JPH01163120A - 抗レトロウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本命明は、レトロウィルスに起因する各種ウィルス性疾
患の治療に有効な抗レトロウィルス剤に関するものであ
る。

［従来の技術および問題点］ ウィルスに関する研究がなされるにつれ、ウィルス性疾
患の治療法が徐々に確立されつつある。

特に最近問題となっている後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）を引き起こす、ＨＩ　Ｖ　（ｔｌｕｍａｎ　１ｍ
ｍｕｎ。

ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ４ｉｒｕｓ）、ＨＴＬＶ−Ｉ（成
人Ｔ細胞白血病ウィルス）等はレトロウィルスとして知
られている。

レトロウィルスはウィルス粒子内に、ｎ　Ｎ　Ａ依存Ｄ
ＮＡ合成酵素（以下、逆転写酵素と称する）を含むウィ
ルスであり、以下のようにして増殖している。

■宿主細胞に感染後、まずＲＮＡが逆転写酵素によりＤ
ＮＡに転写される。

■このＤＮＡが宿主細胞染色体に組み込まれ、次いで宿
主細胞のＲＮＡ合成酵素によってｍＲＮＡが合成される
。

■このｍＲＮ　Ａにより各種のウィルス蛋白が生成され
る。

このレトロウィルスに起因するヒトの疾病に画期的な治
療効果を有する薬剤の開発が望まれていた。

［問題を解決するための手段］ 本発明者等は種々の生薬について、レトロウィルス増殖
阻害効果に関する研究を行った結果、生薬黄苓より抽出
単離したバイカレインおよびバイカリンにレトロウィル
ス増殖阻害効果のあることを見い出した。

本発明はこの知見に基づくもので、パイカレインまたは
バイカリンを有効成分とする抗レトロウィルス剤である
。バイカレインおよびバイカリンは抗炎症作用、抗アレ
ルギー作用、降圧作用を有することは知られているが、
抗ウイルス効果、特に抗レトロウイルス効果を有するこ
とは従来全く知られていなかったことである。

バイカリン、バイカレインは下記の化学構造で示される
化合物であり、和光純薬工業株式会社より市販されてい
る。

（但し、Ｒ＝Ｈ：バイカレイン Ｒ−＝ＧｌｃＡ：バイカリン） ［発明の効果］ 本発明の抗レトロウィルス剤が抗レトロウイルス効果を
有することについて実験例を挙げて説明する。

実験例１ マウス白血病ウィルス（ラウシャー株）感染細胞を培養
し、中高等の方法［Ｃ０ＮＰＡＲＡＴＩＶＥ　ＬＥＵＫ
ＥＭＩＡＲＥＳＥＡＲＣ＋１１９７３．ＬＥｔｌＫＥＭ
ＯＧＥＮＥＳＩＳ、ＥＤ、Ｙ、ＩＴＯ，ＡＮＤ　Ｒ。

Ｍ、ＤＵＴＣＨＥＲ，ＵＮＩＶ、ＯＦ　ＴＯＫＹＯＰＲ
ＥＳＳ　　ＴＯＫＹＯ／ＫＡＲＧＥＲ。

ＢＡＳＥＬ、ＰＰ、６０３−６０５（１９７５）］に準
拠して、逆転写酵素を分離精製した。次に、以下の組成
の反応混合液を調製した。

○逆転写酵素　　　　　　　　１単位／１！１０テンプ
レート・プライマー複合体としてのポリアデニル酸・オ
リゴチミジル酸複合体［ポリアデニル酸（ファルマシア
製）二オリゴチミジル酸（ファルマシア製）−４：１］
　　、　　　　　　　　　　　　　　　２／４／／ｎ１
０トリス塩酸（ｐＨ８，０）　　　　　　　　　　　５
０朋０ジチオスレイトール　　　　　　　　　　５１Ｉ
ＭＯ塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　ｓＯ，
、、ｊ４０塩化マンガン　　　　　　　　　　　　　０
．２．ｔ！４０［３１−（］デオキシチミジン三リン酸
　　　　　　　　　　　　０．０１ｍＭ（以下、［３Ｈ
］ｄＴＴＰと略す）　　　　　　　　　（４００ｃｐｍ
／ｐＪＯグ　リ　セ　ロ　−　ル　　　　　　　　　　
　１５　（ｖ／ｖ）％○精製水　　　　　　　　　　　
適量 ＊１単位とは、逆転写酵素が３７℃、１時間でｄＮＴＰ
（−ｉオキン核酸三リン酸）Ｉｎｋにを消費する比活性
単位である。

この反応混合液２０成に、バイカレインおよび精製水な
らびにバイカリンおよび精製水を加えて５０７Ｊとし、
［３■（］ｄＴＴＰの酸不溶性画分への放射活性の取り
込みをベックマン・ンンチレーションカウンターで測定
して、逆転写酵素活性とし、菌濃度における阻害率を算
出した。その結果を第１表に示す。

第１表 実験例２ ＭＴ−２細胞を濃度３ｘｌＯ’個／ｄに調製し、１０’
！ＦＣＳ（ギブコ社ｉＩ！２）を含むＲＰＭＩ　１６４
０（ギブコ社製）培地中において培養した。２日後、Ｍ
Ｔ−２細胞２００ｇあたり１ｇのＨＩ　Ｖを感染させた
後、バイカシイン５４／ｄ添加群と非添加群（対照群）
に分けて薬剤の添加効果を観察した。１週間後、生細胞
数を計測した結果、本発明の抗レトロウィルス剤によっ
て、ＨＩＶによるＭＴ−２細胞変性は９０％以上抑制さ
れることが確認された。

この結果から優れた抗レトロウイルス効果が確認された
。

以上のように本発明の抗レトロウィルス剤は、レトロウ
ィルスの増殖において必要な逆転写酵素活性を阻害する
ことにより、その増殖を抑制する作用を有するものであ
るからレトロウィルスであればいかなるウィルスにも適
用することができる。

レトロウィルスの具体例としては、白血病ウィルス、肉
腫ウィルス、乳癌ウィルス、ビスナウィルス、マエデイ
ウイルス、ＨＩＶ、）（ＴＬＶ−１等か挙げられる。

次に、バイカリンおよびバイカレインの経口投与での急
性毒性試験をｄｄＹ系雄性マウス及びウィスター（Ｗｉ
ｓｔａｒ）系雄性ラットを用いて行ったところ、バイカ
リンおよびバイカレインはＩＬｉ／＆９の経口投与でも
死亡例はなかった。

このように、バイカリンおよびバイカレインは、極めて
毒性が低く安全性の高いものである。

次に、バイカリンおよびバイカレインの投与型および製
剤化について説明する。

バイカリンまたはバイカレインはそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、層剤等の非経口剤が挙げ
られる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でバイ
カリンまたはバイカレインの重量として１００〜６００
０７１９を、１日数回に分けての服用が適当と思われる
。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラヒアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキンプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リヒニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシ１クム、カルボキンメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８００［滑沢剤〕 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ノヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネンウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、バイカリンまたはバイカレインは、背蜀液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でバ
イカレインまたはバイカリンの重量として１日１〜Ｉ　
ＯＯｍ９までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が
適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ浦、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に
応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を
加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための層剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　４４９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０７ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■バイカリン　　　　　　　　
ｌ（Ｍ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００　ｔｑの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、パイカリシ２０肩９が含有されてお
り、成人１日５〜７錠を数回にわけて服用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５ｙ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５Ｌｉ■カルボキシメチル　　　゛ セルロースカルシウム　　　　５９ ■バイ力レイン　　　　　　　　ＩＯｙ計　　　　　　
ｔｏｏ　ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残漬を加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部２００灰９の錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、バイカレイン２０１１９が含有され
ており、成人１日５〜７錠を数回にわけて服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　３４．５９■ｌＯ％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　５０９ ■カルボキシメヂル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネンウム　０．５ｇ■バイカリン　
　　　　　　　１０Ｌｊ計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００　Ｍ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、バイカリン２０ｍ９が含有されてお
り、成人１日５〜７錠を数回にわけて服用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　　８４９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０５９ ■バイ力レイン　　　　　　　　！０９計　　　　　　
１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、バイカレイン１００　、’１．９
が含有されており、成人１日１〜２．５ｇを数回にわけ
て服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■１０％ヒドロキノプロピル セルロースエタノール溶液　５０９ ■バイカリン　　　　　　　　　１０ｇ計　　　　　　
＋ｏｏ　ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、バイカリンｔ　ｏ　ｏ　ｍ９が含
有されており、成人１日１〜２５９を数回にわけて服用
する。

実在例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５ｇ■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９■バイカレイン　　　　　　　
　１０９計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｒ
ｑを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤Ｉカプセルには、バイカレイン２０１９
が含有されており、成人１日５〜７カプセルを数回にわ
けて服用する。

実施例７ ■注射用蒸留水　　　　　　　　適量 ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００　Ｒ９■バイカリ
ン　　　　　　　　　ＩＯＱ全量　　　　　　　　１５
７ｄ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５ｄのアン
プルに注入し、ｌ　２１　’Ｃで１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. バイカレインまたはバイカリンを有効成分とする抗レト
   ロウイルス剤。