JPH03141220A - 抗レトロウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レトロウィルスに起因する各種ウィルス性疾
患の治療に有効であり、また水に対する溶解性の高い抗
レトロウィルス剤に関するものである。

［従来の技術および課題］ ウィルスに関する研究がなされるにつれ、ウィルス性疾
患の治療法が徐々に確立されつつある。

特に最近問題となっている後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）を引き起こす、ＨＩ　Ｖ　（Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍ
ｕｎ。

ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ）、ＨＴＬＶ−１（
成人Ｔ細胞白血病ウィルス）等はレトロウィルスとして
知られている。

レトロウィルスはウィルス粒子内に、ＲＮＡ依存ＤＮＡ
合成酵素（以下、逆転写酵素という）を含むウィルスで
あり、以下のようにして増殖している。

■宿主細胞に感染後、まずＲＮＡが逆転写酵素によりＤ
ＮＡに転写される。

■このＤＮＡが宿主細胞染色体に組み込まれ、次いで宿
主細胞のＲＮＡ合成酵素によってｍＲＮ　Ａが合成され
る。

■このｍｌ　Ｎ　Ａにより各種のウィルス蛋白が生成さ
れる。

このレトロウィルスに起因するヒトの疾病に画期的な治
療効果を有する薬剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は種々の生薬について、レトロウィルス増殖
阻害効果に関する研究を行った結果、フラボン誘導体、
例えば生薬黄苓より抽出単離したパイ力レインおよびパ
イカリン、カイカより抽出単離したケルセチンならびに
陳皮より抽出単離したヘスベレチン等にレトロウィルス
増殖阻害効果のあることを見い出しており、特許出願し
ている（特許願昭和６２年第３２１５１６号、特許願昭
和６２年第３２１５１７号、特許願昭和６２年第３２−
１．５１８号、特許願平成１年第５３９０７号等）。

しかし、上記フラボン誘導体の一部には水溶性が高くな
いものもあり、製剤化およびその後の薬物の吸収、代謝
等を考えた場合に、優れたレトロウィルス増殖阻害効果
を有し、水溶性の高い化合物の開発が望まれていた。

そこで本発明者等は、フラボン誘導体と類似の構造を有
するエビカテキン誘導体について鋭意検討を行い、また
、現在レトロウィルス増殖阻害効果が確認されているフ
ラボン誘導体よりも水溶性の高い化合物についても鋭意
検討を行ったところ、優れたレトロウィルス増殖阻害効
果を有し、抗レトロウィルス剤として有用であると考え
られる化合物を見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は下記式Ｉ （式中、Ｒ，は水酸基またはガロイル基を示し、Ｒ２は
水素原子または水酸基を示す。）で表される化合物また
は下記式■ ある。

・（＝）−エビカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）・
（−）−エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅ
ｃｈｉｎ）で表される化合物（以下、まとめて式の化合
物という）を有効成分とする抗レトロウィルス剤である
。

式の化合物が抗レトロウイルス効果を有することは従来
全く知られていなかったことである。

式の化合物の一部は、例えばチャ（Ｃａｍｅｌｌｉａｓ
ｉｎｅｎｓｉｓ　Ｌ、Ｏ，Ｋｕｎｔｚｅ）、ミシマサイ
コ（Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍｃｈｉｎｅｎｓｅ）等の植物か
ら単離することができる。

また、式の化合物の中には市販（例えばフナコシ薬品、
東京化成等）されているものがあり、これを用いてもよ
い。

式の化合物の具体例を挙げると以下のごとくで・（−）
−エビカテキンガレイト （ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅ）・（−）−
二ビガロカテキンガレイト （ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅ）
・ケルセチン−５′−硫酸 （ｑｕｅｒｃｅｔ　１ｎ−５°−５ｕｌ「ｏｎｉｃ　ａ
ｃｉｄ）次に式の化合物が抗レトロウイルス効果を有す
ることについて実験例を挙げて説明する。

実験例Ｉ マウス白血病ウィルス（ラウシャー株）感染細胞ヲ培−
笑し、中高等の方法［Ｃ０ＮＰＡＲＡ、？ＩＶＥ　ＬＥ
ＵＫＥＭＩＡＲＥＳ、ＥＡＲＣｌｌ　　１９７３．ＬＥ
ＵＫＥＭＯＧＥＮＥＳＩＳＪＪ）、Ｙ、ＩＴＯ，ＡＮＤ
　　Ｒ。

Ｍ−ＤｔｌＴＣＩＩＥＲ，ｔｌＮＩＶ、ＯＦ　ＴＯＫＹ
ＯＰＲＥＳＳ−ＴＯＫＹＯ／ＫＡＲＧＥＲ。

ＢＡＳＥＬ、ＰＰ、６０３−６０５（１９７５）］に準
拠して、逆転写酵素を分離精製した。次に、以下の組成
の反応混合液を調製した。

Ｏ逆転写酵素　　　　　　　　１単位／１ｄＯテンプレ
ート・プライマー複合体としてのポリアデニル酸・オリ
ゴデミジル酸複合体［ポリアデニル酸（ファルマシア製
）：オリゴチミジル酸（ファルマシア製）−４：１］　
　　　　　　　　　　　　　　　２１１ｉ／ｒｄＯトリ
ス塩酸（ｐＨ８，０）　　　　　　　　　　　５０ｘＭ
Ｏジチオスレイトール　　　　　　　　　　５１Ｍ０塩
化カリウム　　　　　　　　　　　　　５０．ＭＯ塩化
マンガン　　　　　　　　　　　　０．２１０［３Ｈ］
デオキシチミジン三リン酸　　　　　　　　　　　　０
．０ｕｌＭ（以下、［３川ｄＴＴＰと略す）　　　　　
　　　　（４００ｃｐｍ／ｐｄ）０グ　リ　セ　ロ　−
　ル　　　　　　　　　　　　Ｉ　５　（ｖ／ｖ）％０
精製水　　　　　　　　　　　適量 ＊Ｉ単位とは、逆転写酵素が３７℃、１時間でｄＮＴＰ
（デオキン核酸三リン酸）Ｉｎ−を消費する比活性単位
である。

この反応混合液２０７Ｊに、式の化合物および精製水を
加えて５０Δとし、［’Ｈ］ｄＴＴＰの酸不溶性画分へ
の放射活性の取り込みをベックマン・シンチレーション
カウンターで測定して、逆転写酵素活性とし、各濃度に
おける阻害率を算出した。

その結果を第１表に示す。

第１表 以上のように式の化合物は、レトロウィルスの増殖にお
いて必要な逆転写酵素活性を阻害することにより、その
増殖を抑制する作用を有するものであるからレトロウィ
ルスであればいかなるウィルスにら適用することができ
る。

レトロウィルスの具体例としては、白血病ウィルス、肉
腫ウィルス、乳癌ウィルス、ビスナウィルス、マエデイ
ウイルス、ＨＩＶＳＨＴＬＶｉ等が挙げられる。

次に、式の化合物の経口投与での急性毒性試験をｄｄＹ
系雄性マウスおよびウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性
ラットを用いて行ったところ、式の化合物は７９／に９
の経口投与でも死亡例はなかった。

このように、式の化合物は、極めて毒性が低く安全性の
高いものである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として１００　ｍ９〜６ｇを、１日数回に
分けての服用が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセル「ｌ−ス、コーンスターチ、無機塩類等を
用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜萌記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、ガルボキシメヂルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤コ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、式の化合物は、懸濁液、エマルジジン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日ｌ〜＋００３９までの静注、
点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５１？ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネンウム　０．５ｇ■エビカテキン　　　　　　　
１ｏｌｌ計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００３！９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、エビカチキン２０１９が含有されて
おり、成人１日５〜７錠を数回にわけて服用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■エピガロカテキン　　　　　ｌＯｇ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均に混合し
、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加えて
混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００〜の錠剤を
得た。

この錠剤−錠には、エピガロカテキン２０ｍｇが含有さ
れており、成人１０５〜７錠を数回にイっけて服用する
。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　３４．５ｇ■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　５０９ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■エビカテキン
ガレイト　　　１０ｇ 計　　　　　１００９ １−記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、
常法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮
成型して一部２００　ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、エビカテキンガレイト２゜肩９が含
ａされており、成人１日５〜７錠を数回にわけて服用す
る。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　　８４ｇ■ステアリン酸
マグネンウム　０．５９■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■エビガロ力テ
ギンガレイト　ＩＯｙ 計　　　　　１００ｇ 」−記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型
機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、エピガロカテキンガレイ）１０（
１１１１が含有されており、成人１日１〜２５９を数回
にわけて服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　５０９ ■ケルセチン−５°−硫酸　　　　＋１計　　　　　　
１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、ケルセチン−５°−硫酸１００肩
９が含有されており、成人１日１〜２．５ｇを数回にわ
けて服用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０５９ ■エビカテキンガレイト　　　　ｌ（Ｍｌ計　　　　　
１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｍ
ｇを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、エピカテキンガレイト
２０肩９が含有されており、成人１日５〜７カプセルを
数回にわけて服用する。

実施例７ ■注射用蒸留水　　　　　　　　Ｉ３量■ブドウ糖　　
　　　　　　　２００肩２■エピガロカテキンガレイト
　！０肩９全ｆｆｔ　　　　　　　　　１５／ｎＱ注射
用蒸留水に■および■を溶解させた後、５　ｔｒｉ（ｌ
のアンプルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水酸基またはガロイル基を示し、Ｒ＿
   ２は水素原子または水酸基を示す。） で表される化合物を有効成分とする抗レトロウイルス剤
   。
2. （２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表される化合物を有効成分とする抗レトロウイルス剤
   。