HU180117B - Eljárás metilergometrin és savaddíciós sói előállítására - Google Patents

Description

Richter Gedeon Vegvésiati Gyár Rt., Budapest

Eljárás metilergometrin és savaddíciós sói előállítására

A találmány tárgya uj eljárás metilergometrin lizergsavklorid-hidrokloridból történő előállítására és kivánt esetben a termék savaddíciós sóvá alakítására.

A metilergometrin ismert, méhösszehuzódást kiváltó hatású vegyület, melynek előállítására több módszer is ismeretes.

A /28.361 számú német szabadalmi leírás izolizergsav-azidból, a 2,736.728 számú amerikai egyesült államokbeli, a 1,040,560 számú német, a 216.679 számú osztrák, a 127*985 számú német demokratikus köztársaságbeii és a 156.385 számú magyar szabadalmi' leírás d-lizergsavból kiinduló szintézlsutat Ismertet. A felsorolt kiindulási anyagokkal a 2-amino-butanol-l-et, vagy származékát acilezik.

Minthogy a lizergsav gyenge acilezőszer, az abból kiinduló reakciók rossz kitermeléssel mennek végbe. Az izolizergsav-azidból kiinduló szintézisnél pedig a kapott terméket epimerizálni kell.

A felsorolt hátrányok miatt később a lizergsav aktívabb származékai kerültek előtérbe. A 163*546 sz. magyar szabadalmi leírás szerint 62 %-os kitermeléssel d-llzergsav-pentaklórfenil-észtert, majd ebből a 164.051 sz. magyar szabadalmi leírás szerint 84,5 %-os kitermeléssel metilergometrin-hidrogénmaleátot állítanak elő. Az osszkitermel és 52,4 %, és a termék esetenként az aktiváló reagenst ia tartalmazza.

Lizergsavklorid-hldrokloridnak savmegkötőszer jelenlétében történő alkalmazását a 448.115 sz. svájci es a 2,344.608 az. német szövetségi köztársaságbeii szabadalmi leírások ismertetik.

A svájci leírás szerint 1 mól d-lizergsavklorid.HOl-ra számolva

-1180117

8,7 mól, a német leírás szerint pedig 3t7 mól 2-aminobutanol-l-et alkalmaznak. A svájci leírás szerint a d-lizergaavklorid-bidroklorid 1,8 súly %-os metilénkloridős, ill. a nemet leirás szerint 0,5 súly %-os diklóretános szuszpenzióban van jelen. A tényleges kitermelés tapasztalataink szerint a svájci leirás esetében 45 %-os, a német leirás esetében pedig 50 %-os, és a kapott termék csak további és meglehetős nagy anyagveszteséggel járó tisztításokkal válik a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő minőségűvé.

Kísérleteink során célul tűztük ki, hogy a könnyen hozzáférhető llzergsavklorid-hidrokloridból kiindulva jó kitermeléssel és egyszerűen, megfelelő minőségű metilergpmetrint állítsunk elő.

Azt találtuk, hogy a bevitt és a reakcióban felszabaduló sósav megkötésére valamely tercier amint használunk,, és a 2-amino-butanol-l-et csak a reakció véghezviteléhez szükséges 1-1,25 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk, akkor a Cg és Cg helyzetű át izomerisálódás elkerülhető, tehát a termék tisztább lesz.

Azt találtuk továbbá, hogy ha a reakciót kloroformban és 0 °C alatti, előnyösen -20 és -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, akkor a reakció nem áll le, mint az a korábbi eljárásnál történik, hanem a kiindulási anyag gyakorlatilag teljes egészében elreagál, mely a termék tisztaságát és a kitermelést is előnyösen befolyásolja.

Vizsgálataink során az is bebizonyosodott, hogy ha mindvégig szuszpenzióban dolgozunk, azaz a reakcióközeg töménységét úgy választjuk meg, hogy se a kiindulási llzergsavklorid-hldroklorid, se a keletkező termék számottevő mennyiségben ne menjen oldatba, akkor a termék bepárlás nélkül izolálható, mely hőre és fényre kényes termékről lévén szó, újabb előnyt jelent. A termék tisztítását is sikerült hőbehatás elkerülésével, kicsapásos módszerrel megoldanunk. Ily módon valamennyi korábbi eljárástól eltérőén, kíméletes, gyors és egyszerű módszerrel primeren 66.8 %-os, ill. a szekunderterméket is beszámítva 74 %-oa kitermeléssel nyerhető ki jóminőségü kristályos metilergometrin bázis, mely kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítható.

A találmány tárgya tehát eljárás metilergometrin és savaddiciós sói előállítására d-lizergsavklorid-hidroklorid klórozott szénhidrogénes szuszpenziója és /+/-2-amino~butanol-l,savmegkötőszer jelenlétében történő reagáltatása és azt követő sataddloiós só képzése utján, azzal jellemezve, hogy d-lizergsavklorld-hidroklorid 5-10 súly %-os kloroformos azuszpenzióját tercier amin jelenlétében 0 °θ alatti hőmérsékleten 1-mól d-lizergsavklorid-hidrokloridra számítva 1,00-1,25 mól /+/-2-amino-butanol-l-gyel reagáltatjuk és a kivált termék mellől a savas karakterű szennyezőket 8, vagy 8 feletti pH értékű vizes oldattal eltávolítjuk, majd a kristályos terméket Izoláljuk, kívánt esetben tisztítjuk, és kívánt esetben önmagában ismert módon savaddiolós sóvá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy kloroformból és llzergsavklorid-hidrokloridból tömény, célszerűen azonban 10 %-ot meg nem haladó, előnyösen 5-10 %-os töménységű szuszpenziót készítünk. A szuszpenzióhoz 0 °C alatti,’ előnyösen -20 °C és -40 °C közti hőmérsékleten /+/-2-amino-butanol-1—et adagolunk, célszerűen 1 mól llzergsavklor id-hidrokloridr* számított 1,0-1,25 mólos mennyiségben. Ezután adjuk az oldathoz

-2180117 a tercier-amínt;, például piridint, N-etíl-piper1dint,N,N-dl-lzopropíl-metil-amint, vagy trímetilamint, vagy előnyösen ti1etilami nfc .

A reakció rövid idő alatt lejátszódik, a keletkező termék a reakciókeverékből kiválik. A reakciókeverekben jelenlevő savas karakterű szennyezőket valamely ismert módszerrel eltávolítjuk. például lúgos kémhatásu, célszerűen 8, vagy 8 feletti pH értékű vizes oldattal, előnyösen megfelelő pll-ju alkálifém-karbonát-oldattal kioldjuk, majd a szilárd halmazallapotu terméket izoláljuk.

Az igy kapott nyers termétet kívánt esetben tisztíthatjuk. A hőhatás elkerülése érdekében célszerűen átcsapásos módszerrel tisztítjuk, előnyösen a nyers termék tömény alkoholos oldatából ozéntetraklorid és petroléter elegyével csapjuk ki a tisztított metilergometrint.

Az átcsapásos tisztitásnál, 111. a nyersterméknek a reakcióelegyből való izolálásánál nyert anyalugból további jó minőségű terméket nyerhetünk ki, például kíméletes bepárlás és/vagy kromatográfiás tisztítás utján.

A metilergometrinbői savaddíciós sót, előnyösen hidrogén-maleátot állíthatunk elő önmagában ismert módon.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

126 g /0,39 mól/ d-lizergsavklórid-hidroklorid-ból és 1000 ml vízmentes kloroformból szuszpenziót készítünk, melyet erős keverés közben -30 °C-ra hütünk. Ezen a hőmérsékleten 45 ml /0,4? mól/ /+/-2-amino-butanol-/l/et, majd 5 pero elteltével 108 ml /0,78 mól/ trietilamint adunk a reakciókeverékhez.

A keveréket 20 percen keresztül -30 °o-on keverjük, majd a hűtést megszüntetjük. A reakciókeverékbe 1000 ml 2n vizes káliumkarbonát oldatot öntünk és a kapott keveréket jól összerázzuk, majd a metilergometrint szűrjük, a szűrőn vízzel mossuk, és vákuumban foszforpentoxld mellett sulyállandóságig szárítjuk. A szürletet /1. anyalug/ félretesszük. 115 S /86.9 %/ nyers terméket kapunk, melyet kívánt esetben a következőképpen tisztítunk:

A kapott 115 6 metilergometrint 750 ml etanoiban oldjuk, szobahőmérsékleten derítjük, szűrjük, a szürletből 2100 ml széntetraklorid és 1400 ml petroléter elegyével a tisztított terméket kicsapjuk, szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. A szürletet /II. anyalug/ félretesszük.

Kitermelés: 95 g /70,41 %/ metilergometrin.

Op. 168 °C.

/pfij ® “W /o 0,5, piridin/.

2. példa

Az 1. példában leirt eljárás során kapott I. anyalugot állni hagyjuk, a kloroformos fázist a vizes fázistól elválasztjuk. a kloroformos fázist vízmentes ltjuk és vákuumban, maximum 40 ^öc-on bepároljuk»

Az 1. példában leirt eljárás során kapott II. anyalugot vákuumban, maximum 40 °0-on bepároljuk. A két olajazerü bepárlási maradékot egyesitjük, és krómatografálássál tisztítjuk. /Adszorbens: szilikagél, eluena: kloroform-vlz-metanol 3O»O,5t?

-3180117 arányú elegye/.

Kitermelés: 15 g /9,85 %/ metilergometrin másodtérmék, melynek fizikai állandói azonosak az 1. példában megadottal.

5. példa

115 g metilergometrint szobahőmérsékleten 4600 ml izopropanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten 200 ml izopropanolban oldott 41 g maleinsavat adunk hozzá igen intenzív keverés közben. Azonnal megindul a savaddiciós só leválása. A kivált sót szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk.

Kitermelés: 116 g /74,5 %/ metllergometrin-hidrogén-maleát /metilergometrinre számolva/, illetve 66,8 % d-lizergsavklorid-hidroklorldra számolva.

Op: 200 °G, a +47,0° /o s 1,0 viz/.

A savaddiciós só szűrésekor kapott anyalugból a metilergometrint 7-8 pH értéken felszabadítjuk és a 2. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás metilergometrin és savaddiciós sói előállítására d-lizergsavklorid-hidroklorid klórozott szénhidrogénes szuszpenziója és /+/-2-amino-butanol-l savmegkötőszer jelenlétében történő reagáltatása, valamint azt követő savaddiciós só képzése utjáo,azzal jellemezve, hogy d-lizergsavklorid-hidroklorld 5-10 súly % kloroformos szuszpenzióját tercier amin jelenlétében 0 °C alatti hőmérsékleten 1 mól d-lizergsavklorid-hidrokloridra számítva 1,00-1,25 mól /+/-2-amino-butanol-l-gyel reagáltatjuk, és a kivált termék mellől a savas karakterű szennyezőket 8, vagy 8 feletti pH értékű vizes oldattal eltávolítjuk, majd a kristályos terméket izoláljuk, kívánt esetben tisztítjuk, és kívánt esetben önmagában ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót -20 °C és -40 °c közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
3. 5· Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietilamint alkalmazunk.