CN101417982B - 4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的合成及其结晶的制备 - Google Patents

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Abstract

一种4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的合成方法，是以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，双-(三氯甲基)碳酸酯为甲酰氯化试剂，三甲基氯硅烷为活化剂和保护剂，三乙胺为缚酸剂和催化剂反应制备4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯，并将正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、环己烷等结晶剂加入到4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯反应液中析出4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶。本发明的4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯合成及结晶方法提供了一种更合适的生产哌拉西林、头孢哌酮中间体，可以使其的合成工艺缩短、质量更高。

Description

4-乙基-(2,3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的合成及其结晶的制备
技术领域
本发明涉及一种4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的合成方法，该化合物主要作为医药中间体，用于合成β-内酰胺抗生素哌拉西林、头孢哌酮。本发明还涉及一种4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶的制备方法。
背景技术
β-内酰胺抗生素是临床使用最多的抗各种感染疾病的药物，哌拉西林、头孢哌酮分别是青霉素类和头孢类抗生素中疗效较为显著的品种之一，它们具有高效、广谱、低毒等特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有效，临床应用广泛。
4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯是合成头孢哌酮、哌拉西林的重要中间体，以其作为起始原料合成头孢哌酮、哌拉西林，合成工艺简单、产品收率高、成品纯度高，已逐渐取代其他的合成方法。
关于4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯合成方法的报道很多，文献报道均以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，以三甲基氯硅烷为活化剂、三乙胺为缚酸剂，与氯甲酸三氯甲酯(双光气)或光气进行甲酰氯反应。如日本学者川才勇等(药学杂志.1977，97：9807)报道了以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为原料，在二氯甲烷中与光气或双光气进行甲酰氯反应后，将其二氯甲烷溶液减压蒸干，再将残余物溶于二氧六环中，过滤除去三乙胺盐酸盐不溶物，加乙醚析出4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶。此方法中，二氯甲烷的减压浓缩需要在低温冷却条件下进行，而且得到的产品不宜放置。
M.A Evans等(J.Antimicrib Chemother 1978，4.255)、徐永根等(中国药科大学学报.1997，25(5)：264-266)、US4410522等大量文献报道的合成方法均为采用光气或双光气作为甲酰氯化试剂，与4-乙基-2，3-双氧哌嗪在二氯甲烷溶液中反应，生成4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷反应液，此反应液不经结晶分离，而直接进行后续步骤的反应。
我们注意到，以上各种关于4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯合成方法的报道中，均是采用光气或双光气作为甲酰氯化试剂，生成4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的反应液后不经分离直接进行下步反应制备哌拉西林或头孢哌酮。这是由于将二氯甲烷蒸干后得到的4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯固体稳定性差，不能放置，也不易于实现商品化，因此不得不将其立即进行下步反应。
同时，上述文献也基本上得到了光气或双光气是合成4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的最佳酰氯化试剂的共识。众所周知，光气或双光气为剧毒有害物质，对环境和操作者危害较大，在生产操作过程中需特别小心。
因此，寻找一种更安全环保的甲酰氯化试剂，实现绿色化生产，以及实现4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯产品的商品化，是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是对甲酰氯化试剂进行改进，以提供一种制备4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯更安全环保的合成方法。
本发明的目的还在于提供一种4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶的制备方法，以提供一种适宜工业化生产的，稳定的商品化的产品。
本发明的4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯合成方法是以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，以双-(三氯甲基)碳酸酯为甲酰氯化试剂、对4-乙基-2，3-双氧哌嗪进行甲酰氯化反应制备4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯。其反应式如下：
Figure GSB00000870703900021
进一步地，上述合成反应是以三甲基氯硅烷为氨基、羧基的活化剂和保护剂，以三乙胺为缚酸剂和催化剂，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等反应溶剂中进行的。
通常的甲酰氯化反应都是以光气或双光气作为酰氯化试剂的。由于光气和双光气为剧毒品，生产安全性差，故本发明对其进行了改进，以双-(三氯甲基)碳酸酯(BTC)作为甲酰氯化试剂，对4-乙基-2，3-双氧哌嗪进行甲酰氯化反应制备4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯。
具体的合成方法是：将4-乙基-2，3-双氧哌嗪加入到二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中，溶解后，冷却到0～5℃，依次加入三甲基氯硅烷和三乙胺，反应1～2h，冷却至-25～-30℃，加入双-(三氯甲基)碳酸酯，自然升温至室温，反应1～2h，过滤除去不溶物，得到4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷反应液。
其中，反应物4-乙基-2，3-双氧哌嗪与双-(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1∶0.3～0.4，加入三甲基氯硅烷和三乙胺的物质的量分别为4-乙基-2，3-双氧哌嗪物质的量的1～1.4倍。
进一步地，本发明以正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、环己烷等非极性有机溶剂为结晶剂，将上述得到的4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯反应液冷却到-10～0℃后，加入结晶剂析出结晶，经过滤、干燥，得到稳定的目标产物4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶。
通常，4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯不能分离，而直接用其反应液进行下步反应。这样会将反应过程中生成的副产物带到下步反应中，影响下步反应产品的质量和收率。或者是将二氯甲烷减压蒸干后，再加入二氧六环、乙醚得到固体结晶后，立即进行下步反应，得到的结晶不稳定，无法保存。而本发明采用正己烷等非极性有机试剂为结晶剂，不需要减压蒸馏脱除溶剂二氯甲烷、在合适的温度条件下直接使用结晶剂就可以使结晶析出，产品收率可达75～78％，结晶物质量稳定，实现了稳定的、高纯度4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯产品的商品化。
本发明的4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯合成及结晶方法为生产哌拉西林、头孢哌酮提供了一种更合适的中间体，可以使其的合成工艺路线更短、质量更高。
具体实施方式
实施例1
在干燥的1000L搪瓷反应釜中加入700L二氯甲烷，80Kg(0.563kmol)4-乙基-2，3-双氧哌嗪，启动搅拌，冷却至5℃，滴加入67.3Kg(0.62kmol)三甲基氯硅烷，搅拌30分钟后，同温下再滴加62.7Kg(0.62kmol)三乙胺溶液，滴加完毕后保温反应1h，继续冷却至-30℃，加入55Kg(0.185kmol)双-(三氯甲基)碳酸酯，加入过程中控制温度上升不超过5℃。加完后自然升温至室温，保温反应1h，过滤除去不溶物。
滤液返回反应釜中，冷却到-10℃，滴加400Kg二丙醚，待结晶析出后，暂时停止加入二丙醚，搅拌至结晶大量析出，再将剩余的二丙醚全部加入，停搅拌养晶40mi n，过滤，用少量二丙醚洗涤滤饼，于60℃真空干燥，得到89.7Kg4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯白色针状结晶。
产品收率为77.9％，纯度98.3％，mp：75～80℃；IR(KBr)：υCOCI1789cm-1；υc＝o1716cm-1，1680cm-1；
实施例2
在干燥的500mL三颈瓶中依次加入28.4g(0.2mol)4-乙基-2，3-双氧哌嗪和300mL氯仿，启动搅拌，冷却至0℃，加入28.2mL(0.22mol)三甲基氯硅烷，通过滴液漏斗滴加30.5mL(0.22mol)三乙胺溶液，滴加完毕后保温反应1h，冷却至-30℃，加入23.7g(0.08mol)双-(三氯甲基)碳酸酯，加入过程中控制温度不超过5℃，加完后自然升温至室温，保温反应1.5h，过滤除去不溶物。
将滤液返回到三颈瓶中，降温至-10℃，加入200mL正己烷，搅拌下析出结晶，继续搅拌1h，过滤、干燥，得到30.6g4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯，收率75％，纯度97.6％。
实施例3
在干燥的500mL三颈瓶中，用300mL二氯甲烷代替氯仿作溶剂，200mL石油醚(80～120℃)作为结晶试剂，其它条件同实施例2，得到32g4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯，收率78.3％，纯度98.2％。
实施例4
在干燥的500mL三颈瓶中加入28.4g(0.2mol)4-乙基-2，3-双氧哌嗪、350mL氯仿，启动搅拌，冷却至0℃，加入32mL(0.25mol)三甲基氯硅烷，通过滴液漏斗滴加35mL(0.25mol)三乙胺溶液，滴加完毕后保温反应1h，冷却至-25℃，加入17.8g(0.06mol)双-(三氯甲基)碳酸酯，加入中控制温度不超过10℃，加完后自然升温至15～20℃，保温反应2h，过滤除去不溶物。
将滤液返回到三颈瓶中，降温至-5℃，加入230mL环己烷，搅拌下析出结晶，继续搅拌1h，过滤、50℃真空干燥，得到31.6g4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯，收率77.3％，纯度97.3％。

Claims (2)

1.一种4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶的制备方法，是以正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、环己烷中的一种为结晶剂，将其加入4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯反应液中析出4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶。
2.根据权利要求1所述的4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶的制备方法，其特征是将4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯反应液冷却到-10～0℃后加入结晶剂。
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