CN110903315A - 一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种D‑葡萄糖酸‑γ‑内酯中间体的制备方法，属于医药化工技术领域,本方法以葡萄糖内酯为起始物料，在催化剂的条件下与硅烷试HMDS反应得到D‑葡萄糖酸‑γ‑内酯中间体，经纯化后得到高纯度的中间体化合物。本发明提供的制备方法所需原料及试剂便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率高，产率稳定，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，更具体地说，它涉及一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法。
背景技术
D-葡萄糖酸-β-内酯中间体是糖尿病药物中的母核结构，广泛用于制备糖尿病药物，是制备糖尿病药物的起始物料之一，其结构式如下：
例如：如专利文献US20150291569A1报道D-葡萄糖酸-β-内酯中间体工艺的是在N-甲基吗啉和催化剂DMAP条件下，通过三甲基氯硅烷与D-葡萄糖酸-β-内酯反应得到该化合物。由于该化合物在低温条件下是液态油状物，化合物结构极不稳定，在制备、后处理和储存过程中，容易生成杂质，不利于产物的质量控制。必须在高温度、高真空的条件下，才能精馏得到纯度较高的化合物反应式如下：
另外，公告号为CN105481915A的中国发明专利申请公开了一种SGLT-2抑制剂化合物的制备方法。上述专利申请中陈述了一种采用D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体可以代替D-葡萄糖酸-β-内酯中间体来制备糖尿病药物恩格列净、达格列净和卡格列净的方法。其中，D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的结构式如下：
D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体代替D-葡萄糖酸-β-内酯中间体作为起始物料，改善了与卤代物的制备的工艺条件，提高了糖苷反应的选择性，使糖尿病药物的制备工艺条件更加温和制备工艺见下：
其制备的方式，是以D-葡萄糖酸-γ-内酯为起始物料，在N-甲基吗啉和催化剂的条件下，与三甲基氯硅烷反应，制备D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。
详细的内容为：采用D-葡萄糖酸-γ-内酯经由四氢呋喃、N-甲基吗啉，在-10～-5℃的温度下，滴加三甲基氯硅烷，保持体系温度在0℃以下，保温搅拌1小时，升温至40-45℃继续搅拌，TLC检测反应完全。随后向反应釜中加入20毫升甲苯稀释，降温至-10℃，加水分液，水相用甲苯萃取，合并有有机相，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，补加40ml甲苯，旋蒸蒸干，得到上述D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。
具体的化学反应方程式：
通过上述实验结构表明，D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体是具有较好的稳定性，能在非极性溶剂中，结晶出高纯度的白色晶体,收率达到90％以上。但是从提纯的工艺可以看出，上述产物需要进行分液萃取的方式进行，整个反应的过程中不仅会产生大量的有机废液，增加了环境污染的机率，而且操作步骤较多，操作复杂，产率也随之会有所降低。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，所需原料及试剂少，价格便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率高，产率稳定，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，包括以D-葡萄糖内酯为起始物料，在催化剂的条件下，与硅烷基试剂HMDS反应，产物结晶纯化后得到高纯度的固体D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。
进一步的，上述化学反应的方程式如下：
通过采用上述技术方案，D-葡萄糖内酯可与硅烷基试剂直接反应，也能得到D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体，上述操作不仅所需原料及试剂便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率高，产率稳定；同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
进一步的，在无溶剂条件下与硅烷试剂反应。
通过采用上述技术方案，在无溶剂条件下，D-葡萄糖内酯也可以在氮气的保护下也可以与硅烷基试剂直接进行反应，得到产物D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。
进一步的，与硅烷试剂反应的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯一种或多种混合溶剂。
通过采用上述技术方案，四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯均是常见的反应溶剂，对硅烷试剂和D-葡萄糖内酯均具有良好的溶解性能。
进一步的，与硅烷试剂反应的反应温度为25～125℃。
进一步的，与硅烷试剂反应的反应温度为60～125℃。
通过采用上述技术方案，通过控制具体反应温度，由此可以有效控制得到的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的产率。
进一步的，所述硅烷基化试剂选自C1-C12硅烷试剂，所述C1-C12硅烷试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、四甲基二硅氮烷、六乙基二硅氮烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、四甲基二硅氮烷、六乙基二硅氮烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯均是常见的C1-C12硅烷试剂，其中硅烷试剂是指在分析或有机合成中用以变更或保护有机物中活性基团的一类有机硅单体或小分子化合物。反应后硅烷基脱落恢复原状。它能够为反应中提供指将硅烷基引入到分子中，一般是取代活性氢(如：羟基-OH，羧基-COOH，氨基-NH2，巯基-SH，磷酸盐)。活性氢被硅烷基取代后降低了化合物的极性，减少了氢键束缚，因此所形成的硅烷化衍生物更容易挥发；同时，由于含活性氢的反应位点数目减少，化合物的稳定性也得以加强。
进一步的，所述催化剂为碘、硫酸铵、硫酸氢铵、氯化铵、氨气、KBr、氯化锌、三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺和DMAP中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，碘、硫酸铵、硫酸氢铵、氯化铵、氨气、KBr、氯化锌、三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺和DMAP均能促进D-葡萄糖内酯与硅烷试剂反应，提高产率。
进一步的，结晶纯化的具体操作是：经由GC检测反应完全后，减压浓缩至干加少量溶剂25～-40℃的温度下结晶，即可得到D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。
进一步的，结晶的温度控制在0～-25℃。
通过控制具体结晶温度，可以有效的控制得到的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的纯度。
本发明的有益效果如下：D-葡萄糖内酯可与硅烷基试剂直接反应，也能得到D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体，上述操作不仅所需原料及试剂便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率高，产率稳定；同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
附图说明
图1是一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的核磁共振氢谱图；
图2是一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的核磁共振碳谱图；
图3是一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的DEPT谱图。
具体实施方式
以下结合各实施例对本发明作进一步详细说明。
一、实施例
实施例1：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，包括如下操作步骤：氮气保护下，将D-葡萄糖内酯(10.0g，56.2mmol)、硫酸铵(0.05g)加入到100ml的四氢呋喃(THF)，然后加入六甲基二硅氮烷(37.5g，224.7mmol)在25℃下搅拌加热回流12小时，经GC检测反应完全，减压浓缩至干，-25℃结晶后得到白色固体。
其中，上述合成D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的化学方程式为：
上述白色固体经过图1-3中的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱图以及DEPT谱图的数据，经过分析和推导后得到：白色固体就是D-葡萄糖酸-γ-内酯。
实施例2：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，包括如下操作步骤：氮气保护下，将D-葡萄糖内酯(10.0g，56.2mmol)、硫酸铵(0.05g)加入到100ml的四氢呋喃(THF)，然后加入六甲基二硅氮烷(37.5g，224.7mmol)在80℃下搅拌加热回流15小时，经GC检测反应完全，减压浓缩至干，0℃结晶后得到白色固体。
实施例3：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，包括如下操作步骤：氮气保护下，将D-葡萄糖内酯(10.0g，56.2mmol)、硫酸铵(0.05g)加入到100ml的四氢呋喃(THF)，然后加入六甲基二硅氮烷(37.5g，224.7mmol)在125℃下搅拌加热回流18小时，经GC检测反应完全，减压浓缩至，25℃结晶后得到白色固体。
实施例4：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例2的不同之处在于：上述溶剂采用100ml的乙腈，代替四氢呋喃。
实施例5：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例2不同之处在于：上述溶剂采用100ml的二氯甲烷，代替四氢呋喃。
实施例6：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例1的不同之处在于：上述溶剂采用100ml的甲基四氢呋喃，代替四氢呋喃。
实施例7：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例2的不同之处在于：上述溶剂采用100ml的甲苯，代替四氢呋喃。
实施例8：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例2的不同之处在于：上述溶剂采用100ml的乙酸乙酯，代替四氢呋喃。
实施例9：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例4的不同之处在于：催化剂的类型和用量不同，其中催化剂采用0.05g的硫酸氢铵和0.05g的氯化铵。
实施例10：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例4的不同之处在于：催化剂的类型和用量不同，其中催化剂采用0.05g的N,N'-二异丙基乙胺和0.05g的三乙胺。
实施例11：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例4的不同之处在于：催化剂的类型和用量不同，其中催化剂采用1颗碘。
实施例12：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例4的不同之处在于：催化剂的类型和用量不同，其中催化剂采用2颗碘。
实施例13：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例12的不同之处在于：与硅烷基化试剂的反应温度为80℃，反应时间为15小时，重结晶的温度为-25℃。
实施例14：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例12的不同之处在于：与硅烷基化试剂的反应温度为80℃，反应时间为15小时，重结晶的温度为-20℃。
实施例15：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例14的不同之处在于：与硅烷基化试剂的反应温度为70℃，反应时间为15小时，重结晶的温度为-20℃。
实施例16：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：与硅烷基化试剂中不采用任何溶剂。
实施例17：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：与硅烷基化试剂中不采用任何催化剂。
实施例18：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：与硅烷基化试剂中不采用任何溶剂；且不采用任何催化剂。
实施例19：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：硅烷基化试剂的类型和用量不同，其中硅烷基化试剂采用224.7mmol的三甲基氯硅烷。
实施例20：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：硅烷基化试剂的类型和用量不同，其中硅烷基化试剂采用224.7mmol的四甲基二硅氮烷。
实施例21：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：硅烷基化试剂的类型和用量不同，其中硅烷基化试剂采用224.7mmol的六乙基二硅氮烷。
实施例22：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：硅烷基化试剂的类型和用量不同，其中硅烷基化试剂采用224.7mmol的三氟甲磺酸三甲基硅酯。
二、对比例
对比例1：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：不在氮气保护下进行反应，在敞口的玻璃容器中进行反应。
对比例2：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：与硅烷基化试剂的反应温度为0℃，反应时间为15小时，重结晶的温度为-20℃。
对比例3：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：与硅烷基化试剂的反应温度为130℃，反应时间为15小时，重结晶的温度为-20℃。
对比例4：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：上述溶剂采用200ml的乙腈。
对比例5：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：上述溶剂采用50ml的乙腈。
对比例6：一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，与实施例15的不同之处在于：上述六甲基二硅氮烷的用量为18.75g。
三、性能测试
试验一：产率和纯度测试
试验对象：将实施例1-22制得的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体作为试样样品1-22，将对比例1-6制得的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体作为对照样品1-6。
试验结果：如表1可知，试样样品1-22的产率和纯度高于对照样品1-6。与对照样品1相比较，试验样品15的产率和纯度均比较高，由此可知氮气保护的必要的反应条件，若无氮气保护整个反应的产率小于20％，纯度也小于50％。与对照样品2-3相比较，试验样品15的产率和纯度较高。与对照样品4-5相比较，试验样品15的产率和纯度较高。
其中，试验样品2和试样样品4-8相比较，试样样品4的产率较高，试验样品2的产率排第二，从上述可知，采用乙腈作为溶剂进行反应时产率更好。其次，试样样品4和试样样品9-12相比较，实施例12的产率和纯度更高，由此可知采用2颗碘作为催化剂时，得到的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的产率更高。另外，试样样品12-14相比较，试样样品14的产率和纯度更高一些，尤其是纯度达到了99.7％。此外，试样样品14-15相比较，当在采用2颗碘作为催化剂时，其反应温度优选在70℃时反应得到的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的产率和纯度更高。同时从整个试验结果来看，在试验样品15中反应得到的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的产率和纯度均为最高。
试验样品15与试验样品16相比较，试样样品16的产率和纯度均有所下降。因此可知，在无溶剂反应条件下，试验样品16也能达到一个比较高的产率，但是整体不采用溶剂进行反应不是一个最优的选择。试样样品15与试验样品17-18相比较，试样样品17-18的产率和纯度也有所下降，由此可知，无反应溶剂和无催化剂也能达到一个较好的产率，但是不采用溶剂和/或不采用催化剂进行反应不是一个最优的选择。试样样品15与试样样品19-22相比较，硅烷基化试剂的类型选择上，采用六甲基二硅氮烷时反应得到的产率最高。
表1试样样品1-22和对照样品1-6的产率和纯度测试结果
具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，包括以D-葡萄糖内酯为起始物料，在催化剂或未加催化剂的条件下，与硅烷试剂反应，结晶纯化后得到高纯度的D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。
2.根据权利要求1所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，在无溶剂条件下与硅烷试剂反应。
3.根据权利要求1所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，与硅烷试剂反应的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯一种或多种混合溶剂。
4.根据权利要求2或3所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，与硅烷试剂反应的反应温度为25～125℃。
5.根据权利要求4所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，与硅烷试剂反应的反应温度为60～125℃。
6.根据权利要求1所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，所述硅烷基化试剂选自C1-C12硅烷试剂，所述C1-C12硅烷试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、四甲基二硅氮烷、六乙基二硅氮烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碘、硫酸铵、硫酸氢铵、氯化铵、氨气、KBr、氯化锌、三乙胺、N,N'-二异丙基乙胺和DMAP中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，结晶纯化的具体操作是：经由GC检测反应完全后，减压浓缩至干加少量溶剂25～-40℃的温度下结晶，即可得到D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体。
9.根据权利要求1所述的一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法，其特征在于，结晶的温度控制在0～-25℃。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200324 |
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