EA004675B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ [1,4]ДИАЗЕПИНО[6,7,1-hi]ИНДОЛ-4-ОНОВ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ [1,4]ДИАЗЕПИНО[6,7,1-hi]ИНДОЛ-4-ОНОВ Download PDFInfo
- Publication number
- EA004675B1 EA004675B1 EA200101235A EA200101235A EA004675B1 EA 004675 B1 EA004675 B1 EA 004675B1 EA 200101235 A EA200101235 A EA 200101235A EA 200101235 A EA200101235 A EA 200101235A EA 004675 B1 EA004675 B1 EA 004675B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- product
- zinc
- alkyl
- scandium
- dichloromethane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 150000005627 indol-4-ones Chemical class 0.000 title description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 11
- CAGJXJQLKVAYGN-UHFFFAOYSA-N CO[Ti](OC)(C1C=CC=C1)C1C=CC=C1 Chemical compound CO[Ti](OC)(C1C=CC=C1)C1C=CC=C1 CAGJXJQLKVAYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims abstract description 7
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZWOMUDQWODQGQH-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolo[2,3-g][1,2]benzodiazepin-2-one Chemical compound C1=CC2=NN=CC=CC2=C2C1=CC(=O)N2 ZWOMUDQWODQGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;titanium Chemical compound [Ti].CCCCO.CCCCO.CCCCO.CCCCO FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+) Chemical compound [Ti+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K iron(3+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K 0.000 claims abstract description 3
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N tetrabutyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N trimethylborane Chemical compound CB(C)C WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MXSVLWZRHLXFKH-UHFFFAOYSA-N triphenylborane Chemical compound C1=CC=CC=C1B(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MXSVLWZRHLXFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N triphenylstibine Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sb](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims abstract description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 4
- FKOASGGZYSYPBI-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)alumanyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Al+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F FKOASGGZYSYPBI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims abstract 2
- NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N zinc;pentane-2,4-dione Chemical compound [Zn+2].CC(=O)[CH-]C(C)=O.CC(=O)[CH-]C(C)=O NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 mercury (II) halides Chemical class 0.000 abstract description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 3
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical class [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=NNC2=CC=CC=C21 NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYGHHEDJDSLEKK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O BYGHHEDJDSLEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMHSCWJIDIKGNZ-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JMHSCWJIDIKGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N methane;ruthenium Chemical compound C.[Ru] NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound [CH2]C1CC1 RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DREUUSIJRIKGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]terephthalic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(O)=O DREUUSIJRIKGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoterephthalic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(O)=O GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QKOKLMFCKLEFDV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1N QKOKLMFCKLEFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWINYFJZCARON-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-iodophenyl)imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C=1N2N=C(Cl)C=CC2=NC=1C1=CC=C(I)C=C1 CMWINYFJZCARON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTQARDVRPFFHL-UHFFFAOYSA-N [Sb].[H][H] Chemical compound [Sb].[H][H] TXTQARDVRPFFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BXPNTXBBAVYAMD-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OC1=CC=CC=C1 BXPNTXBBAVYAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CMWCOKOTCLFJOP-UHFFFAOYSA-N titanium(3+) Chemical compound [Ti+3] CMWCOKOTCLFJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Способ получения энантиомерно чистого диазепиноиндолона формулыпри котором осуществляют внутримолекулярную циклизацию продукта формулыгде А, В, X, X, Z, Z, Zи R являются такими, как они определены в описании, в присутствии катализатора, представляющего собой слабую кислоту Льюиса.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения хиральных [1,4]диазепино[6,7,1-Ъ1]индол-4-онов, применяемых в получении лекарственных средств, которые делают возможным лечение болезней, в том числе терапию ингибитором фосфодиэстераз 4 (ρΐιο^ρΐιοιίίе^егазе 4, ΡΌΕ4). Эти лекарственные средства находят применение, в частности, как противовоспалительные, противоаллегрические, бронходилататорные или противоастматические средства.
Международная заявка на патент, опубликованная под номером АО 98/49169, содержание которой включено в настоящую заявку путем ссылки, описывает диазепиноиндолоны, которые представляют собой соединения, активные в качестве ингибиторов ΡΌΕ4 ферментов, формулы
где А представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, нитро или амино;
В представляет собой водород или возможно функционализированный низший алкил;
XI и Х2, которые являются одинаковыми или разными, могут представлять собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или, альтернативно, -СН2ОН или -СО2Н, которые являются возможно замещенными;
Ζ представляет собой СН, и тогда Ζ1 и Ζ2 оба представляют собой СН или Ν;
или Ζ представляет собой Ν, и тогда Ζ1 и Ζ2 представляют собой СН.
В этой заявке АО 98/49169 предпочтительными диазепиноиндолонами формулы (I) являются те, в которых углерод в положении 3 ядра [1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-она имеет 8-конфигурацию.
Эти соединения были получены в заявке на патент АО 98/49169 как рацемические соединения и могли быть разделены только путем хроматографии с хиральной фазой или путем образования солей с энантиомерно чистым амином. Способ синтеза, описанный в заявке на патент АО 98/49169, может иметь ряд недостатков, включая, при определенных обстоятельствах, низкие выходы и необходимость в стадии повторного растворения.
Краткое изложение сущности изобретения
Фактически теперь найден улучшенный способ получения этих же самых продуктов непосредственно в форме чистых энантиомеров, который эффективен и экономичен и представляет собой объект настоящего изобретения. Следовательно, данный способ устраняет недос татки известных способов, и он может быть применен в более крупном масштабе.
Изобретение относится к улучшенному способу получения хиральных замещенных [1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-онов формулы (I)
(I) где, в частности, А представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, нитро или амино;
В представляет собой водород или низший алкил;
Ζ представляет собой СН, и тогда Ζ1 и Ζ2 оба представляют собой СН или Ν;
или Ζ представляет собой Ν, и тогда Ζ1 и Ζ2 представляют собой СН;
X1 и X2, которые являются одинаковыми или разными, могут представлять собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или, альтернативно, -СН2ОН или -СО2Н, которые возможно замещены.
Подробное описание изобретения
Изобретение касается способа получения энантиомеров диазепиноиндолонов (I) формулы
где А представляет собой водород, низший алкил, гидроксил, низший алкокси, нитро, циано или ΝΒ1 В2;
В1 и В2 независимо представляют собой водород или низший алкил или образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, кольцо, имеющее 4 или 5 атомов углерода;
В представляет собой водород или низший алкил;
Ζ представляет собой СН, и тогда Ζ1 и Ζ2 оба представляют собой СН или Ν;
или Ζ представляет собой Ν, и тогда Ζ1 и Ζ2 представляют собой СН;
X1 и X2 независимо представляют собой водород, С1-С4алкил, -(СИД-ОВ3, галоген, циано, -О-(С1-С6алкил), -С(=О)В4, -С(=О)ОВ5,
-С(=О)NВ6В7 или
В3, В4 и В5 независимо представляют собой водород, С1-С6алкил, бензил, фенетил или -Р'Ω2;
В6 представляет собой водород или С1-С4 алкил;
В7 представляет собой водород, С1-С4алкил, -СНВА-С(=О)ОМ2 или -Ω3-Ω4;
В8 представляет собой водород, С1-С4алкил или -О’-О;
ВА представляет собой остаток природной α-аминокислоты, причем атом углерода, с которым он связан, может иметь либо 8конфигурацию, либо В-конфигурацию;
О' представляет собой -(СН2)к-(СНОН)т(СН2)р-;
Р2 представляет собой гидроксил, -О-(С'С6алкил), -ОС(=О)-(С'-С6алкил) или 4-морфолинил;
р3 и Р'5 независимо представляют собой связь, -СН2-, -(СН2)2- или -(СН2)3-;
Ω4 представляет собой -ΝΜ3Μ4 или 4-морфолинил;
р представляет собой -М5 или -ОМ6;
М1, М2, М3, М4, М5 и М6 независимо представляют собой водород или С'-С4алкил;
_) равно 1, 2 или 3; к равно 1, 2 или 3;
т равно 0, 1, 2, 3 или 4; р равно 0, 1, 2 или 3, при условии, что если т > 0, то тогда р > 0;
их изомеров, их рацемических форм, а также их солей, сольватов, сложных эфиров, амидов и пролекарств, которые являются фармацевтически приемлемыми.
В предшествующей и последующей частях термин «галоген» следует понимать как означающий фтор, хлор, бром или йод;
термин «низший алкил» или «С'-С4алкил» следует понимать как означающий линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или, альтернативно, циклопропилметильный радикал;
термин «низший алкокси» следует понимать как означающий радикал формулы -О-А1к, где А1к представляет собой низший алкил;
термин «С1-С6алкил» следует понимать как означающий линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или, альтернативно, циклопропилметильный радикал.
Способ по настоящему изобретению делает возможным получить хиральные [1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-оны (I) непосредственно в форме чистых энантиомеров из оптически активных 3-аминобензодиазепинов (II) на стадии, представленной на схеме 1.
где А, Ζ, Ζ1, Ζ2, В, X1 и X2 имеют значения, определенные выше для (I);
В представляет собой низший алкильный радикал, предпочтительно метильный радикал.
В ходе этой реакции промежуточное соединение (II) подвергают циклизации, предпочтительно при нормальной температуре или ниже 0°С в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторметансульфонат скандия, с получением продукта (I).
Промежуточное соединение (II) растворяют в растворителе и при нормальной температуре добавляют каталитическое количество кислоты Льюиса, предпочтительно трифторметансульфоната скандия. Получают продукт (I), оптическую чистоту которого подтверждают путем аналитической ЖХВД.
Более широко кислоты Льюиса для использования в способе по настоящему изобретению описаны, в частности, в следующих публикациях: 1) Абуапсеб Огдашс Сйеткйу, ТЫгб Εάίίίοη, Ьу 1еггу МагсЬ (1оЬп Жйеу & 8оп5. №\ν Уогк, 1985); 2) ЕпебеБСгаГк Веасйопк, О1аЬ, Р. Апб Ме1баг, Ό.; Кпк-О!йтег Епсус1ореб1а оГ СЬетюа1 ТесЬпо1оду, ТЫгб Ебйюп, 11, 269-300 (1оЬп Жбеу & 8оп§, №\ν Уогк, 1978), 3) РиапЙайуе Азреск оГ Бе\\'к Ас1бйу, 8а!сЬе11, Ό.Ρ.Ν. апб 8а!сЬе11, В.8.; Риайебу Ве\зе\\ъ (ТЬе СНеписа1 8ос1е!у, Ьопбоп), 1971, 25:171-199, 4) Ьап!йашбе 1г1Па(ез а§ ипк|ие Бе\\'к ашбз, Х1е, Ж., Лп, Υ. апб Жапд, Ρ.Ο.; СНЕМТЕСН, 1999, 29, 23-29, апб 5) МагзЬтап, В.Ж., Ваге еайЬ 4пГ1а1е8 т огдашс зупШекк, А1бпсЫт1са Ас!а, 1995, 28, 77-84.
Сильные кислоты Льюиса (такие как хлорид алюминия, хлорид железа (III) и эквиваленты) не оказываются в настоящем изобретении такими же эффективными катализаторами, как слабые кислоты Льюиса.
Примерами кислот Льюиса для применения в настоящем изобретении являются соединения или комплексы формулы |БХЖу| обладающие свободной орбиталью, где Ь представляет собой металл, бор, кремний или сурьму, Х и Υ представляют собой нейтральные или анионные неметаллические лиганды, атомы или радикалы, х и у каждый представляет собой ноль или целое число.
Типичные значения Ь включают в себя бор, алюминий, кремний, скандий, титан, галлий, индий, иттрий, цирконий, серебро, олово, сурьму, лантан и лантаниды, ртуть, таллий, марганец, железо, кобальт, никель, медь, цинк, кальций и магний или другой переходный металл. Предпочтительные значения Ь включают в себя бор, кремний, алюминий, скандий, лантаниды, титан, галлий, серебро, олово, железо, цинк и магний.
Типичные значения Х и Υ выбраны из галогенидов, кислорода, кислородсодержащих лигандов, органических радикалов и органических анионов.
Кислородсодержащие лиганды включают в себя, например, кислород или алкокси, фенокси, карбоксилат, β-кетокарбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат, фосфонат и эквивалентные радикалы.
Органические радикалы включают в себя, например, радикалы алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, фенилалкил и (замещенный фенил)алкил.
Органические анионы включают в себя циклопентадиенильный и замещенный циклопентадиенильный анионы.
Кислоты Льюиса предпочтительно включают в себя по меньшей мере один кислородсодержащий лиганд, например алкоксирадикал или сульфонатный радикал. Предпочтительные слабые кислоты Льюиса представляют собой комплексы бора, алюминия, кремния, скандия, лантанида, титана, галлия, серебра, олова, железа, цинка или магния, содержащие по меньшей мере один кислородсодержащий лиганд. Конкретными примерами слабых кислот Льюиса для применения в настоящем изобретении являются трифторметансульфонат скандия, трифторметансульфонат алюминия, а также трифторметансульфонаты иттербия или другого лантанида, кремния, магния, олова (II), меди (II), цинка или серебра; диметоксидициклопентадиенилтитан (IV) или дициклопентадиенилтитан(IV)бис(трифторметансульфонат); ацетилацетонат железа (III), алюминия или цинка; диацетат цинка; диметоксимагний; триизопропоксиалюминий, тетрабутоксититан (IV), тетраизопропоксититан (IV), триметилбор, триэтилалюминий, диэтилцинк, триизобутилалюминий, тетрабутилолово (IV), трифенилбор, трифенилсурьму; или галогениды, в частности хлориды или, предпочтительно, бромиды цинка, олова (II), сурьмы (III), сурьмы (V), титана (III), титана (IV), скандия, индия, галлия и ртути (II).
Реакцию циклизации проводят в инертном растворителе, то есть в растворителе или смеси растворителей, которая не реагирует с реагентами или продуктами реакции и которая не реагирует нежелательным образом с кислотой Льюиса, используемой в качестве катализатора. Растворитель является апротонным и предпочтительно не сильно полярным. Представителями растворителей являются: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, нитробензол или хлорбензол; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан или гептан; диалкиловые простые эфиры, такие как этиловый или изопропиловый эфир; хлорированные углеводо роды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан или дихлорэтилен; 1,1,1-триметоксиалканы, такие как триметилортоацетат; циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и их смеси. Нет необходимости в том, чтобы реагенты или катализатор были полностью растворены в используемом растворителе.
Количество используемой кислоты Льюиса обычно составляет от 1 до 10 моль-эквивалент% по отношению к исходному материалу (II). В этой реакции циклизации минимальное количество кислоты Льюиса относительно продукта формулы (II) зависит от активности рассматриваемой кислоты Льюиса, от температуры реакции и от ее максимально возможной продолжительности; его определяют путем обычных экспериментов. Кислоту Льюиса с легкостью можно повторно использовать в конце реакции.
Кислота Льюиса, которую используют в качестве катализатора, предпочтительно растворяется в используемом растворителе.
Дегидратирующий агент, такой как безводный сульфат магния или молекулярное сито, возможно может быть внесен в смесь для реакции циклизации.
Реакцию циклизации проводят при температуре между примерно 0 и 40°С и предпочтительно между примерно 25 и 40°С. Желательно не превышать 40°С с тем, чтобы не произошла эпимеризация стереогенного центра.
Продолжительность реакции обычно составляет от 6 до 48 ч. За ее ходом можно следить с помощью аналитической ЖХВД или ТСХ; реакцию останавливают, таким образом, после того, как исходный материал исчерпан.
Когда А представляет собой первичную аминогруппу в конечном продукте, способ включает в себя дополнительную стадию, на которой продукт (I), в котором А представляет собой ΝΟ2, восстанавливают в продукт (I), в котором А представляет собой ΝΗ2, путем химического или каталитического восстановления, которое относится к асимметричному углероду. Эта стадия заключается в специфическом восстановлении соединения (I), в котором А представляет собой нитро, которое проводят при помощи соответствующих восстанавливающих систем, которыми являются, в частности, цинк в кислой среде, хлорид титана в кислой среде или хлорид олова в этанольной среде; эта стадия представлена ниже в экспериментальной части синтезом продуктов 7, 13 и 18.
Эти реакции восстановления проводят в холодных условиях, но предпочтительное восстановление проводят в метаноле с рутением на угле в качестве катализатора при температуре, не превышающей 80°С, и под давлением водорода от 400 до 800 кПа. Время гидрирования должно быть менее 2 ч, а предпочтительно 1,5 ч.
Промежуточное соединение (II) может быть получено согласно способу, представленΊ ному на схеме 2, где Α, Ζ, Ζ1, Ζ2, X1 и X2 имеют значения, определенные для (I), а РО представляет собой защитную группу.
Схема 2
Первая стадия состоит из конденсации оптически активного аминобензодиазепина (VI) с соответствующим образом замещенной антраниловой кислотой (V), защищенной по аминной функциональной группе, для того чтобы получить промежуточное соединение (IV).
У промежуточного соединения (IV) впо следствии удаляют защитную группу, получая промежуточное соединение (III) со свободной аминной функциональной группой.
Промежуточное соединение (III), которое подвергают реакции с соответствующим ортоэфиром (или 1,1,1-триалкоксиалканом) (VII) в мягких условиях с тем, чтобы не произошла эпимеризация асимметричного углерода бензодиазепина, дает промежуточное соединение (II).
В некоторых случаях антраниловая кислота (V), которая не защищена по аминной функциональной группе, может быть непосредственно сконденсирована с аминобензодиазепином (VI), что непосредственно дает промежуточное соединение (III) (способ Б).
Более конкретно, способ А, как представлено на схеме 2, включает в себя получение промежуточных продуктов (IV) путем реакции промежуточного аминосоединения (VI) с промежуточным соединением (V), полученным из 2-антраниловой кислоты. Он заключается в проведении на первой стадии Ν-ацилирования амина (VI) защищенной 2антраниловой кислотой (V). Операцию проводят в безводном органическом растворителе, таком как хлорированный углеводород, например дихлорметан или трихлорметан, линейном или циклическом эфире, таком как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, полярном апротонном растворителе, таком как пиридин, диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), или любом другом подходящем растворителе или их смесях. Реакцию преимущественно проводят в присутствии агента сочетания и, возможно, орга нического основания. Так, в качестве агента сочетания применяют:
комбинацию О-[(этоксикарбонил)цианометила\пшо|-ММИ.И-тстраметилуронийтетрафтоборат/М^диизопропилэтиламин. или комбинацию изобутилхлороформиат/Ы-метилморфолин, или предпочтительно комбинацию гидроксибензотриазола (НОВТ) и карбодиимида, такого как Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), который является предпочтительным реагентом, Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид или карбонилдиимидазол, в нейтральном безводном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при 0°С.
На этой первой стадии способа А третбутоксикарбониламинокислоту (V) применяют в выделенной форме.
Вторая стадия заключается в удалении защиты с аминной функциональной группы промежуточного соединения (IV) для того, чтобы получить первичный амин (III). С этой целью промежуточное соединение (IV) может быть растворено в кислоте, такой как трифторуксусная кислота, что представляет собой предпочтительный способ, и оставлено для взаимодействия на некоторое время, которое зависит от природы применяемой защитной группы. В случае предпочтительной защитной группы РО, которая представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, в дальнейшем третВОС, продукты оставляют в контакте в течение получаса, и смесь упаривают. Продукт переводят в дихлорметан и нейтрализуют 5%-ным водным раствором №1НСО3. Получают промежуточное соединение (III).
В экспериментальной части, которая иллюстрирует изобретение, примеры 1, 2, 4 и 5 представляют способ А.
Промежуточное соединение (III) может также быть получено, с возможно более низким выходом, путем прямого сочетания антраниловой кислоты, у которой отсутствует защита по аминной функциональной группе (V), с исходным энантиомерным амином (VI) способом Б.
В этом случае агентом сочетания может также быть комбинация ИСС/НОВТ. Для этой стадии можно применять другие кислоты, такие как муравьиная кислота, дихлоруксусная кислота или любая другая органическая или неорганическая кислота, смешанная или нет с растворителем в различных пропорциях, при такой концентрации и температуре, при которой не происходит гидролиза бензодиазепинового ядра.
В экспериментальной части пример 3 представляет способ Б.
Начиная с промежуточного соединения (III), следующие стадии одинаковы для обоих способов.
На третьей стадии раствор промежуточного соединения (III) перемешивают с ортоэфиром (VII), предпочтительно метиловым ортоэфиром, для того, чтобы получить промежуточное соединение (II), которое не очищают, а в таком виде применяют на следующей стадии. В течение этой третьей стадии целесообразно сохранять низкую температуру и, в частности, не превышать 40°С; если это не удается, то (III) и (II) могут эпимеризоваться с образованием рацемической смеси. Продолжительность сочетания может достигать 24 ч, но иногда протекает гораздо быстрее. Возможно при помощи вакуумной перегонки удалить метанол, который образовался во время реакции; таким образом реакцию завершают.
Защищенная и замещенная антраниловая кислота (V) описана в литературе; если нет, то ее получают способом, аналогичным получению 2-(трет-бутоксикарбониламино)бензойной кислоты 2, которое описано в экспериментальной части, следующей ниже.
Экспериментальная часть
Следующие примеры иллюстрируют, однако, не ограничивая ее, реализацию способа согласно изобретению и полученные продукты. Способ, раскрытый в настоящей заявке, иллюстрирует получение продукта формулы (I), который представляет собой 8-энантиомер; с этой методикой получение соответствующего Вэнантиомера из соответствующего хирального промежуточного соединения согласно способу по изобретению доступно специалисту в данной области техники.
Чистоту, идентичность и физикохимические характеристики продуктов и основных полученных промежуточных соединений определяют следующим образом:
- чистоту подтверждают с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя силикагель (Мегск 60 - Т254), а полученные КТ даны для используемого элюирующего растворителя, который обычно идентичен растворителю, используемому для хроматографического анализа соединений. Эти растворители обозначены следующими аббревиатурами:
Ό/Μ1: дихлорметан/метанол, 99/1 (об/об), Ό/Μ2: дихлорметан/метанол, 98/2 (об/об), Ό/Μ5: дихлорметан/метанол, 95/5 (об/об), Ό/ΜΝ5: дихлорметан/10%-ный аммиачный метанол, 95/5 (об/об),
Ό/ΜΝ20: дихлорметан/10%-ный аммиачный метанол, 80/20 (об/об),
- идентичность полученных продуктов с предполагаемыми структурами подтверждают их спектрами протонного магнитного резонанса и инфракрасной спектрографией.
Спектры 1Н ЯМР снимают при 400 МГц на устройстве с товарным знаком Вгикег, при этом соединения растворяют в дейтерированном хлороформе с тетрометилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Регистрируют природу сигналов, их химические сдвиги в млн-1 и число протонов, которое они представляют.
Инфракрасные спектры снимают на пластине бромида калия на спектрометре 81итабхи Ж-435.
Оптическую чистоту различных энантиомеров подтверждают с помощью системы жидкостной хроматографии высокого давления типа Μе^ск посредством введения на хиральную колонку 250 х 4,6 мм Р1гк1е с Ό-фенилглицином, частицы 5 мкм, термостатически контролируемую при 35°С, элюент: гексан/этанол 50/50 (об/об), скорость протока 1 мл/мин. Результат, рассчитываемый в форме энантиомерного избытка (эи), определяется по формуле масса (8)энантиомера - масса(Р)энантиомера эи= ________________________________________ масса (З)энантиомера + масса(К)энантиомера поскольку имеется достаточное количество продукта, зарегистрированные физико-химические характеристики представляют собой нескорректированную точку плавления, которую определяют методом капиллярных трубок, и оптическое вращение, которое определяют при температуре окружающей среды порядка 20°С на устройстве Ро1ат1тошс в ячейке длиной 10 см. Что касается экспериментального описания:
- термин «концентрируя или удаляя растворители» означает, что после того как их сушат над соответствующим дегидратирующим агентом, таким как №ь8О4 или Μ§8Θ4, возможна их перегонка под вакуумом от 25 до 50 мм рт.ст. (от 3,3 до 6,7 кПа) и при умеренном нагревании на водяной бане (при температуре менее 30°С);
- термин «флэш-хроматография на колонке с диоксидом кремния» означает применение способа, который адаптирован на основе способа 8Ш1 е! а1. (1978), I. Отд. СНет.. 43, 2923, причем чистоту фракций элюирования устанавливают до того, как их объединяют и упаривают при условиях, указанных выше.
Пример 1. (38)-3-(2-Метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)-9-амино-1-фенил-6,7-дигидро3Н-[1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-он (7).
[(I); А = ΝΗ2, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = Н] (Способ А)
1) Синтез промежуточного соединения (II).
Промежуточное соединение 1. (3В)-3-Амино-9-нитро-1-фенил-6,7-дигидро-3Н-[1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-он.
[(VI); А = ΝΟ2]
51,0 мл концентрированной серной кислоты (б = 1,83) вносят в реакционный аппарат на
100 мл и при перемешивании добавляют 16,0 г (57,7 ммоль) (3В)-3-амино-1-фенил-6,7-дигидро3Н-[1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-она, который получен так, как описано для промежуточного соединения 1.Ь патента ТВ 94/12282. Во время экзотермического введения температура достигает 70°С; полученный коричневый раствор охлаждают до 5-10°С. Затем быстро вносят 6,93 г (68,5 ммоль) чистого нитрата калия, растворенного в 17,0 мл серной кислоты (б = 1,83). Температура повышается до 40°С, и затем реакционную смесь выдерживают при 20°С при перемешивании в течение 40 мин. Коричневый раствор выливают в 600 мл смеси воды и льда. Смесь подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и затем троекратно экстрагируют 150 мл дихлорметана. Органические фазы промывают водой и дегидратируют, а растворители потом удаляют путем перегонки. Получают светло-коричневый пенистый остаток (17,5 г), который очищают посредством флэшхроматографии на диоксиде кремния. Элюирование дихлорметаном, который постепенно обогащают метанолом, делает возможным получить 12,0 г очищенного продукта 1. Выход = 75%, точка плавления = 177-178°С. [а]с (с=0,4; СН2С12) = +66,8°С.
Промежуточное соединение 2. 2-(третБутоксикарбониламино)бензойная кислота.
[(V); Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, Х!=Н, X2 = Н] г (160 ммоль) антраниловой кислоты растворяют при перемешивании в 300 мл метанола, содержащего 10% триэтиламина, в реакционном аппарате, защищенном от влаги. Добавляют 38,68 г ди-трет-бутилдикарбоната и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выпаривают, остаток переносят в этилацетат, и органический раствор промывают нормальным раствором КН804 и промывают водой. Раствор упаривают, остаток переносят в дихлорметан, а нерастворимое вещество отфильтровывают: 20 г ожидаемого продукта (V). Остаток хроматографируют на диоксиде кремния в дихлорметане, который обогащен этилацетатом. Получают дополнительные 9 г ожидаемого продукта 2. Общий выход 76%.
Промежуточное соединение 3. третБутиловый эфир [2-((3В)-9-нитро-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4]диазепино [6,7,1-Ы] индол-3-илкарбамоил)фенил]карбаминовой кислоты.
[(IV); А = Ν02, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н, РО = 1-В0С] г (32 ммоль) соединения 2 растворяют при перемешивании в 250 мл безводного дихлорметана в реакционном аппарате, защищенном от влаги. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют в нее 10 г (32 ммоль) в 30 мл дихлорметана. Добавляют 4,32 г (32 ммоль) гидроксибензотриазола (НОВТ) и 6,6 г (32 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (ОСС). После перемешивания в течение 4 ч при 0°С нерастворимое вещество отфильтровывают, а фильтрат последовательно экстрагируют 0,1н. раствором НК804, насыщенным раствором NаНС0з и, наконец, водой. Растворитель выпаривают под вакуумом при 0°С, а остаток очищают посредством флэш хроматографии на колонке с диоксидом кремния, при этом элюирование проводят растворителем дихлорметан/5% этилацетат. Получают 10 г белого кристаллического твердого вещества. Выход = 60%. ТСХ (Ό/Μ1): Βί = 0,43.
ЖХВД (колонка РпНе/О-фенилглицин, элюент гексан/этанол 50/50, Т=35°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 93,2%.
Ή ЯМР, δ (млн-1): 1,5 (8, 9Н); 3,2-3,6 (т, 2Н); 4,05-4,25 (т, 2Н); 4,75 (т, 1Н); 5,65 (б, 1Н); 7,08 (I, 1Н); 7,4-7,6 (т, 5Н); 7,80 (б, 1Н); 7,88 (б, 1Н); 8,22 (б, 2Н); 8,3 (8, 1Н); 8,40-8,45 (б, 1Н);
10,1 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 4. 2-Амино-№ ((3В)-9-нитро-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-3-ил)бензамид.
[(III); А = Ν02, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н] г (19 ммоль) соединения 3 вносят в 500 мл дихлорметана в реакционном аппарате на 50 мл, защищенном от влаги, в атмосфере азота, а затем при 0°С вносят 75 г (665 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и упаривают при 0°С под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат, а органический раствор промывают раствором NаНСОз, а затем раствором №1С1 и упаривают при 0°С. Неочищенный продукт: 8,4 г.
Продукт используют неочищенным на следующей стадии. ТСХ (Ό/Μ1): Βί = 0,29. эи: 95,9%.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 3,25 (8, 2Н, обменный);
3,1-3,5 (т, 2Н); 3,9-4,12 (т, 1Н); 4,4-4,6 (т, 1Н);
5,12 (б, 1Н); 6,35 (8, 1Н, обменный); 6,45-6,6 (I, 1Н); 6,65 (б, 1Н); 7,12 (I, 1Н); 7,35-7,6 (т, 4Н);
7,6-7,9 (т, 1Н); 7,9-8,1 (т, 1Н); 8,38 (8, 1Н); 9,25 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 5: метиловый эфир Ν-| 2-((3 В)-9-нитро-4-оксо-1-фенил-3.4.6.7тетрагидро [1,4]диазепино [6,7,1-Ы]индол-3-илкарбамоил)-фенил]ацетимидокислоты.
[(II); А = Ν02, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = Н, Β = СН3]
500 мл триметилортоацетата и 8,4 г соединения 4 вносят в реакционный аппарат, защищенный от влаги, в атмосфере азота. Реакционный аппарат, в котором ведут перемешивание, помещают под вакуум 0,1 кПа и поддерживают температуру 40°С в течение 6 ч. Смесь упаривают под вакуумом и ЯМР подтверждает наличие нового продукта 5: 10 г неочищенного продукта реакции. ЖХВД: эи > 95%. ТСХ (Ό/Μ2): Βί = 0,87.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 1,95 (8, 3Н); 3,1-3,6 (т, 2Н); 4,0 (8, 3Н); 3,95-4,22 (т, 1Н); 4,65-4,8 (т, 1Н); 5,7 (б, 1Н); 6,85 (б, 1Н); 7,15-7,30 (т, 1Н);
7,35-7,55 (т, 6Н); 8,15-8,25 (т, 2Н); 8,3 (8, уширенный, 1Н); 9,65 (б, 1Н).
2) (3 8)-3-(2-Метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3ил)-9-амино-1-фенил-6,7-дигидро-3Н-[1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-он (7).
Продукт 6. (3 8)-3-(2 -Метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)-9-нитро-1-фенил-6,7-дигидро-3Н[1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-4-он.
[(I); А = ΝΟ2, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н]
500 мл дихлорметана и 10 г соединения 5 вносят в реакционный аппарат, защищенный от влаги, в атмосфере азота. Добавляют 0,2 г трифторметансульфоната скандия и смесь оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды (18°С) в течение 18 ч. Промывку проводят раствором №1НСО3. а органическую фазу сушат и упаривают. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, при этом элюирование проводят градиентом метанола в дихлорметане. Получают 88% продукта 6. ЖХВД: эи = 94%.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,70 (к, 3Н); 3,2-3,6 (т, 2Н); 4,0-4,25 (ф 1Н); 4,7-4,9 (т, 1Н); 7,28 (к, 1Н); 7,35-7,65 (т, 6Н); 7,65-7,85 (т, 2Н); 8,15-
8,28 (т, 2Н); 8,30-8,35 (т,1Н).
Продукт 7. [(I); А = Ν^, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н]
1,5 г продукта 6, полученного на предыдущей стадии, гидрируют при 80°С в 150 мл метанола в присутствии 1,3 г 5% рутения на угле под давлением 800 кПа. После охлаждения, фильтрации и промывки катализатора метанолом растворитель выпаривают. Продукт хроматографируют в градиенте дихлорметана, который обогащен метанолом. Выход = 55%. ТСХ (Ό/Μ2): Ρί = 0,25. ЖХВД: эи = 94%.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,8 (к, 3Н); 3 (т, 1Н); 3,2 (т, 1Н); 3,85 (ф 1Н); 4,5 (ф 1Н); 6,4 (к, 1Н); 6,8 (к, 1Н); 7,1 (к, 1Н); 7,4-7,6 (т, 7Н); 7,7 (т, 2Н);
7,9 (т, 1Н); 8,15 (б, 1Н).
ИК: 3300, 1660, 1580, 1480, 1380, 1300, 1240, 1100, 880, 780, 700 см-1.
Пример 2. Метиловый эфир 2-метил-3((38)-9-амино-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино[6,7,1-Ы]индол-3-ил)-4-оксо3,4-дигидрохиназолин-7-карбоновой кислоты (13).
[(I); А = МН2, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = СО2СН3 в 7]
Этот продукт получают из того же нитрированного амина, что и в примере 1, и из монометилового эфира защищенной 2-аминотерефталевой кислоты, получаемого в две стадии из 2аминотерефталевой кислоты.
1) Синтез промежуточного соединения (II).
Промежуточное соединение 9. Метиловый эфир 3 -(трет-бутоксикарбониламино)-Л-((3К)-9нитро-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро-[1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-3-ил)терефталаминовой кислоты.
[(IV); А = ΝΟ2, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = СО2СН3, РО = трет-ВОС] г (32 ммоль) 4-метилового эфира 2-(третбутоксикарбониламино) терефталевой кислоты растворяют при перемешивании в 250 мл без водного дихлорметана в реакционном аппарате, защищенном от влаги. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют в нее 10 г (32 ммоль) соединения 1 в 30 мл дихлорметана. Добавляют 4,32 г (32 ммоль) НОВТ и 6,6 г (32 ммоль) ЭСС. После перемешивания в течение 4 ч при 0°С нерастворимое вещество отфильтровывают, а фильтрат последовательно экстрагируют 0,1 н. раствором НК8О4, насыщенным раствором №1НСО3, и, наконец, водой. Растворитель выпаривают под вакуумом при 0°С, а остаток очищают посредством флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, при этом элюирование проводят растворителем дихлорметан/5% этилацетат. Получают 10 г соединения 9. Выход = 60%.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 1,42 (к, 9Н); 3,12-3,6 (т, 2Н); 3,95-4,2 (т, 1Н); 4,05 (к, 3Н); 4,52 (т, 1Н);
5,62 (б, 1Н); 7,4-7,65 (т, 4Н); 7,65-7,72 (т, 1Н); 7,72-8,1 (т, 1Н); 8,15 (б, 1Н); 8,42 (к, 1Н); 8,82 (б, 1Н); 10,16 (б, 1Н); 10,26 (к, 1Н); 10,88 (к, 1Н).
ЖХВД (колонка Р1гк1е, Ό-фенилглицин, элюент гексан/этанол 50/50, Т=35°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 93,2%.
Промежуточное соединение 10. Метиловый эфир 3 -амино-Л-((3К)-9-нитро-4-оксо-1 -фенил3,4,6,7-тетрагидро[1,4]диазепино[6,7,1-Ы] индол-3ил)терефталаминовой кислоты [(III); А = ΝΟ2, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = СО2СН3 в пара-положении] г соединения 9 растворяют в 1,4 л дихлорметана и медленно добавляют 140 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 1 ч при нормальной температуре и упаривают под вакуумом при температуре менее 25°С. Остаток переносят в 1 л дихлорметана и промывают 5%-ным раствором №1НСО3 в воде, а затем водой, насыщенной №С1. Органическую фазу сушат над сульфатом и упаривают при температуре менее 25°С. После хроматографии на диоксиде кремния в дихлорметане, который обогащен метанолом, получают 21,4 г (95%) масла соединения 10.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 3,35 (к, 2Н, обменный);
3,1-3,5 (т, 2Н); 3,9-4,15 (т, 1Н); 3,95 (к, 3Н); 4,55-4,65 (т, 1Н); 5,23 (к, 1Н); 5,60 (б, 1Н); 7,30-
7,50 (т, 6Н); 7,70-7,80 (т,1Н); 8,05-8,35 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 11. Метиловый эфир 3-(1-метоксиэгилиденамино)-П-((3К)-9нитро-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро[1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-3-ил)тетефталаминовой кислоты.
[(II); А = \О;_ Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = пара-СО2СН3] г соединения 10 растворяют в 750 мл триметилортоацетата. Добавляют 840 г трифторметансульфоната скандия и смесь перемешивают при 40°С при создании вакуума от 100 до 140 кПа. Ход реакции контролируют на пластинке диоксида кремния и при помощи ЖХВД.
Образуются аминоэфир 11 и соответствующий циклизованный продукт (I) 12. Смесь упаривают досуха в течение 48 ч. Неочищенный продукт используют в следующей реакции.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 1,95 (8, 3Н); 3,1-3,5 (т, 2Н); 3,88 (8, 3Н); 3,95 (8, 3Н); 3,8-4,18 (т, 1Н); 4,5-4,8 (т, 1Н); 5,22 (8, 1Н); 5,60 (б, 1Н); 7,30-
7,50 (т, 6Н); 7,70-7,80 (т, 1Н); 8,05-8,35 (т, 3Н).
2) Метиловый эфир 2-метил-3-((38)-9-амино-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро[1,4]диазепино [6,7,1-Ы]индол-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-карбоновой кислоты (13).
Продукт 12. Метиловый эфир 2-метил-3((38)-9-нитро-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-7-карбоновой кислоты.
[(I); А = ΝΟ2, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = СООСНз по 7]
Продукт 11, который может содержать небольшое количество продукта 12, растворяют в 250 мл триметилортоацетата и добавляют 1 г трифторметансульфоната скандия. Перемешивание начинают при температуре окружающей среды (20°С) и добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Через 24 ч исходного материала больше не остается. Смесь упаривают, остаток переносят в дихлорметан, а раствор промывают 5%-ным раствором NаНСО3 и затем водой, сушат и упаривают. Остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния в градиенте дихлорметана, который обогащен метанолом. 10,47 г продукта 12 получают из метанола в форме кристаллов.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,72 (8, 3Н); 3,1-3,25 (т, 1Н); 3,35-3,48 (1Н); 3,90 (8, 3Н); 4,0-4,12 (т, 1Н); 4,68-4,75 (т, 1Н); 5,20 (8, 1Н); 7,12 (8, 1Н); 7,30-7,40 (т, 2Н); 7,40-7,50 (т, 3Н); 7,97 (б, 1Н);
8,10-8,20 (т, 2Н); 8,35 (8, 1Н); 8,4 (8. 1Н).
Продукт 13. 3 г (5,7 ммоль) продукта 12 растворяют в 150 мл метанола. Раствор помещают в гидрогенизатор, в который насыпают 3,0 г 5% рутения на угле и в котором создают давление водорода 800 кПа. Содержимое реакционного аппарата нагревают при 80°С в течение 1
ч. После охлаждения смесь исследуют на пластинке диоксида кремния: исходного материала больше не остается. Смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают, фильтрат упаривают, а остаток хроматографируют на диоксиде кремния в дихлорметане, который обогащен метанолом. Получают 2 г (выход = 71%) чистого продукта 13.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,85 (8, 3Н); 3,0-3,1 (т, 1Н); 3,25-3,35 (т, 1Н); 3,6-3,85 (т, 2Н); 3,95 (8, 3Н); 4,6-4,7 (т, 1Н); 6,45 (8, 1Н); 6,85 (8, 1Н);
5,60 (б, 1Н); 7,15 (8, 1Н); 7,0-7,6 (т, 5Н); 8,0 (б, 1Н); 8,25 (б, 1Н); 8,45 (8, 1Н). ИК: 3400, 3330, 3220, 1770, 1650, 1620, 1590, 1560, 1480, 1440, 1380, 1300, 1240, 1160, 1090, 1010, 760, 710 см-1. эи = 96%.
3) Продукт 14. (38)-2-Метил-3-(9-амино-4оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро[1,4]диазепино [6,7,1-Ы]индол-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-карбоновая кислота.
[(I); А = Ν Е. Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = СО2Н по 7] г трибромида алюминия насыпают в 20 мл тетрагидротиофена (ТГТ) и смесь охлаждают до 20°С. Через 10 мин добавляют 1,4 г 13, растворенного в 10 мл ТГТ, и смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляют воду и дихлорметан, а твердое вещество отделяют. Фильтрат упаривают. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и упаривают. Все экстракты соединяют и доводят рН до 3,8 в присутствии воды и хлороформа. Растворение проводят в хлороформе, содержащем 15% метанола. Хроматографическое разделение проводят на диоксиде кремния при этом элюирование проводят градиентом метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, соединяют и подвергают хроматографии с обращенной фазой типа Кгота811 С18 5 мкм, при этом элюирование проводят градиентом ацетонитрила в воде. Получено: 0,476 г (выход = 35%) продукта 14 в виде светлобежевого порошка. ТСХ (Ό/ΜΝ20): Ρί = 0,37. эи = 94%.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,7 (8, 3Н); 3,0-3,1 (т, 1Н); 3,3-3,4 (т, 1Н); 3,4-3,7 (т, 3Н); 3,8-3,95 (т, 1Н); 4,45-4,55 (т, 1Н); 6,45 (8, 1Н); 6,9 (8, 1Н);
6,95 (8, 1Н); 7,4-7,6 (т, 5Н); 7,95-8,2 (т, 3Н).
ИК: 3350, 1680, 1480, 1380, 1300, 1240, 1170, 1110, 1010, 790, 690.
Пример 3. (38)-3-(2-Метил-4-оксо-4Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-3-ил)-9-амино-1-фенил6,7-дигидро-3Н-[1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-4он (18).
[(I); А = ΧΙΕ. Ζ = Ν, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = Н]
Этот синтез является иллюстрацией прямого способа Б, где синтез начинается не с защищенной ортоаминокислоты, а непосредственно с ортоаминокислоты (V').
1) Синтез промежуточного соединения (II).
Промежуточное соединение 15. 2-Амино№((3Р)-9-нитро-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-3-ил)никотинамид.
[(III); А = ΝΟ2, Ζ = Ν, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н]
3,08 г (22,3 ммоль) 2-аминоникотиновой кислоты растворяют при перемешивании в 150 мл безводного дихлорметана в реакционном аппарате, защищенном от влаги. Добавляют 2,51 г (18,6 ммоль) НОВТ и 3,83 г (18,6 ммоль) ЭСС. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 6,0 г (18,6 ммоль) соединения 1 в 25 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 24 ч при 0°С нерастворимое вещество отфильтровывают, а остаток промывают дихлорметаном. Органическую фазу упаривают и остаток растворяют в избытке дихлорметана. Органическую фазу промывают 0,1 н. раствором НК§04, насыщенным раствором ЫаНСОз и, наконец, водой. Растворитель выпаривают под вакуумом при 0°С, а остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя Ό/Μ1. Получают 4,0 г белого кристаллического твердого вещества 15. Выход = 48%. ТСХ (Ό/ΜΝ5): Я1 = 0,49.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 3,22-3,32 (т, 1Н); 3,4-
3,55 (т, 1Н); 4,05-4,2 (т, 1Н); 4,7-4,8 (т, 1Н);
5,65 (б, 1Н); 6,4 (8, 2Н, обменный); 6,75 (т, 1Н);
7,4-7,5 (т, 2Н); 7,5-7,6 (т, 3Н); 7,85 (т, 1Н);
7,95 (т, 1Н); 8,25 (т, 2Н); 8,32 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 16. Метиловый эфир №[3-((3Я)-9-нитро-4-оксо-1-фенил3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1-Ы] индол3-илкарбамоил)-пиридин-2-ил]ацетимидокислоты.
[(II); А = Ν02, Ζ = Ν, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = Н, Я = СН3] г соединения 15 растворяют в 125 мл триметилортоацетата; смесь нагревают при 40°С при перемешивании под вакуумом 0,1 кПа для того, чтобы удалить метанол, который образуется в ходе реакции. Через 6 ч реакцию завершают. Растворитель выпаривают, а неочищенный продукт непосредственно используют в следующей реакции.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,1 (8, 3Н); 3,1-3,6 (т, 2Н); 3,95-3,2 (т, 1Н); 4,1 (8, 3Н); 4,55-4,75 (т, 1Н); 5,62 (б, 1Н); 7,05-7,2 (т, 1Н); 7,25-7,55 (т, 7Н); 8,05-8,35 (т, 2Н); 8,35-8,55 (т, 1Н).
2) (38)-3-(2-метил-4-оксо-4Н-пиридо[3,4-б] пиримидин-3-ил)-9-амино-1-фенил-6,7-дигидро3Н-[1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-4-он (18).
Продукт 17. Промежуточный продукт 16 помещают в 400 мл дихлорметана, добавляют 240 мг (6 мас.%) трифторметансульфоната скандия и смесь перемешивают в течение 6 ч при 40°С. Снова добавляют 500 мг катализатора и смесь перемешивают при нормальной температуре в течение 6 ч и упаривают досуха. Остаток переносят в 400 мл дихлорметана и добавляют дополнительные 500 мг катализатора. Через 24 ч реакцию завершают. Осуществляют промывку водой, выпаривание и получают 5,4 г неочищенного продукта в форме смолы.
Продукт 18: 2,6 г (5,6 ммоль) продукта 17 гидрируют под давлением 800 кПа при 80°С в 260 мл метанола в течение 90 мин в присутствии 2,5 г 5% рутения на угле. Смесь охлаждают и фильтруют через слой диоксида кремния, а органическую фазу упаривают. Получают 2,1 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии с обращенной фазой (колонка Кгота811 С18 5 мкм в линейном градиенте ацетонитрила в воде). Получают 300 мг продукта 18. эи = 94,5%.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,7 (8, 3Н); 3,05 (т, 1Н);
3,3 (т, 1Н); 3,9 (д, 1Н); 4,5 (1, 1Н); 5,4 (8, 2Н); 6,4 (8, 1Н); 6,85 (8, 1Н); 6,9 (8, 1Н); 7,5 (т, 5Н); 7,9 (б, 1Н); 8,7 (б, 1Н); 9,1 (8, 1Н).
Пример 4. (38)-3-(2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)-9-метил-1-фенил-6,7-дигидро-3Н[1,4]диазепино |6.7.1-1ιί| индол-4-он (23).
[(I); А = СН3, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = Н]
1) Синтез промежуточного соединения (II).
Промежуточное соединение (19): (3Я)-3амино-9-метил-1-фенил-6,7-дигидро-3Н-[1,4] диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-он [(VI); А = СН3].
Способ получения этого продукта описан в заявке АО 96/11690.
Промежуточное соединение (20). третБутиловый эфир [2-((3Я)-9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1-Ы] индол-3-илкарбамоил)фенил] карбаминовой кислоты.
[(IV); А = СН3, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н, РО = трет-ВОС]
4,07 г (17,61 ммоль) соединения 2 растворяют при перемешивании в 65 мл безводного дихлорметана в реакционном аппарате, защищенном от влаги. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют в нее 5 г (17,61 ммоль) соединения 19 в 65 мл дихлорметана. Добавляют 2,32 г (17,61 ммоль) НОВТ и 3,54 г (17,61 ммоль) ОСС. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С устанавливают при помощи ТСХ (элюант: Ό/Μ5), что соединения 19 больше не остается. Растворитель выпаривают под вакуумом при 20°С, а остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния, при этом элюирование проводят растворителем дихлорметан/2% ацетон. Получают 7,4 г белого кристаллического твердого вещества. Выход = 82%. ТСХ (Ό/Μ5): Я1 = 0,76.
ЖХВД (колонка Р1гк1е, Ό-фенилглицин, элюант гексан/этанол 50/50, Т=30°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 97%. [α]π=+27,5° (с = 0,0204 г/мл; ацетон; Να-Ω 589 нм).
1Н ЯМР, δ (млн-1): 1,4 (8, 9Н); 2,3 (8, 3Н);
3,1 (т, 1Н); 3,35 (т, 1Н); 3,9 (т, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 5,45 (б, 1Н); 7,0 (8, 1Н); 7,10 (1, 1Н); 7,5 (т, 7Н); 8,1 (б, 1Н); 8,22 (б, 1Н); 9,8 (б, 1Н); 10,4 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 21. 2-Амино№((3Я)-9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-3-ил)бензамид.
[(III); А = СН3, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н]
7,4 г (145 ммоль) соединения 20 вносят в 400 мл дихлорметана в реакционном аппарате на 100 мл, защищенном от влаги, и в атмосфере азота, а затем вносят 57,84 г (507,25 ммоль) трифторуксусной кислоты при 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и упаривают при 20°С под вакуумом. Остаток переносят в дихлорметан, а органический раствор промы вают водным раствором ЫаНСОз, а затем раствором №С1 и упаривают при 20°С. Неочищенный продукт: 5 г. Остаток очищают флэшхроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя растворителем дихлорметан/5% ацетон. Получают 4,75 г белого порошка 21. Выход = 80%.
Хиральная ЖХВД (колонка Р1гк1е, Όфенилглицин, элюант гексан/этанол 50/50, Т=30°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 98%.
ТСХ (Ό/Μ5): ИГ = 0,23.
[α]π=+36,82° (с = 0,0315 г/мл; ацетон; Να-Ό 589 нм).
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,3 (8, 3Н,); 3,1 (т, 1Н);
3,3 (т, 1Н); 3,9 (т, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 5,4 (б, 1Н,);
6,35 (т, 1Н); 6,55 (1, 1Н); 6,7 (б, 1Н); 7,0 (§, 1Н);
7.2 (1, 1Н); 7,4 (т, 6Н); 7,8 (б, 1Н); 9,15 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 22. Метиловый эфир Ы-[2-((3В)-9-метил-4-оксо-1-фенил3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1-Ы] индол3-илкарбамоил)фенил] ацетимидокислоты.
[(II); А = СН3, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = Н, И = СН3]
300 мл триметилортоацетата и 4,5 г (11 ммоль) соединения 21 вносят в реакционный аппарат, защищенный от влаги, и в атмосфере азота. Реакционный аппарат, в котором ведут перемешивание, помещают под вакуум 0,1 кПа и поддерживают температуру 40°С в течение 6 ч. Упаривание проводят под вакуумом; ЯМР подтверждает наличие нового продукта 22. Неочищенный продукт: 5,55 г. В таком виде продукт используют на следующей стадии. Хиральная ЖХВД (колонка Р1гк1е, Ό-фенилглицин, элюант гексан/этанол 50/50, Т=30°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 99%. ТСХ (Ό/Μ5): ИГ =0,19.
2) (38)-3-(2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3ил)-9-метил-1-фенил-6,7-дигидро-3Н-[1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-он (23).
300 мл дихлорметана и 5,55 г 22 вносят в реакционный аппарат, защищенный от влаги, и в атмосфере азота. Добавляют 0,117 г трифторметансульфоната скандия и смесь оставляют перемешиваться в течение 28 ч при температуре окружающей среды (18°С). Осуществляют промывку раствором ЫаНСО3, сушку и упаривание. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, при этом элюирование проводят градиентом ацетона в дихлорметане. Получают 0,65 г продукта 23.
Хиральная ЖХВД (колонка Р1гк1е, Όфенилглицин, элюант гексан/этанол 50/50, Т=30°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 99%. ТСХ (Ό/Μ5): ИГ = 0,23.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,35 (8, 3Н); 3,1 (т, 1Н);
3.3 (т, 1Н); 3,95 (т, 1Н); 4,7 (т, 1Н); 7,0-7,80 (т, 12Н); 8,20 (8, 1Н).
Пример 5. (38)-9-метокси-3-(2-метил-4оксо-4Н-хиназолин-3-ил)-1-фенил-6,7-дигидро3Н-[1,4]диазепино[6,7,1-Ы]индол-4-он (28).
[(I); А = ОСН3, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = Н]
1) Синтез промежуточного соединения (II).
Промежуточное соединение 24. (3И)-3Амино-9-метокси-1-фенил-6,7-дигидро-3Н-[1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-4-он.
[(VI); А = ОСН3]
7,1 г (231 ммоль) (3И,8)-3-амино-9-метокси-1-фенил-6,7-дигидро-3Н-[1,4]диазепино [6,7, 1-Ы]индол-4-она, полученного так, как сообщается в заявке на патент \УО 96/11690, доводят до температуры дефлегмации в 17,75 мл ацетонитрила; к этому добавляют 8,92 г (23,1 ммоль) ди(паратолуоил)-Э-винной кислоты, предварительно доведенной до температуры дефлегмации в 17,75 мл ацетонитрила. Добавление проводят очень быстро при перемешивании. Дефлегмацию осуществляют в течение 5 мин, перед тем как смесь оставить для отстаивания в течение 18 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 35 мл ацетонитрила и сушат под вакуумом 0,1 кПа при 35°С. Получают 8,5 г соли, которую переносят в 85 мл ацетонитрила; доводят до температуры дефлегмации в течение 5 мин и оставляют для отстаивания в течение по меньшей мере 4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 40 мл ацетонитрила и сушат под вакуумом 0,1 кПа при 35°С. Получают 5 г соли. Высвобождают основание путем внесения соли в 100 мл молярного раствора гидроксида натрия, предварительно охлажденного до 0°С, и затем троекратно проводят экстракцию 200 мл изопропилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получают 2,2 г промежуточного соединения 24. Хиральная ЖХВД (колонка Р1гк1е, Ό-фенилглицин, элюант гексан/этанол 50/50, Т=20°С, скорость протока: 1,2 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 99%. Приготовление пробы для хиральной ЖХВД: продукт должен быть дериватизирован 2 эквивалентами пара-толилизоцианата в дихлорметане и затем разведен в изопропаноле до концентрации 0,5 мг/мл перед введением.
Промежуточное соединение 25. третБутиловый эфир [2-((3И)-9-метокси-4-оксо-1фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1Ы]индол-3-илкарбамоил)фенил]карбаминовой кислоты.
[(IV); А = ОСН3, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н, Р6 = трет-ВОС]
1,7 г (7,16 ммоль) соединения 2 растворяют при перемешивании в 55 мл безводного дихлорметана в реакционном аппарате, защищенном от влаги. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 2,2 г (7,16 ммоль) соединения 24 в 55 мл дихлорметана. Добавляют 0,97 г (7,16 ммоль) НОВТ и 1,47 г (7,16 ммоль) ОСС. После перемешивания в течение 8 ч при 0°С, а затем в те21 чение ночи при температуре окружающей среды, устанавливают при помощи ТСХ (элюант: Ό/Μ5), что соединение 24 больше не присутствует. Растворитель выпаривают под вакуумом при 30°С, а остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя растворителем дихлорметан/3% ацетон. Получают 3,2 г белого кристаллического твердого вещества 25. Выход = 85%. ТСХ (Ό/Μ5): Ρί = 0,72.
ЖХВД (колонка Р1гк1е, Ό-фенилглицин, элюант гексан/этанол 50/50, Т=30°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 98%. [а]с = + 11° (с = 0,04507 г/мл; ацетон; Να-Ό 589 нм).
1Н ЯМР, δ (млн-1): 1,45 (8, 9Н); 3,1 (т, 1Н);
3.4 (т, 1Н); 3,7 (8, 3Н); 3,9 (т, 1Н); 4,5 (т, 1Н);
5.5 (б, 1Н); 6,65 (5, 1Н); 7,10 (1, 1Н); 7,3 (8, 1Н);
7.5 (т, 6Н); 8,25 (б, 1Н); 9,8 (б, 1Н); 10,4 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 26. 2-АминоЫ-((3Р)-9-метокси-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-3-ил)бензамид.
[(III); А = ОСН3, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = Н]
3,1 г (5,88 ммоль) соединения 25 вносят в 260 мл дихлорметана в реакционном аппарате на 500 мл, защищенном от влаги, и в атмосфере азота, а затем вносят 23,53 г (20,604 ммоль) трифторуксусной кислоты при 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и упаривают при 20°С под вакуумом. Остаток переносят в дихлорметан, а органический раствор промывают раствором ЫаНСО3, а затем раствором №1С1. и упаривают при 20°С. Получают 2,75 г чистого 26. В таком виде продукт используют на следующей стадии.
Хиральная ЖХВД (колонка Р1гк1е, Όфенилглицин, элюант гексан/этанол 50/50, Т=30°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 99%. ТСХ (Ό/Μ5): Ρί = 0,20.
[α]π = + 20,5° (с = 0,02923 г/мл; ацетон; Να-Ό 589 нм).
1Н ЯМР, δ (млн-1): 3,15 (т, 1Н); 3,45 (т, 1Н); 3,7 (8, 3Н); 3,9 (т, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 5,45 (б, 1Н,); 6,4 (т, 1Н); 6,55 (I, 1Н); 6,65 (8, 1Н); 6,7 (б, 1Н); 7,3 (8, 1Н); 7,55 (т, 5Н); 7,8 (б, 1Н); 9,10 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 27. Метиловый эфир Ы-[2-((3Р)-9-метокси-4-оксо-1-фенил3,4,6,7-тетрагидро [1,4] диазепино [6,7,1-Ы] индол3-илкарбамоил)фенил] ацетимидокислоты.
[(II); А = ОСН3, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 = Н, Р = СН3]
200 мл триметилортоацетата и 2,5 г (5,86 ммоль) 26 вносят в реакционный аппарат, защищенный от влаги, и в атмосфере азота. Реакционный аппарат, в котором ведут перемешивание, помещают под вакуум 0,1 кПа и поддерживают температуру 40°С в течение 6 ч. Упаривание проводят под вакуумом. ЯМР подтверждает наличие нового продукта 27 и присутствие следов исходного материала 26.
Неочищенный продукт: 2,5 г. В таком виде продукт используют на следующей стадии.
Хиральная ЖХВД (колонка Рпк1е, Όфенилглицин, элюант гексан/этанол 50/50, Т=30°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 99%. ТСХ (Ό/Μ5): Ρί = 0,22.
2) (38)-9-метокси-3-(2-метил-4-оксо-4Нхиназолин-3-ил)-1-фенил-6,7-дигидро-3Н[1,4] диазепино [6,7,1-Ы]индол-4-он (28).
200 мл дихлорметана и 2,5 г 27 вносят в реакционный аппарат, защищенный от влаги, и в атмосфере азота. Добавляют 0,051 г трифторметансульфоната скандия и смесь оставляют перемешиваться в течение 36 ч при температуре окружающей среды (18°С). Осуществляют промывку раствором ЫаНСО3, сушку и упаривание. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя градиентом ацетона в дихлорметане. Получают 1,7 г чистого продукта 28.
Хиральная ЖХВД (колонка Рпк1е, Όфенилглицин, элюант: гексан/этанол 50/50, Т=30°С, скорость протока: 1 мл/мин, УФ: 254 нм): эи = 99%.
ΤСX (Ό/Μ5): Ρί = 0,20.
1Н ЯМР, δ (млн-1): 2,8 (8, 3Н); 3,1 (т, 1Н);
3,4 (т, 1Н); 3,75 (т, 1Н); 3,9 (т, 1Н); 4,7 (б, 1Н);
6,70 (т, 1Н); 7,10 (8, 1Н); 7,2 (8, 1Н); 7,3-7,85 (т, 8Н); 8,2 (б, 1Н).
Пример 6. Синтез соединения 12 [(I): А = ΝΟ2, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, В = СН3, X1 = Н, X2 =СООСН3 по 7] из промежуточного соединения 10 [(III); А = ΝΟ2, Ζ = СН, Ζ1 = СН, Ζ2 = СН, X1 = Н, X2 = пара-СО2СН3] в присутствии различных катализаторов.
2,8 г продукта 10 растворяют в 50 мл триметилортоацетата и оставляют на 24 часа при температуре окружающей среды. Тонкослойная хроматография дает возможность установить, что исходного материала остается мало. Также наблюдают образование небольшого количества иминов. Потом добавляют сразу 100 мг катализатора к 2 мл раствора (что соответствует 112 мг исходного материала). Эту реакцию проводят с 6 различными катализаторами. Проводят также реакцию без использования катализатора. Ход реакции контролируют посредством тонкослойной хроматографии (элюент Ό/Μ1,5).
Через 48 ч каждую реакционную среду переносят в 100 мл метиленхлорида. После добавления 1 н. НС1 и растворения катализатора проводят следующие операции: разделение путем отстаивания, промывание ЫаНСО3, сушку и упаривание. В конце полученный продукт взвешивают.
Готовят растворы различных продуктов с концентрацией 1 мг/мл, и затем эти продукты анализируют посредством аналитической
ЖХВД, применяя следующие способы:
1) колонка типа Кгота8Й С18 5 мкм (250 х
4,6 мм), при этом элюирование проводят гради23 ентом ацетонитрила в воде. 10 тш: 20% ацетонитрила, 125 тш: 95% ацетонитрила.
2) колонка типа Р1гск1е Ό-фенилглицин (250 х 4,6 мм), при этом элюирование проводят смесью гексан/этанол (50/50).
Время удерживания для двух оптических изомеров составляет: 10,15 мин для Кэнантиомера и 14,60 мин для 8-энантиомера.
Результаты
| Использованный катализатор | Масса полученного продукта | % циклизованного продукта (12) | Оптическая чистота | Побочные продукты | Нециклизованный продукт |
| Контроль без катализатора | 106 мг | 0% | > 98% | 99% | |
| 5с(О5О2СЕ3)з | 106 мг | 92% | > 98% | 5% | 0% |
| А1Вг3 | 98 мг | 10% | Полная эпимеризация | 83% | 0% |
| А1С13 | 110 мг | 44% | > 98% | 30% | 0% |
| ВЕз | 130 мг | 26% | > 98% | 64% | 1% |
| ΖηΟΙ2 | 120 мг | 76% | > 98% | 20% | 0% |
| СЕзСООН | 105 мг | 22% | > 98% | 47% | 28% |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения диазепиноиндолона формулы где А представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, нитро или ИН2;В представляет собой С1-С4 алкил;Ζ представляет собой СН, тогда Ζ1 и Ζ2 оба представляют собой СН или Ν, илиΖ представляет собой Ν, тогда Ζ1 и Ζ2 представляют собой СН;X1 и X2 независимо представляют собой водород или -С(=О)ОК5, гдеК5 представляет собой водород или С1-С6 алкил, его солей и сольватов, которые являются фармацевтически приемлемыми, при котором осуществляют внутримолекулярную циклизацию при температуре не выше, чем 40°С, продукта формулы где Α, Ζ, Ζ1, Ζ2, В, X1 и X2 имеют значения, определенные выше, а К представляет собой С1-С4 алкил, в присутствии катализатора, представляющего собой слабую кислоту Льюиса, выбранную из трифторметансульфоната скандия; трифторметансульфоната алюминия; трифторметансульфонатов лантанида, кремния, магния, олова (II), меди (II), цинка или серебра; диметоксидициклопентадиенилтитана (IV); дициклопентадиенилтитан (IV) бис(три-фторметансульфоната); ацетилацетоната железа (III), алюминия или цинка; диацетата цинка; диметоксимагния; триизопропоксиалюминия; тетрабутоксититана (IV); тетраизопропоксититана (IV); триметилбора; триэтилалюминия; диэтилцинка; триизобутилалюминия; тетрабутилолова (IV); трифенилбора; трифенилсурьмы; или галогенидов цинка, олова (II), сурьмы, титана, скандия, индия, галлия или ртути (II).
- 2. Способ по п.1, при котором указанная слабая кислота Льюиса представляет собой трифторметансульфонат скандия или хлорид цинка.
- 3. Способ по п.1, при котором указанная слабая кислота Льюиса представляет собой трифторметансульфонат скандия.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительную стадию, на которой продукт (I), где А представляет собой -ΝΟ2, восстанавливают до продукта (I), где А представляет собой -ΝΗ2.
- 5. Способ по п.1, при котором А представляет собой -ΝΗ2, В представляет собой СН3, а X1 и X2 независимо представляют собой водород или -С(=О)ОК5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9908537A FR2795731B1 (fr) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | PROCEDE DE PREPARATION DE [1,4] DIAZEPINO [6,7,1-hi] INDOL-4-ONES SUBSTITUEES |
| PCT/FR2000/001839 WO2001002403A1 (fr) | 1999-07-02 | 2000-06-29 | PROCEDE DE PREPARATION DE [1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOL-4-ONES SUBSTITUEES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200101235A1 EA200101235A1 (ru) | 2002-06-27 |
| EA004675B1 true EA004675B1 (ru) | 2004-06-24 |
Family
ID=9547630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200101235A EA004675B1 (ru) | 1999-07-02 | 2000-06-29 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ [1,4]ДИАЗЕПИНО[6,7,1-hi]ИНДОЛ-4-ОНОВ |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689881B1 (ru) |
| EP (1) | EP1196418B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003503498A (ru) |
| KR (1) | KR20020016644A (ru) |
| CN (1) | CN1166668C (ru) |
| AP (1) | AP2001002378A0 (ru) |
| AT (1) | ATE269334T1 (ru) |
| AU (1) | AU772966B2 (ru) |
| BG (1) | BG106264A (ru) |
| BR (1) | BR0012532A (ru) |
| CA (1) | CA2376707A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20014681A3 (ru) |
| DE (1) | DE60011619D1 (ru) |
| DZ (1) | DZ3260A1 (ru) |
| EA (1) | EA004675B1 (ru) |
| EE (1) | EE200100700A (ru) |
| FR (1) | FR2795731B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20010952A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0201635A3 (ru) |
| IL (1) | IL147364A0 (ru) |
| IS (1) | IS6211A (ru) |
| MX (1) | MXPA02000257A (ru) |
| NO (1) | NO20016271L (ru) |
| NZ (1) | NZ516287A (ru) |
| OA (1) | OA11981A (ru) |
| PL (1) | PL357075A1 (ru) |
| SK (1) | SK19242001A3 (ru) |
| TR (1) | TR200103857T2 (ru) |
| WO (1) | WO2001002403A1 (ru) |
| YU (1) | YU92001A (ru) |
| ZA (1) | ZA200200114B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080063800A (ko) * | 2005-09-29 | 2008-07-07 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 제조 방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256801A (en) | 1992-08-14 | 1993-10-26 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Processes of converting taxanes into 10-deacetylbaccatin III |
| US5342971A (en) | 1992-12-29 | 1994-08-30 | The Australian National University | Process for the preparation of dibenzo[b,d]pyrans |
| GB9305806D0 (en) | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| FR2762841B1 (fr) * | 1997-04-30 | 1999-07-02 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv |
-
1999
- 1999-07-02 FR FR9908537A patent/FR2795731B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-29 BR BR0012532-6A patent/BR0012532A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 OA OA1200100349A patent/OA11981A/fr unknown
- 2000-06-29 DZ DZ003260A patent/DZ3260A1/fr active
- 2000-06-29 HU HU0201635A patent/HUP0201635A3/hu unknown
- 2000-06-29 KR KR1020017016967A patent/KR20020016644A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 DE DE60011619T patent/DE60011619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 EE EEP200100700A patent/EE200100700A/xx unknown
- 2000-06-29 IL IL14736400A patent/IL147364A0/xx unknown
- 2000-06-29 CA CA002376707A patent/CA2376707A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 EA EA200101235A patent/EA004675B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 US US10/019,191 patent/US6689881B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 TR TR2001/03857T patent/TR200103857T2/xx unknown
- 2000-06-29 NZ NZ516287A patent/NZ516287A/xx unknown
- 2000-06-29 SK SK1924-2001A patent/SK19242001A3/sk unknown
- 2000-06-29 CN CNB008107076A patent/CN1166668C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CZ CZ20014681A patent/CZ20014681A3/cs unknown
- 2000-06-29 JP JP2001507839A patent/JP2003503498A/ja active Pending
- 2000-06-29 WO PCT/FR2000/001839 patent/WO2001002403A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 AP APAP/P/2001/002378A patent/AP2001002378A0/en unknown
- 2000-06-29 MX MXPA02000257A patent/MXPA02000257A/es unknown
- 2000-06-29 PL PL00357075A patent/PL357075A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 EP EP00949588A patent/EP1196418B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 YU YU92001A patent/YU92001A/sh unknown
- 2000-06-29 AU AU62896/00A patent/AU772966B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 AT AT00949588T patent/ATE269334T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-20 NO NO20016271A patent/NO20016271L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 BG BG106264A patent/BG106264A/xx unknown
- 2001-12-21 HR HR20010952A patent/HRP20010952A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 IS IS6211A patent/IS6211A/is unknown
-
2002
- 2002-01-07 ZA ZA200200114A patent/ZA200200114B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022520047A (ja) | 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法 | |
| PL186564B1 (pl) | Związki pośrednie do wytwarzania mappicyny i związków spokrewnionych z mappicyną i sposoby wytwarzania tych związków | |
| EP2665728B1 (en) | Preparation method of intermediate of sitagliptin | |
| EP1930315A1 (en) | Process for production of mono-substituted alkylated compound using aldimine or derivative thereof | |
| WO2010097420A1 (en) | Process for the preparation of a chiral beta aminoacid derivative and intermediates thereof | |
| CN112851646B (zh) | 特戈拉赞的制备方法 | |
| EP0340064A1 (fr) | Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| CN113039178A (zh) | 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成 | |
| WO2020240375A1 (en) | Improved process for the preparation of elagolix and its intermediates | |
| Molina et al. | Preparation and synthetic applications of iminophosphoranes derived from o-substituted arylazides: preparation of pyrazolo [1, 2-b] indazole, 4H-3, 1-benzoxazine and quinoline derivatives. Crystal structure of 2-[2-(4-methoxybenzoylamino) phenyl]-4-methylquinoline. | |
| EA004675B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ [1,4]ДИАЗЕПИНО[6,7,1-hi]ИНДОЛ-4-ОНОВ | |
| US7863443B2 (en) | Phosphoramidite ligand and production method of allylic amine using the same | |
| EP3538530A1 (en) | Resolution of optically active diazaspiro[4.5]decane derivatives | |
| RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
| US20060173063A1 (en) | Exo-(t-butyl 2R(+))-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate, intermediates, and process to prepare and isolate them | |
| FI108134B (fi) | Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä loracarbefin eristämiseksi | |
| US5760237A (en) | Synthesis of l-azatyrosine using pseudoephedrine as a chiral auxiliary | |
| CN111362852B (zh) | 一种药物中间体1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的制备方法 | |
| CN118271321A (zh) | 一种吲哚啉类化合物的合成方法 | |
| FI70021C (fi) | Ett (9 eller 11)-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homoeburnanderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla bromvincaminsyraestrar | |
| JPH101471A (ja) | Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類の結晶およびその製造方法 | |
| KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
| JP2006176531A (ja) | 光学活性ベンズイミダゾール誘導体の光学異性体 | |
| JPS6328075B2 (ru) | ||
| JPH1025293A (ja) | 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |