TWI282339B - Intermediates in cephalosporin production - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1282339 A7 ______B7 五、發明説明(1 ) 本發明係關於頭孢菌素,像是(611,711)-弘胺甲醯氧基甲基) -7-[(Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯胺基西芬 (Cephem)-4-羧酸(頭孢呋新)和(6R,7R)_弘胺甲醯氧基甲基 -7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧基亞胺基乙醯胺基]西芬羧 酸-1-基-乙醯氧基乙酯(頭孢呋新^乙醯氧基乙酯),參見
Merxk Index,第 12版,第 324-325 頁,第 2002項,例如,可 用來作爲抗微生物製劑(群)。在含有頭孢呋新作爲活性成 份的已知之醫藥組合物中,像是市售的組合物,爲了非經 腸應用,該活性成份正常以鈉鹽的形式存在;且爲了口服 應用,其以頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯之形式存在,例如以 非晶形之形式。 本發明一方面提供產製頭孢呋新的方法,其爲可用在包 括頭孢呋新作爲活性成份之醫藥組合物中的形式,該方法 包括下列步驟: A) 利用(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸的反應性衍生物 ’將狐或脒鹽形式的7_胺基羥甲基西芬羧酸醯 化’獲得7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯胺基]_3-輕甲基-3 -西芬-4 -竣酸; B) 使7-[(Z)-2-呋喃基-2 -甲氧亞胺基乙醯胺基]-3-羥甲基 -3-西芬-4-羧酸與胺甲醯化作用製劑反應,獲得頭孢咬 新; C) 以帶有正-丙胺的鹽形式分離頭孢呋新;並 D 1)使帶有正-丙胺之鹽形式的頭孢咬新,例如在溶劑中, 在納來源的存在下反應;並從反應混合物中分離鈉鹽 -4- 本紙張尺錢财酬家 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 1282339 A7 B7 五、發明説明(3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用所得的溶液本身,進行在步驟A)中的進一步反應。使 脒或胍鹽形式的HACA溶液與(ζ)-2·呋喃基甲氧亞胺基 乙酸的反應性衍生物接觸,例如與其混合。呋喃基_2_ 甲氧亞胺基乙酸的反應性衍生物是已知的,並包括例如混 合酐和醯基鹵,例如(Ζ)-2-呋喃基甲氧亞胺基乙酸的醯 基氯。產製(Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸之醯基氣的過 程是已知的;最好是在適當的溫度下,例如大約〇χ:,在適 當的落劑中,例如上文提及產製HAC Α與脒或胍鹽的溶劑之 ,最好是二氯甲烷,例如與少量的二甲基甲醯胺混合, 例如爲二氯甲烷之含量的6_15%,使呋喃基甲氧亞 胺基乙酸與草醯氣反應。最好是每當量的(ζ)-2_呋喃基 甲氧亞胺基乙酸使用至少1當量,或更多,例如丨〇5至j. L 當量的草醯氯。每當量HACΑ最好是使用至少1當量或更多 ,例如1.02至1.1當量的(Ζ)-2-呋喃基-2·甲氧亞胺基乙酸之 反應性衍生物。最好是將醯基氣形式的(ζ)-2_呋喃基_2_甲 氧亞胺基乙酸之溶液,加至鹽形式之HAC Α的溶液中。如果 (Ζ)-2·呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸的反應性衍生物是醯基鹵 形式的(Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸,則加入鹼,例如 適用於中和在反應期間釋放出之自氫化合物的鹼,該鹼最 好是胺,例如三乙胺。每當量醯基鹵形式的(ζ)-2-呋喃基 甲氧亞胺基乙酸,可便利地加入至少1當量或更多,例如1 至2.5當量的鹼。最好是在將醯基卣加至帶有脒或胍之鹽形 式的HAC Α溶液中之前加入鹼。可在適當的溫度下,最好是 在〇°C以下的溫度,例如-50°C至-20°C的溫度下,進行將醯 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公慶) ---- 1282339 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(4 ) 基卣加至帶有脒或胍之鹽形式的HACA溶液中之作用。可獲 得7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯胺基羥甲基」·西 芬-4-羧酸(接著稱爲”7-呋喃基_HACA,,),並可從反應混合 物中分離,例如適切地,例如根據與傳統方法類似=方法 ;或不分離直接在步驟B)中進行進一步的反應。最好是不 分離,直接在步驟B)中進行進一步的反應。 可適切地進仃步驟B),例如根據,例如類似傳統方法的 方法;且最好如下進行:
可將溶解或懸浮於溶劑中,例如在步驟A)中描述的溶劑 之,最好疋一氯甲燒中的7-唉喃基-HACA胺甲酿化,例 如在酸的存在下,例如甲烷磺酸,使其與適當的胺甲醯化 作用试劑反應,例如氯磺醯基異氰酸酯。在本發明的前後 文中,胺甲醯化作用意指化合物與適當之胺甲醯化試劑的 反應,以便將胺甲醞基-基團,例如-C(〇)NH2之基團導入化 合物的分子内。母當量的7-吱喃基_HACA使用至少1當量或 更多,例如1 ·2至1.8當量的胺甲醯化試劑,以及大約〇.4當 量或更多,例如0·4至1.0當量的酸;例如,將其加至呋喃 基-HACA的溶液中。在適當的溫度下進行該胺甲醯化作用 ,例如〇 c以下的溫度,例如在-7(rc至_3〇CJ(:的溫度下。在 終止胺甲醯化作用之後,以水處理所獲得的反應混合物, 最好是與共溶劑混合的水。共溶劑最好是與水迅速混溶的 溶劑,例如醯胺、亞颯或脲,像是DMF、二甲基乙醯胺、 二甲亞砜、二甲基伸乙基脲、醚,像是四氫呋喃、二哼烷 或二甲氧乙烷;醇,像是甲醇、乙醇或異丙醇,最好是DMF 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公餐) —ιί-----iu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1282339 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(5 。最好將胺甲Si化反應混合物加至水中,其可視需要含有 共溶劑。獲得頭孢呋新,並可適切地從反應混合物中分離 ,例如根S,例*與傳,统方法類似的方*。最好是將頭跑 呋新從反應混合物中移至適用於產製帶有正-丁胺之鹽形 式的頭孢呋新的溶劑中,例如下文在說明帶有正-丁胺之睡 形式的頭孢呋新之產製中敘述的那些溶劑。可適切地進: 轉移,例如根據,例如與傳統方法類似的方法,且最好是 如下進行: 如果已經在其中進行74喃基七偽與胺甲㈣試劑之 反應的溶劑,㈣句在與水混合時形成第二個相的溶劑, 則上述之水與孩反應混合物的混合,可視需要與共溶劑混 合,導致兩個相的形成。如果已經在其中進行八呋喃基 =與胺甲醯化試劑之反應的溶㉟,不能在與水混合時 形j第二個相’則以適當之含量,將能夠在與水混合時形 成第二個相的溶劑加至該反應混合物中,而得以在上述與 水混合時,形成兩個相。最好如此獲得兩相的系统。可分 離所得的相位,並可利用水萃取有機相,以便移出鹽類和 無機的雜質。獲得頭孢㈣在溶射的溶液,其適合用來 產製帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢吱新。 '可適切地進行步驟C),例如根據,例如類似傳統方法的 方法;且最好如下進行: 將正-丁胺加至頭孢呋新在溶劑中的溶液或懸浮液中,並 從反應混合物巾分離帶有正4胺之鹽形式的頭孢呋新,例 如以結晶形式。在後文中將根據本發明之帶有正-丁胺之鹽 ——J——7----Φ! {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -?<> ·.線
1282339 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明(6 ) 形式的頭孢呋新稱爲”頭孢呋新-丁(but>鹽”。適當的溶劑是 在反應條件下爲惰性的溶劑,例如在其中頭孢呋新至少是 部份可溶的,但在其中頭孢呋新_ 丁 _鹽是不溶的溶液,最 好疋犯夠在與水混合時形成第二個相的溶劑,例如氣化的 碳氫化合物,像是二氯甲烷,腈類,像是乙腈,醚類,像 是四氫吱喃、二甲氧乙烷,或個別溶劑的混合物,例如像 是上文提及的那些,最好是二氣甲烷。加至頭孢呋新之溶 液或懸浮液中的正-丁胺含量,爲每當量頭孢呋新至少i 〇 ,例如1.0至2,像是1.0至1.5,例如1·0至1.2當量的正-丁胺 。在適當的溫度下進行反應,例如在室溫、以上或以下的 溫度下;例如可便利地在室溫下進行。,頭孢呋新-丁 -鹽可 從如此形成的反應混合物中沉澱出來;例如以固體之形式 。本發明的優點是頭孢呋新-丁 -鹽可以結晶形式形成沉澱 ;且在如同上述的條件下正常地以結晶形式形成沉澱。可 在反應混合物中加入晶種,例如爲了啓動結晶作用。可從 反應混合物中蒸發溶劑,例如爲了增加產量。帶有正-丁胺 之鹽形式的頭孢呋新是新穎的。 另一方面,本發明提供下式之帶有正-丁胺之鹽形式的頭 孢呋新
,〇、 〇 9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282339 A7 B7 五、發明説明( 例如以結晶形式。 另一方面,本發明提供產製帶有正_丁胺之鹽形式的式工 之頭孢吱新的方法,包括將正-丁胺加至頭孢呋新在溶劑中 之/容液或感浮液中,並從反應混合物中分離所形成之帶有 正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新,例如以結晶形式。 在產裝產物時,形成中間物的結晶,可能導致高度純化 的效果。在技術等級上,可使用任何根據本發明之方法。 可使用頭孢呋新-丁-鹽,例如用來產製頭孢呋新的非經腸 形·式’也就是鋼鹽形式的頭孢呋新,或用來產製頭孢呋新 的口服利用形式,像是頭孢呋新的丨_乙醯氧基乙酯,也就 是下式之頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯
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V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一方面,本發明提供使用帶有正· 丁胺之鹽形式的頭孢 咬新來產製頭抱吱新1 -乙醒氧基乙酯,或用來產製頭孢啥 新的鋼鹽。 可適切地進行步驟D1),從頭孢呋新_丁_鹽來產製鈉鹽形 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1282339 A7 ______ B7 五、發明説明 式的頭孢呋新,例如根據,例如類似傳統方法的方法;且 最好如下進行: 可在適當的溶劑中,例如與可與水混溶之溶劑,例如乙 醇及/或丙S同混合的水,在適當之鈉來源的存在下,例如羧 酸之鈉鹽,像是乙基己酸、二乙基乙酸、乙酸、乳酸,使 頭孢呋新··丁 -鹽反應,形成鈉鹽形式的頭孢呋新,從反應 混合物中分離之。例如,可將頭孢呋新-丁 _鹽溶解於溶劑 中,並可將鈉來源加至該溶液中。可在適切的溫度下進行 該反應,例如在室溫以上,最好是3(rc至5〇r。可獲得鈉 鹽形式的頭孢呋新,並可適切地分離,例如可從反應混合 物中沉澱出鈉鹽形式的頭孢呋新,例如以結晶形式,並可 適切地分離,例如藉著過濾、離心i在本發明特定的具體 貝犯例中’將頭孢呋新-丁 -鹽溶解於水中,並將所得的溶 液與乳鈉么液同時加至晶種在乳酸鈉溶液中之懸浮液中 。可獲得鈉鹽形式之結晶狀的頭孢呋新,例如以高純度, 例如以滿足藥品需求的純度。 另一方面,本發明提供製備鈉鹽形式之頭孢呋新的方法 ,包括在納來源的存在下,以正-丁胺處理鹽形式之頭孢咬 新’並仗反應混合物中分離所形成之納鹽形式的頭孢吱新 0 可適切地進行步驟D 2 ),從頭孢呋新-丁-鹽來製備頭孢吱 新1 -乙醯氧基乙酯,例如根據,例如類似傳統方法的方法 ’例如類似已知方法的方法,其中使用鈉鹽形式之頭抱咬 新作爲起始物質,來產製頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酉旨;且最 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) --J---τ--------訂------k-φ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282339 A7 -----— _ B7 五、發明説明(9 ) 好如下進行: 斤可在溶劑中,在鹼的存在下,使頭孢呋新-丁 ·鹽與丨·乙醯 氧基乙基溴反應,並可從反應混合物中分離所形成的頭孢 夫新1 -乙醯氧基乙酯,最好是以結晶形式。 一適當的溶劑包括在反應條件下爲惰性的溶劑,最好是醯 安f像是一甲基乙醞胺。每當量頭孢呋新使用至少1當量 取好疋1.5至3當量的1-乙酿氧基乙基溪。適當的驗包括 驗金屬或驗土金屬竣酸鹽,最好是碳酸卸,或三級胺,例 如三乙胺。可使用適當含量的鹼,例如每當量頭孢呋新_ 丁-鹽使用0.5至1.5,最好是〇.9至12當量的鹼。可根據例如 與傳統方法類似的方法,進行所形成之頭孢呋新^乙醯氧 基乙醋的分離,且最好如下進行: 可將包括頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯的反應混合物與能夠 在與水混合時形成第二個相的溶劑,最好是乙酸酯,例如 EtAc混合。可利用鹼的水溶液萃取所形成的混合物,例如 爲了移除無機的雜質和鹽類,並可從有機相中分離頭孢呋 新乙醯氧基乙酯,最好是藉著結晶作用。頭孢呋新卜乙 醯氧基乙酯的結晶作用,最好是藉著在頭孢呋新丨_乙醯氧 基乙酯在溶劑,例如諸如EtAc之類的酯,或在溶劑混合物 、,例如EtAc與二甲基乙醯胺之混合物中的溶液中,加入抗_ 溶劑(anti-solvent),例如醚或碳氫化合物,最好是二異丙 基醚,來進行之。瞭解在本文中使用的抗-溶劑,是化合物 ,例如頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯,在其中比在其他溶劑中 更不可溶的溶劑。 已知頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯可以八_和『非對映異構物 ____ -12 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇129f公爱)----------- 1282339 A7 B7 五、發明説明(1〇 ) (A : 1 -乙醯氧基乙酯的S-組態;B : 1 -乙醯氧基乙酯的R-組 態),以及板對應之A/B混合物的形式存在,可根據本發明 以高純度、並以適合藥學使用的A/B-異構體比例分離,例 如,以根據藥品需求之純度和非對映異構物比例’例如, 在經過分離之頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯中A/(A + B)非對映 異構物的莫耳比例,可以在〇·48到0.55的範圍内,像是(大 約)0.50。 另一方面,本發明提供產製頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯的 方法,例如以結晶形式,例如以0.45至0.55之異構體 A/(A+B)比例,包括使帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新, 在溶劑中,在鹼的存在下,與1 -乙醯氧基-乙基溴反應,並 從反應混合物中分離所形成的頭抱啥新1 -乙醯氧基乙醋; 並可視需要將結晶形式的頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯轉變爲 非晶形形式的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯,或轉變爲在聚合 物中之固態溶液形式的頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯,或在吸 附劑上之表面固態(分子)分散體形式的頭孢吱新丨_乙醯氧 基乙酯。 因爲已知,例如鈉鹽形式的頭孢呋新,當口服投藥時顯 示出不佳的生物利用性。因此在口服應用的形式中,最好 是使用頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯。亦已知結晶形式的頭抱 咬新1 —乙酿氧基乙@旨’亦可能顯不出不佳的口服生物利用 性。因此,在市售之頭孢呋新:!-乙醯氧基乙酯的口服應用 形式中’提供非晶形的形式。如果根據本發明而獲得的頭 抱咬新1 -乙酿氧基乙醋是結晶形式,則可將結晶狀的頭孢 呋新1-乙酸氧基乙酯轉變爲非晶形形式,例如顯示出勝過 -13-
A7 B7 1282339 五、發明説明(11 ) 結晶形式之改善的生物利用性,或轉變爲不是結晶亦不是 非晶形的形式,例如轉變爲在聚合物中之固態溶液形式的 頭孢唉新1 -乙醯氧基乙酯,或轉變爲在吸附劑上之表面固 態(分子)分散體形式的頭孢呋新卜乙醯氧基乙酯,其可能是 非晶形之頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯的生物相等物 (bioequivalent),並因此可能具有適當的生物利用性。在例 如W0 00/30647中描述了在聚合物中之固態溶液形式的頭 孢呋新1 -乙醯氧基乙酯,或在吸附劑上之表面固態(分子) 分散體形式的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯,將其内容以引用 的方式併入本文中。產製在聚合物中之固態溶液形式的頭 孢呋新1 -乙醯氧基乙酯,或在吸附劑上之表面固態(分子) 分散體形式的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯的方法,包括其中 將頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯和能夠與形成頭孢呋新1 -乙酉轰 氧基乙酯之固態溶液的聚合物一起;或能夠與頭孢呋新i, 乙醯氧基乙酯形成表面固態分散體之載劑一起溶解或懸、浮 於有機溶劑中,並移除(該)溶劑的方法。頭孢呋新1 -乙醯氧 基乙酯:聚合物的適當重量比,包括1 : 0.1至1 : 0.8的重量 比,例如1 : 0.35至1 : 0.45 ;頭孢呋新1-乙醯氧基乙醋:吸 附劑的適當重量比,包括1 : 0 · 1至1 : 1 · 5的重量比,例如j :0.3至 1 : 1.3 〇 聚合物取好包括聚乙缔P比洛奴嗣’例如均聚物,像是| 乙晞P比洛燒S同聚合物(povidone)、交聯的聚維明,例如交耳葬 聚維酮(crospovidone)、聚普拉斯酮(polyplasdone);以及聚 乙晞吡咯烷酮共聚物;聚乙二醇、聚氧化乙烯、纖維素, 最好是聚乙晞p比哈燒酮共聚物,像是乙晞基叶匕哈燒__乙缔 -14- 1282339
乙酸酯共聚物,例如由Ν'乙晞基-2-吡咯烷酮和 所組成的,例如以隨機的6〇 : 4〇之比例。 乙烯乙酸酯 適當的吸附劑包括,例如能夠在其表面與其他物質結合 :並形成固態(分子)分散體的物質,像是二氧化矽,最好 疋膠體二氧化發。$當的有機溶劑(們)包括-個單-的有 機办刈,或有機落劑的混合物,例如在水的存在下,例如 酮’例如丙酮’醇’例如乙冑;以及自化的碳氫化合物, 例如一氣甲烷。有機溶劑最好包括酮類,例如在水的存在 下,例如高達(大約)30%體積/體積的有機溶劑。 可適切地進行將結晶狀的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯轉變 爲非晶形之頭孢呋新丨_乙醯氧基乙酯的作用,例如根據, 例如與傳統方法類似的方法,且最好藉著將結晶狀的頭孢 呋新1-乙醯氧基乙酯溶解於適當的溶劑中,並喷霧乾燥來 進行之。 在較佳的具體實施例中,以一-壺反應來進行步驟A)、B) 和C),也就是不需分離中間產物。 在更佳的具體實施例中,從在能夠在與水混合時形成第 二個相的溶劑中,最好是二氯甲烷、四氫呋喃、二甲氧乙 纪或乙腈中的HACA開始進行頭孢呋新的產製,可視需要在 有機醯胺、亞颯、醚或醇;或上文列舉之溶劑的個別混合 物的存在下。 在下列的實例中,所有的溫度均以攝氏度計。 使用下列的縮寫·· DMF : N,N’-二甲基甲醯胺 _______-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1282339 A7 B7 五、發明説明(13 DBU: 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-晞
EtAc ··醋酸乙酯 實例1 製備帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢峡新 醯基氣形式的2-呋喃某-2-甲氣亞胺基-乙酸 將8.2克草醯氯逐滴加至大約〇。,在6〇毫升CH2CI2中之 5 · 12克DMF的溶液中。獲得白色的懸浮液,在冰浴中攪拌 大約1小時,並在低於-40°C之下,將其加至在14〇毫升二氣 甲烷中之10.32克2-呋喃基-2 -甲氧亞胺基乙酸的溶液中。 帶有DBU之鹽形式的7_胺基-3-與甲基西爷接酸 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 _____1_____ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 從在-50°下,在120毫升二氣甲烷和9.32毫升DBU中之 13.84克7-胺基-3-羥甲基-3-西芬-4-羧酸中產製澄清的溶液 。在所獲得的溶液中加入19·4毫升三乙胺。在所獲得的溶 液中,在-3 5。以下,逐滴加入在a)之下獲得的冰冷溶液。將 4.06毫升甲烷磺酸和7.0毫升氣磺醯基異氰酸酯逐滴加至所 獲得的反應混合物中,並在大約-50。下攪拌所得的反應混 合物大約30分鐘。在大約30。下,將所獲得的冰冷混合物逐 滴加至100毫升DMF和100毫升水的混合物中,並在大約3〇。 下攪拌所得的混合物’再與1 6 0毫升的水混合。分離所形成 的兩相。以水/DMF沖洗有機(二氣甲烷)相,並在室溫下與 5.88毫升正-丁胺混合。過濾帶有正-丁胺結晶的鹽形式之頭 孢呋新,以二氣甲烷沖洗,並脱水之。產量·· 22·4克。 iNMWDMSO-cU) : δ 0.87 (t,3Η,7.5赫茲),h31 (m, 2H), 1.52 (m,2H),2.75 (t,2H,J=7.8赫兹),3 28 & 3 45 16- 1282339 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明说明(14 ) (ABq,2H,J 二 17.4 赫茲),3.89 (s,3H),4.70 & 4·81 (ABq, 2H,J= 12.0赫茲),5.06 (d,1H,4·7赫茲),5.65 (d,1H,J =4.6 赫茲),6.63 (m,1H),6.70 (d,1H,J= 3.4 赫茲),7.83 (d,1H,1·1赫茲)。 實例2 從帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新來製備頭孢呋新丨_乙 醯氧基乙酯 在大約3。至5。下,將1 1.14克帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢 呋新溶解於2 8毫升二甲基乙醯胺中。將在2 1毫升二甲基乙 醯胺中之7.48克乙醯氧基乙基溴的溶液加至所獲得的溶液 中,並在大約120分鐘的期間内,分批加入1.76克K2C03。 攪拌所得的混合物大約30分鐘,以100毫升EtAc稀釋,並加 入含水的3% NaHC03溶液。形成並分離兩相,並以IN HC1 和含有2% NaHC03之20%含水的NaCl溶液沖洗有機相。將 所獲得的有機相與11毫升二甲基乙醯胺和28毫升H20混合 ’並藉著加入H2S04將所獲得的混合物之pH値調整到大約4 。形成並分離兩相,並將有機相與活性碳混合,將其過濾 。從所獲得的濾液中蒸發掉溶劑,並將蒸發的殘餘物與晶 種混合。將所獲得的懸浮液與125毫升二異丙基醚混合,並 在室溫下攪拌。獲得結晶狀的頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯, 過濾,以EtAc和二異丙基醚的混合物沖洗。產量:7.43克。 實例3 從帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新中,產製鈉鹽形式的頭 孢呋新 -17- 本’氏張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A格(2iQx 297公楚) I:---^-----”-----,訂------:#· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282339 A7 --B7 — 五、發明説明(15 ) 在1溫下’將27.8克帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢咳:新溶 解於150毫升Ηβ中。以活性碳處理所獲得的溶液.,過遽掉 活性碳’並在大約3小時的期間内,將大約50。在攪拌之下 的所得濾液與175毫升50%乳酸鈉溶液,同時加至在5〇克 25%乳酸酯溶液中之125克鈉鹽形式之頭孢呋新晶種的懸 浮液中。攪拌所得的懸浮液大約15分鐘。獲得鈉鹽形式的 頭孢呋新,過濾,以乙醇沖洗,並在大約4〇。的眞空乾燥室 中脱水。產量:21.7克。 、工l (請先閱讀背面之注意事項真填寫本貫) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
1282J391122340號專利申請案 ^ 中文申請專利範圍替換本(95年10月)盟_ 六、申請專利爲揭一 一—| — 一―—, 1公告泰丨 C獻#〜. I _II ι· ·ι_ III ll1··/ ^ 丨. 1. 一種產製頭孢呋新的方法,其為可用在包括頭孢呋新作 為活性成份之醫藥組合物中的形式,該方法包括下列步 騾: Α)利用(Ζ)·2_呋喃基-2-甲氧亞胺基乙酸的反應性衍生 物’將胍或脒鹽形式的7-胺基-3-羥甲基-3-西芬-4-叛酸酿化,獲得7-[(Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯 胺基]-3-羥甲基·3_西芬-4-羧酸; Β)使7-[(Ζ)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺基乙醯胺基]-3-羥甲 基-3-西芬-4-羧酸與胺甲醯化作用製劑反應,獲得頭 孢呋新; C)將1至2.0當量之正-丁胺加至在與水混合時可形成第 二相之溶劑之1當量之頭孢呋新的溶液或懸浮液中 ’及分離帶有正-丁胺的鹽形式之頭孢呋新;並 D1)使帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新,在鈉來源的存 在下反應;並從反應混合物中分離鈉鹽形式的頭孢 咬新;或 D2)使帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新,在鹼的存在下 ’與1 -乙醢氧基乙基溴反應,並從反應混合物中分 離頭孢吱新1 -乙醯氧基乙酯。 2·根據申請專利範圍第1項之方法,其中在一-壺的反應中 進行步驟A)、Β)和C)。 3· —種產製頭孢咬新乙酸氧基乙醋的方法,包括使帶有 正-丁胺之鹽形式之頭孢呋新,在與水混合時可形成第二 相之溶劑中,在鹼的存在下,與丨_乙醯氧基乙基溴反應 73528-951031.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐) 1282339 Ββ8 C8 ____ D8 _ 六、申請專利範園 " ^ ’並從反應混合物中分離所形成的頭孢吱新丨_乙酿氧某 乙酯。 土 4·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之方法,其中將所 獲得的結晶頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯轉變為非晶型形式 的頭孢呋新1-乙醯氧基乙酯,或轉變為在聚合物中之固 態溶液形式的頭孢呋新1 -乙醯氧基乙酯。 5. —種帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新。 6·根據申請專利範圍第5項之頭孢呋新,其為結晶。 7· —種產製帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新的方法,包括 將正-丁胺加至在與水混合時可形成第二相之溶劑中之 頭孢呋新的溶液或懸浮液中,並從反應混合物中分離所 形成的帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新。 8·根據申請專利範圍第5項之頭孢呋新,其係用於產製頭孢 吱新1 -乙醯氧基乙g旨或頭孢吱新之納鹽。 9. 一種產製鈉鹽形式之頭孢咬新的方法,包括使帶有正-丁胺之鹽形式的頭孢呋新,在鈉來源的存在下反應,並 從反應混合物中分離所形成的鈉鹽形式之頭孢呋新。 73528-951031.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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