CN1508132A - Ho－epcp的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种HO－EPCP即D(－)－α－(4－乙基－2，3－双氧代哌嗪－1－甲酰胺)对羟基苯乙酸的合成方法。本发明用固态光气即三光气代替气态光气作为酰氯化试剂，克服了光气高毒、用量大、难以操作等缺点。并在三光气中添加一种引发剂，使十分稳定的三光气溶液在反应中成为一个稳定的光气源，接近定量地得到4－乙基－2，3－双氧代哌嗪酰氯。进而使HO－EPCP的产率显著提高，粗品HO－EPCP产率＞95％，经精制后得到结晶状的HO－EPCP，含量＞99.0％，产率＞85.0％。

Description

HO-EPCP的合成方法
技术领域
本发明涉及一种HO-EPCP的合成方法，属化工、医药领域。
背景技术
HO-EPCP是D(-)-α-(4-Ethyl-2，3-dioxopiperazine-1-Carbox-amido-P-Hydroxyphenylacetic acid的简称，中文名称D(-)-α-(4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺)对羟基苯乙酸，其结构如下：
Figure A0215507000031
HO-EPCP是合成第三代头孢霉素-头孢哌酮的重要中间体，它通常由二步合成：首先合成氧哌嗪酰氯，然后进一步和硅酯化的对羟苯甘氨酸缩合、水解得到。
Jp 106883/77报导了用光气和4-乙基-2，3-双氧代哌嗪反应得到氧哌嗪酰氯。以此进一步合成HO-EPCP，产率在70％左右。但是光气高毒，用量大(一般要过量几倍)，且操作困难。Jp 19685/77提出了用液态光气(tri-ChlomethylChloroformate)代替气态光气，但酰氯产率仅44％。Ep 0317484A2提出用光气或双光气(液态光气)和4-乙基-2，3-双氧代哌嗪反应先制取一个新的化合物：N，N′-Carbonyl-bis-(4-ethyl-2，3-dioxo)-Piperazine，再进一步和硅酯化的对羟苯甘氨酸反应，制备HO-EPCP，产率可达90％左右。但价格昂贵的氧哌嗪的用量要增加一倍，而且液体光气的运输及贮存仍相当危险。
发明内容
本发明的目的，在于针对现有技术的不足，提出一种安全、  高效制备HO-EPCP的方法。
为实现此目的，本发明的方法步骤为：
1、将一定量的三光气溶于CH2CI2加入三乙胺(Nu)作为引发剂。在-5℃--15℃，滴加己硅酯化的4-乙基-2，3-双氧代哌嗪，加毕，逐渐升至室温，可接近定量地得到氧哌嗪酰氯。
2、将一定量的对羟苯甘氨酸用三甲硅和三乙胺进行硅酯化，在5～15℃分批加到上述氧哌嗪酰氯中，持续反应3小时，剧烈搅拌，加入定量的蒸馏水，过滤，洗涤，真空干燥得到HO-EPCP产物。
反应中各物摩尔比如下：
氧哌嗪：对羟苯甘氨酸＝1∶1.0～1∶1.3，
氧哌嗪：三光气＝1∶0.35～1∶0.5，
氧哌嗪：三甲硅：三乙胺＝1∶(1.0～1.5)∶(1.0～1.4)；
三乙胺：三光气＝(0.05～0.20)∶1(重量比)
固体光气亦称固体光气，化学名称为Bis(trichloromethyl)Carbonate，它是结晶状稳定的固体，挥发性相当低，即使在沸点(206℃)仅缓慢分解为光气。容易运输、保存，容易操作，能准确称量至毫克级。
用固体光气代替现有技术中的气态光气和4-乙基-2，3-双氧代哌嗪进行酰氯化反应，制取氧哌嗪酰氯。可克服气态光气的高毒、难以操作和计量不准等缺点。由于三光气十分稳定，在酰氯化反应中，如直接用三光气代替光气，产率极低。本发明在三光气溶液中先加入引发剂Nu，使三光气在Nu的引发下分解，成为一个光气源。然后滴加硅酯化的氧哌嗪与之反应，可几乎定量地得到氧哌嗪酰氯，为提高HO-EPCP的产率提供了必要的条件。
所用的引发剂Nu可以是：C5H5N、Et3N、i-Pr2EtN等亲核试剂。三光气在Nu的作用下分解，见下图：
Figure A0215507000051
采用本发明的技术方案，HO-EPCP(粗品)产率＞95％，经精制后得到含量＞99.0％的结晶状HO-EPCP，产率可达85％以上。
本发明具体实施方式结合实施例作进一步说明：
实施例1：
将12.0克4-乙基-2，3-双氧代哌嗪溶于60mlCH2Cl2中，加入12.0克三甲硅，在-10℃下滴加10.0克三乙胺，加毕在此温度下继续反应2小时，得到硅酯化的氧哌嗪(I)。
将10.0克三光气溶于40mlCH2Cl2中，加入1.0克三乙胺作引发剂，在-10℃左右，2小时内将(I)滴加到该三光气溶液中，加毕逐渐升至室温，此为氧哌嗪酰氯(II)。
将12.0克对羟苯甘氨酸加到150mlCH2Cl2中，搅拌下加入23.2克三乙胺，然后在10～15℃滴加26.3克三甲硅，加毕继续反应2小时。此为硅酯化的对羟苯甘氨酸(III)。
在15～20℃将(II)滴入(III)中，继续反应3小时。在剧烈搅拌下将200ml蒸馏水加入该反应液中，析出大量白色固体，过滤、洗涤、真空干燥。得到23.2克HO-EPCP(粗品)，产率96.3％。
粗品HO-EPCP经精制，得到21.3克白色结晶，HO-EPCP含量为100.87％，产率88.4％，熔点214.4～215.1℃，比旋光度α＝-90.70°。
实施例2：
将60.0克氧哌嗪在实例1相同条件下用三甲硅和三乙胺进行硅酯化得到(I)，在-15～-20℃3小时内将(I)加到50.0克三光气溶在200mlCH2Cl2的溶液中，(预先已加3.5克三乙胺引发)加毕继续搅拌2小时，逐渐升至室温，得到(II)。
另将60.0克对羟苯甘氨酸在实施例1相同条件下硅酯化，得(III)其余操作同实施例1，得到94.8克粗品HO-EPCP，产率98.3％。
经精制后得到白色晶体86.2克，HO-EPCP含量为99.97％，产率89.4％，熔点215.3～216.3℃，比旋光度α＝-90.78°。
实施例3(对照)
将12.0克4-乙基-2，3-双氧化哌嗪溶于60mlCH2Cl2中，加入12.0克三甲硅，在-10℃滴加10.0克三乙胺，加毕在此温度下继续搅拌2小时，逐渐升至0℃，过滤除去反应生成的Et3N·HCl，得到硅酯化的氧哌嗪溶液(I)。
将10.0克三光气溶于40mlCH2Cl2中，不加引发剂，在-10℃左右，直接将(I)滴入，加毕逐渐升至室温得到(II)。其余操作同实施例1。得到HO-EPCP10.82克(粗品)，产率44.9％。

Claims (2)

1、一种HO-EPCP的合成方法，其特征在于，方法步骤为：
(1)将一定量的三光气溶于CH2CI2加入三乙胺(Nu)作为引发剂。在-5℃-15℃，滴加己硅酯化的4-乙基-2，3-双氧代哌嗪，加毕，逐渐升至室温，可接近定量地得到氧哌嗪酰氯；
(2)将一定量的对羟苯甘氨酸用三甲硅和三乙胺进行硅酯化，在5～15℃分批加到上述氧哌嗪酰氯中，持续反应3小时，在剧烈搅拌下，加入定量的蒸馏水，析出白色固体，过滤，洗涤，真空干燥得到HO-EPCP的粗品
2、根据权利要求1所述的HO-EPCP的合成方法，其特征在于，所述方法合成反应中各物摩尔比为：
氧哌嗪：对羟苯甘氨酸＝1∶1.0～1∶1.3，
氧哌嗪：三光气＝1∶0.35～1∶0.5，
氧哌嗪：三甲硅：三乙胺＝1∶(1.0～1.5)∶(1.0～1.4)；
三乙胺：三光气＝(0.05～0.20)∶1(重量比)。
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