EA004235B1 - Полиморфные модификации дифосфата производного-4"- замещенного-9-дезокси-9а-аза-9а-гомоэритромицина - Google Patents
Полиморфные модификации дифосфата производного-4"- замещенного-9-дезокси-9а-аза-9а-гомоэритромицина Download PDFInfo
- Publication number
- EA004235B1 EA004235B1 EA200101178A EA200101178A EA004235B1 EA 004235 B1 EA004235 B1 EA 004235B1 EA 200101178 A EA200101178 A EA 200101178A EA 200101178 A EA200101178 A EA 200101178A EA 004235 B1 EA004235 B1 EA 004235B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- diphosphate
- water
- approximately
- methyl
- polymorphic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической соли дифосфату (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-13-[[2,6-дидезокси-3-С-метил-3-O-метил-4-С-[(пропиламино)метил]-α-L-рибогексопиранозил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- β-D-ксилогексопиранозил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она, которая полезна в качестве противобактериального и противопротозойного агента у млекопитающих. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим свободное основание соли дифосфата, и к способам лечения бактериальных и протозойных инфекций у млекопитающих, при которых млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, вводят свободное основание дифосфата. Свободное основание соли дифосфата по настоящему изобретению обладает мощной активностью против различных бактериальных и протозойных инфекций при парентеральном употреблении у млекопитающих.
Description
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической соли дифосфату [2К,38,4К,5К, 8К,10К,11К,128,138,14К)-13-[[2,6-дидезокси-3С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)метил]а-Ь-рибогексопиранозил]окси]-2-этил-3,4,10тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4, 6-тридезокси-3-(диметиламино)-3-Э-ксилогексопиранозил]окси]- 1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (здесь и далее соль дифосфат), которая полезна в качестве противобактериального и противопротозойного агента у млекопитающих. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим свободное основание соли дифосфата, и к способам лечения бактериальных и протозойных инфекций у млекопитающих, при которых млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, вводят свободное основание соли дифосфата. Свободное основание соли дифосфата по настоящему изобретению обладает мощной активностью против различных бактериальных и протозойных инфекций при парентеральном употреблении у млекопитающих.
Известно, что антибиотики макролиды полезны при лечении широкого спектра бактериальных и протозойных инфекций у млекопитающих, рыб и птиц. Такие антибиотики включают в себя различные производные эритромицина А, такие как азитромицин, который имеется в продаже и на который ссылаются в Патентах США 4474768 и 4517359, оба включены сюда полностью путем ссылки.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к двум полиморфным модификациям дифосфата (2К..38. 4К,5К,8К,10К,11К,128,138,14В)-13-[[2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)метил]-а-Т-рибогексопиранозил]окси]-2-этил-3,4,10тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[(3,4,6тридезокси-3-(диметиламино)-в-О-ксилогексопиранозил] окси]-1-окса-6-азациклопента-декан15-она (здесь и далее соль дифосфат), показанным ниже
где η равно числу от 0 до 8.
В одном воплощении изобретения соль дифосфат является жидким кристаллом, который имеет тонкопластинчатый габитус и проявляет продольную слоистость, но не поперечную слоистость. Дифракция рентгеновских лучей на порошке показывает слабую упорядоченность или отсутствие упорядоченности.
В другом воплощении соль дифосфат является кристаллической. Микроскопия соли дифосфата показывает пластинчатый или призматический габитус, оба имеют высокое двойное лучепреломление. Соль дифосфат представляет собой хорошо упорядоченный кристалл, характеризующийся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенной ниже
Пик № | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
Рас- стоя- ние ά | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
Кристаллическая соль дифосфат постепенно поглощает воду до приблизительно 13% при 87%-ной относительной влажности с быстрым захватом воды до приблизительно 48%, происходящим при приблизительно 90%-ной относительной влажности. Термогравиметрический анализ соли дифосфата показывает, что три молекулы воды теряются при приблизительно 75°С, четвертая молекула воды теряется при приблизительно 120°С, пятая молекула воды теряется при приблизительно 170°С и три последних молекулы воды теряются при приблизительно 200°С. Максимальное число молекул воды, необходимых для стабилизации кристаллической решетки, составляет приблизительно восемь. Сушка соли дифосфата при приблизительно 70°С на воздухе или при приблизительно 45°С в вакууме удалила воду, оставляя псевдоморфозу. Кристаллическая соль дифосфат имеет растворимость в воде приблизительно 280 мг/мл.
Способ получения соли дифосфата включает в себя растворение безводного свободного основания в абсолютном этаноле при перемешивании с помощью магнитной мешалки при температуре окружающей среды, добавление раствора фосфорной кислоты в абсолютном этаноле в течение приблизительно от 2 до 5 мин до получения осадка, затем частично растворение полученного твердого вещества в небольшой части воды. Перемешивание в течение нескольких часов при температуре окружающей среды дает кристаллическую массу, которую собирают путем фильтрации, затем промывают несколькими небольшими порциями смеси этанол-вода, имеющей соотношение приблизительно 10/1 (об/об). После синтезирования соли дифосфата ее преобразуют в фармацевтически приемлемое свободное основание способом, при котором ее растворяют в воде, добавляют метиленхлорид, повышают рН до значения приблизительно от 8,5 до 10, собирают и концентрируют органическую фазу, и кристаллизуют аморфное свободное основание из углеводородного растворителя.
Фармацевтическая композиция, обладающая противобактериальной и противопротозойной активностью у млекопитающих, содержит свободное основание соли дифосфата в количестве, эффективном при лечении бактериальных и протозойных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель. Способ лечения бактериальных и протозойных инфекций заключается в том, что млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, вводят противобактериальное количество свободного основания соли дифосфата. Противобактериальное количество свободного основания вводят млекопитающим путем парентерального употребления.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к двум полиморфным модификациям дифосфата (2К, 3§,4К,5К,8К,10К,11К,128,138,14К.)-13-[[2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)метил]-а-Ь-рибогексопиранозил]окси]-2этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[(3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)β -Ό -ксилогексопиранозил] окси]-1 -окса-6азациклопентадекан-15-она, показанным ниже
где η равно числу от 0 до 8.
В одном воплощении изобретения соль дифосфат является жидким кристаллом, который имеет тонкопластинчатый габитус и проявляет продольную слоистость, но не поперечную слоистость. Дифракция рентгеновских лучей на порошке показывает слабую упорядоченность или отсутствие упорядоченности.
В другом воплощении соль дифосфат является кристаллической. Микроскопия соли дифосфата показывает пластинчатый или призматический габитус, оба имеют высокое двойное лучепреломление. Соль дифосфат представляет собой хорошо упорядоченный кристалл, характеризующийся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенной ниже:
№ пика | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
Расстоя ние 4 | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
Изобретение также относится к способам получения жидкого кристалла и кристаллической соли дифосфата, а также к фармацевтической композиции свободного основания соли дифосфата, как показано ниже на схеме 1.
где η равно числу от 0 до 8.
Дифференциальная сканирующая калориметрия кристаллической соли дифосфата показывает единичный акт при приблизительно 119°С, который соответствует потере воды, а также растворению соли в высвобожденной воде. За этим актом не следует кристаллизация.
Сушка в УТ1 при 20-25°С указывает на потерю массы 10%, высушенная соль постепенно поглощает воду до 15% при 85%-ной ОВ (относительной влажности), с последующим быстрым захватом до 48% при 90%-ной ОВ. При 90%-ной ОВ соединение расплывается.
Соль дифосфат также изучали с помощью термогравиметрического анализа (ТГА). Для образцов, регидратированных при 87%-ной ОВ [13% воды при титровании по Карлу Фишеру (КФ)], отмечалось четыре отдельных точки перелома. При приблизительно 75°С терялись 3 молекулы воды; при приблизительно 120°С 4 молекулы, при приблизительно 170°С 5 молекул и при приблизительно 200°С 8 молекул. Максимальное число молекул воды, необходимых для стабилизации кристаллической решетки, составляет восемь.
Снижение уровня воды в гидрате не вызывало изменений в данных дифракции рентгеновских лучей на порошке, что указывает на образование псевдоморфозы гидрата.
Подвижность молекул воды в кристаллической решетке непосредственно связана с относительной влажностью окружения, с которым вступает в контакт соль дифосфат. Например, при приблизительно 87%-ной относительной влажности соединение содержит приблизительно 13% воды, при 60%-ной относительной влажности соединение содержит приблизительно 8% воды, а при 40%-ной относительной влажности соль дифосфат содержит приблизительно 5% воды (все расчеты по КФ).
Сушка соли дифосфата при 70°С на воздухе или при 45°С в вакууме удалила всю воду, оставляя псевдоморфозу. Регидратация соли при приблизительно 87%-ной относительной влажности привела к получению формы октагидрата.
Следующие примеры иллюстрируют способы и соединения по настоящему изобретению.
Должно быть понятно, что изобретение не ограничено конкретными примерами.
Пример 1. Жидкие кристаллы соли дифосфата.
(2К,38,4К,5К,8К,10К,11К,12§,13§,14В)-13[[2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)метил]-а-Ь-рибогексопиранозил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-в-Э-ксилогексопиранозил]окси]-1 -окса6-азациклопентадекан-15-он (7,5 г, 97%, 9,0 ммоль) растворили в абсолютном этаноле (190 мл) при температуре окружающей среды. Затем добавили порцию 15 мл раствора фосфорной кислоты в абсолютном этаноле (7,15 г имеющейся в продаже Н3РО4, разведенной до 100 мл, 9,3 ммоль, 1,03 экв.). Немедленно образовался белый осадок. После перемешивания суспензии при температуре окружающей среды в течение 1 ч добавили воду (10 мл). Смесь затем перемешивали в течение 6 суток, после чего твердое вещество собирали на воронке Бюхнера и дважды промывали небольшими порциями абсолютного этанола. Влажный осадок на фильтре высушивали под высоким вакуумом при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество проявляло двойное лучепреломление при перекрестно поляризованном свете, но не показывало картину дифракции рентгеновских лучей на порошке.
КФ-анализ жидких кристаллов показал, что они содержат 5,5% воды. Рассчитанные и фактические значения элементного анализа показаны ниже:
% рассчитано | % наблюдалось | |
С | 46,44 | 48,15 |
Н | 8,69 | 9,22 |
N | 3,96 | 4,11 |
Р | 5,84 | 5,83 |
Также проводили ВЭЖХ. Ожидаемая эффективность соли дифосфата, содержащей 5,5% воды, составила 76,4%; наблюдаемое значение составило 76,9%.
Последующие партии, которые высушивали только на воздухе, также не показывали картины дифракции рентгеновских лучей на порошке. Небольшую порцию жидких кристаллов помещали в пробирку для тестирования и растворяли (при нагревании) в 1-пропаноле (содержащем небольшую часть воды), затем оставляли в вытяжном шкафу для медленного испарения. Твердое вещество, полученное при этом опыте, использовали как затравку кристаллов в примере 2.
Пример 2. Кристаллическая соль октагидрат дифосфата.
Свободное основание (10 г, 98,8%, 12,3 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (180 мл) при перемешивании с помощью магнитной мешалки при температуре окружающей среды.
В течение 3 мин добавляли раствор фосфорной кислоты в абсолютном этаноле [18 мл, 11,2 ммоль, 0,9 экв. (7,15 г Н3РО4, разведенной до 100 мл)], что вызывало образование белого липкого осадка. Добавляли воду (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Кристаллическую массу собирали на воронке Бюхнера и твердое вещество промывали тремя небольшими порциями смеси этанол-вода, имеющей соотношение 10/1 (об/об). Выделенный, высушенный на воздухе твердый осадок весил 2,09 г.
Рентгеновский анализ твердого вещества показал присутствие жидкокристаллической формы. 500 мг образец жидких кристаллов растворяли (при нагревании) в 2 мл смеси этанолвода, имеющей соотношение 10:1 (об/об). Полученный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и вносили затравку твердых частиц из маломасштабного опыта, включая влажный 1-пропанол. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученные твердые частицы собирали на воронке Бюхнера и промывали небольшим количеством смеси этанол-вода, имеющей соотношение 10:1 (об/об), и сушили на воздухе до веса 370 мг. Рентгеновский анализ показал, что материал был теперь хорошо упорядоченным и показывал четко определенную картину дифракции на порошке, как показано ниже:
№ пика | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
Рас- стоя- ние б | 16,2 | 12,4 | 10,8 | 9,0 | 6,9 | 6,5 | 6,2 | 5,4 | 5,1 | 4,9 |
Жидкие кристаллы и кристаллическая форма дифосфата были гигроскопичными. Когда проводили попытки в гидрофильных растворителях, добавление от 4 до 5% (об/об) воды к аморфной суспензии вызывало кристаллизацию соединения в виде октагидрата. Кристаллизация в смеси этанол/вода показала, что может образоваться метастабильный этанольный сольват.
Пример 3. Очищенный кристаллический октагидрат дифосфата.
Порцию 1,18 г аморфного октагидрата дифосфата смешивали с 18,5 мл абсолютного этанола и 1,05 мл воды. Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 15 мин с получением мутного раствора. Нагревание прекращали и перемешиваемую смесь охлаждали до температуры окружающей среды для активирования процесса кристаллизации. После 2 ч гранулирования продукт охлаждали, фильтровали и сушили на воздухе при условиях окружающей среды с получением чистой соли октагидрата дифосфата.
Пример 4. Свободное основание (2К,38,
4К,5К,8К,10К,11К,128,13§,14К.)-13[[2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино) метил]-а-Ь-рибогексопиранозил]окси]-2-этил3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметилΊ
11-[(3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-в-Оксилогексопиранозил]окси]-1 -окса-6-азациклопентадекан-15 -она.
Соль дифосфат (225 г) распределяли между водой (1200 мл) и метиленхлоридом (500 мл). рН водной фазы повышали от 5,9 до 8,6 путем добавления твердого карбоната калия. Органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сухой аморфной пены (170 г).
Пример 5.
Аморфное свободное основание (170 г) кристаллизовали из гептана (700 мл) с образованием чистого кристаллического свободного основания (115 г), которое затем вводили в состав лекарственного препарата в виде частично водного раствора для парентерального использования у домашнего скота.
Вышеуказанный процесс и полученная соль дифосфат обладают чрезвычайно полезными и неочевидными свойствами. Образование соли дифосфата дает возможность удалить большое количество примесей в полученной маточной жидкости. При преобразовании в свободное основание это дает лекарственное вещество, которое образует очень низкие уровни помутнения при введении в состав препарата в частично водной среде. Это приводит к получению фармацевтически лучшего раствора для парентерального использования.
Активные соединения могут быть введены отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями ранее указанными путями, и такое введение может быть осуществлено в однократной или множественных дозах. Более конкретно, активные соединения могут быть введены в широком разнообразии различных форм дозировки, то есть они могут быть комбинированы с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, спреев, кремов, целебных мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и так далее. Более того, пероральные фармацевтические композиции могут быть подходящим образом подслащены и/или у них может быть изменен запах и цвет. В общем, активные соединения присутствуют в таких формах дозировки с уровнями концентраций, изменяющихся от приблизительно 5,0% до приблизительно 70% по массе.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы активного соединения в масле, частично водном носителе или водном носителе. Масло будет выбрано из таких масел, которые являются фармацевтически приемлемыми; например, может быть использовано кунжутное или арахисовое масло. Неводный компонент частично водного носителя будет выбран из таких, которые являются фармацевтически приемлемыми; например, может быть использован пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Водные растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно рН менее 8) при необходимости. Водные и частично водные растворы пригодны для целей внутривенных инъекций. Водные, частично водные и масляные растворы пригодны для целей внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех таких растворов в стерильных условиях легко осуществляется с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Две полиморфные модификации дифосфата (2В,38,4В,5В,8В,10В,11В,12§,13§,14В)-13[[2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)метил]-а-Ь-рибогексопиранозил] окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-3-Э-ксилогексопиранозил]окси]-1 -окса6-азациклопентадекан-15-она, имеющего фор мулу где η равно числу от 0 до 8 и полиморфные модификации выбраны из группы, состоящей иза) смектической кристаллической мезофазы жидкого кристалла иб) кристаллического дифосфата, имеющего картину дифракции рентгеновских лучей на порошке
№ пика 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Рас- стоя- ние ά 16,2 12,4 10,8 9,0 6,9 6,5 6,2 5,4 5,1 4,9 - 2. Полиморфные модификации по п.1, где полиморфная модификация представляет собой указанный жидкий кристалл, имеющий тонкопластинчатый габитус и проявляющий продольную слоистость.
- 3. Полиморфные модификации по п.2, где указанный жидкий кристалл имеет приращение около 15% по массе с последующей потерей двойного лучепреломления при приблизительно87%-ной относительной влажности.
- 4. Полиморфные модификации по п.2, где указанный жидкий кристалл имеет приблизительно от 5 до 6% воды.
- 5. Полиморфные модификации по п.1, где указанный жидкий кристалл имеет около 48% С, около 9% Н, около 4% Ν, около 6% Р и около 5,5% Н2О.
- 6. Полиморфные модификации по п.1, где полиморфная модификация представляет собой указанный кристаллический дифосфат, имеющий хорошо упорядоченный пластинчатый или призматический габитус кристаллов.
- 7. Полиморфные модификации по п.6, где пластинчатый или призматический габитус указанного кристаллического дифосфата имеет высокое двойное лучепреломление.
- 8. Полиморфные модификации по п.1, где полиморфная модификация представляет собой указанный кристаллический дифосфат и постепенно поглощает воду до приблизительно 13% при приблизительно 87%-ной относительной влажности.
- 9. Полиморфные модификации по п.8, где указанный кристаллический дифосфат проявляет быстрый захват воды до приблизительно 48%, и это происходит при приблизительно 90%-ной относительной влажности.
- 10. Полиморфные модификации по п.9, где указанный кристаллический дифосфат становится расплывающимся при приблизительно 90%-ной относительной влажности.
- 11. Полиморфные модификации по п.1, где полиморфная модификация представляет собой указанный кристаллический дифосфат и термогравиметрический анализ показывает, что три молекулы воды теряются при приблизительно 75°С, четвертая молекула воды теряется при приблизительно 120°С, пятая молекула воды теряется при приблизительно 170°С и три последних молекулы воды теряются при приблизительно 200°С.
- 12. Полиморфные модификации по п.1, где полиморфная модификация представляет собой указанный кристаллический дифосфат и максимальное число молекул воды, необходимых для стабилизации кристаллической решетки, равно восьми.
- 13. Полиморфные модификации по п.1, где полиморфная модификация представляет собой указанный кристаллический дифосфат и сушка при приблизительно 70°С на воздухе или при приблизительно 45°С в вакууме удалила воду, оставляя псевдоморфозу.
- 14. Полиморфные модификации по п.1, где полиморфная модификация представляет собой указанный кристаллический дифосфат и растворимость в воде равна приблизительно 280 мг/мл.
- 15. Способ получения дифосфата (2Я,3§,4Я,5Я,8Я,10Я,11Я,128,13§,14Я)-13-[[2,6дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)метил]-а-Ь-рибогексопиранозил]окси]-2этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаме ил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-3-Оксилогексопиранозил]окси]-1 -окса-6-азациклопентадекан-15-она, имеющего формулу где η равно числу от 0 до 8, при котором осуществляют стадии, на которых безводное свободное основание указанного дифосфата растворяют в абсолютном этаноле при перемешивании с помощью магнитной мешалки при температуре окружающей среды; добавляют раствор фосфорной кислоты в абсолютном этаноле в течение приблизительно от 2 до 5 мин; частично растворяют полученное твердое вещество в воде; собирают кристаллическую массу при температуре окружающей среды и промывают несколькими небольшими порциями смеси этанолвода, имеющей соотношение приблизительно 10/1 (об/об).
- 16. Способ по п.15, при котором указанное свободное основание дифосфата получают путем распределения этого дифосфата между метиленхлоридом и водой; повышения рН до значения приблизительно от 8 до 10 и собирания и упаривания органической фазы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14168199P | 1999-06-30 | 1999-06-30 | |
PCT/IB2000/000785 WO2001002414A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-13 | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200101178A1 EA200101178A1 (ru) | 2002-06-27 |
EA004235B1 true EA004235B1 (ru) | 2004-02-26 |
Family
ID=22496734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200101178A EA004235B1 (ru) | 1999-06-30 | 2000-06-13 | Полиморфные модификации дифосфата производного-4"- замещенного-9-дезокси-9а-аза-9а-гомоэритромицина |
Country Status (42)
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
US6791660B1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-09-14 | Seiko Epson Corporation | Method for manufacturing electrooptical device and apparatus for manufacturing the same, electrooptical device and electronic appliances |
US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
CN106008622A (zh) * | 2016-08-02 | 2016-10-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素新晶型及其制备 |
CN110885351A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-17 | 海门慧聚药业有限公司 | 泰拉霉素磷酸盐的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
JP2003512290A (ja) * | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての8a−アザライド |
UA70972C2 (ru) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членные азалиды и их применение как антибиотиков |
JP3897983B2 (ja) * | 1999-05-18 | 2007-03-28 | ファイザー・プロダクツ・インク | マクロライド系抗生物質の新規結晶 |
US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
-
2000
- 2000-05-18 US US09/574,160 patent/US6465437B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-01 HN HN2000000090A patent/HN2000000090A/es unknown
- 2000-06-06 PA PA20008496901A patent/PA8496901A1/es unknown
- 2000-06-13 AT AT00931491T patent/ATE286906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 TR TR2001/03834T patent/TR200103834T2/xx unknown
- 2000-06-13 WO PCT/IB2000/000785 patent/WO2001002414A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-13 YU YU88701A patent/YU88701A/sh unknown
- 2000-06-13 BR BR0012091-0A patent/BR0012091A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 DE DE60017399T patent/DE60017399T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 EP EP00931491A patent/EP1189913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 PT PT00931491T patent/PT1189913E/pt unknown
- 2000-06-13 EA EA200101178A patent/EA004235B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 UA UA2001129148A patent/UA71013C2/ru unknown
- 2000-06-13 MX MXPA02000058A patent/MXPA02000058A/es active IP Right Grant
- 2000-06-13 CZ CZ20014571A patent/CZ20014571A3/cs unknown
- 2000-06-13 EE EEP200100699A patent/EE05068B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 CN CNA200710199182XA patent/CN101220067A/zh active Pending
- 2000-06-13 AU AU49439/00A patent/AU772277B2/en not_active Ceased
- 2000-06-13 JP JP2001507850A patent/JP2003503506A/ja active Pending
- 2000-06-13 OA OA1200100329A patent/OA11965A/en unknown
- 2000-06-13 CN CN00809635A patent/CN1358188A/zh active Pending
- 2000-06-13 IL IL14640888A patent/IL146408A0/xx unknown
- 2000-06-13 AP APAP/P/2001/002370A patent/AP2001002370A0/en unknown
- 2000-06-13 HU HU0201693A patent/HUP0201693A3/hu unknown
- 2000-06-13 PL PL352900A patent/PL201891B1/pl unknown
- 2000-06-13 KR KR10-2001-7016939A patent/KR100442508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 SK SK1892-2001A patent/SK286243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 ES ES00931491T patent/ES2233380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 CA CA002376748A patent/CA2376748C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-16 CO CO00045176A patent/CO5190679A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 UY UY26221A patent/UY26221A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 PE PE2000000645A patent/PE20010287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 GT GT200000105A patent/GT200000105A/es unknown
- 2000-06-28 TN TNTNSN00143A patent/TNSN00143A1/fr unknown
- 2000-06-28 GT GT200000105AK patent/GT200000105AA/es unknown
- 2000-06-28 MY MYPI20002923 patent/MY133360A/en unknown
- 2000-06-28 AR ARP000103255A patent/AR035551A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 MA MA26011A patent/MA26745A1/fr unknown
- 2000-06-30 EC EC2000003555A patent/ECSP003555A/es unknown
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6159A patent/IS6159A/is unknown
- 2001-11-20 BG BG106123A patent/BG65587B1/bg unknown
- 2001-12-11 HR HR20010919A patent/HRP20010919B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 NO NO20016221A patent/NO20016221L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 ZA ZA200110453A patent/ZA200110453B/xx unknown
-
2002
- 2002-08-12 US US10/218,154 patent/US6861412B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-06 US US10/840,529 patent/US7297682B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20010099806A (ko) | 아지트로마이신의 에탄올레이트, 이것의 제조 방법 및약학 조성물 | |
KR100431431B1 (ko) | 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 | |
EA004235B1 (ru) | Полиморфные модификации дифосфата производного-4"- замещенного-9-дезокси-9а-аза-9а-гомоэритромицина | |
SU668608A3 (ru) | Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
KR100474229B1 (ko) | 마크롤라이드계 항생제의 신규 결정형 | |
EP0511799B1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
BG61368B2 (bg) | Моно(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол)(2r-сis)- (3-метоксиранил)фосфонат,получаване и фармацевтични състави,които го съдържат | |
HU176213B (en) | Process for preparing a new crystallic modification of the sodium salt of 7beta-cyanacetylamino-3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid | |
EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
EA044465B1 (ru) | Способы очистки изавуконазония сульфата | |
MXPA04010587A (es) | [2r-(2r*, 3s*, 4r*, 5r*, 8r*, 10r*, 11r*, 2s*, 3s*, 14r*)]- 13-[(2 6-d deoxi-3-c- metil- -l- ribo- hexopiranosil) oxi]-2-etil-3], 4, 10- trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil- 11-[[3, 4, 6-trideoxi- 3-(dimetilamino)- -d-xilo-5 hexopiranosil] o | |
MXPA04010586A (es) | Un nuevo compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a cristalino anhidro y proceso para su fabricacion. | |
PL195879B1 (pl) | Sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |