of the formula:
  • M represents a pharmaceutically acceptable acid anion
  • the acid anion M is selected from inorganic acids having a pKa of less than 2.0 or organic acids having a pKa of less than 3.5.
  • G are exemplified by hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and nitric acid;
  • organic acids having a pKa of less than 3.5 are exemplified by: methanesulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and oxalic acid;
  • Preferred compounds of formula (II) according to the invention are: [lS-(la, 3 a , 4 ⁇ ) ] 2- 2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxyl) -2 -methylenecyclopentyl]-6-indole-6-one;
  • the present invention demonstrates that the compound of formula ( ⁇ ) has significantly enhanced solubility under the same conditions as the compound of formula (I).
  • the solubility of methylene cyclopentyl]-6 ⁇ - ⁇ -6-one is greater than 165 g/ml
  • maleic acid [IS-(1 ⁇ , 3 ⁇ , 4 ⁇ ) ]-2-amino-1, 9-dihydro- 9-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylcyclopentyl]-6 ⁇ - ⁇ - 6-one monohydrate has a solubility of 14.1 g / liter, under the same conditions
  • the solubility of the compound of formula (I) is 2.4 g/ ⁇ l, and the so
  • the compound of formula (II) exhibits significantly improved water solubility, providing good pharmaceutically acceptable properties for the compound of formula II, such as rapid dissolution from a solid formulation, or bioavailability, thereby facilitating its large and effective preparation of various oral doses. Formulation or other preparation.
  • the compound of the formula (II) has excellent solid and solution stability, particularly stability in an aqueous solution.
  • the maleic acid of the compound of formula (II) is particularly stable in an aqueous solution.
  • the compounds of the formula (II) also have excellent workability, they are stable high-melting crystalline materials, and the solids are loose and have good fluidity. Therefore, it is suitable for industrial large-scale preparation and treatment, especially in pharmaceutical processing processes that require heat or heat generation, such as grinding, heat drying, fluidized bed drying, spray drying, and autoclaving. Therefore, the compound of the formula (II) can be processed in an efficient, economical and convenient manner, and is particularly advantageous for industrial large-scale production process preparation.
  • the compound of formula (II) is an acid addition salt of a compound of formula (I), and the present invention relates to All forms of this salt, in particular the acid addition salts formed by the association of a nitrogen atom at the amino group of the 2-position amino group of the indole ring of the formula (I) with an acid group.
  • the present invention provides a process for producing a compound of the formula ( ⁇ ) and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof and/or a hydrate thereof.
  • the compound of formula (I) can be prepared according to the methods provided in the literature (Bisacchi, et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 7, No. 2, ppl 27-132, 1997).
  • the reaction between the compound of formula (I) and the anionic M-source is carried out under acidic conditions, for example, in a solvent, typically a d- 6 lower alkanol solvent such as methanol or an aqueous solution, to provide the desired compound.
  • a suitable temperature usually at room temperature or elevated temperature, such as at the reflux temperature of the solvent, suitably a compound of formula (I) in a slight excess, but preferably in an equimolar amount of an anionic IT source.
  • a suitable acid radical By reacting with a suitable acid radical, the desired product can then be crystallized from a suitable solvent such as a lower alkanone such as acetone, and the precipitation of crystals can usually be promoted by cooling.
  • the pharmaceutically acceptable solvate of the compound of the formula (II) and/or its hydrate can be produced by a usual chemical method.
  • the structural confirmation of the new compound of formula (II) can be confirmed by NMR, MS, UV, IR, TGA, single crystal X-ray diffraction, etc., especially by NMR and IR. .
  • the results of infrared spectroscopy show that the characteristic vibration of the functional group of the compound of formula (I) after salt formation, especially the characteristic vibration of the 2-amino group on the anthracene ring, is obviously shifted, as shown in Fig. 1 to Fig. 3 respectively.
  • Figures 4 to 6 show the nuclear magnetic resonance 1 H spectra of the hydrochloride salt and the methanesulfonate salt of the compound of formula (I) and the compound of formula (II), respectively.
  • Figure 1 is [IS-(loc, 3 ⁇ , 40 ) -2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl] Infrared light map of -6 ⁇ - ⁇ -6-one;
  • Figure 2 is hydrochloric acid [lS-(la, 3a, 4 ) ]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl Infrared spectrum of -6H-indol-6-one;
  • Figure 3 is methanesulfonic acid [IS-(lo , 3 ⁇ , 4 ⁇ ) ]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-indenyl Infrared spectrum of cyclopentyl]-6 ⁇ -indol-6-one;
  • Figure 4 is [IS-(la, 3a, 40 ) ]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl] Nuclear magnetic resonance spectrum of -6H-indol-6-one;
  • Figure 5 is hydrochloric acid [IS-(lc , 3a, 40 ) -2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl Nuclear magnetic resonance 1 H spectrum of -6H-indole-6-one;
  • Figure 6 is a methanesulfonic acid [IS-(la, 3 ⁇ , 4 ⁇ ) ]-2-amino 1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxyindenyl)-2-indenyl ring Nuclear magnetic resonance 1 ⁇ spectrum of amyl]-6 ⁇ - ⁇ -6-one;
  • Figure 7 shows maleic acid [IS-( la, 3 ⁇ , 4 ⁇ ) ]-2 -amino-1, 9 - two Single crystal X-ray diffraction structure of hydrogen-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-indol-6-one monohydrate.
  • Suitable anionic T sources are well known and commercially available, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, sulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and oxalic acid,
  • the desired anionic M-source can be prepared according to known methods.
  • the solubility of the compound of the present invention can be determined by a standard solubility measurement method, for example, in a saturated aqueous solution at room temperature of 25 ⁇ 0.5 ° C.
  • the solubility of the hydrochloride in the compound is greater than 165 g/ml, and the solubility of the sulfonate is greater than 200 g/ ⁇ l. Under the same conditions, the solubility of the compound of formula (I) is 2.4 g/ ⁇ l. .
  • the compound of formula (II) has a significantly improved solubility in aqueous solutions and neutral physiological buffer solutions compared to the compound of formula (I), which is a bioavailability of the compound of formula ( ⁇ ), which is used in large quantities and is effective.
  • the preparation of its oral formulations provides advantages.
  • the compound of the formula (II) of the present invention has good solid stability and the stability can be determined by a conventional quantitative analysis method, for example, the stability of the compound of the formula (II) can be determined by an accelerated stability test, such as at 40. Celsius, 75% relative humidity; 40 degrees Celsius, 92.5% relative humidity; and 80 degrees Celsius, measurement
  • the present invention also provides a compound of the formula (II) and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof or a hydrate thereof for use in the treatment of hepatitis B and/or a concurrent infection.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula ( ⁇ ) and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof or a hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition can be administered by various routes, such as oral tablets, capsules, powders, mouths. Liquid, injection and transdermal preparations.
  • the pharmaceutically acceptable carrier includes a diluent, a filler, a disintegrant, a wetting agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, or other conventional additives, according to conventional pharmaceutical practice.
  • Typical pharmaceutically acceptable carriers include, for example, microcrystalline cellulose, starch, crospovidone, povidone, polyvinylpyrrolidone, maltitol, citric acid, sodium dodecyl sulfate or stearic acid. Magnesium acid.
  • the compound of the formula (?) has remarkably improved water solubility and excellent solution stability, particularly stability in an aqueous solution.
  • the pharmaceutical compositions of this invention may be formulated in oral unit dosage forms.
  • the unit dosage form typically contains from 0. 001 to 50 mg, preferably from 0.01 to 10 mg, more preferably from 0.05 to 1 mg of the compound of formula (I I ).
  • the oral liquid dosage form can be a solution, syrup or emulsion, or it can be provided as a dry product which can be dissolved in water prior to use.
  • the oral liquid dosage form may contain conventional additives such as maltitol, sorbitol, syrup, gelatin, carboxymethylcellulose, citrate and phosphate, and if necessary, a general-purpose fragrance or coloring agent.
  • the present invention also provides a method for treating a human hepatitis B virus infection and/or a concurrent infection drug, the method comprising administering a therapeutically effective dose of a formula ( ⁇ ) to a hepatitis B virus infection and/or a concurrent infection in need of treatment.
  • a pharmaceutical composition of the compound and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof or a hydrate thereof the composition is preferably administered once per ounce, and the pharmaceutical composition preferably contains 0.1 to 1 mg of the compound of the formula (II), more preferably 0.5 mg of a compound of formula (II).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered once a day for the treatment of hepatitis B virus infection and/or concurrent infection in an adult patient.
  • IRvcra 1 (KBr): 3365.0, 3164.1, 3126.6, 3062.2, 3015.6, 2916.0, 2876.4, 1701.2, 1638.7, 1595, 2, 1468.0, 1360.1, 1169.3, 1049.8, 1028.9, 778.0, 670.7.
  • IRvcm- 1 (KBr): 3396.07, 1573.65, 1407,8, 1342.23, 1209.16, 1051.03, 1018.24, 921.82, 649.90.
  • IRvcm 1 (KBr): 3446.5, 3366.3, 3294.9, 2949.2, 2856.6, 2704.2, 1724.3, 1630.1, 1599.5, 1539.5, 1485.7, 1396.5, 1061.2, 1014.6.
  • the samples of the base]-6 ⁇ - ⁇ -6-ketone monohydrate were placed in a desiccator at a constant temperature of 40 ° C, with a saturated ⁇ 03 solution (relative humidity 92 ⁇ 5%) and a saturated NaCl solution (relative humidity of 75%), respectively. Samples were taken on ⁇ 0, 15, 30 days, and the detection was performed by HP1100 high performance liquid chromatograph.
  • the column was YMC-Pack 0DS-A 3 ⁇ 4.6 x 150mm, and the mobile phase was 0.01M KH 2 P0 4 : acetonitrile equals 94.5: 5.5
  • the flow rate is Iml/min, the detection wavelength is 254nm, and all samples are calculated by area normalization method. The content of all samples is more than 99%, the degradation products are not more than 1%, and the sample has good stability under high humidity conditions.
  • the test adopts HP1100 high performance liquid chromatograph, the column is YMC-Pack 0DS-A 3 ⁇ 4.6 ⁇ 150mm, the mobile phase is 0.01M KH 2 P0 4 : acetonitrile is equal to 94.5: 5.5, the flow rate is lml/min, the detection wavelength is 25 4 nm, all samples were calculated by area normalization method.
  • the measurement results show that the degradation product does not exceed 2% at a high temperature of 100 ° C aqueous solution. The title compound therefore remained stable under high temperature destructive experimental conditions in aqueous solution.
  • Single crystal culture Take 0.2 g of maleic acid [IS-(la, 3 ⁇ , 4 ⁇ ) ]-2 -amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxyindenyl)-2- Pure fluorenylcyclopentyl]-6 ⁇ - ⁇ - 6-one monohydrate (>99.5%) Place in a clean triangular flask, add water, dissolve by heating, filter, add a small amount of water until cooled to room temperature No solids were precipitated. Place the solution in a clean vacuum dryer (with a vent) and needle crystals appear after a few days.
  • the measurement method is as follows, X-ray single crystal diffraction sub-assembly Rigaku

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Description

嘌呤衍生物 发明领域
本发明涉及新的嘌呤衍生物， 其制备方法， 含有这些化合 物的药物组合物及用于治疗人乙型肝炎病毒感染和 /或并发感染 的用途。
背景技术
公开号为 5206244的美国专利， 描述了含有式 （I) 的化合 物及其抗病毒特别是抗乙肝病毒的活性， 公开号为 1310999的中 国专利申请， 描述了含有低剂量式 （ I)化合物的药物组合物。
Figure imgf000003_0001
式 （ I)化合物 [IS- ( loc， 3α, 4 β ) ]-2-氨基- 1, 9-二 氢- 9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮在 室温水溶液和中性生理緩冲溶液中的溶解度小于 2.5 亳克 /亳 升， 属于难溶性化合物， 难溶性化合物由于溶解度低， 通常会增 加药物制剂的难度， 影响药物活性化合物的快速释放， 及其它制 剂或非口服制剂的制备， 例如在固体口服制剂中。 因此提高难溶 性药物的溶解度。 对于更好发挥难溶性药物药效， 扩展难溶性药 物剂型， 降低药物制剂的成本具有十分重要的意义。 发明内容 本发明的目的是寻找具有优良水溶性和固体稳定性的新的 嘌呤衍生物及其盐， 以便于工业化大量、 方便和有效的制备其口 服制剂。 采用药物分子设计实验方法对式 （ I ) 化合物进行计算分 析， 发明人发现式 （I)化合物嘌呤环上 2 位氨基上氮原子的电 荷密度为- 0.53， 该实验结果揭示式 （ I )化合物的嘌呤环 2位氨 基上氮原子的 pKb 为 4.31, 揭示它不可以与任何酸根阴离子加 成形成酸式盐。 为此， 发明人进一步研究了无机酸包括氢溴酸 （pKa 为- 9 ) ， 盐酸 （ pKa 为 -7 ) , 硫酸 （ pKa 为- 7 ) ， 硝酸 （ pKa 为- 1.64) ,磷酸（ pKa为 2.12) 和碳酸（ pKa为 3· 88 ) , 并发现氢 溴酸， 盐酸， 硫酸和硝酸可以与式 （ I )化合物发生反应生成稳、 定的酸加成盐。 在同样条件下形成的磷酸盐不稳定， 碳酸不能与 式 （ I)化合物生成稳定的酸加成盐。 发明人还研究了有机酸包 括甲磺酸 （pKa 为 0.50) ， 马来酸 （pKa 为 1.92 ) , 酒石酸
( pKa 为 2.98 ) , 富马酸 （ pKa 为 3.02 ) , 枸橼酸 （ pKa 为 3.13) , 苹果酸（pKa 为 3.40) , 乳酸（ pKa 为 3.86)和醋酸
(pKa为 4.75) ， 并发现曱磺酸， 马来酸， 酒石酸， 富马酸和枸 橼酸可以与式 （ I)化合物发生反应生成稳定的酸加成盐， 而在 同样条件下苹果酸， 乳酸和醋酸与式 （ I) 化合物不能形成稳定 的酸加成盐。 显然式 I化合物的酸式盐形成存在着不可预测性。
因此， 本发明提供一类稳定的通式 （ Π) 的嘌呤衍生物：
Figure imgf000005_0001
其中 M—表示药学上可接受的酸根阴离子；
酸根阴离子 M—选自 pKa 为小于 2.0 的无机酸或 pKa 小于 3.5的有机酸。
根据本发明， pKa 小于 2. G 的无机酸举例讲有： 盐酸， 氢 溴酸， 氢碘酸， 硫酸和硝酸；
根据本发明， pKa小于 3.5的有机酸举例讲有： 甲磺酸， 马 来酸， 酒石酸， 富马酸， 枸橼酸和草酸；
根据本发明优选的式 （ II) 化合物为： 盐酸 [lS- ( la， 3 a , 4 β ) ]- 2-氨基 -1， 9-二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2 -亚 甲基环戊基] -6Η-嘌呤 -6-酮；
曱磺酸 [IS- (1α， 3α, 4β ) ]- 2-氨基- 1， 9 -二氢 -9-[4- 羟基 -3- (羟曱基） - 2-亚曱基环戊基 ]- 6Η-嘌呤 -6-酮； 和
马来酸 [lS- (la， 3a, 40 ) ]-2-氨基-1， 9-二氢- 9-[4- 羟基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮。 应当理解， 本发明式 （ II) 化合物也包括其适宜的药学上 可接受的溶剂化物和 /或水合物。
本发明表明式 (Π)化合物与式 (I)化合物相比， 在同样 条件下具有显著增强的溶解度。 例如， 在室温水溶液和中性生理 緩沖溶液中式 （ II)化合物的盐酸 [IS- (1α， 3α, 4 β ) ]-2- 氨基- 1, 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基] - 6Η-嘌呤 -6-酮的溶解度大于 165亳克 /毫升， 马来酸 [IS- (1α, 3α, 4β ) ]-2-氨基-1, 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2 -亚 甲基环戊基] -6Η-嘌呤- 6-酮一水合物的溶解度为 14.1 亳克 /亳 升， 而在同样条件下式 （ I )化合物的溶解度为 2.4亳克 /亳升， 本发明式 II化合物与式 I化合物相比溶解度显著提高 5-68倍以 上。 式 （II)化合物显著提高的水溶解度， 为式 II 化合物提供 了良好的可药用特性， 如从固体制剂中的快速溶出， 或可生物利 用度， 从而方便其大量而有效地制备各种口服制剂或其它制剂。
进一步讲， 式 （ II ) 化合物具有优异的固体和溶液稳定 性， 特别是水溶液中的稳定性。 例如， 式 （II)化合物的马来酸
[1S- (1α, 3α, 4β ) ]-2-氨基- 1， 9-二氢- 9- [4-羟基- 3- (羟 甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮或其一水合物， 在高温 和破坏性实验体条件下， 例如： 在高温 100 摄氏度水溶液中， 100摄氏度 0.1 当量的盐酸水溶液和 100摄氏度 0.1 当量的氢氧 化钠水溶液中， 破坏 24 小时， 样品在高温 100摄氏度水溶液中 保持稳定， 用高效液相色谱测定降解产物未超过 2%。 此优异的 溶液稳定性为工业化大量而有效地制备其各种口服制剂， 特别是 口服溶液剂型的制备提供了优势。
更进一步讲， 式 （ II) 化合物也具有优异的可加工性能， 它们是稳定的高熔点结晶性物质， 其固体松散并具有很好的流动 性。 因此， 适宜于工业化大规模制备和处理， 特别是在需要热或 产生热的药物加工过程， 例如研磨， 加热干燥， 硫化床干燥， 喷 雾干燥， 及高温高压消毒。 因此， 式 （II) 结构的化合物能够用 有效， 经济和方便的方法来加工， 特别有利于工业化大规模生产 工艺制备。
式 （II)化合物是式 （I)化合物的酸加成盐， 本发明涉及 此盐的所有形式， 特别是式 （I)化合物嘌呤环 2 位氨基上氮原 子与酸根締合形成的酸加成盐。
另外， 本发明还提供了式 （Π)化合物和 /或其药物上可接 受的溶剂化物和 /或其水合物的制备方法。 式 （I)化合物可根据 文献提供的方法制备 ( Bisacchi, et al , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol7, No2, ppl27-132, 1997 ) 。 式 （I)化合物与阴离子 M—源之间的反应是在酸性条件 下进行， 例如， 在溶剂中通常为 d-6低级烷醇溶剂如甲醇或水溶 液中进行， 于可提供生成所需化合物的适宜速率的任意温度下， 通常于室温或高温下反应， 如在溶剂的回流温度下进行， 较适宜 地以稍过量但优选用约等摩尔量的阴离子 IT源的情况下将式 ( I)化合物与适宜的酸根反应， 然后可从合适的溶剂如低级烷 酮例如丙酮中结晶析出所需的产物， 通常可通过冷却促进结晶的 析出。 式 （ II)化合物的药学上可接受的溶剂化物和 /或其水合 物可以用通常的化学方法制备。 新的式 （ II ) 化合物的结构确证， 可以通过核磁共振波 谱， 质谱, 紫外光谱， 红外光谱， TGA， 单晶 X-射线衍射等确 定， 特别是可以通过核磁共振 ^ 谱和红外光谱予以明确指证。 例如， 红外光谱实验结果显示， 式 （ I )化合物成盐后其功能基 团的特征振动， 特别是其嘌呤环上 2位氨基的特征振动发生明显 的位移， 图 1 到图 3分别给出了式 （I)化合物和式 （II)化合 物中盐酸盐和甲磺酸盐的红外光谱图。 核磁共振 ^ 谱实验结果 显示， 式 （I)化合物成盐后其嘌呤环 2 位氨基上的氢和嘌呤环 1 位氮上的氢明显向核磁高场位移， 如式 （ I)化合物嘌呤环 2 位氨基上的氢形成盐酸盐和甲磺酸盐后， 其化学位移由 6.4ppm, 分别位移到 7.2ppm和 7.04ppra, 式 （ I )化合物嘌呤环 1 位氮上的氢形成盐酸盐和曱磺酸盐后， 其化学位移由
10.5ppm, 分别位移到 11.7ppm和 11.4ppra, 图 4到图 6分别给 出了式 （ I)化合物和式 （ II)化合物中盐酸盐和甲磺酸盐的核 磁共振1 H谱图。
附图说明
图 1为 [IS- (loc， 3α, 40 ) 〗-2-氨基-1, 9 -二氢 -9-[4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮的红外光傅 图；
图 2 为盐酸 [lS- (la， 3a, 4 ) ]-2-氨基-1, 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮的红 外光谱图；
图 3为甲磺酸酸 [IS- (lo ， 3α, 4β ) ]-2-氨基 -1, 9-二 氢 -9- [4-羟基- 3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮的 红外光谱图；
图 4为 [IS- (la， 3a, 40 ) ]-2-氨基-1， 9-二氢- 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮的核磁共振 谱图；
图 5 为盐酸 [IS- (lc ， 3a, 40 ) 〗-2-氨基-1, 9-二氢- 9-[4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤- 6-酮的核 磁共振1 H谱图；
图 6为甲磺酸酸 [IS- (la， 3α, 4β ) ]- 2-氨基 1, 9 -二 氢- 9- [4 -羟基 -3- (羟曱基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮的 核磁共振1 Η谱图；
图 7 为马来酸 [IS- ( la, 3α , 4 β ) ]-2 -氨基 -1， 9 -二 氢一 9— [4—羟基—3— (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮一 水合物的单晶 X-射线衍射结构。 适宜的阴离子 T源是公知的在商业上可获得的， 例如盐 酸， 氢溴酸， 氢碘酸， 硫酸， 硝酸， 曱磺酸， 马来酸， 酒石酸， 富马酸， 枸橼酸和草酸， 或者可以根据已知方法制备所需的阴离 子 M—源。
根据本发明， 本发明化合物的溶解度可以用标准的溶解度 测定方法测定， 例如， 在室温 25 ±0.5摄氏度饱和水溶液中， 式
(II)化合物中盐酸盐的溶解度大于 165 亳克 /毫升， 曱磺酸盐 的溶解度大于 200亳克 /亳升， 在同样条件下， 式 （I)化合物的 溶解度为 2.4亳克 /亳升。 因此， 式 （II)化合物与式 （I)化合 物相比在水溶液和中性生理緩冲溶液中具有显著提高的溶解度， 这一性质为式 （Π)化合物的生物可利用度， 大量使用和有效制 备其口服制剂提供了优势。
根据本发明， 本发明式 （ II ) 化合物具有良好的固体稳定 性且该稳定性可以用常规的定量分析方法测定， 例如式 （II)化 合物稳定性可以用加速稳定性试验来测定， 如在 40摄氏度， 75% 相对湿度； 40 摄氏度， 92.5%相对湿度； 及 80 摄氏度， 测定式
(II)化合物的稳定性。 分析可以用高效液相色谱， 薄层色谱， 差示扫描量热法， 热解重量分析法和升温下的等温实验进行， 试 验化合物的定量分析是在储藏期之前， 储藏期之间和储藏期之后 取样进行。
本发明还提供了用于治疗乙型肝炎和 /或并发感染的式 ( II )化合物和 /或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物。
本发明还涉及含有式 （ π)化合物和 /或其药物上可接受的 溶剂化物或其水合物和药物上可接受的载体的药物组合物。 该药 物组合物可以经多种途径施用， 例如口服片剂， 胶嚢， 粉剂， 口 服液， 注射剂和透皮制剂。 根据常规的药物上的惯例， 药学上可 接受的载体包括稀释剂、 填充剂、 崩解剂、 润湿剂、 润滑剂、 着 色剂、 调味剂或其它常规添加剂。 典型的药学上可接受的载体包 括例如微晶纤维素、 淀粉、 交连聚维酮、 聚维酮、 聚乙烯吡硌烷 酮、 麦芽糖醇， 柠檬酸， 十二烷基磺酸钠或硬脂酸镁。
根据本发明， 式 （ Π ) 化合物， 具有显著提高的水溶解度 和优异的溶液稳定性， 特别是水溶液中的稳定性。 本发明药物組 合物可配制成口服单位剂型。 此单位剂型通常含有 0. 001- 50mg , 优选为 0. 01- 10mg， 更优选 0. 05-lrag 的式 （ I I ) 化合 物。 口服液剂型可以是溶液， 糖浆或乳液， 或者它可以以干产物 提供， 这种干产物可以在使用前用水溶解服用。 口服液剂型可以 含有常用添加剂例如麦芽糖醇， 山梨醇， 糖浆， 明胶， 羧甲基纤 维素， 柠檬酸盐和磷酸盐， 如果需要还可含通用的芳香剂或着色 剂。
本发明还提供了一种治疗人乙型肝炎病毒感染和 /或并发感 染药物的方法， 此方法包括给需要治疗的乙型肝炎病毒感染和 / 或并发感染者施用治疗有效剂量的式 （ Π )化合物和 /或其药物 上可接受的溶剂化物或其水合物的药物組合物， 该组合物每曰给 药一次， 药物组合物优选含有 0. 1-lmg的式 （ I I )化合物， 更优 选含有 0. 5mg的式 （I I )化合物。 本发明的药物组合物可每日给 药一次用于治疗成人患者的乙型肝炎病毒感染和 /或并发感染。 具体实施方式 下面的实施例用于说明本发明， 但对本发明没有任何限制 作用。 实施例 1
盐酸 [IS- ( 1α, 3α, 4 β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二氢 -9- [4-羟 基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮
将 2.77 克 （O. Olmol) [IS- (1α, 3α， 4 β ) ]-2-氨基- 1， 9-二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌 呤 -6-酮置于 500ml 圆底烧瓶中， 加入 150ml 甲醇使固体溶解， 过滤。 向上述滤液加入等摩尔量的盐酸-甲醇溶液（12.0M 盐 酸， 0.83ml， 0. Olraol, 溶解于 10ml 曱醇中）， 搅拌， 使溶液均 匀， 减压旋去绝大部分曱醇， 然后加入 150ml丙酮， 放置结晶， 抽虑， 用少量丙酮洗涤固体， 40°C真空干燥， 得标题化合物
2.85克， 收率 90.2%。
IRvcra"1 (KBr) ： 3365.0 , 3164.1 ， 3126.6 ， 3062.2 , 3015.6 , 2916.0 , 2876.4 , 1701.2 , 1638.7 , 1595, 2 , 1468.0, 1360.1 , 1169.3， 1049.8, 1028.9, 778.0, 670.7。
1匪 R(600MHz， DMS0-d6) δρριη ： 11.70(s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 7.26(br,2H) , 5.49 - 5.46 (q , 1H)， 5.22 (s， 1H) , 4.83 (s， 1H) ， 4.26 - 4.25 (t, 1H) , 3.59 -
3.53(m, 2H),2.55 (t,lH),2.33 ~ 2.29 (m, 1H) , 2.16 ~ 2.12(m, 1H), 2.09~1.99(m，lH)。
MS m/e: 277.1 [M] + , 260.1 , 246.1 [100] , 229.1， 216.1, 204.1， 151.1， 152.1， 135.0， 109.0, 95.1， 81.1， 67.1。 实施例 2
甲磺酸 [IS -（la， 3a, 4β ) ]- 2-氨基 -1， 9-二氢- 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮
将 2.77 克 （O. Olmol) [IS- (la, 3a, 4 β ) ]-2-氨基- 1, 9-二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌 呤- 6-酮置于 500ml 圆底烧瓶中， 加入 150ral 甲醇使固体溶解， 过滤。 向上述滤液加入等摩尔量的甲磺酸-甲醇溶液（0.98 克甲 磺酸， O. Olmol, 溶解于 10ml 曱醇中）， 搅拌， 使溶液均匀， 减 压旋去绝大部分甲醇， 然后加入 150ml丙酮， 放置结晶， 抽虑， 用少量丙酮洗涤固体， 40°C真空干燥， 得标题化合物 3.20 克， 收率 85.6%。
IRvcm— 1 (KBr)： 3396.07 , 1573.65， 1407,8 , 1342.23 , 1209.16， 1051.03, 1018.24， 921.82, 649.90。
^NMR (600MHz, DMS0-d6) 6ppm ： 11.42(s，lH) , 8.93 (s, 1Ή) , 7.04(br，2H) , 5.49 - 5.46 (q , 1H)， 5.22 (s， 1H) , 4.82 (s， 1H) ， 4.25 (br， 1H) , 3.59 ~ 3.54 (m， 2H),2.54 (t，lH)，2.37(s， 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (ra， 1H)。
MS m/e: 277.1 [Ml, 260· 1， 246.1, 229.1， 216.1, 204.1, 151.1 [100]， 152.0， 146.0, 135.0， 109.0, 96.0 ， 91.0， 81.0， 69.0。 实施例 3
马来酸 [lS- (la， 3a, 4β ) ]- 2-氨基- 1, 9 -二氢 -9-[4- 羟基- 3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基] - 6Η-嘌呤 -6-酮
将马来酸 1.21克 （0. Ollmol) 置于 100ml 圆底烧瓶中， 加 入 30ml 水使固体溶解。 向上述瓶中加入 2.77 克 （ O.Olmol) [IS- (la, 3α, 4β ) ]- 2-氨基 -1, 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟 曱基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮， 搅拌， 加热使固体溶 解成为均相无色透明液体， 然后加入 15ml 丙酮， 放置结晶， 抽 虑， 用少量丙酮洗涤固体， 40C真空干燥， 得标题化合物 3.19 克， 收率 82.3%。 IRvcm"1 (KBr)： 3380.07 , 3141.5 , 1691.29， 1571.72， 1405.87, 1307.52, 1052.96, 1018.24, 8， 63.96， 649.90。
!HNMR (600MHz, DMS0-d6) δρρπι： 13.25 ( br , 1H ) ， 10.68 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.04 (br, 2H) , 6.50 ( s, 2H ) , 6.25 ( s， 2H) 5.40 - 5.35 (q, 1H)， 5.12 (s， 1H)， 4.93 (br, 1H)， 4.83 (s， 1H)， 4.59 ( s, 1H ) ， 4.23 ( s, 1H ) , 3.54 ~ 3.52 (m， 2H), 2.52 (t，lH)， 2.26 -2.19 (in, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H)。
MS m/e ： 277.2 [Ml, 259.1, 246.1 [100] , 229.1, 216.1, 204.1, 152.0, 151.1， 135.1， 109.1， 95.1， 81, 1， 69.1。 实施例 4
马来酸 [IS- (la, 3a, 4 |3 ) ] -2-氨基 -1， 9-二氢- 9-[4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮一水合物 马来酸 [IS- ( la, 3α, 4 β ) ]- 2-氨基- 1, 9-二氢- 9-[4- 羟基 -3- (羟曱基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮 （照实施例 3制备） 1.44g， 置于三角瓶中， 加入水 5. Oral, 加热溶解， 冷却 至室温， 析出白色结晶， 0°C ~5°C放置过夜， 充分析晶， 抽滤， 干燥至恒重， 得马来酸 [IS- (la, 3a, 4 ) ]-2-氨基-1, 9- 二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） - 2-亚甲基环戊基 ]- 6H-嘌呤 -6-酮 一水合物， 白色结晶 1.38g, 收率 93.2%。 元素分析： 理论值 (C12H15N50 C4H404'H20)： C ( % ) , 48.81， H ( % ) , 5.80, N ( % ) , 23.72; 测定值： C(%) , 49.09, H(%)5.76, N(%) , 23.77。
IRvcm"1 (KBr) ： 3446.5 ， 3366.3 ， 3294.9 , 2949.2 ， 2856.6 , 2704.2 ， 1724.3 , 1630.1 ， 1599.5 , 1539.5 , 1485.7, 1396.5 , 1061.2， 1014.6.
!HNMR (600MHz, DMSO-d6) δρριη： 10.56 (s， 1H) ， 7.66 (s, 1H) , 6.41 (br，2H)， 5.38 ~ 5.35 ( s, 1H ) ， 5.11 - 5.10 ( t , 1H ) ， 4.87 (d, 1H)， 4.84 - 4.82 (t，lH)， 4.57 - 4.56 (t, 1H) , 4.239 - 4.236 (m， 1H)， 3.55 ~ 3.53 ( q, 1H ) ， 2.54 ~ 2.52 ( t , 1H ) , 2.25 - 2.20 (ra， 1H)， 2.06 - 2.03 (m, 1H)。
MS ra/e: 277.2 [[IS- ( la, 3a, 4 β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二 氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮离 子峰]， 259.2, 246.2 [100], 242.0 , 229.2, 151.1， 135.1， 109.1, 95.1, 69.1。
TGA 分析： 在 ~ 110 失重， 失重率为 6.07 % (相对于 C12H15N503 · Η20， 其理论失重率为 6.10% ) ， 折合一个结晶水。 实施例 5
马来酸 [lS- (la, 3α, 4β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二氢- 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一水合物的 稳定性
将化合物马来酸 [IS- (let, 3α, 4 β ) ]- 2-氨基 -1， 9-二 氢- 9- [4-羟基- 3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一 水合物样品放入 80摄氏度烘箱， 分别在第 0， 15, 45天取样进 行定量分析， 检测釆用美国 HP1100 高效液相色谱仪， 色谱柱为 YMC-Pack 0DS-A 3 μ 4.6 χ 150mm, 流动相为 0.01M KH2P04: 乙 腈等于 94.5: 5.5, 流速 lml/min, 检测波长为 254mn， 所有样 品以面积归一化法计算含量， 检测结果所有样品含量均大于 99%, 降解产物没有超过 1%， 样品在加速实验下稳定性良好。 实施例 6
马来酸 [1S- (1α， 3α, 4β ) ]-2-氨基- 1, 9-二氢 -9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮一水合物的 吸湿稳定性
将化合物马来酸 [IS- (1α， 3α, 4β ) ]- 2-氨基 -1, 9-二 氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一 水合物样品分别放入恒温 40摄氏度， 置有饱和 ΚΝ03溶液（相对 湿度 92· 5%) 和饱和 NaCl溶液（相对湿度 75%) 的干燥器中， 分 别在笫 0， 15， 30天取样， 检测采用美国 HP1100 高效液相色谱 仪， 色谱柱为 YMC-Pack 0DS-A 3 μ 4.6 x 150mm, 流动相为 0.01M KH2P04: 乙腈等于 94.5： 5.5， 流速 Iml/min, 检测波长 为 254nm， 所有样品以面积归一化法计算含量， 检测结果所有样 品含量均大于 99%， 降解产物没有超过 1%， 样品在高湿条件下稳 定性良好。 实施例 7
马来酸 [lS- ( lot, 3α , 4 ) ]-2-氨基-1， 9 -二氢 -9-[4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮一水合物的 破坏性实验
将化合物马来酸 [1S- ( 1α, 3α, 4 β ) ]-2-氨基- 1， 9 -二 氢 -9- [4-羟基 -3- (羟曱基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一 水合物样品各取 10mg 置于三个封口瓶中， 分别加入 10 亳升 0. IN HC1, 10亳升 0. IN NaOH和 10亳升中性水。 将封口瓶密封 后置于 100°C的烘箱中加热。 于 0 小时和 24 小时取样测定分解 产物含量。 检测采用美国 HP1100 高效液相色谱仪， 色谱柱为 YMC-Pack 0DS-A 3 μ 4.6 χ 150mm, 流动相为 0.01M KH2P04: 乙 腈等于 94.5: 5.5， 流速 lml/min, 检测波长为 254nm, 所有样 品以面积归一化法计算含量。 测定结果表明， 在高温 100摄氏度 水溶液， 降解产物未超过 2%。 因此标题化合物在水溶液高温破 坏性实验条件下保持稳定。 实施例 8
马来酸 [IS- (1α, 3α , 4β ) ]- 2-氨基 -1, 9-二氢- 9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一水合物溶 解度试检
取 0.2 克马来酸 [IS- (1α, 3α , 40 ) ]-2-氨基-1， 9 -二 氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮一 水合物纯品 （>99.5%) 置于干净的三角瓶中， 加入水， 于 25°C 搅拌， 不断补加水直至固体全部溶解， 共加水 14.2inl。 计算溶 解度为 14. lmg/ml。 实施例 9
马来酸 [lS- ( la， 3α, 4β ) ]- 2-氨基- 1， 9 -二氢 -9- [4- 羟基- 3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤 -6-酮一水合物单 晶 X-射线衍射试验
单晶培养： 取 0.2 克马来酸 [IS- (la, 3α, 4β ) ]-2 -氨 基 -1， 9-二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟曱基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η- 嘌呤- 6-酮一水合物纯品 （>99.5%) 置于干净的三角瓶中， 加入 水， 加热溶解， 过滤， 补加少量水直至冷却至室温时还不析出固 体。 置溶液于干净的真空干燥器中 （留有透气口） ， 数日后出现 针状晶体。 测定方法如下， X-射线单晶衍射分仪器 Rigaku
Raxis Rapid IP, MoK ( 0.71073A) 单色辐射器， 测定温度： 293K。
试验测定的马来酸 [IS- (lo ， 3α, 4β ) ]- 2-氨基 -1， 9- 二氢 -9- [4-羟基- 3- (羟曱基） - 2-亚甲基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮 一水合物的结晶学数据如下
Figure imgf000017_0001
马来酸 [IS- (1α, 3α, 4 β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二氢- 9- [4 -羟 基 -3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮一 7j合物的单晶 X -射线衍射结构。

Claims

权 利 要 求
1. 式 （Π )化合物， 其药物上可接受的溶剂化物或其水合 物，
Figure imgf000018_0001
其中： M—表示药学上可接受的酸根阴离子，
所述酸根阴离子 M—选自 pKa 小于 2.0 的无机酸或 pKa 小于 3.5的有机酸。
2. 权利要求 1 的化合物， 其中药物上可接受的无机酸选自 盐酸， 氢溴酸， 氢碘酸， 硫酸或硝酸。
3. 权利要求 1 的化合物， 其中药物上可接受的有机酸选自 甲磺酸， 马来酸， 酒石酸， 富马酸， 枸橼酸或草酸。
4. 权利要求 1-3 任一的化合物， 其为盐酸 [1S- ( 1 α， 3 , 4 β ) ]-2-氨基 -1, 9 -二氢 -9- [4-羟基 -3- (羟甲基） -2-亚 甲基环戊基] -6Η-嘌呤- 6-酮包括其药物上可接受的溶剂化物或其 水合物；
甲磺酸 [lS- ( l a， 3α , 4 & ) ]-2-氨基-1， 9-二氢- 9- [4- 羟基- 3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤 -6-酮包括其药物 上可接受的溶剂化物或其水合物； 或
马来酸 [IS- ( l a , 3α , 4 β ) ]- 2-氨基 -1， 9-二氢 -9- [4- 羟基 -3- (羟甲基） -2-亚甲基环戊基 ]-6H-嘌呤- 6-酮包括其药物 上可接受的溶剂化物或其水合物。
5. 权利要求 4 的化合物， 其中所述马来酸 [IS- ( 1α , 3 , 4 β ) ]- 2-氨基- 1， 9-二氢 -9- [4-羟基- 3- (羟甲基） -2 -亚 甲基环戊基] - 6Η-嘌呤 -6-酮水合物为马来酸 [IS- ( lo ， 3α , 4 β ) ]-2-氨基 -1， 9-二氢- 9- [4-羟基 -3- (羟曱基） -2-亚曱基环 戊基] -6Η-嘌呤 -6-酮一水合物。
6. 含有权利要求 1-5 任一化合物， 其药物上可接受的溶剂 化物或其水合物及药用载体的药物组合物。
7. 一种制备权利要求 1-5 任一化合物的方法， 该方法包括 以甲醇或水为溶剂， 在室温下， 以等摩尔量或稍过量的适当的酸 为 Μ—阴离子源与 [IS- (1α， 3α, 4 ) ]-2-氨基-1， 9-二氢- 9- [4-羟基- 3- (羟甲基） -2-亚曱基环戊基 ]-6Η-嘌呤- 6-酮反应， 然后结晶出式 II化合物， 如果需要， 将所得式 II化合物转变为 其药用的溶剂化物或水合物。
8. 制备权利要求 1-5 任一化合物作为其活性成分的药物组 合物的方法， 该方法包括将有效量的活性成分与可在药物中应用 的载体相混合。
9. 权利要求 1-5 任一化合物在制备用于治疗人乙型肝炎病 毒感染和 /或并发感染药物中的用途。
10. 权利要求 9 的用途， 其中所述化合物为马来酸 [IS- (1 α, 3α, 4β ) ]-2-氨基 -1, 9-二氢 -9- [4-羟基- 3- (羟甲基） - 2 -亚曱基环戊基] -6Η-嘌呤 -6-酮一水合物。
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