CZ20004445A3 - Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu - Google Patents

Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20004445A3
CZ20004445A3 CZ20004445A CZ20004445A CZ20004445A3 CZ 20004445 A3 CZ20004445 A3 CZ 20004445A3 CZ 20004445 A CZ20004445 A CZ 20004445A CZ 20004445 A CZ20004445 A CZ 20004445A CZ 20004445 A3 CZ20004445 A3 CZ 20004445A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
salt
amoxycillin
solution
sodium
amine
Prior art date
Application number
CZ20004445A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul G Butterly
Esin F Kosal
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Priority to CZ20004445A priority Critical patent/CZ20004445A3/cs
Publication of CZ20004445A3 publication Critical patent/CZ20004445A3/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Je popsán nový způsob přípravy krystalické soli amoxycilinu s alkalickým kovem.

Description

Oblast techniky
Tato patentová přihláška nárokuje výhody přihlášky č. 60/087 554 podané 1. června 1998.
Tento vynález se týká způsobu přípravy krystalické soli beta iaktamu antibiotického amoxycilinu, totiž 6-[[amino(4-hydroxyfenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Zvláště se tento vynález týká způsobu přípravy krystalické sodné soli amoxycilinu.
Dosavadní stav techniky
Krystalická sodná sůl amoxycilinu je známá látka a způsoby její přípravy jsou popsány v dosavadním stavu techniky. Například EP 0 131 147A popisuje způsob, při kterém se trihydát amoxycilinu převádí na krystalický solvát sodné soli amoxycilinu, z kterého se odstraní solvatační rozpouštědlo. V jednom experimentálním příkladu tohoto vynálezu se trihydrát amoxycilinu suspenduje v methylacetátu, pak se k suspenzi přidá roztok směsi triethylaminu a natrium-2-ethylhexanoátu. V EP 0 596 262A se trihydrát amoxycilinu rozpouští v směsi methylacetát /isopropanol/triethylamin, potom se tento roztok přidá k roztoku natrium-2-ethylhexanoátu ve směsi methylacetát/methanol. Původci věří, že krystalický solvát sodné soli amoxycilinu vykrystalizuje z reakční směsi, ze které se odstraní solvatační rozpouštědlo. V dokumentu WO 97/15579 se trihydrát amoxycilinu přidá k směsi ethanol/triethylamin, aby se vytvořil roztok, který se pak zreaguje s natrium-2-ethylhexanoátem v ethanolovém roztoku a získá se krystalický produkt. V US patentu 4 737 585
se trihydrát amoxycilinu suspenduje ve směsi aprotického rozpouštědla, jako jsou methylenchlorid a nižší alkoholy, amoxycilin je solubilizován za použiti aminu s nízkou molekulární hmotnosti a k této směsi se přidá sodná sůl diethyloxaloctové kyseliny. Sodná sůl amoxycilinu se potom vysráži přidáním dalšího aprotického rozpouštědla.
Ve způsobech použitých pro přípravu krystalické sodné soli v amoxycilinu je žádoucí minimalizovat množství používaných rozpouštědel a zlepšit výtěžek a čistotu produktu. Z toho vyplývá, že stále trvá problém zlepšení způsobu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout alternativní * a vylepšený způsob připravy krystalické sodné soli amoxycilinu s alkalickým kovem. Další předměty a výhody předkládaného vynálezu jsou zřejmé z následujícího popisu.
Podle tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy krystalické soli amoxycilinu s alkalickým kovem, ve kterém:
suspenze aminové soli amoxycilinu se nejprve vytváří v organickém rozpouštědle, do suspenze se přimíchá druhé organické rozpouštědlo a aminová sůl se rozpustí v takto vytvořené směsi prvního a druhého organického rozpouštědla, aminová sůl reaguje se solitvornou sloučeninou alkalického kovu, takto vytvořená sůl amoxycilinu s alkalickým kovem se izoluje z roztoku jako krystalický produkt.
Ve způsobu podle tohoto vynálezu se věří, že vytvoření suspenze aminové soli v prvním rozpouštědle a rychlé rozpuštění soli, když se 1 až 5-krát přidá druhé organické rozpouštědlo, • · • · vede ke snížení rozkladu amoxycilinu a následně zvyšuje výtěžek a čistotu krystalického produktu. Ve způsobu podle tohoto vynálezu jsou reakční činidla formována jako roztoky, což usnadňuje sterilizační filtraci a následné použití produktu jako in j ikovatelného faramaceutického produktu. Avšak způsob podle předkládaného vynálezu může být stejně efektivně použit bez kroku sterilizační filtrace k přípravě krystalické sodné soli amoxycilinu, který se může podávat ústy.
Výhodně je krystalická sůl amoxycilinu s alkalickým kovem připravená tímto způsobem krystalická sodná sůl amoxycilinu.
Výhodně je aminová sůl amoxycilinu sůl tri- nebo di-(Cl-51-5) alkylaminu, jako jsou triethylamin, diethylamin nebo diisopropvlamin, zvláště triethylaminová sůl amoxycilinu. Směs aminových solí se může použít jako směs solí amoxycilinu s triethylaminem a diisopropylaminem. Další vhodné aminové soli zahrnují sůl dicyklohexylaminu.
Upřednostňovaným prvním organickým rozpouštědlem je (Cl-51-5)alkylester(Cl-51-5)alkanové kyseliny a takovým preferovaným esterem je (Cl-51-5)alkylacetát, zvláště methylacetát. První organické rozpouštědlo může obsahovat jedno rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, například směs řečených esterů nebo řečené estery a jiná korozpouštědla.
Výhodně se suspenze vytváří prvním připravením suspenze amoxycilinu, výhodně ve formě trihydrátu amoxycilinu, v. prvním organickém rozpouštědle, potom s přimícháním aminu do této suspenze takže amin reaguje s amoxycilinem za tvorby aminové soli. Tato reakce se výhodně provádí při teplotě nižší než teplota místnosti, například nižší než‘10 °C, zvláště při 0 až 5 °C. Vhodně se může trihydrát amoxycilinu suspendovat v objemu methylacetátu při hmotnostním poměru trihydrát amoxycilinu : objem methylacetátu asi 1 : 1 až 1 : 2,5, například obvykle 1 : 1,7 až 1 : 2, a tato suspenze se může smíchat s triethylaminem v stechiometrickém přebytku vůči amoxycilinu, například v molárním poměru amoxycilin : triethylamin 1 : 1 až 1 : 2, například 1 : 1,3 až 1 : 1,5.
Vhodné druhé organické rozpouštědlo se kterým se suspenze aminové soli může smíchat je (Cl-51-5) alkohol, jako jsou methylalkohol, který je upřednostňován, nebo ethylalkohol, propylalkohol např. isopropylalkohol nebo butylalkohol např. isobutylalkohol. Druhé organické rozpouštědlo může obsahovat jedno rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, například směs řečených alkoholů nebo řečené alkoholy a jiná ko-rozpouštědla.
Smíchání druhého rozpouštědla a suspenze prvním rozpouštědle způsobuje rozpuštění soli, rozpouštědla např. použitý alkohol se aminové soli v a obj em druhého může stanovit experimentálně jako minimální objem druhého rozpouštědla, který je potřeba, aby se toho dosáhlo. Obecně, když prvním rozpouštědlem je výše popsaný ester a druhým rozpouštědlem je výše popsaný alkohol, je zjištěný vhodný poměr objemů ester :
alkohol asi 1 : 0,3 až 0,6, methylacetátu : methylalkoholu, poměr methylalkoholu smíchá triethylaminové soli amoxycilinu, pak se sůl obecně po zamíchání okamžitě rozpustí.
např. asi 1 : 0,4 až 0,5
Jestliže se takový objemový s výše popsanou suspenzí
V této fázi může být takto vytvořený roztok aminové soli amoxycilinu například filtrován a/nebo zpracován jinými standardními čistícími kroky např. zpracováním dekalitem nebo jinými materiály, které selektivně absorbují nečistoty. Jestliže se roztok filtruje může se filtrační medium následně promýt • ·
dalším množstvím druhého rozpouštědla např. alkoholem, např. v množství odpovídajícímu 0,5 až 1,0 množství již přidanému do roztoku soli.
Vhodnou solitvornou sloučeninou je farmaceuticky přijatelná solitvorná sloučenina vhodného alkalického kovu, například sodná sůl organické sloučeniny, například alkoholátu jako je (Cl-51-5)alkohol např. metoxid a/nebo ethoxid, nebo sůl organické kyseliny např. (Cl-121-5))karboxylové kyseliny jako je alkylem substituovaný alkanoát například 2-ethylhexanoát. V případě přípravy krystalické sodné soli amoxycilinu je natrium-2-ethylhexanoát upřednostňovanou solitvornou sloučeninou.
Reakce aminové soli se vhodně provádí smísením roztoku aminové soli s roztokem solitvorné sloučeniny. Vhodná je solitvorná sloučenina v roztoku ve směsi rozpouštědel, která obsahuje výše uvedená první a druhá organická rozpouštědla, např. výše uvedený (Cl-51-5)alkylester (Cl-51-5)alaknové kyseliny a (Cl-51-5)alkohol, například směs methylacetátu : methanolu obsahující převážně ester, například 9 až 12 : 1 objem : objem, například směs 10 až 11 : 1 objem : objem methylacetátu : methanolu. Vhodně používaný stechiometrický přebytek solitvorné sloučeniny vztažený k amoxycilinu je, např. 1,5 až
2,5 : 1 molárního poměru natrium-2-ethylhexanoátu : amoxycilinu. Vhodný je roztok natrium-2-ethylhexanoátu ve výše uvedené směsi rozpouštědel, který se může použít v koncentraci kolem 1,8 až
2,5 M. Tento roztok se může před reakcí s amoxycilinem filtrovat a/nebo vystavit dalším vhodným čistícím krokům.
Výhodně se reakce mezi solitvornou sloučeninou a amoxycilinem provádí při teplotách .nižších než teplota místnosti, např. pod 10 °C, zvláště při O až 5 °C. Výhodně se roztok aminové soli přidává k roztoku solitvorné sloučeniny, ačkoliv opačný způsob přidávání tj . přidání roztoku solítvorné sloučeniny do roztoku aminové soli nebo současné smíchání se může použít. Přednostně se smíchání těchto dvou roztoků provádí tak rychle jak je to jen možné za rychlého míchání.
krystalické krystalograficky
Může se objevit spontánní krystalizace .reakčního produktu ihned po smíchání roztoků, ale přednost se dává vyvolání krystalizace přidáním zárodečných krystalů, např sodné soli amoxycilinu nebo nějakého ekvivalentního materiálu např. solvátu krystalické sodné soli amoxycilinu k reakční směsi. Dále se k vyvolání krystalizace může do reakční směsi přidat výše uvedené první organické rozpouštědlo, např. (Cl-51-5)alkylester (Cl-51-5)alkanové kyseliny, např. methylacetát přednostně v přebytku k objemu reakčního media např. v 1,5 až 2,0-násobném přebytku objemu reakčního media. Toto přidávání prvního organického rozpouštědla se může provádět relativně pomalu, např. po dobu asi 30 až 4 0 minut. Po přidání tohoto dalšího množství prvního rozpouštědla se směs může míchat po dobu např. asi 1 hodiny, přednostně při teplotě nižší než teplota místnosti, např. nižší než 10 °G, zvláště při 0 až 5 °C.
V této fázi se může použitím standardních postupů oddělit od reakční směsi krystalický produkt, např. odfiltrováním a promýt vhodnou promývací kapalinou, přednostně prvním organickým rozpouštědlem.
Věří se, že krystalický produkt získaný touto cestou je krystalický solvát sodné soli amoxycilinu, např. methylacetátový solvát, z kterého se může solvatační rozpouštědlo odstranit procesem sušení, např. procesem popsaným v EP 0 131 147A, jehož obsah je zde zahrnut v odkazu. Tento proces sušení se může provádět výhodně ve vakuu při zvýšené teplotě jako je 50 až 65 • ·
°C, například 60 až 65 °C, aby se odstranily zbytky rozpouštědel z reakčního prostředí, promývací kapaliny a solvatačního rozpouštědla, aby se získala krystalická sůl amoxycilinu s alkalickým kovem.
Krystalická sodná sůl amoxycilinu připravená tímto způsobem podle tohoto vynálezu se může použít jako farmaceutický antibiotický produkt např. v injikovatelné formě. Pro tento účel se může dodávat v uzavřených sterilních nádobkách. Alternativně se sodná sůl amoxycilinu připravená způsobem podle tohoto vynálezu muže použít ve formě pro podávání ústy, např. v tabletách, granulích, sirupu a dalších formách, a pro podávání ústy se nezbytně nepožaduje sterilita. Výhodně se pro použití jako antibiotický produkt podává krystalická sůl amoxycilinu s alkalickým kovem v kombinaci s farmaceuticky přijatelným beta-laktamázovým inhibitorem, jako je sůl kyseliny klavulanové, zvláště klavenulát draselný.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní vysvětlen cestou nelimitujících příkladů.
Příklad 1: Laboratorní měřítko
1.1. Rozpuštění natrium-2-ethylhexanoátu.
Natrium-2-ethylhexaonát (160 g) se rozpustí ve směsi methylacetátu (310 ml) a methanolu (30 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti dokud není rozpuštění dokončeno a roztok se filtruje přes Whatmanův filtrační papír č. 1, aby se odstranilo zakalení. Roztok se převede do krystalizační -nádoby, následuje promytí methylacetátem (210 ml) a míchání při 0 až 5 °C. Tento roztok se výsledně stává roztokem 2,15M natrium-2-ethylhexanoátem.
1.2. Rozpuštění trihydrátu amoxycilinu
Trihydrát amoxycilinu (259 g) se suspenduje v methylacetátu (450 ml) . Do suspenze, tvořící hustou suspenzi se přidá triethylamin (120 ml). Přidá se méthanol (200 ml), což způsobí, že se triethylaminová sůl amoxycilinu okamžitě rozpustí. Roztok se před přidáním dikalitu (10 g) míchá 5 minut a vytvořená směs se nechá míchat po dalších 5 minut. Roztok se potom filtruje přes Watmanův filtrační papír č. 1, následuje promytí methanolem (12 0 ml) a převede se do krystalizační nádoby obsahující 1,1násobný přebytek natrium-2-ethylhexanoátu.
1.3. Reakce a krystalizace
Směs v krystalizační nádobě se prudce míchá při 0 až 5 °C a přidají se zárodky krystalické sodné soli amoxycilinu (1 g). Když začne krystalizace, přidá se v průběhu 30 až 40 minut methylacetát (2300 ml) . Směs se dále 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C. Produkt se potom odfiltruje a promyje methylacetátem (750 ml) .
1.4. Sušení
Krystalický produkt z kroku 1.3. se vakuově suší při 50 až 55· °C po dobu 36 hodin, nebo alternativně při 65 °C po kratší dobu 16 hodin. Zjistí se, že kvalita produktu není ovlivněna teplotou sušení. Chemickou analýzou, infračervenou spektroskopií a rentgenovou práškovou refraktometrií se potvrdí, že produktem je krystalická sodná sůl amoxycilinu.
Získaný produkt obsahuje 91,0 % amoxycilinu, s celkovým obsahem nečistot od 2,13 do 2,16 %.
Příklad 2: Zvětšené měřítko
2.1. Rozpuštění natrium-2-ethylhexanoátu
Natrium-2-ethylhexanoát (64 kg) se vnese do methylacetátu (124 litrů) a za stálého míchání, dokud se natrium-2ethylhexanoát nerozpustí, se přidává methanol (12 litrů). Roztok se zfiltruje a převede se do krystalizační nádoby, promyje se v ní methylacetátem (84 litrů).
2.2. Rozpuštění trihydrátu amoxycilinu
K trihydrátu amoxycilinu (87,1 kg) se přidá methylacetát (124 litrů) a výsledná suspenze se ochladí na 0 až 5 °C. K suspenzi se přidá triethylamin (48,1 litrů) a směs se 5 minut míchá. Přidá se methanol (80 litrů) což způsobí, že se triethylaminová sůl amoxycilinu rozpustí a roztok se míchá dalších 5 minut. Přidá se dikalit (2 kg) a směs se míchá dalších 5 minut. Roztok se potom zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem (48 litrů).
2.3. Reakce a krystalizace
Roztok triethylaminové soli amoxycilinu z kroku 2.2 se přidává do roztoku natrium-2-ethylhexanoátu z kroku 2.1 tak rychle, jak jen je to možné a směs se ochladí na 0 až 5 °C.
Přidají se zárodky krystalické sodné soli natrium amoxycilinu (4 00 g) . Dále se rychlostí 27 litrů za minutu přidává methylacetát (921 litrů) . Směs se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C. Suspenze se potom převede do mixeru Nutrex™, a matečný louh se zfiltruje. Produkt se potom promyje methylacetátem (84 litrů).
2.4. Sušení
Krystalický produkt z kroku 2.3 se suší profukováním dusíkem a potom se suší ve vakuu při 60 až 65 °C.
Získaný produkt obsahuje 89,7 až 93,6 % amoxycilinu, s celkovým obsahem nečistot 1,72 až 1,42 % ve třech šaržích.

Claims (16)

PATENTOVÉ NAROK?
1.
Způsob přípravy krystalické soli amoxycilinu s alkalickým kovem, vyznačující se tím, že:
suspenze aminové soli amoxycilinu se vytváří v prvním organickém rozpouštědle, suspenze se smíchá s druhým organickým rozpouštědlem a aminová sůl se rozpustí v takto vytvořené směsi prvního a druhého organického rozpouštědla, aminová sůl se nechá reagovat se solitvornou sloučeninou alkalického kovu, takto vytvořená sůl amoxycilinu s alkalickým kovem se izoluje z roztoku jako krystalický produkt.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalickou solí amoxycilinu s alkalickým kovem připravenou tímto způsobem je krystalická sodná sůl amoxycilinu.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že aminovou solí amoxycilinu je triethylaminová, diethylaminová nebo diisopropylaminová sůl amoxycilinu.
• ·· ·· ·4 ·· · ·· · · * · · · · · ·· • ♦·· · · « t • · · β · ···· · * · · · · ··« ······· ·· ·«·· ·· ···
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že prvním organickým rozpouštědlem je (Cl-51-5) alkylester(Cl-51-5)alkanové kyseliny.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t í m, že (Cl-51-5)alkylester(Cl-51-5)alkanové kyseliny je methylacetát.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že suspenze aminové soli je vytvořena nejprve vytvořením suspenze trihydrátu amoxycilinu v prvním rozpouštědle a potom smícháním aminu s touto suspenzí, amoxycilinem za tvorby aminové soli.
takže amin reaguje s
7 .
tím,
Způsob podle nároku 1, vy z načuj ící se že druhým organickým rozpouštědlem je (Cl-51-5)alkohol.
8 .
tím, že
Způsob podle nároku 7, vyznačuj (Cl-51-5)alkoholem je methylalkohol.
ící
9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že solitvornou sloučeninou je sodná sůl organické sloučeniny.
10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že solitvornou sloučeninou je sodná sůl (Cl-51-5)alkoholu nebo sůl (Cl-51-5)karboxylové kyseliny.
11. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že solitvornou sloučeninou je natrium-2-ethylhexaonát.
12. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že reakce aminové soli se provádí smícháním roztoku aminové soli s roztokem solitvorné sloučeniny.
13. Způsob podle nároku 10, vy z n a č u j í c í se tím, že solitvorná sloučenina je v roztoku ve směsi rozpouštědel, která obsahuj e první a druhé organické
rozpouštědlo.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m, že směsí rozpouštědel je methylacetát : methanol obsahující převážně methylacetát.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačujíc.! s e t i m, že roztok aminové soli se přidává k roztoku solitvorné sloučeniny.
16. Krystalická sůl amoxycilinu s alkalickým kovem, která je produktem způsobu podle jednoho z předchozích nároků.
CZ20004445A 1999-06-01 1999-06-01 Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu CZ20004445A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004445A CZ20004445A3 (cs) 1999-06-01 1999-06-01 Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004445A CZ20004445A3 (cs) 1999-06-01 1999-06-01 Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004445A3 true CZ20004445A3 (cs) 2001-05-16

Family

ID=5472675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004445A CZ20004445A3 (cs) 1999-06-01 1999-06-01 Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20004445A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
IL101358A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate its preparation and pharmaceutical composition containing it
AU760934B2 (en) Process for preparing crystalline salts of amoxycillin
DE2500386A1 (de) 7-eckige klammer auf d-alpha-amino- alpha-(p-hydroxyphenyl)-acetamido eckige klammer zu-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem.4.carbonsaeure-1,2-propylen-glykolat, verfahren zur herstellung und arzneimittel
US20020137926A1 (en) Process for preparing crystalline salts of amoxycillin
FI85024B (fi) Reningsprocess foer antibiotderivat.
CZ20004445A3 (cs) Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu
JP2008174551A (ja) ラベプラゾールナトリウムの結晶形態
JPH089630B2 (ja) 有機化合物の、または関連する改善
CN1081640C (zh) 二氨基醚的二克拉维酸盐及其制备方法
JP7346485B2 (ja) 結晶性β-ラクタマーゼ阻害剤
EP0044238B1 (fr) Dérivés de céphalosporines sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CZ304775B6 (cs) Způsob přípravy klavulanátu draselného
US6103897A (en) Production of a crystalline salt of amoxicillin
MXPA00011833A (es) Procedimiento para preparar sales cristalinas de amoxicilina
US20030028016A1 (en) Process for the preparation of the sodium salt of 6[D-(-)alpha-4-(ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) phenylacetamido]penicillanic acid
CN116514839B (zh) 一种苯唑西林钠的合成方法
LU82965A1 (fr) Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinylamino)methanesulf-m-anisidide,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
SK284307B6 (sk) Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu
HK40073203A (en) Crystalline form of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and preparation method therefor and use thereof
CZ298424B6 (cs) Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
BE886413A (fr) Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinylamino) methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
JPH0720971B2 (ja) 結晶性アモキシシリンナトリウム,その製法及びそれを含む医薬組成物