FI108134B - Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä loracarbefin eristämiseksi - Google Patents
Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä loracarbefin eristämiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108134B FI108134B FI942798A FI942798A FI108134B FI 108134 B FI108134 B FI 108134B FI 942798 A FI942798 A FI 942798A FI 942798 A FI942798 A FI 942798A FI 108134 B FI108134 B FI 108134B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- loracarbef
- hydrochloride
- alcohol
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 108134
Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä loracarbe£±n eristämiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat kiteiset loracarbef-‘ 5 hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä lo- racarbefin eristämiseksi. Loracarbef on β-laktaamiantibi-ootti, jolla on kaava
xo Π yH*° H
k>-c-c-N^
15 I
COOH
ja joka on tehokas oraalisesti vaikuttava antibiootti, joka tunnetaan loracarbefina (7 β-[2'-(R)-2'-fenyyli-2'-aminoasetamido]-3-kloori-3-(1-karbadetiakefeemi)-4-karbok- 20 syylihappo). Tätä antibioottia ovat kuvanneet esimerkiksi Hashimoto et ai. US-patenttijulkaisussa 4 335 211, julkaistu 15. kesäkuuta 1982.
Edeltävät yhdisteet esiintyvät eri muodoissa, mukaanlukien kiteinen monohydraattimuoto, jota kuvataan EP-; 25 patenttijulkaisussa 0 311 366, jonka julkaisupäivämäärä on 12. huhtikuuta 1989. Loracarbefin kiteistä dihydraattimuo-toa on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 0 369 686, jonka julkaisupäivämäärä on 23. toukokuuta 1990.
Muita yhdisteen tunnettuja solvaattimuotoja ovat 30 kuvanneet Eckrich et ai. US-patenttijulkaisussa nro , 4 977 257, julkaistu 11. joulukuuta 1990 ja Pfeiffer et ai. EP-patenttijulkaisussa nro 0 439 353, jonka julkaisu-. päivämäärä on 31. heinäkuuta 1991. Pfeiffer et ai:in viite kuvaa loracarbefin kiteistä hydrokloridimuotoa.
35 On tehty jatkuvia yrityksiä löytää loracarbefin vaihtoehtoisia eristys-, puhdistus- ja talteenottomenetel-miä mahdollisen kokonaissaannon kasvattamiseksi.
108134 2 Tämän keksinnön kohteena ovat kaavan (I) mukaisen yhdisteen (loracarbef) kiteiset hydrokloridi-C1-C3-alkoho-lisolvaatit, erityisesti etanoli-, metanoli- ja propanoli-solvaatit; 5 Π Γ8_Η ~H C <» 0^Cl
COOH
Näissä kaavan (I) mukaisen yhdisteen solvaateissa 15 C-2'-asymmetrisellä keskuksella on R-absoluuttinen konfi guraatio. Lisäksi solvaatit voivat sisältää kaavan (I) mukaisen yhdisteen amfoteerisen muodon.
Keksintö koskee myös menetelmää kaavan (I) mukaisen yhdisteen eristämiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, 20 että se käsittää vaiheen, jossa lisätään riittävä määrä emästä kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaattimuotoon, joka on suspendoitu sopivaan liuottimeen ja/tai veteen, saostamaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
. 25 Keksintö koskee lisäksi menetelmää loracarbefiä ja D-fenyyliglysiiniä sisältävän seoksen puhdistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää vaiheen, jossa lisätään vetykloridihappoa ja C1-C3-alkoholia mainittuun seokseen loracarbefhydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaat-30 timuodon saostamiseksi seoksesta.
Keksinnön edullinen suoritusmuoto on kaavan (I) yhdisteen kiteinen hydrokloridietanolisolvaatti, jolla on taulukon 1 röntgensädedifraktiokaavio: 108134 3
Taulukko 1 _ύ_ _IZII_ 19,92 -2,0 5 9,77 100,0 7.39 58,8 6 ,17 16,3 5.65 40,9 5,05 58,9 10 4,85 21,2 4.65 0,7 4,49 66^4 4,37 1,5 4.27 13,2 15 4,00 10,2 3,89 3,1 3,83 0,8 3,69 38,4 3,62 0,7 20 3; 52 91,0 3.39 7,5 3,35 7,9 3.27 26,0 3,20 -0,6 : 25 3,14 13,9 3,09 12,7 2,97 6,4 2,87 5,6 2,82 6,1 30 2,74 6,2 ' 2,70 6,4 2,64 10,1 2,60 2,3 35 Taulukon 1 difraktiokaavio saatiin nikkelisuodate- tulla kuparisäteilyllä (Cu:Ni), jonka aallonpituus oli 4 108124 λ = 1,5406 Ä ja on korjaamaton. Tason muutokset on merkitty sarakkeessa "d" ja ovat Ängströmeinä ja suhteelliset intensiteetit ovat sarakkeessa, joka on merkitty "I/V :llä.
5 Tämän keksinnön toisena suoritusmuotona on kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteinen hydrokloridimetanolisol-vaatti, jonka röntgensädedifraktiokaavio on esitetty seu-raavassa taulukossa 2.
·> l 5 108134
Taulukko 2 _ύ_ _IZI1_ 5 17,9471 21,60 13,5209 100,00 9,4758 6,22 9.0915 6,69 9.0915 6,69 10 7,3142 3,87 7,1382 5,75 6,8539 18,54 6,6895 6,22 5,9775 5,63 15 5,7694 4,46 5,6608 5,40 5,5616 13,97 5,3491 7,16 5,1413 3,29 20 5,0208 6,10 4,7465 5,87 4,5602 4,46 4,4469 4,58 4,3384 5,05 25 4,3384 5,05 4,1200 10,80 3,8563 5,87 3,7084 7,98 3,6379 12,44 30 3,5872 13,38 3,5273 8,10 3,4491 12,91 3,3684 7,51 3,1719 7,98 35 , 3,1132 5,63 2,9748 5,16 108134 6 Röntgensädetulokset taulukossa 2 on saatu käyttäen samoja laiteparametrejä, joita käytettiin kerättäessä taulukon 1 tulokset.
Toisena tämän keksinnön suoritusmuotona on kiteinen 5 loracarbef-hydrokloridi-l-propanolisolvaatti, jonka rönt-gensädedifraktiokaavio on esitetty seuraavassa taulukossa 3.
i 108134
Taulukko 3 _d_ _IZII_
10,0767 IOOjOO
9,7099 7,75 5 8,1380 3,96 7,5370 42,41 6,2587 5,54 5^8976 7;91 5,7412 17,72 10 5,6398 11,23 5,4127 3,80 5,2174 5,54 5,1075 45,41 4,9370 7,59 15 4,8905 9,49 4,5360 37,03 4,3921 12,34 4,2845 7,75 4,0913 11,55 20 3,7735 11,08 3,7132 16,46 3,6574 18,04 3,5853 21.36 3,5444 27.22 : 25 3,4696 7,59 3,3750 12,97 3,2862 14,72 3j2369 6,96' 3,1533 10,76 30 3,0222 5,22 2,9859 6,01 2,9624 6,65 2,8638 6,49 2,8268 5,22 35 2,7363 6?96 2,6960 6;33 2,6186 6}01 108134 8
Taulukon 3 röntgendifraktiotulokset kerättiin käyttäen samoja laiteparametrejä, joita käytettiin kerättäessä taulukon 1 tulokset.
Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatitvoi-5 daan valmistaa suspendoimalla mikä tahansa yhdisteen muoto, esimerkiksi bis(DMF)-solvaattimuoto etanoliin ja väke-vöityyn tai vedettömään vetykloridihappoon. Liuotin- ja happolisäyksen jälkeen seos pidetään n. 0 - n. 25 °C:ssa saostumisen helpottamiseksi. Sakka voidaan sitten suodatit) taa, pestä kyseisellä alkoholilla ja kuivata antamaan loracarbef-hydrokloridialkoholisolvaatti. Käytetyn alkoholimäärän tulisi olla 7 - n. 14 ml/g loracarbefiä. Käytettyä hydrokloridihappoa tulisi olla pieni mooliylimäärä tai määrä 1 - n. 1,2 ekvivalenttia.
15 Kuten edellä on todettu, loracarbefhydrokloridial- koholisolvaatit ovat hyödyllisiä välituotteita lorabarbef-monohydraatille ja erityisesti käytettäessä puhdistuksessa. Monohydraatti voidaan valmistaa suspendoimalla ensin mikä tahansa alkoholisolvaatti joko erityiseen alkoholi-20 liuottimeen, joka sisältyy yhdisteeseen, dimetyyliform- amidiin ja/tai veteen. Seoksen pH alennetaan, mikäli tarpeen, liukenemisen indusoimiseksi käyttäen sopivaa happoa, kuten vetykloridi-, rikki- tai vetybromidihappoa. Seoksen pH nostetaan sitten lisäämällä emästä, kuten natriumhyd-• 25 roksidia, ammoniumhydroksidia tai trietyyliamiinia. Tuote suodatetaan, pestään kyseisellä alkoholilla tai DMF:llä ja kuivataan tai käytetään suoraan monohydraattikonversiossa. Esimerkiksi hydrokloridialkoholisolvaatti voidaan liettää etanoliin, mitä seuraa emäksen lisääminen liukenemisen ai-30 kaansaamiseksi antamaan loracarbef-etanolaattimuoto. Tämän jälkeen etanolaatti voidaan liettää veteen lämpötilassa n. 50 °C muodostamaan monohydraatti.
Solvaattien tärkeä käyttö on entsymaattisten reak-tioseosten puhdistaminen. Kun entsymaattiset asylointi-35 reaktiot suoritetaan US-patenttijulkaisuissa 4 316 958, 4 332 896 tai 4 335 211 mukaisesti jäljelle jää niinkin 9 1Q8134 paljon kuin 30 - 35 % D-fenyyliglysiiniä. Seostamalla hyd-rokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatti tätä määrää voidaan huomattavasti pienentää ja hydrokloridietanolisolvaatin tapauksessa D-fenyyliglysiini voidaan poistaa kokonaan.
5 Esimerkit
Esimerkki 1
Loracarbef-hydrokloridietanolisolvaatti Lietettä, jossa oli 78-[2'-(R)-2'-fenyyli-2*-ami-noasetaraido]-3-kloori-3-(l-karba(detia)kefeeni)-4-karbok-10 syylihapon kiteistä (N,N'-dimetyyliformamidi)solvaattia (27,74 g, 18,84 bg (mp = 349,8), 53,9 mmol; puhtaus = 57,9 %, diatsotoitava amiini = 263 ppm)) 120 ml:ssa etanolia käsiteltiin 2,63 M liuoksella, jossa oli HCl:ää (g) EtOHrssa (21,7 ml, 57,1 mmol, 1,06 ekv.). Saatua kirkkaan-15 keltaista liuosta jäähdytettiin jäähaudelämpötilassa kaksi tuntia ja ympättiin otsikkoyhdisteellä. Kiteytyminen alkoi välittömästi ja 30 minuutin kuluttua otsikkoyhdiste kerättiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin yön yli uunissa 45 eC:ssa; saanto = 23,46 g (93 %) puhtaus 20 74,7 % HPLC:llä; KF = 0,85 % ja diatsotoitava amiini = 140 ppm.
Sp. 177 °C, haj.; polttoanalyysi: teoreettinen C16H17N304C12-1,3 C2H5OH: C 50,08; H 5,60; N 9,42; havaittu: C 49,18; H 5,67; 25 N 9,39; UV(EtOH) 264 nm (10 000); IR(KBr) 3440(b), 3200(b), 2600, 1780, 1700, 1540, 1370, 1320, 1240 cm'1; [a]D = 25 °C H20, c = 1,0) = +32,92 °; FAB(DMSO)M+ = 30 350,352; ίο ^ 08 7 34 Röntgensädedi fraktiokaavio: _a_ _ιαι- 19, 92 -2,0 9 ,77 100,0 5 7,39 58;8 6,17 16,3 5,65 40,9 5 , 05 58,9 4,85 21,2 10 1 ' 4?65 Ojl 4,49 66,4 4;37 1,5 4;27 13 ,2 4,00 10,2
15 ' J
3,89 3;1 3,83 0,8 3.69 38,4 3,62 0,7 3,52 91,0 20 ) t 3,39 7,5 3,35 7,9 3,27 26,0 3,20 -0,6 3,14 13,9 *•25 / ' 3,09 12,7 2,97 6,4 2.87 5,6 2,82 6.1 so 2-74 6;2 2.70 6,4 2,64 10,1 2,60 2,3
Taulukon 1 dlfraktiokaavio saatiin nikkelisuodate-35 tulla kuparisäteilyllä (Cu:Ni), jonka aallonpituus oli Tv. = 108134 11 1,5406 A ja on korjaamaton. Tason muutokset on merkitty sarakkeessa Md" ja ovat Ängströmeinä ja suhteelliset ' intensiteetit ovat sarakkeessa, joka on merkitty "l/lx" : llä.
5 Esimerkki 2
Kiteinen loracarbef-monohydraatti
Liuokseen, jossa oli Na4EDTA (350 mg) 85 ml:ssa vettä, lisättiin esimerkissä 1 saatua ainetta (13,4 g, 10,0 bg (mp. = 349,8), 28,6 mmol). 15 minuutin sekoittamisen 10 jälkeen lisättiin 1,0 ml väkevää HCl liukenemisen loppuun-viemiseksi (pH = 1,37) . Tähän lisättiin Darco-G50 (350 mg) ja 15 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatettiin hyflokerroksen läpi ja kerros huuhdeltiin 15 ml :11a vettä. Yhdistetty suodos ja pesut kuumennettiin 50 °C.-seen 15 sekoittaen ja trietyyliamiinia (1,2 ml) lisättiin nopeudella 3,9 ml/tunti antamaan pH-arvo 1,7. Liuos ympättiin loracarbef monohydraattikiteellä ja 30 lisäminuutin sekoittamisen jälkeen 50 °C:ssa trietyyliamiinilisäys käynnistettiin nopeudella n. 3,9 ml/tunti, kunnes saavutettiin 20 pH-arvo 4,7 (3,6 ml trietyyliamiinia lisättiin) ^ 30 minuutin lisäsekoittamisen jälkeen pH-arvossa 4,7 ja 50 °C:ssa reaktioseos suodatettiin Buchner suppiloon ja otsikkotuote pestiin 17 ml :11a vettä. Märkä kakku lietettiin uudestaan 100 ml:aan vettä huoneenlämpötilassa, kerättiin suodatti-: 25 melle ja kuivattiin yön yli uunissa 45 °C:ssa antamaan 7,02 g (70,2 %) otsikkotuotetta; puhtaus = 100 %; KF = 4,09 %; trietyyliamiini = 0,01 %, diatsotoitava amiini = 38; röntgensädedifraktiokaavio vahvisti, että kyseessä on monohydraatti.
30 Esimerkki 3
Kiteinen loracarbef-monohydraatti A. Entsymaattisen asyloinnin eristäminen Asylointireaktio, joka suoritettiin pääosin kuten US-patenttijulkaisuissa 4 316 958, 4 332 896 ja 4 335 211 35 on kuvattu, käynnistettiin ja tämän jälkeen asylointiliuos poistettiin pullosta tyhjössä. Entsyymi pestiin MilliQ-ve- 12 108134 dellä. Nämä pesut yhdistettiin asylointiliuoksen kanssa ja uutettiin kaksi kertaa CH2Cl2:lla. Vesipitoinen faasi hy-flosuodatettiin. Hyflosuodoskerros pestiin kahdesti minimimäärällä fosfaattipuskuria. Uutettu asylointiliuos ja 5 pesut yhdistettiin ja HPLC analysoitiin triplikaatteina.
Vesipitoisen kerroksen pH alennettiin arvoon 4,6 - 4,9 väkevällä HClrllä. Yhtä suuri tilavuus etyylialkoholia lisättiin tipoittain 1,5 tunnin aikana. Saostuminen tapahtui 10 minuutin kuluttua ja sakka oli paksu. Täydellisen 10 lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin useita tunteja huoneenlämpötilassa ja sitten useita tunteja 0-5 °C:ssa. Tuote suodatettiin ja pestiin etyylialkoholilla ja kuivattiin yön yli 45 °C:ssa. Tuote sisälsi n. 62 - 68 % lora-carbefiä monohydraattina ja 30 - 35 % D-fenyyliglysiiniä.
15 Puhtaus saatiin ajamalla triplikaattinäytteet HPLC:llä.
K.F. oli 5 - 8 %. Prosentuaalinen saanto lähtöyhdisteestä oli 73 - 79 %.
B. Loracarbefin hydrokloridietanolaattisuola
Loracarbefin HCl-suola saatiin loracarbefistä, joka 20 oli eristetty entsymaattisesta asyloinnista. Loracarbef-kide (60 - 75 %:n puhtaus monohydraattina, joka sisälsi 22 - 40 % D-fenyyliglysiiniä) lietettiin 10:n tilavuuteen etanolia. Ekvivalentti väkevää HClrää, perustuen loracarbefin ja D-fenyyliglysiinin puhtauteen, lisättiin täydel-25 lisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Lisää HCl:ää (0,6 ekv. ) lisättiin. pH oli 0,60 - 0,80. Kirkas liuos ympättiin loracarbef-hydrokloridietanolaatilla kiteyttämisen käynnistämiseksi. HC1 kiteytyi hitaasti useiden tuntien aikana huoneenlämpötilassa. Kahden tunnin sekoittamisen 30 jälkeen huoneenlämpötilassa kiteytynyt seos jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja sekoitettiin yksi tunti. Seos suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa yön yli antamaan valkoinen kiteinen kiinteä aine, jonka puhtaus oli 90 - 99 %, loracarbef-hydrokloridietanolaat-35 ,tina. D-fenyyliglysiiniä ei havaittu lainkaan HPLC:llä. Saannot käyttäen edeltävää menetelmää olivat 80 - 95 %.
108134 13 C. Loracarbef-hydrokloridietanolisolvaatin liete-konversio loracarbef-etanolaatiksi
Loracarbef-hydrokloridietanolaattia (5,10 g) lie-tettiin 75 ml:aan etanolia huoneenlämpötilassa. Trietyyli-5 amiinia (1,54 ml, 1,0 ekv.) lisättiin tipoittain pH-arvon 4,6 - 4,8 saamiseksi. Liete muuttui paksuksi 30 minuutin kuluessa, mikä osoitti, että hydrokloridi etanolaattisuola oli muuttunut loracarbef-etanolaatiksi. Lietettä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, suodatettiin, pes-10 tiin etanolilla ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa. Todellinen saanto - 4,10 g.
Teoreettinen saanto - 4,06 g.
Prosentuaalinen saanto - 98,1 %.
D. Loracarbef-etanolaatin konversio loracarbef-mo- 15 nohydraatiksi
Loracarbef-etanolaatti (4,0 g, 97,1 %:n puhtaus) lietettiin 56 ml:aan vettä (sisälsi 0,004 ekv. natriumia, n. 0,02 g editaattia) 50 °C:ssa kahden tunnin aikana. 30 minuutin kuluessa liete muuttui hyvin paksuksi, mikä 20 viittasi konversioon monohydraatiksi. Tuote tyhjösuoda-tettiin, pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin 40 eC:ssa uunissa. Röntgensädedifraktio osoitti, että kyseessä oli monohydraatti.
Todellinen saanto - 2,78 g.
• 25 Teoreettinen saanto - 3,88 g.
Prosentuaalinen saanto - 72,4 %.
Esimerkki 4
Loracarbef-hydrokloridietanolisoivaatii
Loracarbef-DMF-disolvaattia (4,5 g, 68,7 %:n puh-30 taus) suspendoitiin 45 ml:aan EtOH. 0,80 ml väkevää HClrää lisättiin kirkkaan liuoksen aikaansaamiseksi. Jäähdytet-tiin 10 °C:seen. Tuote alkoi saostua 50 minuutin kuluessa. Lämpötila pidettiin 10 °C:ssa ja sekoitettiin kaksi tuntia. Suodatettiin ja pestiin EtOH:11a. Tuote kuivattiin 35 , tyhjössä 40 °C:ssa.
108134 14
Todellinen saanto -2,82 g.
Teoreettinen saanto - 3,41 g.
Prosentuaalinen saanto - 82,7 %.
Esimerkki 5 5 Loracarbef-hydrokloridietanolisolvaatti
Loracarbef-DMF-disolvaattia (1,0 g) suspendoitiin 10 ml:aan EtOH. 0,33 ml väkevää HCl:ää lisättiin. Saatiin kirkas liuos. Kiteytyminen ei ollut alkanut 30 minuutin kuluessa. Ympättiin otsikkotuotteella ja kiteytyminen al-10 koi viiden minuutin kuluessa. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa (20 - 28 °C) kaksi tuntia. Suodattui helposti (hyvin raemainen). Pestiin etanolilla. Kuivattiin 40 eC:ssa tyh-jöuunissa.
Todellinen saanto - 0,52 g.
15 Teoreettinen saanto - 0,75 g.
Prosentuaalinen saanto - 69,3 %.
Esimerkki 6
Loracarbef-hydrokloridimetanolaatti
Loracarbef-dihydraattia (5 g) lisättiin 20 mitään 20 metanolia ja 1,34 ml:aan väkevää vetykloridihappoa huoneenlämpötilassa. Liuosta sekoitettiin n. 15 minuuttia ja typpikuplitusta käytettiin yön yli liuottimen haihduttamiseksi. Otsikkotuotteella oli seuraava röntgensädedifrak-tiokaavio: 15 108134 _ύ_ _Ι/Xl_ 17,9471 21,60 5 13,5209 100,00 9,4758 6,22 9.0915 6,69 9.0915 6,69 7,3142 3,87 10 7,1382 5,75 6,8539 18,54 6,6895 6,22 5,9775 5,63 5,7694 4,46 15 5,6608 5,40 5,5616 13,97 5,3491 7,16 5,1413 3,29 5,0208 6,10 20 4,7465 5,87 4,5602 4,46 4,4469 4,58 4.3384 5,05 4.3384 5,05 25 4,1200 10,80 3,8563 5,87 3,7084 7,98 3,6379 12,44 3,5872 13,38 30 3,5273 8,10 3,4491 12,91 3,3684 7,51 3,1719 7,98 3,1132 5,63 35 2,9748 5,16 16 108134
Esimerkki 7
Loracarbef-hydrokloridi-1-propanolisoivaatti
Loracarbef-metanolaattia (5 g) lisättiin 50 ml:aan 1-propanolia ja 1,34 ml:aan väkevää vetykloridihappoa.
5 Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa n. 45 minuuttia ja tislattiin kiinteäksi aineeksi ja pantiin pakastimeen, jossa muodostui suuria vinokaidekiteitä. Seosta kuivattiin yön yli huoneenlämpötilassa tyhjöuunissa ja kiteet muuttuivat keltaisiksi. Saanto oli 5,15 g ja edeltävän otsik-10 koyhdisteen röntgensädedifraktiokaavio oli seuraava: d_ _IZI1_ 10 , 0767 100,00 9,7099 7,75 8,1380 3,96 15 7,5370 42,41 6,2587 5,54 5,897 6 7 j 91 5,7412 17,72 5,6398 11,23 20 5,4127 3,80 5,2174 5,54 5,1075 45,41 4,9370 7,59 4,8905 9,49 25 4,5360 37,03 4,3921 12,34 4,2845 7,75 4,0913 11,55 3,7735 11,08 30 3,7132 16,46 3,6574 18,04 3,5853 21,36 3,5444 27,22 3,4696 7,59 35 3,3750 12 j97 3,2862 14,72 17 108*134 -d- -υχχ_ 3/2369 6;96 3,1533 10;76 5 3 ,0222 5 22 3 j 9859 .6,01 2,9624 6, 65 2,8638 6, 49 2,8268 5/.22 10 2 j 7363 6/. 96 2.6960 6/33 2,6186 6f 01 15 Esimerkki 8
Loracarbef-hydrokloridietanolaatti 1 l:n 4 NK RB pulloon pantiin pH-anturi, pinnanalainen putki kaasunlisäystä varten, lämpömittari, ^-sisääntulo ja ulostulo kaasulle. Loracarbef (sisälsi 26,4 % 20 D-PGOH) tuotetta entsymaattisesta asyloinnista, 150 g (0,30 ekv. loracarbefiä, 0,26 ekv. D-PGOH) lisättiin pulloon. Sitten 2B-3-alkoholia (750 ml) lisättiin. Sisältöä sekoitettiin 20 - 25 "C:ssa 10 - 15 minuuttia. Alku-pH oli 5,3. pH alennettiin arvoon 0,6 - 0,8 20 - 30 minuutin ai-25 kana käyttäen vedetöntä HCl-kaasua. pH-arvossa 0,95 lietteessä tapahtui konversio HCl-suolaksi. Seos lämpeni ekso-termisesti 44 °C:seen HCl-lisäyksen aikana. pH:ta säädettiin hiukan tänä aikana lisäämällä varovasti HCl-kaasua. Lopullinen pH oli 0,80. Käytetty kokonaismäärä-HCl oli 30 19,90 g. Sitten liete jäähdytettiin -10 - -5 °C:seen ja sitä sekoitettiin kaksi tuntia. Tuote suodatettiin ja pestiin 2B-3-alkoholilla. Tuotetta kuivattiin 40 eC:ssa tyh-jöuunissa 18 tuntia.
Todellinen saanto - 137,96 g, puhtaus loracarbef-monohyd-35 raattina - 79,6 %.
Teoreettinen saanto - 111,6 g loracarbef-monohydraattina.
ie 108134
Prosentuaalinen saanto - 98,4 %.
D-PGOH:ta ei havaittu lainkaan HPLC:llä.
Esimerkki 9 Loracarbef-etanolaatti 5 Loracarbef-hydrokloridietanolaattia (20 g, 0,044 mol) liuotettiin veteen (25 ml) sekoittaen huoneenlämpö-tilassa. Väkevää HCl:ää lisättiin (sekoittaen) kirkkaan liuoksen aikaansaamiseksi. Valeankeltaista liuosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa, suodatettiin 10 hyflon läpi ja pestiin vedellä (25 ml). Etanolia, 2B-3 (240 ml) lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa yhden tunnin aikana. 10 minuutin kuluessa muodostui valkoinen sakka. Trietyyliamiinia (1,0 ekv., 6,18 ml) liuotettiin 2B-3-etanoliin (60 ml) ja lisättiin tipoittain loracarbef-15 hydrokloridietanolaattilietteeseen huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin aikana. pH säädettiin arvoon 4,6 - 4,8 joko tri-etyyliamiinilla tai väkevällä HCl:llä, tarpeen mukaan. Lietettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, suodatettiin ja pestiin 2B-3 etanolilla (50 - 60 ml). Tuo-20 te kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa. Saanto oli 98,2 %.
Todellinen saanto - 16,84 g, 95,2 %:n puhtaus loracarbef-monohydraattina, 16,03 BG loracarbef-monohydraattina. Teoreettinen saanto - 16,32 g (loracarbef-monohydraattina ).
25 Prosentuaalinen saanto - 98,2 %.
Claims (10)
108134 - 1. Kaavan nh2 h ' - COOH 10 mukaisen 7β-[21 -(R)-2'-fenyyli-2'-aminoasetamido]-3-kloo-ri-3-(1-karbadetiakefeemi)-4-karboksyylihapon kiteinen hydrokloridietanolisolvaattimuoto.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -n e t t u siitä, että sillä on seuraava töntgensädedif-15 raktiokaavio nikkelisuodatetulla kuparisäteilyllä, jonka λ = 1,5406 Ä ja d on tason muutos ja I/Iλ on suhteellinen intensiteetti _ά__ i/ij_ 20 19;92 -2;0 9;77 100.^0 Ί j39 58;8 6^17 16;3 5;65 40;9 25 5;05 58;9 .4^85 21;2 4^65 0;7 4;49 66;4 4;37 1;5 30 4.27 13.2 ; / ' . 4}00 10;2 3,89 3 ,1 3 j83 0;8 3.69 38.4 35 ' 3;62 0,7 20 1 08 1 34 -ύ-- -ι/ΐι_ 3,52 91;0 3,39 7,5 5 3Γ35 V 3,27 26fΟ 3,20 -0,6 3,14 13,9 3,09 12,7 10 2f97 6;4 2,87 5,6 2,82 6,1 2,74 6,2 2,70 6,4 15 2/64 10jl 2,60 2.3
3. Kaavan σΝΠ2 Η ° Ί~Οι COOH : 25 mukaisen 7β-[21 -(R)-2'-fenyyli-2'-aminoasetamido]-3-kloo-ri-3-(1-karbadetiakefeemi)-4-karboksyylihapon kiteinen hydrokloridimetanolisolvaattimuoto.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on seuraava röntgensädedif-30 raktiokaavio nikkelisuodatetulla kuparisäteilyllä, jonka λ = 1,5406 Ä ja d on tason muutos ja Ι/Ιχ on suhteellinen intensiteetti 35 108134 -d- -iZii_ 17.9471 21,60 13 ,5209 100,00 5 9;4758 6,22 9.0915 6 ,69 9.0915 6,69 7,3142 3,87 7,1382 5,75 10 ' ; 6,8539 18,54 6,6895 6,22 5,9775 5,63 5,7694 4,46 5,6608 5,40 5,5616 13,97 5,3491 7?16 5,1413 3,29 5,0208 6,10
20 V465 5/87 4,5602 4,46 4,4469 4,58 4.3384 5,05 4.3384 5,05 25 4,1200 10,80 3,8563 5,87 3,7084 7,98 3,6379 12,44 3,5872 13,38 30 3,5273 V° 3,4491 12,91 : 3,3684 7,51 3,1719 7,98 3,1132 5,63 35. r 9748 5,16 22 1 08 1 34
5. Kaavan νπ2 h COOH mukaisen 7β-[2’-(R)-21-fenyyli-21-aminoasetamido]-3-kloo-10 ri-3-(1-karbadetiakefeemi)-4-karboksyylihapon kiteinen hydrokloridpropanolisolvaattimuoto.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on seuraava röntgensädedif-raktiokaavio nikkelisuodatetulla kuparisäteilyllä, jonka 15 λ = 1,5406 Ä ja d on tason muutos ja I/l1 on suhteellinen intensiteetti Taulukko -d- -ILLl- 20 10 j0767 100,00 9,7099 7,75 8,1380 3,96 7|5370 42,41 6 ,2587 5,54 25 5,8976 7,.91 5,7412 17,72 5,6398 11^23 5,4127 3:,80 5,2174 5^54 30 5,1075 45,41 4,9370 7,59 : 4,8905 9,49 4,5360 37.03 4,3921 12.34 35 4,2845 7,75 ' 4.0913 11.55 ] I 23 1 08*1 34 -ύ- χζχι- 3,7735 11.08 3,7132 16,. 46 3 j 6574 18 j. 04 5 3.,5853 21,36 3 ? 5 444 27 , 22 3,4696 7 j59 3,3750 12,97 3,2862 14 j72 3^2369 6,96 3,1533 10^76 3 ,0222 5 ,22 2,9859 6 j01 2,9624 6,65 2,8638 6,49 2,8268 5,22 2,7363 6,96 2,6960 6,33 20 2;6186 M1
7. Menetelmä kaavan nh2 H &>yc\ - COOH 30 mukaisen 7β-[2'-(R)-2'-fenyyli-21-aminoasetamido]-3-kloo-- ri-3-(1-karbadetiakefeemi)-4-karboksyylihapon eristämisek si, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheen, jossa lisätään riittävä määrä emästä kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi- C1-C3-alkoholisolvaattimuotoon, 35 joka on suspendoitu sopivaan liuottimeen ja/tai veteen, saostamaan kaavan (I) mukainen yhdiste. 108134
8. Patenttivaatimuksen. 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholi on etanoli ja kiteisellä hydrokloridietanolisolvaattimuodolla on seuraava ' röntgensädedifraktio 5 d_ IZI1_ 19,92 -2,0 9,77 100,0 7.39 58,8 10 6?17 16/3 5.65 40,9 5,05 58 , 9 4,85 21,2 4.65 0,7 15 4,49 66;4 4.37 1.5 J / 4.27 13,2 4 , 00 10,2 3,89 3,1 20 3,83 0,8 3.69 38,4 3,62 0,7 3,52 91,0 3.39 7,5 25 3,35 7,9 3.27 26,0 3,20 -0,6 3,14 13,9 3,09 12,7 30 2,97 6,4 *; 2,87 5,6 2,82 6,1 2,74 6.2 2.70 6,4 35 2,64 10,1 2,60 2 i 3 25 1°8134
9. Menetelmä seoksen puhdistamiseksi, joka sisältää loracarbefiä ja D-fenyyliglysiiniä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheen, jossa lisätään vetykloridi-happoa ja C^-Cj-alkoholia mainittuun seokseen loracarbef- ' 5 hydrokloridi-Ci-Ca-alkoholisolvaattimuodon saostamiseksi seoksesta.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu alkoholi on etanoli. « 108134 t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/077,305 US5550231A (en) | 1993-06-15 | 1993-06-15 | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US7730593 | 1993-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI942798A0 FI942798A0 (fi) | 1994-06-13 |
| FI942798A FI942798A (fi) | 1994-12-16 |
| FI108134B true FI108134B (fi) | 2001-11-30 |
Family
ID=22137301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI942798A FI108134B (fi) | 1993-06-15 | 1994-06-13 | Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä loracarbefin eristämiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5550231A (fi) |
| EP (1) | EP0629625B1 (fi) |
| JP (1) | JP3474635B2 (fi) |
| KR (1) | KR100310947B1 (fi) |
| AT (1) | ATE225789T1 (fi) |
| BR (1) | BR9402406A (fi) |
| CA (1) | CA2125762A1 (fi) |
| DE (1) | DE69431498T2 (fi) |
| ES (1) | ES2184751T3 (fi) |
| FI (1) | FI108134B (fi) |
| HU (1) | HUT67489A (fi) |
| IL (1) | IL109989A (fi) |
| TW (1) | TW380139B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| EP1565462A1 (en) * | 2002-11-21 | 2005-08-24 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Monohydrate solvates of loracarbef |
| PL378470A1 (pl) * | 2003-03-12 | 2006-05-02 | Lesaffre Et Cie | Zakwas chlebowy, jego zastosowanie i wytworzone z niego pieczywo |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168376A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-18 | Eli Lilly And Company | Process for crystalline sodium cefamandole |
| JPS5672698A (en) * | 1979-11-14 | 1981-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of optically active cephalosporin analogue |
| US4316958A (en) * | 1979-02-10 | 1982-02-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing optically active cephalosporin analogs |
| US4332896A (en) * | 1979-04-14 | 1982-06-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing cephalosporin analogs |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| ZA887409B (en) * | 1987-10-06 | 1990-06-27 | Lilly Co Eli | Crystalline beta-lactam hydrate |
| CA2002597C (en) * | 1988-11-14 | 1999-03-23 | Thomas M. Eckrich | Solvates of b-lactam antibiotic |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| CA2034592C (en) * | 1990-01-26 | 2001-06-05 | Ralph R. Pfeiffer | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor |
| US5057607A (en) * | 1990-06-08 | 1991-10-15 | Eli Lilly And Company | Enantiomerically selective biocatalyzed acylation |
| US5399686A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate |
| US5374719A (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-20 | Eli Lilly And Company | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
| US5352782A (en) * | 1993-06-04 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate |
| US5412094A (en) * | 1993-06-28 | 1995-05-02 | Eli Lilly And Company | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
-
1993
- 1993-06-15 US US08/077,305 patent/US5550231A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-11 TW TW083105321A patent/TW380139B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 HU HU9401765A patent/HUT67489A/hu unknown
- 1994-06-13 FI FI942798A patent/FI108134B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 IL IL109989A patent/IL109989A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 JP JP13023494A patent/JP3474635B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-13 KR KR1019940013210A patent/KR100310947B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 ES ES94304230T patent/ES2184751T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-13 EP EP94304230A patent/EP0629625B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-13 DE DE69431498T patent/DE69431498T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-13 CA CA002125762A patent/CA2125762A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-13 AT AT94304230T patent/ATE225789T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-14 BR BR9402406A patent/BR9402406A/pt not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-18 US US08/444,124 patent/US5578720A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI942798A0 (fi) | 1994-06-13 |
| US5578720A (en) | 1996-11-26 |
| DE69431498T2 (de) | 2003-06-26 |
| JPH0770122A (ja) | 1995-03-14 |
| TW380139B (en) | 2000-01-21 |
| CA2125762A1 (en) | 1994-12-16 |
| HUT67489A (en) | 1995-04-28 |
| ATE225789T1 (de) | 2002-10-15 |
| KR100310947B1 (ko) | 2001-12-28 |
| US5550231A (en) | 1996-08-27 |
| DE69431498D1 (de) | 2002-11-14 |
| IL109989A0 (en) | 1994-10-07 |
| JP3474635B2 (ja) | 2003-12-08 |
| HU9401765D0 (en) | 1994-09-28 |
| IL109989A (en) | 1998-06-15 |
| EP0629625A1 (en) | 1994-12-21 |
| EP0629625B1 (en) | 2002-10-09 |
| KR950000704A (ko) | 1995-01-03 |
| FI942798A (fi) | 1994-12-16 |
| ES2184751T3 (es) | 2003-04-16 |
| BR9402406A (pt) | 1995-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81780B (fi) | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. | |
| RU2108334C1 (ru) | Способ получения гексагидро-8-метилпирроло[2,3-b]-индольных соединений | |
| US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
| US4895943A (en) | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane | |
| JP3639449B2 (ja) | ３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| FI108134B (fi) | Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä loracarbefin eristämiseksi | |
| KR20060109965A (ko) | 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된만델산을 분해하는 방법 | |
| JP4852528B2 (ja) | オキシカルバゼピンの製造方法 | |
| RU2069659C1 (ru) | Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
| JP2007528385A6 (ja) | オキシカルバゼピンの製造方法 | |
| GB1601701A (en) | Production of heterocyclic benzamide compounds | |
| EP2032581B1 (en) | Enantiomerically enriched compounds and process | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| JP2681873B2 (ja) | チザニジンの製造方法 | |
| US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| Shiraiwa et al. | Optical resolution by preferential crystallization of (RS)‐2‐amino‐3‐chloropropanoic acid hydrochloride | |
| US6426417B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JPH0665198A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
| EA004927B1 (ru) | СПОСОБ СИНТЕЗА (3aS)-5,5-ДИОКСО-2,3,3a,4-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРРОЛО[2,1-c][1,2,4]БЕНЗОТИАДИАЗИНА | |
| KR100368895B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| US6313315B1 (en) | Methods for producing N-protected-azetidine-2-carboxylic acids | |
| JPS59134796A (ja) | ６−アミノペニシラン酸のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる６−アミノペニシラン酸エステルの製造法 | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| KR900008171B1 (ko) | 벤조디아제핀 아세테이트화합물의 제조방법 | |
| CA2466964A1 (en) | Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |