CN112745338A - 消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法 - Google Patents

消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112745338A
CN112745338A CN202011616203.5A CN202011616203A CN112745338A CN 112745338 A CN112745338 A CN 112745338A CN 202011616203 A CN202011616203 A CN 202011616203A CN 112745338 A CN112745338 A CN 112745338A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lactone
acid
steps
cefuroxime acid
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011616203.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112745338B (zh
Inventor
王辉
宋道淮
贾万水
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Jincheng Kunlun Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shandong Jincheng Kunlun Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Jincheng Kunlun Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shandong Jincheng Kunlun Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202011616203.5A priority Critical patent/CN112745338B/zh
Publication of CN112745338A publication Critical patent/CN112745338A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112745338B publication Critical patent/CN112745338B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法。所述方法包括以下步骤：(1)在反应器中先加入头孢呋辛酸粗品(粗品中内酯杂质含量≤5.0％)的溶液，然后依次加入双组分催化剂(DBU和聚乙烯醇硫酸钾)及活性炭，搅拌均匀；(2)氮气气氛下，搅拌反应20‑30min后，压滤，得目标产物呋辛酸的溶液。本发明采用专用的催化剂，室温下即可完成呋辛酸内酯的开环聚合反应，反应条件温和，生成的聚合物不溶于溶剂系统，可以通过过滤将其从产品中滤除；反应的选择性达到100％，能够将呋辛酸中的内酯杂质彻底消除掉。

Description

消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法。
背景技术
头孢呋辛酸内酯(杂质H)是头孢呋辛酸产品中主要的杂质之一，其存在严重影响到呋辛酸产品的稳定性。因此，彻底地除去呋辛酸中的内酯杂质(杂质H)，一直是呋辛酸行业工程师们努力的方向。在呋辛酸的合成过程中，主要是酸性水解过程中，在强酸性介质条件下，反应体系中的部分产物(头孢呋辛酸)发生分子内脱水形成了一个五元环的内酯化合物，即杂质H，该化合物一旦形成，由于其结构上跟产品类似，所以很难从产品中除去，虽经过各种方式，如溶剂洗涤、重结晶分离等操作，仍很难从产品中彻底除去。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，该方法采用双组分催化剂，在室温下反应，反应的选择性为100％，能够将头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量≤5.0％)中内酯杂质彻底除去。
本发明解决上述技术问题所采取的方案为：
所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，所述的头孢呋辛酸中内酯杂质为杂质H，结构式如下：
Figure BDA0002872113360000011
杂质H用DBU和聚乙烯醇硫酸钾双催化剂，在室温下搅拌反应20-30min，进行内酯的开环聚合反应，形成开环聚合物。其反应方程式如下：
Figure BDA0002872113360000012
反应生成的聚合物不溶于反应体系的溶剂，从溶液中沉淀出来，通过活性炭吸附过滤，从而达到除去内酯杂质的目的。
具体地，所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中先加入头孢呋辛酸粗品的溶液，然后依次加入双组分催化剂及活性炭，搅拌均匀；
(2)氮气气氛下，搅拌反应20-30min后，压滤，得目标产物呋辛酸的溶液；
其中，所述的双组分催化剂为催化剂DBU和聚乙烯醇硫酸钾(cas号：26837-42-3)。
其中：
所述的头孢呋辛酸粗品含内酯杂质含量≤5.0％。
所述的头孢呋辛酸粗品的溶液中的溶剂为能够用于溶解呋辛酸的溶剂，如甲醇与水的混合液、甲醇与丙酮的混合液、丙酮与乙酸乙酯的混合液、甲醇与乙酸乙酯的混合液、异丙醇与乙酸乙酯的混合液、乙腈与乙酸乙酯的混合液或乙醇与乙腈的混合液。
所述的催化剂DBU与头孢呋辛酸的摩尔比为：0.5％-2.5％。
所述的聚乙烯醇硫酸钾与头孢呋辛酸的摩尔比为：0.1％-1.5％。
所述的活性炭的用量为头孢呋辛酸粗品质量的4.5％-7.3％。
所述的搅拌反应的温度为室温。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明除去呋辛酸内酯杂质(杂质H)的方法，采用专用的催化剂，室温下即可完成呋辛酸内酯的开环聚合反应，反应条件温和。
2、反应的选择性高，该方法呋辛酸内酯开环反应的选择性达到100％，能够将呋辛酸内酯杂质彻底消除掉。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步描述，但本发明的范围不受下述实施例的限制。
实施例中采用的原料除特殊说明外，均为市售原料。
实施例1
在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量1.367％)，用公知的方法将其溶解，得到含有丙酮和乙酸乙酯的溶液600g，然后，依次加入DBU0.072g，聚乙烯醇硫酸钾0.015g，活性炭1.80g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应20min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品39.20g(质量收率99.366％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。
实施例2
在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量2.148％)，用公知的方法将其溶解，得到含有丙酮和甲醇的溶液600g，然后，依次加入DBU0.015g，聚乙烯醇硫酸钾0.045g，活性炭2.00g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应22min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品38.87g(质量收率99.310％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。
实施例3
在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量3.105％)，用公知的方法将其溶解，得到含有甲醇和乙酸乙酯的溶液600g，然后，依次加入DBU0.200g，聚乙烯醇硫酸钾0.100g，活性炭2.20g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应23min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品38.47g(质量收率99.257％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。
实施例4
在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量4.008％)，用公知的方法将其溶解，得到含有异丙醇和乙酸乙酯的溶液600g，然后，依次加入DBU0.250g，聚乙烯醇硫酸钾0.150g，活性炭2.30g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应25min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品38.21g(质量收率99.514％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。
实施例5
在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量4.445％)，用公知的方法将其溶解，得到含有乙腈和乙酸乙酯的溶液600g，然后，依次加入DBU0.310g，聚乙烯醇硫酸钾0.190g，活性炭2.50g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应28min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品38.08g(质量收率99.628％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。
实施例6
在反应器中先加入40g头孢呋辛酸粗品(内酯杂质含量5.000％)，用公知的方法将其溶解，得到含有乙醇和乙腈的有机溶液600g，然后，依次加入DBU0.355g，聚乙烯醇硫酸钾0.220g，活性炭2.92g，置于25℃恒温水浴中搅拌反应30min，TLC分析确定反应完成后，进行过滤，滤液经减压脱除溶剂后，析晶，过滤，烘干，得到呋辛酸产品，37.88g(质量收率99.684％)，HPLC分析，产品中内酯杂质未检出。

Claims (8)

1.一种消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在反应器中先加入头孢呋辛酸粗品的溶液，然后依次加入双组分催化剂及活性炭，搅拌均匀；
(2)氮气气氛下，搅拌反应20-30min后，压滤，得目标产物呋辛酸的溶液；
其中，所述的双组分催化剂为催化剂DBU和聚乙烯醇硫酸钾。
2.根据权利要求1所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：所述的头孢呋辛酸粗品含内酯杂质含量≤5.0％。
3.根据权利要求1所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：所述的头孢呋辛酸粗品的溶液中的溶剂为能够用于溶解呋辛酸的溶剂。
4.根据权利要求3所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：头孢呋辛酸粗品的溶液中的溶剂为甲醇与水的混合液、甲醇与丙酮的混合液、丙酮与乙酸乙酯的混合液、甲醇与乙酸乙酯的混合液、异丙醇与乙酸乙酯的混合液、乙腈与乙酸乙酯的混合液或乙醇与乙腈的混合液中的一种。
5.根据权利要求1所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：所述的催化剂DBU与头孢呋辛酸的摩尔比为：0.5％-2.5％。
6.根据权利要求1所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：所述的聚乙烯醇硫酸钾与头孢呋辛酸的摩尔比为：0.1％-1.5％。
7.根据权利要求1所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：所述的活性炭的用量为头孢呋辛酸粗品质量的4.5％-7.3％。
8.根据权利要求1所述的消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法，其特征在于：所述的搅拌反应的温度为室温。
CN202011616203.5A 2020-12-30 2020-12-30 消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法 Active CN112745338B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011616203.5A CN112745338B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011616203.5A CN112745338B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112745338A true CN112745338A (zh) 2021-05-04
CN112745338B CN112745338B (zh) 2022-08-16

Family

ID=75650057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011616203.5A Active CN112745338B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112745338B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1454212A (zh) * 2000-09-11 2003-11-05 生物化学有限公司 头孢菌素制备过程中的中间体
WO2008155615A2 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic
CN102898439A (zh) * 2011-07-27 2013-01-30 广东立国制药有限公司 一种去乙酰头孢呋辛内酯的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1454212A (zh) * 2000-09-11 2003-11-05 生物化学有限公司 头孢菌素制备过程中的中间体
WO2008155615A2 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic
CN102898439A (zh) * 2011-07-27 2013-01-30 广东立国制药有限公司 一种去乙酰头孢呋辛内酯的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAWEI LIANG，ET AL.: "A practical synthesis of deuterium-labeled cefuroxime", 《MENDELEEV COMMUN.》 *
MOHAMMAD ABDUL-AZIM MOHAMMAD: "Column and Thin-Layer Chromatographic Methods for the Simultaneous Determination of Acediasulfone in the Presence of Cinchocaine, and Cefuroxime in the Presence of Its Hydrolytic Degradation Products", 《JOURNAL OF AOAC INTERNATIONAL》 *
赵经伟，等: "头孢呋辛内酯的合成及急性毒性的研究", 《中国抗生素杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112745338B (zh) 2022-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112745338B (zh) 消除头孢呋辛酸中内酯杂质的方法
CN113292522A (zh) 一种利用有机酸催化生物质糖制备5-羟甲基糠醛的方法
CN115108937B (zh) 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法
CN112300102A (zh) 呋喃铵盐的合成方法
CN111116587A (zh) 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法
CN111592553A (zh) 一种制备莫西克汀的方法
CN115181047B (zh) 手性3 -(二甲氨基)吡咯烷的制备方法
CN114315627B (zh) 常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法
CN115745912B (zh) 一种制备高纯度雷诺嗪的方法
CN111646907B (zh) 一种2,3-二氯-6-硝基苯胺的制备方法
CN114853619B (zh) 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法
CN113214197B (zh) 一种维生素c乙基醚的制备方法
CN115322143B (zh) 一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法
CN113461585B (zh) 格隆溴铵的合成工艺
CN116768910B (zh) 一种利福布汀的精制方法
CN115536494B (zh) 1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法
CN111171084B (zh) 一种改进的果糖二丙酮反应液的后处理方法
EP3722285B1 (en) Process for preparing mirabegron enacarbil
CN111909047B (zh) 一种2-[(2-氨基-2-氧乙基)-(羧甲基)氨基]乙酸的制备工艺
CN109438243B (zh) 一种电子级没食子酸辛酯的制备方法
CN117843614A (zh) 一种控制达比加群酯中间体中杂质含量的方法
CN116891458A (zh) 一种艾普拉唑的制备方法
CN116535335A (zh) 一种高纯度甲烷三磺酸三锂的制备方法
CN117903218A (zh) 一种新橙皮苷的制备方法
CN115894272A (zh) 一种N,N,N’,N’-四(β-羟乙基)己二酰胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant