HUT67489A - Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof - Google Patents
Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67489A HUT67489A HU9401765A HU9401765A HUT67489A HU T67489 A HUT67489 A HU T67489A HU 9401765 A HU9401765 A HU 9401765A HU 9401765 A HU9401765 A HU 9401765A HU T67489 A HUT67489 A HU T67489A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- loracarbef
- hydrochloride
- compound
- solvate
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya kristályos loracarbef hidroklorid
1-3 alkohol-szolvátok, és eljárás ezek felhasználására. Az (I) képletű béta-laktám antibiotikum potenciális, orálisan aktív antibiotikum, amely loracarbef néven ismert. Az antibiotikumot például leírták Hashimoto és munkatársai a 4,335,211 számú, 1982. június 15-én benyújtott USA-beli szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerinti fenti vegyületek különböző formában léteznek, beleértve a kristályos monohidrát formát, amelyet leírtak a 0,311,366 számú, 1989. április 12-én közzétett európai szabadalmi bejelentésben. A loracarbef kristályos dihidrát-formáját leírták a 0,369,686 számú, 1990. május 23-án közzétett európai szabadalmi bejelentésben.
Más, ismert szolvát-formákat írtak le a vegyülettel kapcsolatban például Eckrich és munkatársai a 4,977,257 számú, 1990. december 11-én benyújtott USA-beli szabadalmi bejelentésben, és Pfeiffer és munkatársai a 0,439,353 számú, 1991. július 31-én közzétett európai szabadalmi bejelentésben. A Pfeiffer és munkatársai által benyújtott referencia szakirodalomban a loracarbef kristályos hidroklorid-formáját is leírták.
Folyamatosan kutatások folynak abból a célból, hogy a loracarbef izolálására, tisztítására és kinyerésére más eljárásokat dolgozzanak ki, és így megnöveljék az össztermelés értékét .
A találmány tárgya az (I) képletű kristályos hidroklorid 1-3 szénatomos alkohol-szolvát formájú vegyület.
Részletesebben, kristályos hidroklorid etanol, metanol
- 3 és propanol szolvátok képezik a találmány tárgyát. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek előállítására.
A találmány tárgya kristályos (I) képletű vegyület hidroklorid 1-3 szénatomos alkohol-szolvátja.
A jelen találmány szerinti (I) képletű vegyület szolvátjában a C-2' szénatom aszimmetrikus, és R abszolút konfigurációjú. Ezen túlmenően a szolvátok az (I) képletű vegyület esetében kétionos formában létezhetnek.
A találmány tárgya előnyösen az (I) képletű vegyület kristályos hidroklorid etanol szolvát-formája, amelynek röntgen-diffrakciós por alakban felvett spektruma az I. táblázat szerinti.
I. TÁBLÁZAT d
19.92
9.77
7.39
6.17 . 65
5.05
4.85
4.65
4.49
4.37
4.27
4.00 . 89
3.83 .69 . 62
3.52
3.39
3.35 .27 . 20 . 14
3.09 . 97
2.87
2.82
2.74
2.70 .64 . 60
I/Il_
-2.0 100.0
58.8
16.3
40.9
58.9
21.2
0.7 . 4
1.5 . 2
10.2 . 1
0.8
38.4
0.7
91.0 . 5 . 9
26.0
-0.6 . 9
12.7 . 4 . 6 . 1 . 2 . 4
10.1 . 3 • · · • « • · ·
Az I. táblázat szerinti diffrakciós spektrumot nikkel-szűrővel ellátott réz-besugárzással (Cu:Ni) segítségével nyertük gamma = 1,5406 Á hullámhossznál, és ez nem korrigált. A síkok közti távolságot a d oszlopban adjuk meg, és ezeket Angstrom értékben adjuk meg. A relatív intenzitást az oszlopban adjuk meg.
A találmány tárgya továbbá az (I) képletű vegyület kristályos hidroklorid metanol szolvátja, amely a II. táblázatban megadott röntgen-diffrakciós por alakban felvett spektrumot mutatj a.
II. TÁBLÁZAT d
17.9471
13.5209 . 4758
9.0915
9.0915
7.3142
7,. 1382
6.8539 . 6 89 5
5.9775
5.7694
5.6608
5.5 616
5.3491
5.1413
5.0208
4.7465
4.5602
4.4469
4.3334
4.3384
4.1200
3.8563
3.7084
3.6379
3.5872
3.5273
3.4491
3.3684
3.1719
3. 1132
2.9748
IÁI1.
100
1
/!O
/
.91
7.51
7.98 . 63 . 16
III. TÁBLÁZAT (folytatás)
| 4.0913 | 11.55 |
| 3.7735 | 11.08 |
| 3.7132 | 16.46 |
| 3.6574 | 18.04 |
| 3.5853 | 21.36 |
| 3.5444 | 27.22 |
| 3.4696 | 7.59 |
| 3.3750 | 12 . 97 |
| 3.2862 | 14 .72 |
| 3 . 2369 | 6.96 |
| 3.1533 | 10.76 |
| 3.0222 | 5 . 22 |
| 2.9859 | 6.01 |
| 2.9624 | 6 . 65 |
| 2.8638 | 6 . 49 |
| 2.8268 | 5.22 |
| 2.7363 | 6.96 |
| 2.6960 | 6.33 |
| 2.6186 | 6.01 |
♦ <
- 9 A III. táblázatban bemutatott röntgen-diffrakciós spektrum adatait az I. táblázatban bemutatottal azonos körülmények között vettük fel.
A loracarbef hidroklorid 1-3 szénatomos alkohol-szolvátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyület bármely formáját, például bisz-dimetil-formamid-szolvát formáját etanol és tömény vagy vízmentes hidrogén-kloridban szuszpendáljuk. Az oldószer és a sav adagolása után az elegyet körülbelül 0 - 25°C közötti hőmérsékleten tartjuk, hogy a csapadék-kiválást elősegítsük. A csapadékot leszűrjük, majd az adott alkohollal mossuk, és megszárítjuk, így loracarbef hidroklorid alkohol-szolvátot nyerünk. Az alkalmazott alkoholmennyiség 1 g loracarbef anyagra számítva 7 - körülbelül 14 ml legyen. Az alkalmazott hidrogén-klorid menynyiség kis moláris felesleg vagy 1 - körülbelül 1,2 ekvivalens mennyiség.
Mint fent leírtuk, a loracarbef hidroklorid alkohol-szolvátok alkalmas közbenső termékek a loracarbef monohidrát előállítására, és különösen alkalmasak ennek tisztítási céljára. A monohidrát formát úgy állíthatjuk elő, hogy az alkohol-szóivátok bármely formáját először az adott alkohol oldószerben, amely a vegyületben található, szuszpendáljuk, illetve dimetil-formamidban és/vagy vízben szuszpendáljuk. Áz elegy pH-értékét amennyiben szükséges - csökkentjük, és így az oldódást biztosítjuk. A pH-csökkentést alkalmas savval, mint például hidrogén
-kloriddal, kénsavval vagy hidrogén-bromiddal végezzük. Ezt követően az elegy pH-értékét emeljük valamely bázis adagolásával, amely lehet például nátrium-hidroxid, ammónium-hidroxid vagy trietil-amin. A terméket ezt követően leszűrjük, az adott alkohollal vagy dimetil-formamiddal mossuk, majd megszárítjuk, vagy közvetlenül a monohidrát átalakítási reakcióba visszük. Például, a hidroklorid alkohol-szolvátot etanolban iszapoljuk, majd bázist adagolunk a szuszpenzióhoz, és így oldódást idézünk elő, amely a loracarbef etanolát formájának oldódása. Ezt követően az etanolátot vízben szuszpendálhatjuk, körülbelül 50°C hőmérsékleten, amely monohidrát keletkezését eredményezi.
A szolvátok alkalmazásának fontos területe enzimatikus reakcióelegyek tisztítása. Amennyiben enzimatikus acilezési reakciókat végzünk, a 4,316,958 számú, 4,332,896 számú vagy a 4,335,211 számú USA-beli szabadalmi bejelentésekben leírtaknak megfelelően, az elegyben akár 30 - 35 % D-fenil-glicin marad. A hidroklorid 1-3 szénatomos alkohol-szolvát csapadékként történő leválasztásával ezt a szennyezést jelentősen csökkenthetjük, és amennyiben hidroklorid etanol-szolvátot választunk le, a D-fenil-glicin teljes mértékben eltávolítható.
1. példa
Loracarbef hidroklorid etanol-szolvát
27,74 g (18,84 bg (molekulatömeg = 349,8, 53,9 mmól;
67,9 %-os potenciálú, diazotálható amin = 263 ppm) 7£-/2'-(R)11
-2'-fenil-2'-amino-acetamido/-3-klór-3-(1-karba(detia)-cefem)4-karbonsav kristályos bisz(N,N*-dimetil-formamid)-szolvátot szuszpendálunk 120 ml etanolban. Ezután a szuszpenziót 2,63 m HCl(gáz) oldattal reagáltatjuk, amely oldatot előzetesen 21,7 ml etanolban képezünk (57,1 mmól, 1,06 ekvivalens). A kapott áttetsző, sárga oldatot jeges fürdővel 2 órán át lehűtjük, majd a cím szerinti vegyülettel beoltjuk. A kristályosodás azonnal megkezdődik, és 30 perc után a cím szerinti vegyületet leszűrjük, majd etanollal mossuk, és éjszakán át levegőben, 45°C hőmérsékletű kemencében szárítjuk. 23,46 g (93 % kitermelés) terméket nyerünk, amely HPLC (nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis) szerint 74,7 % aktivitású; KF = 0,85 %, és a diazotálható amin = 140 ppm.
Op.: 177°C (bomlik).
képlet alapján:
N: 9,42;
N: 9,39.
2600, 1780, 1700, 1540, cm- 1.
FAB-spektrum (DMSO) M+ = 350,352.
Analíz is a C16H17N3O4C12-1.3 C2H5OH számított: C: 50,08, H: 5,60, talált: C: 49,18, H: 5,67,
UV-spektrum (EtOH): 264 nm (10,000).
IR-spektrum (KBr): 3440(b), 3200(b),
1370, 1320, 1240 /a/D (25°C, H2o, c = 1,0) = + 32,92
A röntgen-diffrakciós kristálymérés eredménye:
d
19.92
9.77
7.39
6.17 . 65
5.05
4.85
4.65
4.49
4.37
4.27
4.00 . 89 . 83 . 69 . 62 . 52 .39 .35 . 27
3.20
3.14
3.09 . 97
2.87
2.82
2.74
2.70
2.64 . 60
I/I.l.
-2.0
100.0
58.8
16.3
40.9
58.9
21.2
0.7
66.4
1.5 .2
10.2 .1
0.8
38.4
0.7
91.0
7.5
7.9
26.0
-0.6
13.9
12.7
6.4 . 6
6.1
6.2
6.4
10.1
2.3
A röntgen-diffrakciós spektrumot nikkel-szűrt réz-besugárzással nyerjük (Cu:Ni) lambda = 1,5406 Á hullámhossznál. A síkok közötti távolságot a d oszlopban adjuk meg Angstrom értékben, a relatív intenzitásokat az oszlopban közölj ük.
2, példa
Kristályos loracarbef monohidrát
350 mg Na^EDTA 85 ml vízben készült oldatához hozzáadagoljuk az 1. példában nyert terméket (13,4 g, 10,0 bg /MS = 349,8/, 28,6 mmól). Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 1,0 ml tömény sósavat adagolunk hozzá, hogy az oldódást teljessé tegyük (pH = 1,37). A kapott oldathoz 350 mg Darco-G50 anyagot adagolunk, majd 15 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Hyflo szűrési segédanyagon leszűrjük, majd azt 15 ml vízzel átöblítjük. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 50°C hőmérsékletre melegítjük keverés közben, és 1,2 ml trietil-amint adunk hozzá 3,9 ml/óra sebességgel. így a pH-értéket 1,7-re állítjuk be. Az oldószert loracarbef monohidrát kristállyal beoltjuk, majd továbbra is 50°C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A trietil-amin adagolását körülbelül 3,9 ml/óra sebességgel folytatjuk mindaddig, amíg a reakcióelegy pH-értéke 4,7 értéket ér el (3,6 ml trietil-amint adagolunk).'Ezt követően a pH = 4,7 értékű oldatot 50°C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az
- 14 elegyet Büchner tölcséren leszűrjük. A cím szerinti vegyületet ml vízzel mossuk. A nedves csapadékot 100 ml vízben újraszuszpendáljuk. szobahőmérsékleten, majd ismét leszűrjük, és éjszakán át levegőkemencében, 45°C hőmérsékleten szárítjuk. 7,02 g (70,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk;
hatásosság = 100 %; KF = 4,09 %; trietil-amin = 0,01 %, diazotálható amin = 38; a röntgen-diffrakciós spektrum a monohidrát szerkezetet igazolja.
3. példa
Kristályos loracarbef monohidrát
A) Enzimes acilezésből történő izolálás
Acilezési reakciót hajtunk végre a 4,316,958 számú, a
4,332,896 számú és a 4,335,211 számú USA-beli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásoknak megfelelően. Ezt követően az acilezési oldatot az edényből vákuummal üvegcsövön keresztül leszivatjuk. Az enzimágyat MilliQ vízzel mossuk. A mosófolyadékot és az acilezési oldatot egyesítjük, majd kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist Hyflo segédanyagon leszűrjük. A Hyflo szűrési segédanyagot kétszer minimális mennyiségű foszfát-pufferral mossuk. Az extrahált acilezési oldat és a mosófolyadékok egyesített keverékéből három párhuzamos mintát veszünk nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis céljára.
A vizes fázis pH-értékét 4,6 - 4,9 értékre csökkentjük,
- 15 tömény sósav adagolásával. Egyenlő mennyiségű etil-alkoholt csepegtetünk 1,5 óra alatt a vizes oldathoz. 10 perc elteltével csapadék-kiválás történik, és sűrű csapadék keletkezik. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket több órán át szobahőmérsékleten, majd több órán át 0 - 5°C hőmérsékleten keverjük. A terméket ezután leszűrjük, és etil-alkohollal mossuk, majd éjszakán át 45°C hőmérsékleten szárítjuk. A termék körülbelül 62 - 68 % monohidrát- formájú loracarbef-tartalmú, és 30 - 35 % D-fenil-glicint tartalmaz. Ezt az összetételt a három párhuzamos minta nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízisével nyertük. A KF-értéke 5 - 8 %. A kiindulási anyagra számított kitermelés 73 - 79 %.
B) Loracarbef hidroklorid etanolát-só
A loracarbef HCl-sót az enzimes acilezésből nyert loracarbefből kiindulva állítjuk elő. A kinyert loracarbef kristályos anyagot (60 - 75 % aktív anyag monohidrát formában, amely 22 - 40 % D-fenil-glicint tartalmaz) 10 térfogatnyi etanolban szuszpendáljuk. A loracarbef és a D-fenil-glicin mennyiségére számítva ekvivalens tömény sósavat adagolunk az elegyhez, a teljes oldódásig. Ezt követően további 0,6 ekvivalens sósavat adagolunk az elegyhez, amelynek pH-értéke 0,60 - 0,80. A tiszta oldatot loracarbef hidroklorid etanoláttal beoltjuk, és így a kristályosítást megindítjuk. A sósavas só több órán át szobahőmérsékleten lassan kristályosodik. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kristályosítási keveréket 0 - 5°C hőmérsékletre hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük.
···· ··« • · · « * « · ·« • <»·· · « • · ·»
Ezt követően az elegyet leszűrjük, a csapadékot etanollal majd vákuumban, 40°C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk.
mossuk,
Fehér, kristályos, szilárd anyagot nyerünk, amely 90 - 99 % loracarbef hidroklorid etanolát-tartalmú. A nagynyomású folyadék-kromatográ fiás analízis szerint nem található benne D-fenil-glicin. A fenti eljárás kitermelése 80 - 95 % közötti.
C) Iszapos átalakítási eljárás, amelynek során loracarbef hidroklorid etanol szolvátot loracarbef etanoláttá alakítunk
5,10 g loracarbef hidroklorid etanolátot szuszpendálunk 75 ml etanolban, szobahőmérsékleten. Az elegyhez 1,54 ml (1,0 ekvivalens) trietil-amint csepegtetünk, és így pH = 4,6 - 4,8 közötti értéket állítunk elő. Az iszapos keverék 30 percen belül sűrűvé válik, amely azt jelzi, hogy a hidroklorid etanolát-só loracarbef etanoláttá alakult át. A szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, a csapadékot etanollal mossuk, és vákuumban 40°C hőmérsékleten szárítjuk.
Valódi termelés - 4,10 g.
Elméleti termelés - 4,06 g.
Kitermelési % - 98,1 %.
D) Loracarbef etanolát átalakítása loracarbef monohidráttá
4,0 g (97,1 %-os tisztaságú) loracarbef etanolátot szuszpendálunk 56 ml vízben (amely 0,004 ekvivalens, azaz körülbelül 0,02 g nátrium-editátot tartalmaz), 50°C hőmér17 •1 «·« » * * * V * « ·· ·· ·« sékleten, az elegyet 2 órán át keverjük. 30 percen belül az iszapos keverék igen sűrűvé válik, amely azt mutatja, hogy a monohidráttá történő átalakulás végbement. A terméket vákuumban leszűrjük, minimális mennyiségű vízzel mossuk, majd vákuumkemencében 40°C hőmérsékleten szárítjuk. Röntgen-diffrakciós spektrum igazolta a monohidrát szerkezetét.
Valódi termelés - 2,78 g.
Elméleti termelés - 3,88 g.
Kitermelési % - 74,2 %.
4. példa
Loracarbef hidroklorid etanol szolvát
4,5 g (68,7 %-os tisztaságú) loracarbef dimetil-formamid szolvátot szuszpendálunk 45 ml etanolban. A szuszpenzióhoz 0,80 ml tömény sósavat adagolunk, és így tiszta oldatot nyerünk. Az oldatot 10°C hőmérsékletre hűtjük, 50 percen belül a termék kezd csapadékként kiválni. Az oldatot illetve szuszpenziót 2 órán át 10°C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot leszűrjük, és etanollal mossuk. A terméket 40°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Valódi termelés - 2,82 g.
Elméleti termelés - 3,41 g.
Kitermelési % - 82,7 %.
5. példa
Loracarbef hidroklorid etanol szolvát
1,0 g loracarbef dimetil-formamid diszolvátot szuszpendálunk 10 ml etanolban. A szuszpenzióhoz 0,33 ml tömény sósavat adagolunk. Tiszta oldatot nyerünk, amelyben 30 percen belül nem kezdődik kristályosodás. Az oldatot a cím szerinti vegyülettel beoltjuk, és így 5 percen belül kristályosodás kezdődik. Az elegyet szobahőmérsékleten (20 - 28°C) 2 órán át keverjük, majd a terméket leszűrjük. A szűrés könnyen végbemegy, mivel a termék granulált formájú. A terméket etanollal mossuk, majd vákuumkemencében 40°C hőmérsékleten szárítjuk.
Valódi termelés - 0,52 g. Elméleti termelés - 0,75 g.
Kitermelési % - 69,3 %.
6. példa
Loracarbef hidroklorid metanolét g loracarbef dihidrátot adagolunk 20 ml metanolba, majd az elegyhez szobahőmérsékleten 1,34 ml tömény sósavat adunk. Az oldatot körülbelül 15 percen át keverjük, majd nitrogént vezetünk az oldatba, hogy az oldószert éjszakán át elpárologtassuk. A cím szerinti vegyület az alábbi röntgen-diffrakciós spektrumot mutatta:
• ·
- 19 d
17.9471
13.5209
9.4758
9.0915
9.0915
7.3142
7.1382
6.8539
6.6'895
5.9775
5.7694
5.6608
5.5616
5.3491
5.1413
5.0208
4.7465
4.5602
4.4469
4.3384 . 3384 . 1200 . 8563 . 7084
3.6379 .5 87 2
3.5273
3.4491 . 3684
3.1719 . 1132
2.9748
I/_I1__
21.60
100.00
6.22
6.69
6.69
3.87
5.75
18.54
6.22 . 63
4.46
5.40 . 97
7.16 . 29
6.10
5.87
4.46 . 58
5.05
5.05
10.80
5.87
7.98
12.44 . 38 . 10
12.91 . 51 . 98 . 63 . 16
7. példa
Loracarbef hidroklorid 1-propanol szolvát g loracarbef metanolátot adunk 50 ml 1-propanolhoz, majd az elegyhez 1,34 ml tömény sósavat adagolunk. Az oldatot szobahőmérsékleten, körülbelül 45 percen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagkeveréket hűtőszekrénybe helyezzük, és így nagy romboid kristályok keletkeznek. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten vákuumkemencében szárítjuk, amelynek során a kristályok megsárgulnak. A kitermelés 5,16 g, a röntgen-diffrakciós spektrum megfelel a cím szerinti vegyületnek, és az alábbi:
d
10.0767
9.7099
8.1380
7.5370
6.2587
5.8976
5.7412
5.6398
5.4127
5.2174
5.1075 . 9370
4.8905
4.5360 . 3921
4.2845
4.0913
3.7735
3.7132
3.6574
3.5353
3.5444
3.4696
3.3750
3.2862
3.2369 . 1533
3.0222
2.9859
2.9624 . 8638
2.8268 .73.53
2.6960
2.6186
I/Il_
100.00
7.75 . 96
42.41
5.54 .91
17.72
11.23 . 80
5.54
45.41
7.59
9.49
37.03 .34
7.75
11.55
11.08
16.46
18.04
21.36 . 22 . 59
97
6.96
10.76
5.22
6.01 . 65
6.49
5.22 .96
6.33
6.01
8. példa
Loracarbef hidroklorid etanolát
1 térfogatú, négynyakú gömblombikot pH-mérővel, gázbevezető felület alatti csővel, hőmérővel, nitrogén-bevezetővel és gázelvezetővei látunk el. Az enzimes acilezésből nyert 150 g (0,30 ekvivalens loracarbef, 0,26 ekvivalens D-PGOH) /amely 26,4 % D-PGOH-tartalmú/ mérünk a lombikba. Ezt követően 2B-3 alkoholt (750 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 - 15 percen át 20 - 25°C hőmérsékleten keverjük. A kezdeti pH-érték 5,3. A pH értékét vízmentes sósavgáz alkalmazásával 20 - 30 perc alatt 0,6 - 0,8 értékre csökkentjük. A 0,95 pH-érték elérésekor iszap-átalakulás történik sósavas sóvá. Az elegy exoterm reakciót mutat a sósavgáz adagolás során, és igy 44°C hőmérsékletre melegszik. A pH-érték a sósavgáz óvatos adagolásával ezen időtartam alatt csak kis mértékben változik. A végső pH-érték 0,80. Az al kalmazott/ telj eslsósavgáz j mennyisége 19,9 g. Ezt követően az iszapos keveréket -10 - -5°C hőmérsékletre hűtjük, és 2 órán át keverjük. A terméket leszűrjük, majd 2B-3 alkohollal mossuk. Ezután a terméket 18 órán át 40°C hőmérsékleten vákuumkemencében szárítjuk.
Valódi termelés - 137,96 g, loracarbef monohidrát-tartalom 79,6 %.
Elméleti termelés - 116 g loracarbef monohidrátként.
Kitermelési % - 98,4 %.
A termékben D-PGOH jelenléte nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint nem tapasztalható.
9. példa
Loracarbef etanolát g (0,044 mól) loracarbef hidroklorid etanolátot oldunk 25 ml vízben, miközben az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután keverés közben az elegyhez tömény sósavat adagolunk, és így tiszta oldatot nyerünk. A halványsárga oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd Hyflo szűrési segédanyagon leszűrjük, és a szűrőlepényt 25 ml vízzel mossuk. Ezt követően az oldathoz 1 óra alatt 240 ml 2B-3 etanolt csepegtetünk. 10 percen belül fehér csapadék keletkezik. 1,0 ekvivalens (6,18 ml) trietil-amin 60 ml 2B-3 etanolban készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, 1,5 óra alatt a loracarbef hidroklorid etanolát iszaphoz. A pH értékét vagy trietil-amin, vagy tömény sósav alkalmazásával - igény szerint - 4,6 - 4,8 értékre állítjuk be. Az iszapos keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, és a csapadékot 50 - 60 ml 2B-3 etanollal mossuk. A terméket 40°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A kitermelés 98,2 %.
Valódi termelés - 16,84 g, loracarbef monohidrát-tartalom 95,2 %,
16,03 BG loracarbef monohidrátként kifejezve.
Elméleti termelés - 16,32 g (loracarbef monohidrátként). Kitermelési % - 98,2 %.
Claims (10)
1. Az (I) képletű kristályos hidroklorid etanol szolvát vegyület.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi röntgen-diffrakciós spektrumot mutatja, ahol a mérést nikkelszűrős réz-besugárzással lambda = 1,5406 Á mellett végeztük, és ahol d jelentése a siktávolság és I/Ix jelentése a relatív intenzitás :
3-83 0.8
3. Kristályos (I) képletű vegyület hidroklorid metanol szolvát forma.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi röntgen-diffrakciós spektrumot mutatja, ahol a mérést nikkelszűrős réz-besugárzással lambda = 1,5406 Á mellett végeztük, és ahol d jelentése· a síktávolság és I/I]_ jelentése a relatív intenzitás :
d
17.9471
13.5209
9 . 4758
9.0915
9.0915
7.3142
7.1382
6.8539
6 . 6895
5.9775
5.7694
L/1121. 60
100.00
6.22
6.69
6 . 69
3.87
5.75
18.54
6.22
5 . 63
4.46
2Ί (a táblázat folytatása) d
5.6608
5.5616
5.3491
5.1413
5.0208
4.7465
4.5602
4.4469
4.3384
4.3384
4.1200
3.8563
3.7084
3.6379
3.5872
3.5273
3.4491
3.3684
3.1719
3.1132
2.9748
1/11—
5.40
13.97
7.16
3 . 29
6.10
5.87
4.46
4 . 58
5.05
5.05
10.80
5.87
7.98
12.44
13.38
8.10
12.91
7 . 51
7 . 98
5 . 63
5 . 16
5. Kristályos (I) képletű hidroklorid propanol szolvát vegyület.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi röntgen-diffrakciós spektrumot mutatja, ahol a mérést nikkelszűrős réz-besugárzással lambda = 1,5406 Á mellett végeztük, és ahol d jelentése a síktávolság és Ι/Ιχ jelentése a relatív inten- zitás :
d
10.0767
9.7099
8.1380
7.5370
6.2587
5.8976
5.7412
5.6398
5.4127
5.2174
5.1075
4.9370
4.8905
4.5360
4.3921
4.2845
4.0913
3.7735
3.7132
3 . 6574
3 . 5 3 53
3.5444
3.4696
3.3750
3.2862
3.2369
3 . 1533
3.0222
2.9859
2.9624
2.8638
2.8268
2.7363
2.6960
2.6186
IZI1—
100.00
7.75
3 .96
42.41
5.54
7 . 91
17 . 72
11.23
3 . 80
5 . 54
45.41
7 . 59
9 . 49
37.03
12 .34
7 .75
11.55
11.08
16.46
18.04
21.36
27 .22
7 . 59
12 . 97
14 .72
6.96
10.76
5. 22
6.01
6. 65
6 . 49
5. 22
6.96
6 .33
6.01
7. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület hidroklorid 1-3 szénatomos alkohol szolvát formájához elegendő bázist adunk, miközben a fenti szolvát alkalmas oldószerben és/vagy vízben szuszpendált, és így az (I) képletű vegyűletet csapadékként leválasztjuk .
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy alkoholként etanolt alkalmazunk, és a kristályos hidroklorid etanol szolvát forma az alábbi röntgen-diffrakciós spektrumot mutatj a:
9. Eljárás loracarbef és D-fenil-glicin keverék tisz31 títására, azzal jellemezve, hogy a fenti keverékhez sósav és 1-3 szénatomos alkohol keverékét adagoljuk, és így a loracarbef hidroklorid 1-3 szénatomos alkohol szolvátot a keverékből csapadékként leválasztjuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként etanolt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/077,305 US5550231A (en) | 1993-06-15 | 1993-06-15 | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401765D0 HU9401765D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT67489A true HUT67489A (en) | 1995-04-28 |
Family
ID=22137301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401765A HUT67489A (en) | 1993-06-15 | 1994-06-13 | Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5550231A (hu) |
| EP (1) | EP0629625B1 (hu) |
| JP (1) | JP3474635B2 (hu) |
| KR (1) | KR100310947B1 (hu) |
| AT (1) | ATE225789T1 (hu) |
| BR (1) | BR9402406A (hu) |
| CA (1) | CA2125762A1 (hu) |
| DE (1) | DE69431498T2 (hu) |
| ES (1) | ES2184751T3 (hu) |
| FI (1) | FI108134B (hu) |
| HU (1) | HUT67489A (hu) |
| IL (1) | IL109989A (hu) |
| TW (1) | TW380139B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| AU2003283624A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Monohydrate solvates of loracarbef |
| PL378470A1 (pl) * | 2003-03-12 | 2006-05-02 | Lesaffre Et Cie | Zakwas chlebowy, jego zastosowanie i wytworzone z niego pieczywo |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168376A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-18 | Eli Lilly And Company | Process for crystalline sodium cefamandole |
| JPS5672698A (en) * | 1979-11-14 | 1981-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of optically active cephalosporin analogue |
| US4316958A (en) * | 1979-02-10 | 1982-02-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing optically active cephalosporin analogs |
| US4332896A (en) * | 1979-04-14 | 1982-06-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing cephalosporin analogs |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| YU46699B (sh) * | 1987-10-06 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Co. | Kristalni monohidratni oblik 1-karbacefalosporina |
| CA2002597C (en) * | 1988-11-14 | 1999-03-23 | Thomas M. Eckrich | Solvates of b-lactam antibiotic |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| CA2034592C (en) * | 1990-01-26 | 2001-06-05 | Ralph R. Pfeiffer | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor |
| US5057607A (en) * | 1990-06-08 | 1991-10-15 | Eli Lilly And Company | Enantiomerically selective biocatalyzed acylation |
| US5399686A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate |
| US5352782A (en) * | 1993-06-04 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate |
| US5374719A (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-20 | Eli Lilly And Company | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
| US5412094A (en) * | 1993-06-28 | 1995-05-02 | Eli Lilly And Company | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
-
1993
- 1993-06-15 US US08/077,305 patent/US5550231A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-11 TW TW083105321A patent/TW380139B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 JP JP13023494A patent/JP3474635B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-13 IL IL109989A patent/IL109989A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 ES ES94304230T patent/ES2184751T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-13 EP EP94304230A patent/EP0629625B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-13 KR KR1019940013210A patent/KR100310947B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 CA CA002125762A patent/CA2125762A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-13 AT AT94304230T patent/ATE225789T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 DE DE69431498T patent/DE69431498T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-13 HU HU9401765A patent/HUT67489A/hu unknown
- 1994-06-13 FI FI942798A patent/FI108134B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-14 BR BR9402406A patent/BR9402406A/pt not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-18 US US08/444,124 patent/US5578720A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100310947B1 (ko) | 2001-12-28 |
| ATE225789T1 (de) | 2002-10-15 |
| KR950000704A (ko) | 1995-01-03 |
| IL109989A0 (en) | 1994-10-07 |
| DE69431498T2 (de) | 2003-06-26 |
| EP0629625B1 (en) | 2002-10-09 |
| HU9401765D0 (en) | 1994-09-28 |
| US5578720A (en) | 1996-11-26 |
| CA2125762A1 (en) | 1994-12-16 |
| US5550231A (en) | 1996-08-27 |
| FI942798A (fi) | 1994-12-16 |
| TW380139B (en) | 2000-01-21 |
| IL109989A (en) | 1998-06-15 |
| BR9402406A (pt) | 1995-01-17 |
| FI108134B (fi) | 2001-11-30 |
| ES2184751T3 (es) | 2003-04-16 |
| FI942798A0 (fi) | 1994-06-13 |
| EP0629625A1 (en) | 1994-12-21 |
| JPH0770122A (ja) | 1995-03-14 |
| JP3474635B2 (ja) | 2003-12-08 |
| DE69431498D1 (de) | 2002-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
| US5412094A (en) | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes | |
| US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
| EP2218723A2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
| HUT67489A (en) | Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof | |
| JP4852528B2 (ja) | オキシカルバゼピンの製造方法 | |
| RO109651B1 (ro) | Procedeu pentru preparea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
| HU213267B (en) | Process for producing stereospecific cefepime-dihydrochloride-hydrate at ph 5-7,5 | |
| JPH08506597A (ja) | ９−アミノカンプトテシンの製造方法 | |
| JP4616844B2 (ja) | セファロスポリン合成に使用するための中間体の生成プロセス | |
| US7847093B2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR960011779B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| JPS5916879A (ja) | Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法 | |
| CA2466974A1 (en) | Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof | |
| JPH04208286A (ja) | ピロロ〔１，２―ｉ〕〔１，７〕フェナントロリン―２―カルボン酸化合物およびその製造法 | |
| WO2004026882A1 (ja) | セフェム剤の製法 | |
| JPWO2003068745A1 (ja) | ２，３−ジアミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| CA2506872A1 (en) | Monohydrate solvates of loracarbef | |
| JPH0948782A (ja) | ４−デソキシ−４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体の新規製造方法 | |
| HU180117B (hu) | Eljárás metilergometrin és savaddíciós sói előállítására |