CN101817776B - 一种合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨基酸保护剂的合成方法，具体涉及9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯(简称Fmoc-ONSu)的合成方法。该方法包括以下步骤：a)向反应容器中加入有机溶剂、反应物Fmoc-Cl、N-羟基丁二酰亚胺、催化剂，进行反应；b)将所述反应容器中的反应产物过滤得固体物、残液，将所述固体物干燥，得9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯产品；所述的步骤a)中，所述有机溶剂是非质子性溶剂。本发明工艺简单，安全方便，条件温和，收率高，所合成的Fmoc-ONSu产品，无需精制，纯度即可达98％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基酸保护剂的合成方法，具体涉及9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯(简称Fmoc-ONSu)的合成方法。
背景技术
Fmoc-ONSu是一种白色针状晶体，熔点148～150℃，结构式为：
作为多肽合成最重要的氨基酸保护剂之一的Fmoc-ONSu市场前景十分广阔。现有技术中，Fmoc-ONSu的合成路线，是采用Fmoc-Cl(芴甲氧羰酰氯)与N-羟基丁二酰亚胺在有机溶剂中一步反应得到产物。总反应方程式如下：
如Paul B.W.等人在文献Int.J.Peptide Protein Res.27，1986，398-400中所阐述的，Fmoc-ONSu的合成方法普遍采用Fmoc-Cl与N-羟基丁二酰亚胺在二氧六环溶剂中，在三乙胺等有机碱存在下进行反应。但该方法合成的产品Fmoc-ONSu在二氧六环溶剂中溶解度大，二氧六环和三乙胺等不能回收，对环境有污染；并且三乙胺等有机碱的存在使产品较易分解，从而使产品难以精制纯化，收率较低，不宜直接用于保护氨基酸的合成，难以实现工业化生产。
美国专利US5426190提出一种Fmoc-ONSu的合成方法，该方法由羟胺和丁二酸酐反应生成N-羟基丁二酰亚胺，不经分离直接在氢氧化钠 存在下与Fmoc-Cl反应合成Fmoc-ONSu。但在实施过程中反应产生的N-羟基丁二酰亚胺数量较难确定，同时，原料Fmoc-Cl和产品Fmoc-ONSu在氢氧化钠存在下较易水解，使得收率不高，产品纯度较低，不易于工业化生产。
中国杭州崇舜化学有限公司的公开号为CN1693303A，公开日为2005年11月9日的中国专利申请，采用的是在Fmoc-Cl的醋酸乙酯溶液中，加入N-羟基丁二酰亚胺的水溶液，并分批加入无机碱，搅拌反应、过滤、洗涤、烘干得到产品。该专利申请介绍的方法条件温和、溶剂无毒、能循环使用，合成产品易于分离，纯度高产率也高，得到的粗产品可直接用于保护氨基酸的合成；也可精制得到纯品。该专利专利申请介绍的方法中采用醋酸乙酯做溶剂，Fmoc-Cl与醋酸乙酯会发生酯交换反应，不可避免生成一些副产物降低反应产率，另外无机碱易溶于水相中降低催化效果，反应时间长，因此这种方法有待改进。
发明内容
本发明的目的在于提出一种合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法，以解决现在合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法产率低、反应时间长、反应产物纯度难以达到98％以上的技术问题。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题，达到本发明的目的：
一种合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法，包括以下步骤：
a)向反应容器中加入有机溶剂、反应物Fmoc-Cl、N-羟基丁二酰亚胺、催化剂，进行反应，所述反应分两阶段进行：第一阶段在冰浴中反应，反应时间为0.5～3小时；第二阶段将反应温度提高到20～50℃，反应时间为1～5小时；
b)将所述反应容器中的反应产物过滤得固体物、残液，将所述固体物干燥，得9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯产品；
所述的步骤a)中，所述有机溶剂是非质子性溶剂。
本发明的第一个优选方案是，所述非质子性溶剂是苯、甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、环戊烷中的一种或两种以上的混合。
本发明所使用的有机溶剂是非质子性溶剂。现有技术中使用的醋酸乙酯是一种酯，醋酸乙酯会和Fmoc-Cl发生酯交换反应，而本发明使用的非质子性溶剂则不会和反应物、催化剂、反应产物发生反应。本发明采用的有机溶剂价格应便宜、安全无毒，在保证反应顺利进行的前提下，还可以回收、循环利用，有利于降低合成成本。
进一步，所述的步骤a)中，向所述反应容器中加入的反应物Fmoc-Cl 在所述的有机溶剂中的浓度以质量百分比计为5～50％，优选为5～30％。所谓反应物Fmoc-Cl在所述的有机溶剂中的浓度，是指加入的反应物Fmoc-Cl的质量占反应物Fmoc-Cl和有机溶剂的总质量的百分比。反应物Fmoc-Cl在所述的有机溶剂中的浓度越低越有利于反应向右进行，但太低了有机溶剂使用量大，生产成本高；反应物Fmoc-Cl在所述的有机溶剂中的浓度太高，则在低温下不溶于所述的有机溶剂，影响反应效率。
本发明的第二个优选方案是，所述的步骤a)中，所述的催化剂为具有亲核性的有机碱。进一步，所述具有亲核性的有机碱是二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺中的一种或两种以上的混合。本发明使用的催化剂的共性是都是有机碱，现有技术中使用的NaOH是无机碱。无机碱的缺点是只能溶解在水溶液中，对反应的溶剂的选择要求高，即要想NaOH很好地参与反应则反应的溶剂与水要能互溶。本发明采用的催化剂能在温和反应条件下催化反应，实现短流程、低成本、高收率。又进一步，所述的步骤a)中向所述反应容器中加入的反应物Fmoc-Cl与催化剂的摩尔比为1∶0.1～1.5，优选为1∶0.25～0.7。选取这两个范围是能比较有效地控制副产物的生成，又能兼顾收率。低于这个范围反应不充分，原料转换率低，收率低。高于这个范围杂质生成多，原料的选择性差。
本发明的第三个优选的技术方案是，所述的步骤a)中，向所述反应容器中加入的反应物Fmoc-Cl、N-羟基丁二酰亚胺的配比以摩尔比计为1∶0.5～2.5，优选为1∶0.8～1.25。选取这两个范围是能比较有效地控制副产物的生成，又能兼顾收率。低于这个范围反应不充分，原料转换率低，收率低。高于这个范围杂质生成多，原料的选择性差。
本发明所述的步骤a)中，第一阶段的反应温度更低，这种情况下催化剂活性较好，有利于反应向右(生成Fmoc-ONSu方向)进行。第二阶段提高反应温度，可以使生成的副产物HCl逸出，可以加快反应速率，缩短反应时间，提高总效率。
所述的合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法还包括从步骤b)中所述的残液中回收所述有机溶剂的步骤，该步骤是将所述的残液进行常压或减压蒸馏，得到所述有机溶剂。
反应产物Fmoc-ONSu的化学性质活泼、不稳定，遇水分解，因此在反应中溶剂、反应温度、反应时间的选择非常重要。本发明的主要特点是采用安全低毒价廉的有机溶剂和催化剂，通过选择合适的原料配比、以及适宜的反应时间及反应温度得到高纯度产品。本发明采用安全、低毒、经济的溶剂和催化剂合成Fmoc-ONSu产品，所提供的Fmoc-ONSu合成方法工艺简单，安全方便，条件温和，收率能达到75％以上，且所用的反应溶剂经简单处理后能循环使用，易实现工业化生产。所合成的Fmoc-ONSu产品，无需精制，纯度即可达98％以上。
附图说明
图1是本发明合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例进一步说明本发明的技术方案。
参见图1。一种合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法，具体包括以下步骤：
1)取有机溶剂，加入到反应容器中；所述的有机溶剂为苯、甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、环戊烷等中的一种或两种以上的混合；
2)依次向所述反应容器中加入反应物Fmoc-Cl、N-羟基丁二酰亚胺；Fmoc-Cl、N-羟基丁二酰亚胺的配比以摩尔比计为1∶0.5～2.5；Fmoc-Cl在所述的有机溶剂中的浓度以质量百分比计为5～50％；
3)在冰浴中，搅拌所述反应容器中的有机溶剂、反应物，然后向所述反应容器中加入催化剂，最好边搅拌边加入催化剂，进行第一阶段反应，反应0.5～3小时；催化剂为具有亲核性的二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、吡啶、咪唑中的一种或两种以上的混合；向所述反应容器中加入的反应物Fmoc-Cl与催化剂的摩尔比为1∶0.1～1.5；反应过程中，最好搅拌；
4)将反应温度提高到20～50℃，进行第二阶段反应，再反应1～5小时；反应过程中，最好搅拌；
5)将所述反应容器中的反应产物过滤得固体物、残液，将所述固体物在25℃，压强为1mmHg下干燥2小时，得到9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯产品。
所述的合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法还包括从步骤5)中所述的残液中回收有机溶剂的步骤，该步骤是将所述的残液进行常压或减压蒸馏，得到有机溶剂。
下面举例说明本发明。
实施例1：
在250ml三口瓶中加入7.0克(0.0603mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和100ml(66.5g)正己烷的溶液，于冰浴中搅拌，加入1.7克(0.0232mol)二乙胺，反应2小时后，升温至25-30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到10.52克纯度为98.12％的Fmoc-ONSu产品，收率79.08％。(纯度为化学纯度，下同。)
实施例2：
在250ml三口瓶中加入6克(0.0517mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和100ml(68.0g)正庚烷的溶液，于冰浴中搅拌，加入1.7克(0.0232mol)二乙胺，反应2小时后，升温至25-30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到10.40克纯度为98.31％的Fmoc-ONSu产品，收率78.32％。
实施例3：
在250ml三口瓶中加入5.6克(0.0603mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和100ml(66.5g)回收的正己烷，于冰浴中搅拌，加入1.7克(0.0232mol)二乙胺，反应2小时后，升温至25-30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到10.61克纯度98.05％的Fmoc-ONSu产品，收率79.89％。
实施例4：
在250ml三口瓶中加入5克(0.043mol)N-羟基丁二酰亚胺、10(0.0387mol)克纯度为98％的Fmoc-Cl和100ml(68.0g)回收的正庚烷，于冰浴中搅拌，加入1.7(0.0232mol)克二乙胺，反应2小时后，升温至25-30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到10.18克纯度99.03％的Fmoc-ONSu产品，收率78.91％。
实施例5：
在250ml三口瓶中加入5.5克(0.0474mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和100ml(87.9g)苯，于冰浴 中搅拌，加入1.7克二乙胺，反应2.5小时后，升温至25-30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到11.54克纯度98.15％的Fmoc-ONSu产品，收率86.98％。
实施例6：
在250ml三口瓶中加入3.6克(0.031mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为98％的Fmoc-Cl和100ml(62.6g)正戊烷溶液，于冰浴中搅拌，加入3.5克三乙胺，反应2小时后，升温至25-30℃，搅拌3小时，过滤得固体物、干燥，得到9.98克纯度98.05％的Fmoc-ONSu产品，收率74.96％。
实施例7：
在250ml三口瓶中加入6克(0.0517mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和80ml(69.44g)甲苯的溶液，于冰浴中搅拌，加入1.0克(0.0137mol)二乙胺，反应2小时后，升温至25-30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到10.06克纯度为98.01％的Fmoc-ONSu产品，收率75.51％。
实施例8：
在250ml三口瓶中加入5克(0.0431mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和80ml(69.44g)回收的甲苯的溶液，于冰浴中搅拌，加入1.5克(0.0205mol)二乙胺，反应2小时后，升温至25-30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到9.96克纯度为98.31％的Fmoc-ONSu产品，收率75.01％。
实施例9：
在250ml三口瓶中加入4.72克(0.041mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和100ml(87.9g)纯苯的溶液，于冰浴中搅拌，加入4.0克(0.051mol)吡啶，反应2小时后，升温至25-30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到12.05克纯度为99.12％的Fmoc-ONSu产品，收率91.50％。
实施例10：
在250ml三口瓶中加入4.0克(0.0345mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和80ml(70.32g)回收的纯苯溶液，于冰浴中搅拌，加入3.0克(0.0380mol)吡啶，反应3小时后，升温至30-50℃，搅拌1小时，过滤得固体物、干燥，得到11.29克纯度为98.71％的Fmoc-ONSu产品，收率85.40％。
实施例11：
在250ml三口瓶中加入4.8克(0.0413mol)N-羟基丁二酰亚胺、10克(0.0387mol)纯度为99％的Fmoc-Cl和100ml(87.9g)正庚烷的溶液，于冰浴中搅拌，加入2.7克(0.0397mol)咪唑，反应0.5小时后，升温至30-50℃，搅拌5小时，过滤得固体物、干燥，得到9.81克纯度为98.26％的Fmoc-ONSu产品，收率73.84％。
本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本发明，而并非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本发明的权利要求书范围内。
Claims (1)
1.一种合成9-芴甲氧羰酰丁二酰亚胺酯的方法，包括以下步骤：
在250ml三口瓶中加入4.72克N-羟基丁二酰亚胺、10克纯度为99％的Fmoc-Cl和87.9克纯苯的溶液，于冰浴中搅拌，加入4.0克吡啶，反应2小时后，升温至25－30℃，搅拌2小时，过滤得固体物、干燥，得到12.05克纯度为99.12％的Fmoc-ONSu产品，收率91.50％。
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