TWI282339B - Intermediates in cephalosporin production - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1282339 A7 ______B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於頭孢菌素，像是（611，711)-弘胺甲醯氧基甲基） -7-[(Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯胺基西芬 (Cephem)-4-羧酸（頭孢呋新）和（6R，7R)_弘胺甲醯氧基甲基 -7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞胺基乙醯胺基]西芬羧 酸-1-基-乙醯氧基乙酯（頭孢呋新^乙醯氧基乙酯），參見

Merxk Index，第 12版，第 324-325 頁，第 2002項，例如，可 用來作爲抗微生物製劑（群）。在含有頭孢呋新作爲活性成 份的已知之醫藥組合物中，像是市售的組合物，爲了非經 腸應用，該活性成份正常以鈉鹽的形式存在；且爲了口服 應用，其以頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯之形式存在，例如以 非晶形之形式。 本發明一方面提供產製頭孢呋新的方法，其爲可用在包 括頭孢呋新作爲活性成份之醫藥組合物中的形式，該方法 包括下列步驟： A) 利用（Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸的反應性衍生物 ’將狐或脒鹽形式的7_胺基羥甲基西芬羧酸醯 化’獲得7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯胺基]_3-輕甲基-3 -西芬-4 -竣酸； B) 使7-[(Z)-2-呋喃基-2 -甲氧亞胺基乙醯胺基]-3-羥甲基 -3-西芬-4-羧酸與胺甲醯化作用製劑反應，獲得頭孢咬 新； C) 以帶有正-丙胺的鹽形式分離頭孢呋新；並 D 1)使帶有正-丙胺之鹽形式的頭孢咬新，例如在溶劑中， 在納來源的存在下反應；並從反應混合物中分離鈉鹽 -4- 本紙張尺錢财酬家 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 1282339 A7 B7 五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用所得的溶液本身，進行在步驟A)中的進一步反應。使 脒或胍鹽形式的HACA溶液與（ζ)-2·呋喃基甲氧亞胺基 乙酸的反應性衍生物接觸，例如與其混合。呋喃基_2_ 甲氧亞胺基乙酸的反應性衍生物是已知的，並包括例如混 合酐和醯基鹵，例如（Ζ)-2-呋喃基甲氧亞胺基乙酸的醯 基氯。產製（Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸之醯基氣的過 程是已知的；最好是在適當的溫度下，例如大約〇χ：，在適 當的落劑中，例如上文提及產製HAC Α與脒或胍鹽的溶劑之 ，最好是二氯甲烷，例如與少量的二甲基甲醯胺混合， 例如爲二氯甲烷之含量的6_15%，使呋喃基甲氧亞 胺基乙酸與草醯氣反應。最好是每當量的（ζ)-2_呋喃基 甲氧亞胺基乙酸使用至少1當量，或更多，例如丨〇5至j. L 當量的草醯氯。每當量HACΑ最好是使用至少1當量或更多 ，例如1.02至1.1當量的（Ζ)-2-呋喃基-2·甲氧亞胺基乙酸之 反應性衍生物。最好是將醯基氣形式的（ζ)-2_呋喃基_2_甲 氧亞胺基乙酸之溶液，加至鹽形式之HAC Α的溶液中。如果 (Ζ)-2·呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸的反應性衍生物是醯基鹵 形式的（Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸，則加入鹼，例如 適用於中和在反應期間釋放出之自氫化合物的鹼，該鹼最 好是胺，例如三乙胺。每當量醯基鹵形式的（ζ)-2-呋喃基 甲氧亞胺基乙酸，可便利地加入至少1當量或更多，例如1 至2.5當量的鹼。最好是在將醯基卣加至帶有脒或胍之鹽形 式的HAC Α溶液中之前加入鹼。可在適當的溫度下，最好是 在〇°C以下的溫度，例如-50°C至-20°C的溫度下，進行將醯 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公慶) ---- 1282339 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（4 ) 基卣加至帶有脒或胍之鹽形式的HACA溶液中之作用。可獲 得7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯胺基羥甲基」·西 芬-4-羧酸（接著稱爲”7-呋喃基_HACA，，），並可從反應混合 物中分離，例如適切地，例如根據與傳統方法類似=方法 ;或不分離直接在步驟B)中進行進一步的反應。最好是不 分離，直接在步驟B)中進行進一步的反應。 可適切地進仃步驟B)，例如根據，例如類似傳統方法的 方法；且最好如下進行：

可將溶解或懸浮於溶劑中，例如在步驟A)中描述的溶劑 之，最好疋一氯甲燒中的7-唉喃基-HACA胺甲酿化，例 如在酸的存在下，例如甲烷磺酸，使其與適當的胺甲醯化 作用试劑反應，例如氯磺醯基異氰酸酯。在本發明的前後 文中，胺甲醯化作用意指化合物與適當之胺甲醯化試劑的 反應，以便將胺甲醞基-基團，例如-C(〇)NH2之基團導入化 合物的分子内。母當量的7-吱喃基_HACA使用至少1當量或 更多，例如1 ·2至1.8當量的胺甲醯化試劑，以及大約〇.4當 量或更多，例如0·4至1.0當量的酸；例如，將其加至呋喃 基-HACA的溶液中。在適當的溫度下進行該胺甲醯化作用 ，例如〇 c以下的溫度，例如在-7(rc至_3〇CJ(：的溫度下。在 終止胺甲醯化作用之後，以水處理所獲得的反應混合物， 最好是與共溶劑混合的水。共溶劑最好是與水迅速混溶的 溶劑，例如醯胺、亞颯或脲，像是DMF、二甲基乙醯胺、 二甲亞砜、二甲基伸乙基脲、醚，像是四氫呋喃、二哼烷 或二甲氧乙烷；醇，像是甲醇、乙醇或異丙醇，最好是DMF 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公餐） —ιί-----iu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1282339 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 。最好將胺甲Si化反應混合物加至水中，其可視需要含有 共溶劑。獲得頭孢呋新，並可適切地從反應混合物中分離 ，例如根S，例*與傳，统方法類似的方*。最好是將頭跑 呋新從反應混合物中移至適用於產製帶有正-丁胺之鹽形 式的頭孢呋新的溶劑中，例如下文在說明帶有正-丁胺之睡 形式的頭孢呋新之產製中敘述的那些溶劑。可適切地進： 轉移，例如根據，例如與傳統方法類似的方法，且最好是 如下進行： 如果已經在其中進行74喃基七偽與胺甲㈣試劑之 反應的溶劑，㈣句在與水混合時形成第二個相的溶劑， 則上述之水與孩反應混合物的混合，可視需要與共溶劑混 合，導致兩個相的形成。如果已經在其中進行八呋喃基 =與胺甲醯化試劑之反應的溶㉟，不能在與水混合時 形j第二個相’則以適當之含量，將能夠在與水混合時形 成第二個相的溶劑加至該反應混合物中，而得以在上述與 水混合時，形成兩個相。最好如此獲得兩相的系统。可分 離所得的相位，並可利用水萃取有機相，以便移出鹽類和 無機的雜質。獲得頭孢㈣在溶射的溶液，其適合用來 產製帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢吱新。 '可適切地進行步驟C)，例如根據，例如類似傳統方法的 方法；且最好如下進行： 將正-丁胺加至頭孢呋新在溶劑中的溶液或懸浮液中，並 從反應混合物巾分離帶有正4胺之鹽形式的頭孢呋新，例 如以結晶形式。在後文中將根據本發明之帶有正-丁胺之鹽 ——J——7----Φ! {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -?<> ·.線

1282339 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明（6 ) 形式的頭孢呋新稱爲”頭孢呋新-丁（but>鹽”。適當的溶劑是 在反應條件下爲惰性的溶劑，例如在其中頭孢呋新至少是 部份可溶的，但在其中頭孢呋新_ 丁 _鹽是不溶的溶液，最 好疋犯夠在與水混合時形成第二個相的溶劑，例如氣化的 碳氫化合物，像是二氯甲烷，腈類，像是乙腈，醚類，像 是四氫吱喃、二甲氧乙烷，或個別溶劑的混合物，例如像 是上文提及的那些，最好是二氣甲烷。加至頭孢呋新之溶 液或懸浮液中的正-丁胺含量，爲每當量頭孢呋新至少i 〇 ，例如1.0至2，像是1.0至1.5，例如1·0至1.2當量的正-丁胺 。在適當的溫度下進行反應，例如在室溫、以上或以下的 溫度下；例如可便利地在室溫下進行。，頭孢呋新-丁 -鹽可 從如此形成的反應混合物中沉澱出來；例如以固體之形式 。本發明的優點是頭孢呋新-丁 -鹽可以結晶形式形成沉澱 ;且在如同上述的條件下正常地以結晶形式形成沉澱。可 在反應混合物中加入晶種，例如爲了啓動結晶作用。可從 反應混合物中蒸發溶劑，例如爲了增加產量。帶有正-丁胺 之鹽形式的頭孢呋新是新穎的。 另一方面，本發明提供下式之帶有正-丁胺之鹽形式的頭 孢呋新

,〇、 〇 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282339 A7 B7 五、發明説明（ 例如以結晶形式。 另一方面，本發明提供產製帶有正_丁胺之鹽形式的式工 之頭孢吱新的方法，包括將正-丁胺加至頭孢呋新在溶劑中 之/容液或感浮液中，並從反應混合物中分離所形成之帶有 正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新，例如以結晶形式。 在產裝產物時，形成中間物的結晶，可能導致高度純化 的效果。在技術等級上，可使用任何根據本發明之方法。 可使用頭孢呋新-丁-鹽，例如用來產製頭孢呋新的非經腸 形·式’也就是鋼鹽形式的頭孢呋新，或用來產製頭孢呋新 的口服利用形式，像是頭孢呋新的丨_乙醯氧基乙酯，也就 是下式之頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯

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V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一方面，本發明提供使用帶有正· 丁胺之鹽形式的頭孢 咬新來產製頭抱吱新1 -乙醒氧基乙酯，或用來產製頭孢啥 新的鋼鹽。 可適切地進行步驟D1)，從頭孢呋新_丁_鹽來產製鈉鹽形 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1282339 A7 ______ B7 五、發明説明 式的頭孢呋新，例如根據，例如類似傳統方法的方法；且 最好如下進行： 可在適當的溶劑中，例如與可與水混溶之溶劑，例如乙 醇及/或丙S同混合的水，在適當之鈉來源的存在下，例如羧 酸之鈉鹽，像是乙基己酸、二乙基乙酸、乙酸、乳酸，使 頭孢呋新··丁 -鹽反應，形成鈉鹽形式的頭孢呋新，從反應 混合物中分離之。例如，可將頭孢呋新-丁 _鹽溶解於溶劑 中，並可將鈉來源加至該溶液中。可在適切的溫度下進行 該反應，例如在室溫以上，最好是3(rc至5〇r。可獲得鈉 鹽形式的頭孢呋新，並可適切地分離，例如可從反應混合 物中沉澱出鈉鹽形式的頭孢呋新，例如以結晶形式，並可 適切地分離，例如藉著過濾、離心i在本發明特定的具體 貝犯例中’將頭孢呋新-丁 -鹽溶解於水中，並將所得的溶 液與乳鈉么液同時加至晶種在乳酸鈉溶液中之懸浮液中 。可獲得鈉鹽形式之結晶狀的頭孢呋新，例如以高純度， 例如以滿足藥品需求的純度。 另一方面，本發明提供製備鈉鹽形式之頭孢呋新的方法 ，包括在納來源的存在下，以正-丁胺處理鹽形式之頭孢咬 新’並仗反應混合物中分離所形成之納鹽形式的頭孢吱新 0 可適切地進行步驟D 2 )，從頭孢呋新-丁-鹽來製備頭孢吱 新1 -乙醯氧基乙酯，例如根據，例如類似傳統方法的方法 ’例如類似已知方法的方法，其中使用鈉鹽形式之頭抱咬 新作爲起始物質，來產製頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酉旨；且最 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --J---τ--------訂------k-φ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282339 A7 -----— _ B7 五、發明説明（9 ) 好如下進行： 斤可在溶劑中，在鹼的存在下，使頭孢呋新-丁 ·鹽與丨·乙醯 氧基乙基溴反應，並可從反應混合物中分離所形成的頭孢 夫新1 -乙醯氧基乙酯，最好是以結晶形式。 一適當的溶劑包括在反應條件下爲惰性的溶劑，最好是醯 安f像是一甲基乙醞胺。每當量頭孢呋新使用至少1當量 取好疋1.5至3當量的1-乙酿氧基乙基溪。適當的驗包括 驗金屬或驗土金屬竣酸鹽，最好是碳酸卸，或三級胺，例 如三乙胺。可使用適當含量的鹼，例如每當量頭孢呋新_ 丁-鹽使用0.5至1.5，最好是〇.9至12當量的鹼。可根據例如 與傳統方法類似的方法，進行所形成之頭孢呋新^乙醯氧 基乙醋的分離，且最好如下進行： 可將包括頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯的反應混合物與能夠 在與水混合時形成第二個相的溶劑，最好是乙酸酯，例如 EtAc混合。可利用鹼的水溶液萃取所形成的混合物，例如 爲了移除無機的雜質和鹽類，並可從有機相中分離頭孢呋 新乙醯氧基乙酯，最好是藉著結晶作用。頭孢呋新卜乙 醯氧基乙酯的結晶作用，最好是藉著在頭孢呋新丨_乙醯氧 基乙酯在溶劑，例如諸如EtAc之類的酯，或在溶劑混合物 、，例如EtAc與二甲基乙醯胺之混合物中的溶液中，加入抗_ 溶劑（anti-solvent)，例如醚或碳氫化合物，最好是二異丙 基醚，來進行之。瞭解在本文中使用的抗-溶劑，是化合物 ，例如頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯，在其中比在其他溶劑中 更不可溶的溶劑。 已知頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯可以八_和『非對映異構物 ____ -12 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇129f公爱)----------- 1282339 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) (A : 1 -乙醯氧基乙酯的S-組態；B : 1 -乙醯氧基乙酯的R-組 態），以及板對應之A/B混合物的形式存在，可根據本發明 以高純度、並以適合藥學使用的A/B-異構體比例分離，例 如，以根據藥品需求之純度和非對映異構物比例’例如， 在經過分離之頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯中A/(A + B)非對映 異構物的莫耳比例，可以在〇·48到0.55的範圍内，像是（大 約）0.50。 另一方面，本發明提供產製頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯的 方法，例如以結晶形式，例如以0.45至0.55之異構體 A/(A+B)比例，包括使帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新， 在溶劑中，在鹼的存在下，與1 -乙醯氧基-乙基溴反應，並 從反應混合物中分離所形成的頭抱啥新1 -乙醯氧基乙醋； 並可視需要將結晶形式的頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯轉變爲 非晶形形式的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯，或轉變爲在聚合 物中之固態溶液形式的頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯，或在吸 附劑上之表面固態（分子）分散體形式的頭孢吱新丨_乙醯氧 基乙酯。 因爲已知，例如鈉鹽形式的頭孢呋新，當口服投藥時顯 示出不佳的生物利用性。因此在口服應用的形式中，最好 是使用頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯。亦已知結晶形式的頭抱 咬新1 —乙酿氧基乙@旨’亦可能顯不出不佳的口服生物利用 性。因此，在市售之頭孢呋新：!-乙醯氧基乙酯的口服應用 形式中’提供非晶形的形式。如果根據本發明而獲得的頭 抱咬新1 -乙酿氧基乙醋是結晶形式，則可將結晶狀的頭孢 呋新1-乙酸氧基乙酯轉變爲非晶形形式，例如顯示出勝過 -13-

A7 B7 1282339 五、發明説明（11 ) 結晶形式之改善的生物利用性，或轉變爲不是結晶亦不是 非晶形的形式，例如轉變爲在聚合物中之固態溶液形式的 頭孢唉新1 -乙醯氧基乙酯，或轉變爲在吸附劑上之表面固 態（分子）分散體形式的頭孢呋新卜乙醯氧基乙酯，其可能是 非晶形之頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯的生物相等物 (bioequivalent)，並因此可能具有適當的生物利用性。在例 如W0 00/30647中描述了在聚合物中之固態溶液形式的頭 孢呋新1 -乙醯氧基乙酯，或在吸附劑上之表面固態（分子） 分散體形式的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯，將其内容以引用 的方式併入本文中。產製在聚合物中之固態溶液形式的頭 孢呋新1 -乙醯氧基乙酯，或在吸附劑上之表面固態（分子） 分散體形式的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯的方法，包括其中 將頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯和能夠與形成頭孢呋新1 -乙酉轰 氧基乙酯之固態溶液的聚合物一起；或能夠與頭孢呋新i， 乙醯氧基乙酯形成表面固態分散體之載劑一起溶解或懸、浮 於有機溶劑中，並移除（該）溶劑的方法。頭孢呋新1 -乙醯氧 基乙酯：聚合物的適當重量比，包括1 : 0.1至1 : 0.8的重量 比，例如1 : 0.35至1 : 0.45 ;頭孢呋新1-乙醯氧基乙醋：吸 附劑的適當重量比，包括1 : 0 · 1至1 : 1 · 5的重量比，例如j :0.3至 1 : 1.3 〇 聚合物取好包括聚乙缔P比洛奴嗣’例如均聚物，像是| 乙晞P比洛燒S同聚合物（povidone)、交聯的聚維明，例如交耳葬 聚維酮（crospovidone)、聚普拉斯酮（polyplasdone);以及聚 乙晞吡咯烷酮共聚物；聚乙二醇、聚氧化乙烯、纖維素， 最好是聚乙晞p比哈燒酮共聚物，像是乙晞基叶匕哈燒__乙缔 -14- 1282339

乙酸酯共聚物，例如由Ν'乙晞基-2-吡咯烷酮和 所組成的，例如以隨機的6〇 : 4〇之比例。 乙烯乙酸酯 適當的吸附劑包括，例如能夠在其表面與其他物質結合 :並形成固態(分子)分散體的物質，像是二氧化矽，最好 疋膠體二氧化發。$當的有機溶劑（們）包括-個單-的有 機办刈，或有機落劑的混合物，例如在水的存在下，例如 酮’例如丙酮’醇’例如乙冑；以及自化的碳氫化合物， 例如一氣甲烷。有機溶劑最好包括酮類，例如在水的存在 下，例如高達（大約）30%體積/體積的有機溶劑。 可適切地進行將結晶狀的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯轉變 爲非晶形之頭孢呋新丨_乙醯氧基乙酯的作用，例如根據， 例如與傳統方法類似的方法，且最好藉著將結晶狀的頭孢 呋新1-乙醯氧基乙酯溶解於適當的溶劑中，並喷霧乾燥來 進行之。 在較佳的具體實施例中，以一-壺反應來進行步驟A)、B) 和C)，也就是不需分離中間產物。 在更佳的具體實施例中，從在能夠在與水混合時形成第 二個相的溶劑中，最好是二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧乙 纪或乙腈中的HACA開始進行頭孢呋新的產製，可視需要在 有機醯胺、亞颯、醚或醇；或上文列舉之溶劑的個別混合 物的存在下。 在下列的實例中，所有的溫度均以攝氏度計。 使用下列的縮寫·· DMF : N，N’-二甲基甲醯胺 _______-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1282339 A7 B7 五、發明説明（13 DBU: 1，8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-晞

EtAc ··醋酸乙酯 實例1 製備帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢峡新 醯基氣形式的2-呋喃某-2-甲氣亞胺基-乙酸 將8.2克草醯氯逐滴加至大約〇。，在6〇毫升CH2CI2中之 5 · 12克DMF的溶液中。獲得白色的懸浮液，在冰浴中攪拌 大約1小時，並在低於-40°C之下，將其加至在14〇毫升二氣 甲烷中之10.32克2-呋喃基-2 -甲氧亞胺基乙酸的溶液中。 帶有DBU之鹽形式的7_胺基-3-與甲基西爷接酸 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 _____1_____ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 從在-50°下，在120毫升二氣甲烷和9.32毫升DBU中之 13.84克7-胺基-3-羥甲基-3-西芬-4-羧酸中產製澄清的溶液 。在所獲得的溶液中加入19·4毫升三乙胺。在所獲得的溶 液中，在-3 5。以下，逐滴加入在a)之下獲得的冰冷溶液。將 4.06毫升甲烷磺酸和7.0毫升氣磺醯基異氰酸酯逐滴加至所 獲得的反應混合物中，並在大約-50。下攪拌所得的反應混 合物大約30分鐘。在大約30。下，將所獲得的冰冷混合物逐 滴加至100毫升DMF和100毫升水的混合物中，並在大約3〇。 下攪拌所得的混合物’再與1 6 0毫升的水混合。分離所形成 的兩相。以水/DMF沖洗有機（二氣甲烷）相，並在室溫下與 5.88毫升正-丁胺混合。過濾帶有正-丁胺結晶的鹽形式之頭 孢呋新，以二氣甲烷沖洗，並脱水之。產量·· 22·4克。 iNMWDMSO-cU) : δ 0.87 (t，3Η，7.5赫茲），h31 (m， 2H), 1.52 (m，2H)，2.75 (t，2H，J=7.8赫兹），3 28 & 3 45 16- 1282339 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明说明（14 ) (ABq，2H，J 二 17.4 赫茲），3.89 (s，3H)，4.70 & 4·81 (ABq， 2H，J= 12.0赫茲），5.06 (d，1H，4·7赫茲），5.65 (d，1H，J =4.6 赫茲），6.63 (m，1H)，6.70 (d，1H，J= 3.4 赫茲），7.83 (d，1H，1·1赫茲）。 實例2 從帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新來製備頭孢呋新丨_乙 醯氧基乙酯 在大約3。至5。下，將1 1.14克帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢 呋新溶解於2 8毫升二甲基乙醯胺中。將在2 1毫升二甲基乙 醯胺中之7.48克乙醯氧基乙基溴的溶液加至所獲得的溶液 中，並在大約120分鐘的期間内，分批加入1.76克K2C03。 攪拌所得的混合物大約30分鐘，以100毫升EtAc稀釋，並加 入含水的3% NaHC03溶液。形成並分離兩相，並以IN HC1 和含有2% NaHC03之20%含水的NaCl溶液沖洗有機相。將 所獲得的有機相與11毫升二甲基乙醯胺和28毫升H20混合 ’並藉著加入H2S04將所獲得的混合物之pH値調整到大約4 。形成並分離兩相，並將有機相與活性碳混合，將其過濾 。從所獲得的濾液中蒸發掉溶劑，並將蒸發的殘餘物與晶 種混合。將所獲得的懸浮液與125毫升二異丙基醚混合，並 在室溫下攪拌。獲得結晶狀的頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯， 過濾，以EtAc和二異丙基醚的混合物沖洗。產量：7.43克。 實例3 從帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新中，產製鈉鹽形式的頭 孢呋新 -17- 本’氏張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A格（2iQx 297公楚） I:---^-----”-----，訂------：#· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282339 A7 --B7 — 五、發明説明（15 ) 在1溫下’將27.8克帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢咳:新溶 解於150毫升Ηβ中。以活性碳處理所獲得的溶液.，過遽掉 活性碳’並在大約3小時的期間内，將大約50。在攪拌之下 的所得濾液與175毫升50%乳酸鈉溶液，同時加至在5〇克 25%乳酸酯溶液中之125克鈉鹽形式之頭孢呋新晶種的懸 浮液中。攪拌所得的懸浮液大約15分鐘。獲得鈉鹽形式的 頭孢呋新，過濾，以乙醇沖洗，並在大約4〇。的眞空乾燥室 中脱水。產量：21.7克。 、工l (請先閱讀背面之注意事項真填寫本貫) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1282J391122340號專利申請案 ^ 中文申請專利範圍替換本(95年10月）盟_ 六、申請專利爲揭一 一—| — 一―—, 1公告泰丨 C獻#〜. I _II ι· ·ι_ III ll1··/ ^ 丨. 1. 一種產製頭孢呋新的方法，其為可用在包括頭孢呋新作 為活性成份之醫藥組合物中的形式，該方法包括下列步 騾： Α)利用（Ζ)·2_呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸的反應性衍生 物’將胍或脒鹽形式的7-胺基-3-羥甲基-3-西芬-4-叛酸酿化，獲得7-[(Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯 胺基]-3-羥甲基·3_西芬-4-羧酸； Β)使7-[(Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯胺基]-3-羥甲 基-3-西芬-4-羧酸與胺甲醯化作用製劑反應，獲得頭 孢呋新； C)將1至2.0當量之正-丁胺加至在與水混合時可形成第 二相之溶劑之1當量之頭孢呋新的溶液或懸浮液中 ’及分離帶有正-丁胺的鹽形式之頭孢呋新；並 D1)使帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新，在鈉來源的存 在下反應；並從反應混合物中分離鈉鹽形式的頭孢 咬新；或 D2)使帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新，在鹼的存在下 ’與1 -乙醢氧基乙基溴反應，並從反應混合物中分 離頭孢吱新1 -乙醯氧基乙酯。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中在一-壺的反應中 進行步驟A)、Β)和C)。 3· —種產製頭孢咬新乙酸氧基乙醋的方法，包括使帶有 正-丁胺之鹽形式之頭孢呋新，在與水混合時可形成第二 相之溶劑中，在鹼的存在下，與丨_乙醯氧基乙基溴反應 73528-951031.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐） 1282339 Ββ8 C8 ____ D8 _ 六、申請專利範園 " ^ ’並從反應混合物中分離所形成的頭孢吱新丨_乙酿氧某 乙酯。 土 4·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之方法，其中將所 獲得的結晶頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯轉變為非晶型形式 的頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯，或轉變為在聚合物中之固 態溶液形式的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯。 5. —種帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新。 6·根據申請專利範圍第5項之頭孢呋新，其為結晶。 7· —種產製帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新的方法，包括 將正-丁胺加至在與水混合時可形成第二相之溶劑中之 頭孢呋新的溶液或懸浮液中，並從反應混合物中分離所 形成的帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新。 8·根據申請專利範圍第5項之頭孢呋新，其係用於產製頭孢 吱新1 -乙醯氧基乙g旨或頭孢吱新之納鹽。 9. 一種產製鈉鹽形式之頭孢咬新的方法，包括使帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新，在鈉來源的存在下反應，並 從反應混合物中分離所形成的鈉鹽形式之頭孢呋新。 73528-951031.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）