CN1693303A - 一种9－芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种9－芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc－ONSu)的合成新工艺。本发明所提供的Fmoc－ONSu合成方法工艺简单，条件温和，使用无毒无害的醋酸乙酯溶剂，并且能完全循环使用，易于工业化生产；合成的产品易于分离，收率高，纯度高，不经精制即可直接应用于多肽合成中所需的保护氨基酸的制备。
Description
技术领域
本发明属于一种9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺新的合成方法。该产品主要应用于多肽合成中所需的保护氨基酸的制备。
背景技术
多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质。它是分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物，由多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而成。多肽的全合成不仅具有很重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。通过多肽全合成可以验证多肽的结构；设计新的多肽，用于研究结构与功能的关系；为多肽生物合成反应机制提供重要信息；建立模型酶以及新的多肽药物等。多肽合成已成为最活跃的生化科技领域之一。目前，多肽主要采用固相合成法为主。
在合成多肽过程中，氨基酸的活性基团必须先加以保护，反应完成后再将保护基团除去。1978年，Chang Meienlofer和Atherton等人采用Carpino报道的9-芴甲氧羰基(简称Fmoc)作为氨基保护基。Fmoc基对酸很稳定，但能用哌啶-二氯甲烷或哌啶-二甲基甲酰胺脱去。现在，Fmoc固相合成多肽法已得到广泛的应用。9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc-ONSu)正是提供Fmoc基团最有效的一种试剂。
正如Paul B.W.等人在文献Int.J.Peptide Protein Res.27，1986，398-400中所阐述的，Fmoc-ONSu的合成方法普遍采用Fmoc氯甲酸酯与琥珀酰亚胺在二氧六环溶剂中、在三乙胺等有机碱存在下进行反应。但用该法合成的产品Fmoc-ONSu在二氧六环溶剂中溶解度大，二氧六环和三乙胺等不能完全回收，对环境有污染；并且三乙胺等有机碱的存在使产品较易分解，从而使产品难以精制纯化，收率较低，纯度偏低，不宜直接用于保护氨基酸的合成，难以实现工业化生产。
美国专利US5426190提出一种由羟胺和丁二酸酐反应生成琥珀酰亚胺，不经分离直接在氢氧化钠存在下与Fmoc氯甲酸酯反应合成Fmoc-ONSu，但在实施过程中反应产生的琥珀酰亚胺数量较难确定，同时，原料Fmoc氯甲酸酯和产品芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在氢氧化钠存在下较易水解，使得收率不高，产品纯度较低，不易于工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc-ONSu)新的合成方法。本发明所提供的Fmoc-ONSu合成方法工艺简单，条件温和，使用无毒无害的醋酸乙酯溶剂，并且能完全循环使用，易于工业化生产；合成的产品易于分离，收率高，纯度高，不经精制即可直接用于多肽合成中所需的保护氨基酸的制备。
本发明Fmoc-ONSu的合成反应方程式为：
式中，
本发明方法中，Fmoc-ONSu的合成步骤是：芴甲氧羰酰氯甲酸酯(简称Fmoc-Cl)的醋酸乙酯溶液中，加入琥珀酰亚胺(简称HOSu)的水溶液，并分批加入无机碱，搅拌反应。过滤，洗涤，烘干，得到产品。
上述合成方法中，Fmoc-Cl在醋酸乙酯中的浓度是1～70％(质量百分比浓度)，较适宜的浓度是10～30％。
上述合成方法中，HOSu在水中的浓度是1％～50％(质量百分比浓度)，较适宜的浓度是5～15％。
上述合成方法中，Fmoc-Cl与HOSu的物质的量之比是1∶0.5～2.5，较适宜的比例是1∶0.8～1.25。
上述合成方法中，较适宜的反应温度是25±10℃；较适宜的反应时间是2～5小时。
上述合成方法中，宜选用的无机碱是碳酸钠或碳酸氢钠，可以是固体，也可以是其水溶液，但较适宜的是固体。并宜分批加入反应液中。较适宜的使用量是琥珀酰亚胺的物质的量的1.0～1.2倍。
上述合成方法中，反应结束后反应液经过滤，固体用醋酸乙酯洗涤，得到粗品Fmoc-ONSu可直接应用于保护氨基酸的合成，也可精制得纯品Fmoc-ONSu。滤液经分层，有机层中含有部分产品和少量未反应完全的Fmoc-Cl，可进一步循环使用。
本发明的合成方法具有如下优点：
(1)本发明方法是在两相界面中反应，反应过程所产生的产品大部分以固体形式析出，易于分离。
(2)本发明方法中，未反应的原料Fmoc-Cl及少量副产物9-芴甲醇均易溶于醋酸乙酯中，因此仅需直接过滤出反应所生成的固体，即可得到纯度较高的产品，不需精制即可直接应用于多肽合成中所需的保护氨基酸的制备。
(3)本发明方法中，由于未反应的Fmoc-Cl存留于醋酸乙酯中，而醋酸乙酯又循环使用，因而Fmoc-Cl得到了充分的回收反应，产品收率高。
(4)本发明方法中，分批加入固体碳酸钠或碳酸氢钠，水相中所产生的琥珀酰亚胺钠盐通过相界面与有机层中的Fmoc-Cl反应，使得有机层基本为中性，大大减少了Fmoc-Cl的水解，从而减少副产物9-芴甲醇的产生；并且由于产品大部分以固体形式析出，使反应易于完全，大大提高了产品的纯度和收率。
(5)本发明方法中，使用的是无毒无害的醋酸乙酯溶剂，而醋酸乙酯又完全回收使用；反应中只产生少量的中性盐水，易于处理，对环境友好，有利于工业化生产。
以下是本发明的几个典型实施例，但本发明不仅仅局限于以下的实施例中。
实施例1
50L搪瓷反应釜，加入15kg醋酸乙酯和5.0kg Fmoc-Cl(19.38mol)，氮气保护下搅拌溶解。加入预先配制好的HOSu(2.34kg，20.35mol)的水溶液25kg，常温下搅拌，1小时内分批加入固体碳酸钠1.1kg(注意：加入碳酸钠时会产生大量气泡)。搅拌反应2小时后过滤分出滤液，固体用醋酸乙酯洗涤，得Fmoc-ONSu粗品5.35kg，收率82％，熔点144.0～147.0℃。精制后，熔点147.0～149.0℃。
过滤出的滤液经静置分层，水相分离，有机相与洗涤液合并，TLC显示该溶液含有部分Fmoc-ONSu和少量未反应完全的Fmoc-Cl。
反应中，Fmoc-Cl与HOSu的物质的量之比为1∶1.05。
实施例2
50L搪瓷反应釜，加入Fmoc-Cl5.0kg(19.38mol)再加入实施例1的回收有机层母液，氮气保护下搅拌溶解。加入预先配制好的HOSu(2.23kg，19.39mol)的水溶液25kg，常温下分批加入固体碳酸钠1.03kg进行反应。反应结束后，过滤出的固体用醋酸乙酯洗涤，得粗品6.27kg，收率96％，熔点143.5～147.0℃。精制后，熔点147.0～149.0℃。
实施例3
50L搪瓷反应釜，加入Fmoc-Cl5.0kg(19.38mol)再加入实施例2的回收有机层母液，氮气保护下搅拌溶解。加入预先配制好的HOSu(2.23kg，19.39mol)的水溶液25kg，常温下分批加入固体碳酸钠1.03kg进行反应。反应结束后，过滤出的固体用醋酸乙酯洗涤，得粗品6.20kg，收率94.9％，熔点143.5～146.5℃。精制后，熔点147.0～149.0℃。
实施例4
50L搪瓷反应釜中，加入实施例3的回收有机层母液，氮气保护下搅拌溶解。加入预先配制好的HOSu(0.3kg，2.61mol)的水溶液3.6kg，常温下分批加入固体碳酸钠0.15kg进行反应。反应结束后，过滤出的固体用醋酸乙酯洗涤，得粗品1.1kg，熔点143.5～146.5℃。精制后，熔点147.0～149.0℃。
Claims (7)
1、本发明属于一种9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成新工艺。其合成步骤是：芴甲氧羰酰氯甲酸酯的醋酸乙酯溶液中，加入琥珀酰亚胺的水溶液，并分批加入无机碱，搅拌反应。过滤，洗涤，烘干，得到产品。
2、权利要求1中，芴甲氧羰酰氯甲酸酯的醋酸乙酯溶液浓度是1～70％(质量百分比浓度)，较适宜的浓度是10～30％。
3、权利要求1中，琥珀酰亚胺在水中的浓度是1～50％(质量百分比浓度)，较适宜的浓度是5～15％。
4、权利要求1中，芴甲氧羰酰氯甲酸酯与琥珀酰亚胺的物质的量之比是1∶0.5～2.5，较适宜的比例是1∶0.8～1.25。
5、权利要求1中，较适宜的反应温度是25±10℃；较适宜的反应时间是2～5小时。
6、权利要求1中，宜选用的无机碱是碳酸钠或碳酸氢钠，并宜分批加入反应液中；适宜的使用量是琥珀酰亚胺的物质的量的1.0～1.2倍。
7、权利要求1中，反应结束后反应液经过滤，固体用醋酸乙酯洗涤，得到粗品芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，可直接用于保护氨基酸的合成；也可精制得纯品芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。滤液经分层，有机层中含有部分产品和少量未反应完全的芴甲氧羰酰氯甲酸酯，可进一步循环使用。
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