PL195879B1 - Sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny przez krystalizację azytromycyny lub monohydratu azytromycyny w obecności odpowiednio co najmniej 2 lub 1 równoważnika molowego wody, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się w mieszaninie rozpuszczalników składają­ cej się z pierwszego rozpuszczalnika wybranego z: ketonu alifatycznego mającego od 4 do 6 atomów węgla w cząsteczce, estru alifatycznego mającego od 2 do 6 atomów węgla w cząsteczce, albo niecyklicznego eteru alifatycznego mającego od 4 do 6 atomów węgla w cząsteczce, i drugiego rozpuszczalnika będącego pentanem.

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny, związku stosowanego jako substancja aktywna w lekach o działaniu przeciwbakteryjnym.

Azytromycyna jest nazwą rodzajową 9-dezokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A, znanego związku o szerokim działaniu przeciwbakteryjnym. Związek ten został ujawniony w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4474768 (Bright) oraz US-4517359 (Kobrehel i in.). W tych opisach stosowano nazwę „N-metylo-11-aza-10-dezokso-10-dihydroerytromycyna A”, obecnie stosowana nazwa systematyczna jest oparta na ekspansji pierścienia i nomenklaturze zamiennej z „IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry”, 1979, Pergamon Press, 1979, strony 68-70, 459, 500-503.

Wytwarzanie krystalicznego dwuwodzianu azytromycyny jest znane z patentu PL-157145 (Pfizer Inc). Ujawniony tam sposób polega na krystalizacji azytromycyny z mieszaniny tetrahydrofuranu i węglowodoru (C5-C7) alifatycznego w obecności, co najmniej 2 równoważników molowych wody. W przykładach wykonania jako węglowodór ujawniono jedynie stosowanie heksanu. Opisanym sposobem z bezpostaciowej azytromycyny lub z jednowodzianu azytromycyny otrzymuje się niehigroskopijny dwuwodzian.

Niekorzystną cechą tego sposobu jest to, że wymaga stosowania dużych ilości drogich rozpuszczalników a ponadto oba rozpuszczalniki tj. heksan i tetrahydrofuran, są rozpuszczalnikami uznanymi za niezupełnie bezpieczne dla zdrowia, których ilość w farmaceutycznej substancji aktywnej musi być kontrolowana i utrzymywana na określonym poziomie. Ponadto THF jest rozpuszczalnikiem higroskopijnym i nawet jego niewielka zawartość w produkcie może powodować szybkie pochłanianie wody z otoczenia i pogarszać tak istotną cechę jak sypkość kryształów.

Z polskiego zgłoszenia patentowego nr P-329471 znany jest sposób wytwarzania dwuwodzianu azytromycyny z mieszaniny aceton-woda, polegający na krystalizacji dwuwodzianu z roztworu zawierającego, co najmniej dwa równoważniki molowe wody przez zwiększenie stężenia wody w mieszaninie krystalizacyjnej.

Niedogodnością tego sposobu jest to, że po etapie krystalizacji z kryształów dwuwodzianu musi być usuwany nadmiar wody. Suszenie kryształów dwuwodzianu z wody jako rozpuszczalnika jest trudne i wymaga dużej ostrożności, aby przy tym nie usunąć związanej wody hydratacyjnej.

Z opisu patentowego CA 2326930 znany jest sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny, w którym krystaliczny monohydrat azytromycyny rozpuszcza się w tert-butanolu i dodaje do mieszaniny eteru naftowego i wody. Ten roztwór pozostawia się do krystalizacji przez okres 48-72 godzin. W zamieszczonym przykładzie wykonania uzyskano wydajność kryształów dihydratu azytromycyny 46,9%.

Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest wytworzenie stabilnej, niehigroskopijnej, odpowiedniej do wytwarzania leków postaci dihydratu azytromycyny innym sposobem pozwalającym na ominięcie wyżej przedstawionych niedogodności. Nowy zgodny z wynalazkiem sposób nie wymaga stosowania niekorzystnych wyżej wymienionych rozpuszczalników a z wykrystalizowanego dihydratu azytromycyny bez problemów usuwa się zastosowane rozpuszczalniki.

Sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny według wynalazku polega na krystalizacji azytromycyny lub monohydratu azytromycyny w obecności, odpowiednio, co najmniej 2lub1 równoważnika wody, i charakteryzuje się tym, że krystalizację prowadzi się w mieszaninie rozpuszczalników składającej się z pierwszego rozpuszczalnika wybranego z: ketonu alifatycznego mającego od 4 do 6 atomów węgla w cząsteczce, estru alifatycznego mającego od 2 do 6 atomów węgla w cząsteczce albo niecyklicznego eteru alifatycznego mającego od 4 do 6 atomów węgla w cząsteczce, i drugiego rozpuszczalnika będącego pentanem.

Korzystnie krystalizację prowadzi się w mieszaninie, w której pierwszy rozpuszczalnik jest eterem t-butylowometylowym, octanem etylu lub ketonem etylowometylowym. Szczególnie korzystnym pierwszym rozpuszczalnikiem jest eter t-butylowometylowy.

Korzystnie krystalizację według wynalazku prowadzi sięz mieszaniny rozpuszczalników, wktórej stosunek objętościowy pierwszego rozpuszczalnika do pentanu mieści się w zakresie 0,5-5,0.

Szczególnie korzystnie krystalizację prowadzi się z mieszaniny eteru t-butylowometylowego i pentanu w stosunku objętościowym 1:1.

W sposobie według wynalazku bezwodną azytromycynę lub monohydrat azytromycyny rozpuszcza się w pierwszym rozpuszczalniku. W przypadku stosowania jako substratu bezwodnej azytromycyny dodaje się do niej wodę, w ilości około 5 cm³ na 100 g związku, a w przypadku monohydraPL 195 879 B1 ₃ tuw ilości około 2,5 cm³ na 100 g związku. Dla ułatwienia rozpuszczania substratu można mieszaninę ogrzewać do temperatury w zakresie około 30°C-50°C. Jeśli roztwór jest zabarwiony lub mętny to można dodać węgiel aktywny, na przykład w ilości około 1 g na 100 g substratu. Po dokładnym wymieszaniu przez kilka minut roztwór przesącza się przez warstwę celitu, którą następnie przemywa się dodatkową porcją pierwszego rozpuszczalnika. Zwykle stosuje się około 20-40 ml dodatkowej porcji na 100 g substratu. Po przesączeniu otrzymuje się klarowny, bezbarwny roztwór zawierający azytromycynę rozpuszczoną w pierwszym rozpuszczalniku.

Następnie do tego roztworu, w temperaturze pokojowej, lub lekko podwyższonej, z mieszaniem, dodaje się pentan jako rozpuszczalnik strącający. Pentan dodaje się do pierwszego rozpuszczalnika w stosunku objętościowym w zakresie 0,5-5,0. Dla poszczególnych składów odpowiednio dobiera się korzystne stosunki w powyższym zakresie, i tak dla eteru t-butylowometylowego szczególnie korzystny jest stosunek 1:1.

Otrzymany roztwór pozostawia się do wykrystalizowania produktu na czas od kilku do kilkunastu godzin w temperaturze pokojowej lub lekko obniżonej (na przykład do około 10°C). Wytrącony osad odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Ponieważ zgodnie z wynalazkiem stosuje się rozpuszczalniki o niskiej temperaturze wrzenia (około 50-80°C) to są one łatwe do odparowania, bez zagrożenia utraty wody hydratacyjnej.

Ilość związanej wody hydratacyjnej w wytworzonym produkcie badano za pomocą standardowego miareczkowania Karla Fischera. Otrzymane wyniki porównywano z zawartością teoretyczną dla dihydratu azytromycyny wynoszącą 4,6%. Badano również zawartość lotnych rozpuszczalników.

Wyżej opisany sposób jest łatwy do przeprowadzenia a pożądany produkt łatwo wydzielić w czystej postaci. Zgodnie z wynalazkiem uzyskuje się wysokie wydajności wartościowego produktu sposobem prostszym technologicznie od znanego sposobu wytrącania kryształów z mieszaniny aceton-woda. Wytworzony sposobem według wynalazku dihydrat azytromycyny jest związkiem niehigroskopijnym i może być konwencjonalnymi sposobami formułowany w preparaty do leczenia zakażeń bakteryjnych.

Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, które nie ograniczają jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Do 600 cm³ nasyconego wodą (w proporcji około 700 mg H2O/100 cm³) eteru t-butylowometylowego (TBM) dodano 100 g higroskopijnego monohydratu azytromycyny i 2,5 cm³ wody. Dla lepszego rozpuszczenia przez kilka minut roztwór ogrzano do wrzenia. Do roztworu dodano 1 g węgla ₃ aktywnego, mieszano przez 3 minuty i przesączono przez warstwę celitu. Celit przemyto 30 cm³ TBM. Do klarownego i bezbarwnego przesączu w temperaturze pokojowej powoli dodano 600 cm³ pentanu z ciągłym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej do całkowitego wykrystalizowania produktu. Kryształy odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej.

Otrzymano 92 g niehigroskopijnego krystalicznego białego produktu o zawartości wody równej

4,5-4,7% i zawartości lotnych rozpuszczalników poniżej 0,15%.

P r z y k ł a d 2

Do 400 cm³ octanu etylu dodano 100 g higroskopijnego monohydratu azytromycyny plus 2,5 cm³ wody. Dla ułatwienia rozpuszczenia roztwór ogrzewano do 30°C. Do roztworu dodano 1 g węgla aktywnego, mieszano przez 3 minuty i przesączono przez warstwę celitu. Celit przemyto 25 cm³ octanu etylu. Do klarownego i bezbarwnego przesączu w temperaturze pokojowej dodano 1000 cm³ pentanu z silnym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 5 godzin w temperaturze 10°C do wykrystalizowania produktu. Kryształy odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej.

Otrzymano 86 g niehigroskopijnego krystalicznego białego produktu o zawartości wody równej

4,5-4,7% i zawartości lotnych rozpuszczalników poniżej 0,2%.

₃

Analogiczne wyniki uzyskano stosując 100 g bezwodnej azytromycyny i 5 cm³ wody zamiast ₃ monohydratu azytromycyny i 2,5 cm³ wody.

P r z y k ł a d 3

Do 200 cm³ ketonu metylowoetylowego dodano 100 g bezwodnej azytromycyny i 5 cm³ wody.

Dla ułatwienia rozpuszczania roztwór ogrzano do temperatury 40°C. Do roztworu dodano 1 g węgla ₃ aktywnego, mieszano przez 3 minuty i przesączono przez warstwę celitu. Celit przemyto 25 cm³ ketonu. Do klarownego i bezbarwnego przesączu w temperaturze 30°C dodano 400 cm³ pentanu z silnym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 5 godzin w temperaturze 10°C do wykrystalizo4

PL 195 879 B1 wania produktu. Kryształy odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej.

Otrzymano 89g niehigroskopijnego krystalicznego białego produktu o zawartości wody równej

4,5-4,7% i zawartości lotnych rozpuszczalników około 0,35%.

₃

Analogiczne wyniki uzyskano stosując 100 g monohydratu azytromycyny i 2,5 cm³ wody zamiast 100 g bezwodnej azytromycyny i 5 cm³ wody.

Claims (5)

1. Sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny przez krystalizację azytromycyny lub monohydratu azytromycyny w obecności odpowiednio co najmniej 2 lub 1 równoważnika molowego wody, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się w mieszaninie rozpuszczalników składającej się z pierwszego rozpuszczalnika wybranego z: ketonu alifatycznego mającego od 4 do 6 atomów węgla w cząsteczce, estru alifatycznego mającego od 2 do 6 atomów węgla w cząsteczce, albo niecyklicznego eteru alifatycznego mającego od 4 do 6 atomów węgla w cząsteczce, i drugiego rozpuszczalnika będącego pentanem.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z mieszaniny zawierającej jako pierwszy rozpuszczalnik eter t-butylowometylowy, octan etylu lub keton etylowometylowy.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z mieszaniny zawierającej jako pierwszy rozpuszczalnik eter t-butylowometylowy.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z mieszaniny w której stosunek objętościowy pierwszego rozpuszczalnika do pentanu mieści się w zakresie 0,5-5,0.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z mieszaniny eteru t-butylometylowego i pentanu w stosunku objętościowym 1:1.