CZ20004445A3 - Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu - Google Patents
Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004445A3 CZ20004445A3 CZ20004445A CZ20004445A CZ20004445A3 CZ 20004445 A3 CZ20004445 A3 CZ 20004445A3 CZ 20004445 A CZ20004445 A CZ 20004445A CZ 20004445 A CZ20004445 A CZ 20004445A CZ 20004445 A3 CZ20004445 A3 CZ 20004445A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- amoxycillin
- solution
- sodium
- amine
- Prior art date
Links
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 title claims description 31
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Natural products CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je popsán nový způsob přípravy krystalické soli amoxycilinu s
alkalickým kovem.
Description
Oblast techniky
Tato patentová přihláška nárokuje výhody přihlášky č. 60/087 554 podané 1. června 1998.
Tento vynález se týká způsobu přípravy krystalické soli beta iaktamu antibiotického amoxycilinu, totiž 6-[[amino(4-hydroxyfenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylové kyseliny. Zvláště se tento vynález týká způsobu přípravy krystalické sodné soli amoxycilinu.
Dosavadní stav techniky
Krystalická sodná sůl amoxycilinu je známá látka a způsoby její přípravy jsou popsány v dosavadním stavu techniky. Například EP 0 131 147A popisuje způsob, při kterém se trihydát amoxycilinu převádí na krystalický solvát sodné soli amoxycilinu, z kterého se odstraní solvatační rozpouštědlo. V jednom experimentálním příkladu tohoto vynálezu se trihydrát amoxycilinu suspenduje v methylacetátu, pak se k suspenzi přidá roztok směsi triethylaminu a natrium-2-ethylhexanoátu. V EP 0 596 262A se trihydrát amoxycilinu rozpouští v směsi methylacetát /isopropanol/triethylamin, potom se tento roztok přidá k roztoku natrium-2-ethylhexanoátu ve směsi methylacetát/methanol. Původci věří, že krystalický solvát sodné soli amoxycilinu vykrystalizuje z reakční směsi, ze které se odstraní solvatační rozpouštědlo. V dokumentu WO 97/15579 se trihydrát amoxycilinu přidá k směsi ethanol/triethylamin, aby se vytvořil roztok, který se pak zreaguje s natrium-2-ethylhexanoátem v ethanolovém roztoku a získá se krystalický produkt. V US patentu 4 737 585
se trihydrát amoxycilinu suspenduje ve směsi aprotického rozpouštědla, jako jsou methylenchlorid a nižší alkoholy, amoxycilin je solubilizován za použiti aminu s nízkou molekulární hmotnosti a k této směsi se přidá sodná sůl diethyloxaloctové kyseliny. Sodná sůl amoxycilinu se potom vysráži přidáním dalšího aprotického rozpouštědla.
Ve způsobech použitých pro přípravu krystalické sodné soli v amoxycilinu je žádoucí minimalizovat množství používaných rozpouštědel a zlepšit výtěžek a čistotu produktu. Z toho vyplývá, že stále trvá problém zlepšení způsobu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout alternativní * a vylepšený způsob připravy krystalické sodné soli amoxycilinu s alkalickým kovem. Další předměty a výhody předkládaného vynálezu jsou zřejmé z následujícího popisu.
Podle tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy krystalické soli amoxycilinu s alkalickým kovem, ve kterém:
suspenze aminové soli amoxycilinu se nejprve vytváří v organickém rozpouštědle, do suspenze se přimíchá druhé organické rozpouštědlo a aminová sůl se rozpustí v takto vytvořené směsi prvního a druhého organického rozpouštědla, aminová sůl reaguje se solitvornou sloučeninou alkalického kovu, takto vytvořená sůl amoxycilinu s alkalickým kovem se izoluje z roztoku jako krystalický produkt.
Ve způsobu podle tohoto vynálezu se věří, že vytvoření suspenze aminové soli v prvním rozpouštědle a rychlé rozpuštění soli, když se 1 až 5-krát přidá druhé organické rozpouštědlo, • · • · vede ke snížení rozkladu amoxycilinu a následně zvyšuje výtěžek a čistotu krystalického produktu. Ve způsobu podle tohoto vynálezu jsou reakční činidla formována jako roztoky, což usnadňuje sterilizační filtraci a následné použití produktu jako in j ikovatelného faramaceutického produktu. Avšak způsob podle předkládaného vynálezu může být stejně efektivně použit bez kroku sterilizační filtrace k přípravě krystalické sodné soli amoxycilinu, který se může podávat ústy.
Výhodně je krystalická sůl amoxycilinu s alkalickým kovem připravená tímto způsobem krystalická sodná sůl amoxycilinu.
Výhodně je aminová sůl amoxycilinu sůl tri- nebo di-(Cl-51-5) alkylaminu, jako jsou triethylamin, diethylamin nebo diisopropvlamin, zvláště triethylaminová sůl amoxycilinu. Směs aminových solí se může použít jako směs solí amoxycilinu s triethylaminem a diisopropylaminem. Další vhodné aminové soli zahrnují sůl dicyklohexylaminu.
Upřednostňovaným prvním organickým rozpouštědlem je (Cl-51-5)alkylester(Cl-51-5)alkanové kyseliny a takovým preferovaným esterem je (Cl-51-5)alkylacetát, zvláště methylacetát. První organické rozpouštědlo může obsahovat jedno rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, například směs řečených esterů nebo řečené estery a jiná korozpouštědla.
Výhodně se suspenze vytváří prvním připravením suspenze amoxycilinu, výhodně ve formě trihydrátu amoxycilinu, v. prvním organickém rozpouštědle, potom s přimícháním aminu do této suspenze takže amin reaguje s amoxycilinem za tvorby aminové soli. Tato reakce se výhodně provádí při teplotě nižší než teplota místnosti, například nižší než‘10 °C, zvláště při 0 až 5 °C. Vhodně se může trihydrát amoxycilinu suspendovat v objemu methylacetátu při hmotnostním poměru trihydrát amoxycilinu : objem methylacetátu asi 1 : 1 až 1 : 2,5, například obvykle 1 : 1,7 až 1 : 2, a tato suspenze se může smíchat s triethylaminem v stechiometrickém přebytku vůči amoxycilinu, například v molárním poměru amoxycilin : triethylamin 1 : 1 až 1 : 2, například 1 : 1,3 až 1 : 1,5.
Vhodné druhé organické rozpouštědlo se kterým se suspenze aminové soli může smíchat je (Cl-51-5) alkohol, jako jsou methylalkohol, který je upřednostňován, nebo ethylalkohol, propylalkohol např. isopropylalkohol nebo butylalkohol např. isobutylalkohol. Druhé organické rozpouštědlo může obsahovat jedno rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, například směs řečených alkoholů nebo řečené alkoholy a jiná ko-rozpouštědla.
Smíchání druhého rozpouštědla a suspenze prvním rozpouštědle způsobuje rozpuštění soli, rozpouštědla např. použitý alkohol se aminové soli v a obj em druhého může stanovit experimentálně jako minimální objem druhého rozpouštědla, který je potřeba, aby se toho dosáhlo. Obecně, když prvním rozpouštědlem je výše popsaný ester a druhým rozpouštědlem je výše popsaný alkohol, je zjištěný vhodný poměr objemů ester :
alkohol asi 1 : 0,3 až 0,6, methylacetátu : methylalkoholu, poměr methylalkoholu smíchá triethylaminové soli amoxycilinu, pak se sůl obecně po zamíchání okamžitě rozpustí.
např. asi 1 : 0,4 až 0,5
Jestliže se takový objemový s výše popsanou suspenzí
V této fázi může být takto vytvořený roztok aminové soli amoxycilinu například filtrován a/nebo zpracován jinými standardními čistícími kroky např. zpracováním dekalitem nebo jinými materiály, které selektivně absorbují nečistoty. Jestliže se roztok filtruje může se filtrační medium následně promýt • ·
dalším množstvím druhého rozpouštědla např. alkoholem, např. v množství odpovídajícímu 0,5 až 1,0 množství již přidanému do roztoku soli.
Vhodnou solitvornou sloučeninou je farmaceuticky přijatelná solitvorná sloučenina vhodného alkalického kovu, například sodná sůl organické sloučeniny, například alkoholátu jako je (Cl-51-5)alkohol např. metoxid a/nebo ethoxid, nebo sůl organické kyseliny např. (Cl-121-5))karboxylové kyseliny jako je alkylem substituovaný alkanoát například 2-ethylhexanoát. V případě přípravy krystalické sodné soli amoxycilinu je natrium-2-ethylhexanoát upřednostňovanou solitvornou sloučeninou.
Reakce aminové soli se vhodně provádí smísením roztoku aminové soli s roztokem solitvorné sloučeniny. Vhodná je solitvorná sloučenina v roztoku ve směsi rozpouštědel, která obsahuje výše uvedená první a druhá organická rozpouštědla, např. výše uvedený (Cl-51-5)alkylester (Cl-51-5)alaknové kyseliny a (Cl-51-5)alkohol, například směs methylacetátu : methanolu obsahující převážně ester, například 9 až 12 : 1 objem : objem, například směs 10 až 11 : 1 objem : objem methylacetátu : methanolu. Vhodně používaný stechiometrický přebytek solitvorné sloučeniny vztažený k amoxycilinu je, např. 1,5 až
2,5 : 1 molárního poměru natrium-2-ethylhexanoátu : amoxycilinu. Vhodný je roztok natrium-2-ethylhexanoátu ve výše uvedené směsi rozpouštědel, který se může použít v koncentraci kolem 1,8 až
2,5 M. Tento roztok se může před reakcí s amoxycilinem filtrovat a/nebo vystavit dalším vhodným čistícím krokům.
Výhodně se reakce mezi solitvornou sloučeninou a amoxycilinem provádí při teplotách .nižších než teplota místnosti, např. pod 10 °C, zvláště při O až 5 °C. Výhodně se roztok aminové soli přidává k roztoku solitvorné sloučeniny, ačkoliv opačný způsob přidávání tj . přidání roztoku solítvorné sloučeniny do roztoku aminové soli nebo současné smíchání se může použít. Přednostně se smíchání těchto dvou roztoků provádí tak rychle jak je to jen možné za rychlého míchání.
krystalické krystalograficky
Může se objevit spontánní krystalizace .reakčního produktu ihned po smíchání roztoků, ale přednost se dává vyvolání krystalizace přidáním zárodečných krystalů, např sodné soli amoxycilinu nebo nějakého ekvivalentního materiálu např. solvátu krystalické sodné soli amoxycilinu k reakční směsi. Dále se k vyvolání krystalizace může do reakční směsi přidat výše uvedené první organické rozpouštědlo, např. (Cl-51-5)alkylester (Cl-51-5)alkanové kyseliny, např. methylacetát přednostně v přebytku k objemu reakčního media např. v 1,5 až 2,0-násobném přebytku objemu reakčního media. Toto přidávání prvního organického rozpouštědla se může provádět relativně pomalu, např. po dobu asi 30 až 4 0 minut. Po přidání tohoto dalšího množství prvního rozpouštědla se směs může míchat po dobu např. asi 1 hodiny, přednostně při teplotě nižší než teplota místnosti, např. nižší než 10 °G, zvláště při 0 až 5 °C.
V této fázi se může použitím standardních postupů oddělit od reakční směsi krystalický produkt, např. odfiltrováním a promýt vhodnou promývací kapalinou, přednostně prvním organickým rozpouštědlem.
Věří se, že krystalický produkt získaný touto cestou je krystalický solvát sodné soli amoxycilinu, např. methylacetátový solvát, z kterého se může solvatační rozpouštědlo odstranit procesem sušení, např. procesem popsaným v EP 0 131 147A, jehož obsah je zde zahrnut v odkazu. Tento proces sušení se může provádět výhodně ve vakuu při zvýšené teplotě jako je 50 až 65 • ·
°C, například 60 až 65 °C, aby se odstranily zbytky rozpouštědel z reakčního prostředí, promývací kapaliny a solvatačního rozpouštědla, aby se získala krystalická sůl amoxycilinu s alkalickým kovem.
Krystalická sodná sůl amoxycilinu připravená tímto způsobem podle tohoto vynálezu se může použít jako farmaceutický antibiotický produkt např. v injikovatelné formě. Pro tento účel se může dodávat v uzavřených sterilních nádobkách. Alternativně se sodná sůl amoxycilinu připravená způsobem podle tohoto vynálezu muže použít ve formě pro podávání ústy, např. v tabletách, granulích, sirupu a dalších formách, a pro podávání ústy se nezbytně nepožaduje sterilita. Výhodně se pro použití jako antibiotický produkt podává krystalická sůl amoxycilinu s alkalickým kovem v kombinaci s farmaceuticky přijatelným beta-laktamázovým inhibitorem, jako je sůl kyseliny klavulanové, zvláště klavenulát draselný.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní vysvětlen cestou nelimitujících příkladů.
Příklad 1: Laboratorní měřítko
1.1. Rozpuštění natrium-2-ethylhexanoátu.
Natrium-2-ethylhexaonát (160 g) se rozpustí ve směsi methylacetátu (310 ml) a methanolu (30 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti dokud není rozpuštění dokončeno a roztok se filtruje přes Whatmanův filtrační papír č. 1, aby se odstranilo zakalení. Roztok se převede do krystalizační -nádoby, následuje promytí methylacetátem (210 ml) a míchání při 0 až 5 °C. Tento roztok se výsledně stává roztokem 2,15M natrium-2-ethylhexanoátem.
1.2. Rozpuštění trihydrátu amoxycilinu
Trihydrát amoxycilinu (259 g) se suspenduje v methylacetátu (450 ml) . Do suspenze, tvořící hustou suspenzi se přidá triethylamin (120 ml). Přidá se méthanol (200 ml), což způsobí, že se triethylaminová sůl amoxycilinu okamžitě rozpustí. Roztok se před přidáním dikalitu (10 g) míchá 5 minut a vytvořená směs se nechá míchat po dalších 5 minut. Roztok se potom filtruje přes Watmanův filtrační papír č. 1, následuje promytí methanolem (12 0 ml) a převede se do krystalizační nádoby obsahující 1,1násobný přebytek natrium-2-ethylhexanoátu.
1.3. Reakce a krystalizace
Směs v krystalizační nádobě se prudce míchá při 0 až 5 °C a přidají se zárodky krystalické sodné soli amoxycilinu (1 g). Když začne krystalizace, přidá se v průběhu 30 až 40 minut methylacetát (2300 ml) . Směs se dále 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C. Produkt se potom odfiltruje a promyje methylacetátem (750 ml) .
1.4. Sušení
Krystalický produkt z kroku 1.3. se vakuově suší při 50 až 55· °C po dobu 36 hodin, nebo alternativně při 65 °C po kratší dobu 16 hodin. Zjistí se, že kvalita produktu není ovlivněna teplotou sušení. Chemickou analýzou, infračervenou spektroskopií a rentgenovou práškovou refraktometrií se potvrdí, že produktem je krystalická sodná sůl amoxycilinu.
Získaný produkt obsahuje 91,0 % amoxycilinu, s celkovým obsahem nečistot od 2,13 do 2,16 %.
Příklad 2: Zvětšené měřítko
2.1. Rozpuštění natrium-2-ethylhexanoátu
Natrium-2-ethylhexanoát (64 kg) se vnese do methylacetátu (124 litrů) a za stálého míchání, dokud se natrium-2ethylhexanoát nerozpustí, se přidává methanol (12 litrů). Roztok se zfiltruje a převede se do krystalizační nádoby, promyje se v ní methylacetátem (84 litrů).
2.2. Rozpuštění trihydrátu amoxycilinu
K trihydrátu amoxycilinu (87,1 kg) se přidá methylacetát (124 litrů) a výsledná suspenze se ochladí na 0 až 5 °C. K suspenzi se přidá triethylamin (48,1 litrů) a směs se 5 minut míchá. Přidá se methanol (80 litrů) což způsobí, že se triethylaminová sůl amoxycilinu rozpustí a roztok se míchá dalších 5 minut. Přidá se dikalit (2 kg) a směs se míchá dalších 5 minut. Roztok se potom zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem (48 litrů).
2.3. Reakce a krystalizace
Roztok triethylaminové soli amoxycilinu z kroku 2.2 se přidává do roztoku natrium-2-ethylhexanoátu z kroku 2.1 tak rychle, jak jen je to možné a směs se ochladí na 0 až 5 °C.
Přidají se zárodky krystalické sodné soli natrium amoxycilinu (4 00 g) . Dále se rychlostí 27 litrů za minutu přidává methylacetát (921 litrů) . Směs se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C. Suspenze se potom převede do mixeru Nutrex™, a matečný louh se zfiltruje. Produkt se potom promyje methylacetátem (84 litrů).
2.4. Sušení
Krystalický produkt z kroku 2.3 se suší profukováním dusíkem a potom se suší ve vakuu při 60 až 65 °C.
Získaný produkt obsahuje 89,7 až 93,6 % amoxycilinu, s celkovým obsahem nečistot 1,72 až 1,42 % ve třech šaržích.
Claims (16)
1.
Způsob přípravy krystalické soli amoxycilinu s alkalickým kovem, vyznačující se tím, že:
suspenze aminové soli amoxycilinu se vytváří v prvním organickém rozpouštědle, suspenze se smíchá s druhým organickým rozpouštědlem a aminová sůl se rozpustí v takto vytvořené směsi prvního a druhého organického rozpouštědla, aminová sůl se nechá reagovat se solitvornou sloučeninou alkalického kovu, takto vytvořená sůl amoxycilinu s alkalickým kovem se izoluje z roztoku jako krystalický produkt.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalickou solí amoxycilinu s alkalickým kovem připravenou tímto způsobem je krystalická sodná sůl amoxycilinu.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že aminovou solí amoxycilinu je triethylaminová, diethylaminová nebo diisopropylaminová sůl amoxycilinu.
• ·· ·· ·4 ·· · ·· · · * · · · · · ·· • ♦·· · · « t • · · β · ···· · * · · · · ··« ······· ·· ·«·· ·· ···
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že prvním organickým rozpouštědlem je (Cl-51-5) alkylester(Cl-51-5)alkanové kyseliny.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t í m, že (Cl-51-5)alkylester(Cl-51-5)alkanové kyseliny je methylacetát.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že suspenze aminové soli je vytvořena nejprve vytvořením suspenze trihydrátu amoxycilinu v prvním rozpouštědle a potom smícháním aminu s touto suspenzí, amoxycilinem za tvorby aminové soli.
takže amin reaguje s
7 .
tím,
Způsob podle nároku 1, vy z načuj ící se že druhým organickým rozpouštědlem je (Cl-51-5)alkohol.
8 .
tím, že
Způsob podle nároku 7, vyznačuj (Cl-51-5)alkoholem je methylalkohol.
ící
9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že solitvornou sloučeninou je sodná sůl organické sloučeniny.
10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že solitvornou sloučeninou je sodná sůl (Cl-51-5)alkoholu nebo sůl (Cl-51-5)karboxylové kyseliny.
11. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že solitvornou sloučeninou je natrium-2-ethylhexaonát.
12. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že reakce aminové soli se provádí smícháním roztoku aminové soli s roztokem solitvorné sloučeniny.
rozpouštědlo.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m, že směsí rozpouštědel je methylacetát : methanol obsahující převážně methylacetát.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačujíc.! s e t i m, že roztok aminové soli se přidává k roztoku solitvorné sloučeniny.
16. Krystalická sůl amoxycilinu s alkalickým kovem, která je produktem způsobu podle jednoho z předchozích nároků.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20004445A CZ20004445A3 (cs) | 1999-06-01 | 1999-06-01 | Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20004445A CZ20004445A3 (cs) | 1999-06-01 | 1999-06-01 | Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20004445A3 true CZ20004445A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5472675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20004445A CZ20004445A3 (cs) | 1999-06-01 | 1999-06-01 | Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20004445A3 (cs) |
-
1999
- 1999-06-01 CZ CZ20004445A patent/CZ20004445A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
IL101358A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
AU760934B2 (en) | Process for preparing crystalline salts of amoxycillin | |
DE2500386A1 (de) | 7-eckige klammer auf d-alpha-amino- alpha-(p-hydroxyphenyl)-acetamido eckige klammer zu-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem.4.carbonsaeure-1,2-propylen-glykolat, verfahren zur herstellung und arzneimittel | |
US20020137926A1 (en) | Process for preparing crystalline salts of amoxycillin | |
FI85024B (fi) | Reningsprocess foer antibiotderivat. | |
CZ20004445A3 (cs) | Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu | |
JP2008174551A (ja) | ラベプラゾールナトリウムの結晶形態 | |
JPH089630B2 (ja) | 有機化合物の、または関連する改善 | |
CN1081640C (zh) | 二氨基醚的二克拉维酸盐及其制备方法 | |
JP7346485B2 (ja) | 結晶性β-ラクタマーゼ阻害剤 | |
EP0044238B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
CZ304775B6 (cs) | Způsob přípravy klavulanátu draselného | |
US6103897A (en) | Production of a crystalline salt of amoxicillin | |
MXPA00011833A (es) | Procedimiento para preparar sales cristalinas de amoxicilina | |
US20030028016A1 (en) | Process for the preparation of the sodium salt of 6[D-(-)alpha-4-(ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) phenylacetamido]penicillanic acid | |
CN116514839B (zh) | 一种苯唑西林钠的合成方法 | |
LU82965A1 (fr) | Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinylamino)methanesulf-m-anisidide,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
SK284307B6 (sk) | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu | |
HK40073203A (en) | Crystalline form of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and preparation method therefor and use thereof | |
CZ298424B6 (cs) | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel | |
BE886413A (fr) | Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinylamino) methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
JPH0720971B2 (ja) | 結晶性アモキシシリンナトリウム,その製法及びそれを含む医薬組成物 |