CN1224619C - D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法 - Google Patents
D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺)对羟基苯乙酸的合成方法,简称HO-EPCP的合成方法。本发明用固态光气即三光气代替气态光气作为酰氯化试剂,克服了光气高毒、计量不准、难以操作等缺点。并在三光气中添加一种引发剂,使十分稳定的三光气溶液在反应中成为一个稳定的光气源,接近定量地得到4-乙基-2,3-双氧代哌嗪酰氯。进而使HO-EPCP的产率显著提高,粗品HO-EPCP产率>95%,经精制后得到结晶状的HO-EPCP,含量>99.0%,产率>85.0%。
Description
技术领域
本发明涉及一种D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法,属化工、医药领域。
背景技术
D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸,其英文名称为是D(-)-α-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetic acid,给予简称为HO-EPCP,其结构如下:
HO-EPCP是合成第三代头孢霉素—头孢哌酮的重要中间体,它通常由二步合成:首先合成氧哌嗪酰氯,然后进一步和硅酯化的对羟苯甘氨酸缩合、水解得到。
日本专利特公昭52-106883报导了用光气和4-乙基-2,3-双氧代哌嗪反应得到氧哌嗪酰氯。以此进一步合成HO-EPCP,产率在70%左右。但是光气高毒,计量不准,且操作困难。日本专利 特公昭53-31683提出了用液态光气(tri-Chloromethyl Chloroformate)代替气态光气,但酰氯产率低,使HO-EPCP产率仅为34.6%。EP0317484A2提出用光气或双光气(液态光气)和4-乙基-2,3-双氧代哌嗪反应先制取一个新的化合物:N,N′-Carbonyl-bis-(4-ethyl-2,3-dioxo)-Piperazine,再进一步和硅酯化的对羟苯甘氨酸反应,制备HO-EPCP,产率可达90%左右。但价格昂贵的氧哌嗪的用量要增加一倍,而且液体光气的运输及贮存仍相当危险。
发明内容
本发明的目的,在于针对现有技术的不足,提出一种安全、高效制备HO-EPCP的方法:用固体光气(三光气)代替气态三光,克服了气态光气高态,计量不准和难以操作的缺点,在应用固体光气时,加入引发剂,使十分稳定的固体光气成为一个稳定的光气源,保证了高收率地得到氧哌嗪酰氯(HO-EOCP)。
为实现此目的,本发明的方法步骤为:
1、将一定量的固体光气(三光气)溶于CH2CI2加入三乙胺作为引发剂,在-5℃--15℃,滴加已硅酯化的4-乙基-2,3-双氧代哌嗪,加毕,逐渐升至室温,可接近定量地得到氧哌嗪酰氯;
2、将一定量的对羟苯甘氨酸用三甲硅和三乙胺进行硅酯化,在5~15℃分批加到上述氧哌嗪酰氯中,持续反应3小时,剧烈搅拌,加入定量的蒸馏水,过滤,洗涤,真空干燥得到HO-EPCP产物。
反应中各物摩尔比如下:
氧哌嗪∶对羟苯甘氨酸=1∶1.0~1∶1.3,
氧哌嗪∶三光气=1∶0.35~1∶0.5,
氧哌嗪∶三甲硅∶三乙胺=1∶(1.0~1.5)∶(1.0~1.4);
三乙胺∶三光气=(0.05~0.20)∶1,按重量比计算。
三光气亦称固体光气,化学名称为Bis(trichloromethyl)Carbonate,它是结晶状稳定的固体,挥发性相当低,即使在沸点(206℃)仅缓慢分解为光气。容易运输、保存,容易操作,能准确称量至毫克级。
用固体光气代替现有技术中的气态光气和4-乙基-2,3-双氧代哌嗪进行酰氯化反应,制取氧哌嗪酰氯。可克服气态光气的高毒、难以操作和计量不准等缺点。但由于三光气十分稳定,在酰氯化反应中,如直接用三光气代替光气,产率极低。本发明在三光气溶液中先加入引发剂三乙胺(Nu),使三光气在Nu的引发下分解,成为一个光气源。然后滴加硅酯化的氧哌嗪与之反应,可使氧哌嗪酰氯的收率>95%,为提高HO-EPCP的产率提供了必要的条件。
所用的引发剂Nu可以是:C5H5N、Et3N、i-Pr2EtN等亲核试剂。三光气在Nu的作用下分解,见下图:
采用本发明的技术方案,HO-EPCP(粗品)产率>95%,经精制后得到含量>99.0%的结晶状HO-EPCP,产率可达85%以上。
本发明具体实施方式结合实施例作进一步说明:
实施例1:
将12.0克4-乙基-2,3-双氧代哌嗪溶于60mlCH2Cl2中,加入12.0克三甲硅,在-10℃下滴加10.0克三乙胺,加毕在此温度下继续反应2小时,得到硅酯化的氧哌嗪(I)。
将10.0克三光气溶于40mlCH2Cl2中,加入1.0克三乙胺作引发剂,在-10℃左右,2小时内将(I)滴加到该三光气溶液中,加毕逐渐升至室温,此为氧哌嗪酰氯(II)。
将12.0克对羟苯甘氨酸加到150mlCH2Cl2中,搅拌下加入23.2克三乙胺,然后在10~15℃滴加26.3克三甲硅,加毕继续反应2小时。此为硅酯化的对羟苯甘氨酸(III)。
在15~20℃将(II)滴入(III)中,继续反应3小时。在剧烈搅拌下将200ml蒸馏水加入该反应液中,析出大量白色固体,过滤、洗涤、真空干燥。得到23.2克HO-EPCP(粗品),产率96.3%。
粗品HO-EPCP经精制,得到21.3克白色结晶,HO-EPCP含量为100.87%,产率88.4%,熔点214.4~215.1℃,比旋光度α=-90.70°。
实施例2:
将60.0克氧哌嗪在实例1相同条件下用三甲硅和三乙胺进行硅酯化得到(I),在-15~-20℃3小时内将(I)加到50.0克三光气溶在200mlCH2Cl2的溶液中,(预先已加3.5克三乙胺引发)加毕继续搅拌2小时,逐渐升至室温,得到(II)。
另将60.0克对羟苯甘氨酸在实施例1相同条件下硅酯化,得(III)其余操作同实施例1,得到94.8克粗品HO-EPCP,产率98.3%。
经精制后得到白色晶体86.2克,HO-EPCP含量为99.97%,产率89.4%,熔点215.3~216.3℃,比旋光度α=-90.78°。
实施例3(对照)
将12.0克4-乙基-2,3-双氧化哌嗪溶于60mlCH2Cl2中,加入12.0克三甲硅,在-10℃滴加10.0克三乙胺,加毕在此温度下继续搅拌2小时,逐渐升至0℃,过滤除去反应生成的Et3N·HCl,得到硅酯化的氧哌嗪溶液(I)。
将10.0克三光气溶于40mlCH2Cl2中,不加引发剂,在-10℃左右,直接将(I)滴入,加毕逐渐升至室温得到(II)。其余操作同实施例1。得到HO-EPCP10.82克(粗品),产率44.9%。
Claims (2)
1、一种D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺)对羟基苯乙酸的合成方法,其特征在于,方法步骤为:
(1)将一定量的三光气溶于CH2Cl2加入三乙胺作为引发剂。在-5℃--15℃,滴加已硅酯化的4-乙基-2,3-双氧代哌嗪,加毕,逐渐升至室温,可接近定量地得到氧哌嗪酰氯;
(2)将一定量的对羟苯甘氨酸用三甲硅和三乙胺进行硅酯化,在5~15℃分批加到上述氧哌嗪酰氯中,持续反应3小时,在剧烈搅拌下,加入定量的蒸馏水,析出白色固体,过滤,洗涤,真空干燥得到D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺)对羟基苯乙酸的粗品。
2、根据权利要求1所述的一种D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺)对羟基苯乙酸的合成方法,其特征在于,所述方法合成反应中各物摩尔比为:
氧哌嗪∶对羟苯甘氨酸=1∶1.0~1∶1.3,
氧哌嗪∶三光气=1∶0.35~1∶0.5,
氧哌嗪∶三甲硅∶三乙胺=1∶(1.0~1.5)∶(1.0~1.4);
三乙胺∶三光气=(0.05~0.20)∶1,按重量比计算。
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