JPH0770122A - ロラカルベフ塩酸塩低級アルコール溶媒和物とその使用法 - Google Patents
ロラカルベフ塩酸塩低級アルコール溶媒和物とその使用法Info
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- JPH0770122A JPH0770122A JP6130234A JP13023494A JPH0770122A JP H0770122 A JPH0770122 A JP H0770122A JP 6130234 A JP6130234 A JP 6130234A JP 13023494 A JP13023494 A JP 13023494A JP H0770122 A JPH0770122 A JP H0770122A
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- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ）で示される化合物（即ち、ロラカル
ベフ）の結晶性塩酸塩エタノール溶媒和物、ロラカルベ
フの結晶性塩酸塩メタノール溶媒和物およびロラカルベ
フの結晶性塩酸塩プロパノール溶媒和物。 【効果】 本発明のロラカルベフ塩酸塩アルコール溶媒
和物はロラカルベフ一水和物への中間体、とりわけ酵素
的アシル化反応混合物からロラカルベフ一水和物を単離
する際の中間体として有用である。
ベフ）の結晶性塩酸塩エタノール溶媒和物、ロラカルベ
フの結晶性塩酸塩メタノール溶媒和物およびロラカルベ
フの結晶性塩酸塩プロパノール溶媒和物。 【効果】 本発明のロラカルベフ塩酸塩アルコール溶媒
和物はロラカルベフ一水和物への中間体、とりわけ酵素
的アシル化反応混合物からロラカルベフ一水和物を単離
する際の中間体として有用である。
Description
【０００１】本発明は結晶性ロラカルベフ塩酸塩Ｃ1〜
Ｃ3アルコール溶媒和物とその使用法に関する。式
(Ｉ)：
Ｃ3アルコール溶媒和物とその使用法に関する。式
(Ｉ)：
【化４】 で示されるβ-ラクタム抗生物質はロラカルベフ(loraca
rbef)として知られる強力な経口活性抗生物質である。
この抗生物質については例えばHashimotoらが１９８２
年６月１５日に発行された米国特許第４３３５２１１号
に記述している。
rbef)として知られる強力な経口活性抗生物質である。
この抗生物質については例えばHashimotoらが１９８２
年６月１５日に発行された米国特許第４３３５２１１号
に記述している。
【０００２】上記化合物は欧州特許公開第０３１１３６
６号(公開日：１９８９年４月１２日)に開示された結晶
性一水和物を含む様々な形態になる。ロラカルベフの結
晶性二水和物は欧州特許公開第０３６９６８６号(公開
日：１９９０年５月２３日)に開示されている。この化
合物のその他の既知の溶媒和物はEckrichらの米国特許
第４９７７２５７号(発行日：１９９０年１２月１１日)
やPfeifferらの欧州特許公開第０４３９３５３号(公開
日：１９９１年７月３１日)に開示されている。Pfeiffe
rらの文献は結晶性塩酸塩型のロラカルベフを開示して
いる。考え得る総合収率を増大させるために、ロラカル
ベフの様々な単離、精製および回収法が検討されてい
る。
６号(公開日：１９８９年４月１２日)に開示された結晶
性一水和物を含む様々な形態になる。ロラカルベフの結
晶性二水和物は欧州特許公開第０３６９６８６号(公開
日：１９９０年５月２３日)に開示されている。この化
合物のその他の既知の溶媒和物はEckrichらの米国特許
第４９７７２５７号(発行日：１９９０年１２月１１日)
やPfeifferらの欧州特許公開第０４３９３５３号(公開
日：１９９１年７月３１日)に開示されている。Pfeiffe
rらの文献は結晶性塩酸塩型のロラカルベフを開示して
いる。考え得る総合収率を増大させるために、ロラカル
ベフの様々な単離、精製および回収法が検討されてい
る。
【０００３】本発明は式(Ｉ)：
【化５】 で示される化合物の結晶性塩酸塩Ｃ1〜Ｃ3アルコール溶
媒和物を提供する。具体的には、結晶性塩酸塩エタノー
ル、メタノールおよびプロパノール溶媒和物を開示す
る。また上記化合物の製造法と使用法をも開示する。
媒和物を提供する。具体的には、結晶性塩酸塩エタノー
ル、メタノールおよびプロパノール溶媒和物を開示す
る。また上記化合物の製造法と使用法をも開示する。
【０００４】本発明は式(Ｉ)：
【化６】 で示される化合物の結晶性塩酸塩Ｃ1〜Ｃ3アルコール溶
媒和物に関する。式(Ｉ)で示されるこれらの溶媒和物で
は、Ｃ-２'不斉中心がＲ絶対立体配置を持っている。さ
らにこれらの溶媒和物は式(Ｉ)で示される化合物の両性
イオン体をも包含する。
媒和物に関する。式(Ｉ)で示されるこれらの溶媒和物で
は、Ｃ-２'不斉中心がＲ絶対立体配置を持っている。さ
らにこれらの溶媒和物は式(Ｉ)で示される化合物の両性
イオン体をも包含する。
【０００５】本発明の好ましい態様は式(Ｉ)で示される
化合物の結晶性塩酸塩エタノール溶媒和物であって、表
１に記載のＸ-線粉末回折様式を示すものである。表１
に記載の回折様式は波長γ＝１.５４０６Åのニッケル-
フィルター銅放射(Ｃｕ：Ｎｉ)で得られたものであり、
補正していない。「ｄ」という欄は面間隔をオングスト
ローム単位で表し、「Ｉ／Ｉ1」という欄は相対強度で
ある。
化合物の結晶性塩酸塩エタノール溶媒和物であって、表
１に記載のＸ-線粉末回折様式を示すものである。表１
に記載の回折様式は波長γ＝１.５４０６Åのニッケル-
フィルター銅放射(Ｃｕ：Ｎｉ)で得られたものであり、
補正していない。「ｄ」という欄は面間隔をオングスト
ローム単位で表し、「Ｉ／Ｉ1」という欄は相対強度で
ある。
【表１】
【０００６】本発明のもう１つの態様は式(Ｉ)で示され
る化合物の結晶性塩酸塩メタノール溶媒和物であって、
表２に記載のＸ-線粉末回折様式を示すものである。表
２のＸ-線データは表１のデータを集める際に使用した
ものと同じ装置パラメーターを用いて集めたものであ
る。
る化合物の結晶性塩酸塩メタノール溶媒和物であって、
表２に記載のＸ-線粉末回折様式を示すものである。表
２のＸ-線データは表１のデータを集める際に使用した
ものと同じ装置パラメーターを用いて集めたものであ
る。
【表２】
【０００７】本発明のもう１つの態様は結晶性ロラカル
ベフ塩酸塩１-プロパノール溶媒和物であって、表３に
記載のＸ-線粉末回折様式を示すものである。表３のＸ-
線データは表１のデータを集めるのに使用したものと同
じ装置パラメーターを用いて集めたものである。
ベフ塩酸塩１-プロパノール溶媒和物であって、表３に
記載のＸ-線粉末回折様式を示すものである。表３のＸ-
線データは表１のデータを集めるのに使用したものと同
じ装置パラメーターを用いて集めたものである。
【表３】
【０００８】ロラカルベフ塩酸塩Ｃ1〜Ｃ3アルコール溶
媒和物は、ある形態のロラカルベフ(例えばビス(ＤＭ
Ｆ)溶媒和物)をアルコールおよび濃塩酸または無水塩酸
に懸濁することによって製造することができる。溶媒と
酸の添加後、沈殿を容易にするべく、その混合物を約０
〜約２５℃の温度で維持する。次に沈殿物を濾過し、特
定のアルコールで洗浄し、乾燥して、ロラカルベフ塩酸
塩アルコール溶媒和物を得ることができる。使用するア
ルコールの量はロラカルベフ１ｇあたり７〜約１４ｍｌ
の量であることが望ましい。使用する塩酸の量はわずか
にモル過剰であるか、１〜約１.２等量の量であること
が望ましい。
媒和物は、ある形態のロラカルベフ(例えばビス(ＤＭ
Ｆ)溶媒和物)をアルコールおよび濃塩酸または無水塩酸
に懸濁することによって製造することができる。溶媒と
酸の添加後、沈殿を容易にするべく、その混合物を約０
〜約２５℃の温度で維持する。次に沈殿物を濾過し、特
定のアルコールで洗浄し、乾燥して、ロラカルベフ塩酸
塩アルコール溶媒和物を得ることができる。使用するア
ルコールの量はロラカルベフ１ｇあたり７〜約１４ｍｌ
の量であることが望ましい。使用する塩酸の量はわずか
にモル過剰であるか、１〜約１.２等量の量であること
が望ましい。
【０００９】上述のように、ロラカルベフ塩酸塩アルコ
ール溶媒和物はロラカルベフ一水和物への中間体とし
て、とりわけ精製手段として有用である。この一水和物
はまず何らかのアルコール溶媒和物をその化合物に含ま
れる特定のアルコール溶媒、ジメチルホルムアミドおよ
び／または水に懸濁することによって製造することがで
きる。必要であれば溶解を誘発するために塩酸、硫酸ま
たは臭化水素酸などの適当な酸を用いてその混合物のｐ
Ｈを下げる。次に水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウ
ムまたはトリエチルアミンなどの塩基を添加することに
よってその混合物のｐＨを上げる。生成物を濾過し、特
定のアルコールまたはＤＭＦで洗浄し、乾燥するか、も
しくは直接、一水和物変換に付す。例えば塩酸塩アルコ
ール溶媒和物をエタノール中でスラリー化した後、溶解
を誘発するために塩基を添加して、エタノール化物(eth
anolate)型のロラカルベフにする。その後、そのエタノ
ール化物を約５０℃の水中でスラリー化して一水和物を
形成させることができる。
ール溶媒和物はロラカルベフ一水和物への中間体とし
て、とりわけ精製手段として有用である。この一水和物
はまず何らかのアルコール溶媒和物をその化合物に含ま
れる特定のアルコール溶媒、ジメチルホルムアミドおよ
び／または水に懸濁することによって製造することがで
きる。必要であれば溶解を誘発するために塩酸、硫酸ま
たは臭化水素酸などの適当な酸を用いてその混合物のｐ
Ｈを下げる。次に水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウ
ムまたはトリエチルアミンなどの塩基を添加することに
よってその混合物のｐＨを上げる。生成物を濾過し、特
定のアルコールまたはＤＭＦで洗浄し、乾燥するか、も
しくは直接、一水和物変換に付す。例えば塩酸塩アルコ
ール溶媒和物をエタノール中でスラリー化した後、溶解
を誘発するために塩基を添加して、エタノール化物(eth
anolate)型のロラカルベフにする。その後、そのエタノ
ール化物を約５０℃の水中でスラリー化して一水和物を
形成させることができる。
【００１０】これらの溶媒和物の重要な用途は酵素反応
混合物を精製する際に使用することである。米国特許第
４３１６９５８号、同第４３３２８９６号または同第４
３３５２１１号に記述されているように酵素的アシル化
反応を行うと、３０〜３５％程度のＤ-フェニルグリシ
ンが残る。塩酸塩Ｃ1〜Ｃ3アルコール溶媒和物を沈殿さ
せることによって、そのレベルを著しく減少させること
ができ、塩酸塩エタノール溶媒和物の場合にはＤ-フェ
ニルグリシンを完全に除去することができる。
混合物を精製する際に使用することである。米国特許第
４３１６９５８号、同第４３３２８９６号または同第４
３３５２１１号に記述されているように酵素的アシル化
反応を行うと、３０〜３５％程度のＤ-フェニルグリシ
ンが残る。塩酸塩Ｃ1〜Ｃ3アルコール溶媒和物を沈殿さ
せることによって、そのレベルを著しく減少させること
ができ、塩酸塩エタノール溶媒和物の場合にはＤ-フェ
ニルグリシンを完全に除去することができる。
【００１１】実施例１ ：ロラカルベフ塩酸塩エタノール溶媒和物 エタノール１２０ｍｌ中の７β-［２'-(Ｒ)-２'-フェニ
ル-２'-アミノアセタミド］-３-クロロ-３-(１-カルバ
(デチア)セフェム)-４-カルボン酸の結晶性ビス(Ｎ,Ｎ'
-ジメチルホルムアミド)溶媒和物(２７.７４ｇ，１８.
８４ｂｇ(ＭＷ＝３４９.８)，５３.９ｍｍｏｌ，有効率
＝６７.９％，ジアゾ化可能アミン＝２６３ｐｐｍ)のス
ラリーをＥｔＯＨ中の２.６３Ｍ ＨＣｌ(ｇ)溶液(２１.
７ｍｌ，５７.１ｍｍｏｌ，１.０６等量)で処理した。
得られた透明な黄色溶液を氷槽温度に２時間冷却し、標
記生成物の種晶を入れた。結晶化が直ちに始まった。３
０分後に標記生成物を濾過によって集め、エタノールで
洗浄し、４５℃の空気乾燥器で終夜乾燥した。７４.７
％のＨＰＬＣ有効率に基づいて収量＝２３.４６ｇ(９３
％)、ＫＦ＝０.８５％およびジアゾ化可能アミン＝１４
０ｐｐｍであった。融点＝１７７℃(分解)。燃焼分析：
理論値(Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｃｌ2-１.３Ｃ2Ｈ5ＯＨ)：Ｃ，
５０.０８；Ｈ，５.６０；Ｎ，９.４２；実測値：Ｃ，
４９.１８；Ｈ，５.６７；Ｎ，９.３９。ＵＶ(ＥｔＯ
Ｈ)：２６４ｎｍ(１００００)。ＩＲ(ＫＢｒ)：３４４
０(ｂ)，３２００(ｂ)，２６００，１７８０，１７０
０，１５４０，１３７０，１３２０，１２４０ｃｍ-1．
［α］D(２５℃，Ｈ2Ｏ，ｃ＝１.０)＝＋３２.９２°。
ＦＡＢ(ＤＭＳＯ)：Ｍ+＝３５０.３５２。
ル-２'-アミノアセタミド］-３-クロロ-３-(１-カルバ
(デチア)セフェム)-４-カルボン酸の結晶性ビス(Ｎ,Ｎ'
-ジメチルホルムアミド)溶媒和物(２７.７４ｇ，１８.
８４ｂｇ(ＭＷ＝３４９.８)，５３.９ｍｍｏｌ，有効率
＝６７.９％，ジアゾ化可能アミン＝２６３ｐｐｍ)のス
ラリーをＥｔＯＨ中の２.６３Ｍ ＨＣｌ(ｇ)溶液(２１.
７ｍｌ，５７.１ｍｍｏｌ，１.０６等量)で処理した。
得られた透明な黄色溶液を氷槽温度に２時間冷却し、標
記生成物の種晶を入れた。結晶化が直ちに始まった。３
０分後に標記生成物を濾過によって集め、エタノールで
洗浄し、４５℃の空気乾燥器で終夜乾燥した。７４.７
％のＨＰＬＣ有効率に基づいて収量＝２３.４６ｇ(９３
％)、ＫＦ＝０.８５％およびジアゾ化可能アミン＝１４
０ｐｐｍであった。融点＝１７７℃(分解)。燃焼分析：
理論値(Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｃｌ2-１.３Ｃ2Ｈ5ＯＨ)：Ｃ，
５０.０８；Ｈ，５.６０；Ｎ，９.４２；実測値：Ｃ，
４９.１８；Ｈ，５.６７；Ｎ，９.３９。ＵＶ(ＥｔＯ
Ｈ)：２６４ｎｍ(１００００)。ＩＲ(ＫＢｒ)：３４４
０(ｂ)，３２００(ｂ)，２６００，１７８０，１７０
０，１５４０，１３７０，１３２０，１２４０ｃｍ-1．
［α］D(２５℃，Ｈ2Ｏ，ｃ＝１.０)＝＋３２.９２°。
ＦＡＢ(ＤＭＳＯ)：Ｍ+＝３５０.３５２。
【表４】
【００１２】上記の回折様式は波長λ＝１.５４０６Å
のニッケル-フィルター銅放射(Ｃｕ：Ｎｉ)で得たもの
である。「ｄ」という欄は面間隔をオングストローム単
位で表し、「Ｉ／Ｉ1」という欄は相対強度を表す。
のニッケル-フィルター銅放射(Ｃｕ：Ｎｉ)で得たもの
である。「ｄ」という欄は面間隔をオングストローム単
位で表し、「Ｉ／Ｉ1」という欄は相対強度を表す。
【００１３】実施例２：結晶性ロラカルベフ一水和物 水８５ｍｌに溶解したＮａ4ＥＤＴＡ(３５０ｍｇ)に、
実施例１で得た物質(１３.４ｇ，１０.０ｂｇ(ＭＷ＝３
４９.８)，２８.６ｍｍｏｌ)を加えた。１５分間撹拌し
た後、濃ＨＣｌ １.０ｍｌを加えて溶解を完了した(ｐ
Ｈ＝１.３７)。これにダルコ(Darco)-Ｇ５０(３５０ｍ
ｇ)を加え、１５分間撹拌した後、ハイフロ(Hyflo)パッ
ドを通して濾過し、そのパッドを水１５ｍｌで濯いだ。
合わせた濾液と洗浄液を撹拌しながら５０℃に加熱し、
トリエチルアミン(１.２ｍｌ)を３.９ｍｌ／時間の速度
で加えてｐＨ＝１.７にした。その溶液にロラカルベフ
一水和物結晶の種晶を入れ、５０℃でさらに３０分間撹
拌した後、その反応混合物がｐＨ４.７に達するまでト
リエチルアミンの添加を約３.９ｍｌ／時間の速度で再
開した(３.６ｍｌのトリエチルアミンを加えた)。ｐＨ
＝４.７、５０℃でさらに３０分間撹拌した後、その反
応混合物をブフナーロートで濾過し、水１７ｍｌで標記
生成物を洗浄した。湿った塊を室温の水１００ｍｌ中で
再度スラリー化し、濾紙上で集め、４５℃の空気乾燥器
中で終夜乾燥することにより、標記の生成物７.０２ｇ
(７０.２％)を得た。有効率＝１００％。ＫＦ＝４.０９
％。トリエチルアミン＝０.０１％。ジアゾ化可能アミ
ン＝３８。Ｘ-線回折様式により一水和物であることを
確認した。
実施例１で得た物質(１３.４ｇ，１０.０ｂｇ(ＭＷ＝３
４９.８)，２８.６ｍｍｏｌ)を加えた。１５分間撹拌し
た後、濃ＨＣｌ １.０ｍｌを加えて溶解を完了した(ｐ
Ｈ＝１.３７)。これにダルコ(Darco)-Ｇ５０(３５０ｍ
ｇ)を加え、１５分間撹拌した後、ハイフロ(Hyflo)パッ
ドを通して濾過し、そのパッドを水１５ｍｌで濯いだ。
合わせた濾液と洗浄液を撹拌しながら５０℃に加熱し、
トリエチルアミン(１.２ｍｌ)を３.９ｍｌ／時間の速度
で加えてｐＨ＝１.７にした。その溶液にロラカルベフ
一水和物結晶の種晶を入れ、５０℃でさらに３０分間撹
拌した後、その反応混合物がｐＨ４.７に達するまでト
リエチルアミンの添加を約３.９ｍｌ／時間の速度で再
開した(３.６ｍｌのトリエチルアミンを加えた)。ｐＨ
＝４.７、５０℃でさらに３０分間撹拌した後、その反
応混合物をブフナーロートで濾過し、水１７ｍｌで標記
生成物を洗浄した。湿った塊を室温の水１００ｍｌ中で
再度スラリー化し、濾紙上で集め、４５℃の空気乾燥器
中で終夜乾燥することにより、標記の生成物７.０２ｇ
(７０.２％)を得た。有効率＝１００％。ＫＦ＝４.０９
％。トリエチルアミン＝０.０１％。ジアゾ化可能アミ
ン＝３８。Ｘ-線回折様式により一水和物であることを
確認した。
【００１４】実施例３：結晶性ロラカルベフ一水和物 Ａ．酵素的アシル化物の単離 実質上米国特許第４３１６９５８号、同第４３３２８９
６号および同第４３３５２１１号に従って進行するアシ
ル化反応を行った後、そのアシル化溶液をガラス製多孔
分散管を通して減圧によってフラスコから取り出す。酵
素ビーズをミリＱ(MilliQ)水で洗浄する。これらの洗浄
液をアシル化溶液と合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出す
る。水層をハイフロ(HyFlo)濾過する。そのハイフロ・
フィルター・パッドを最少量のリン酸緩衝液で２回洗浄
する。抽出したアシル化溶液と洗浄液とを合わせたもの
から、３つ１組としてＨＰＬＣ分析用の試料を採取す
る。濃ＨＣｌで水層のｐＨを４.６〜４.９に下げる。等
量のエチルアルコールを１.５時間かけて滴下する。沈
殿は１０分後に起こり、濃厚である。添加が完了した
後、その混合物を室温で数時間撹拌し、次いで０〜５℃
で数時間撹拌する。生成物を濾過し、エチルアルコール
で洗浄し、４５℃で終夜乾燥する。この生成物は約６２
〜６８％のロラカルベフを一水和物として含有し、３０
〜３５％のＤ-フェニルグリシンを含有する。ＨＰＬＣ
で３つ１組の試料を分析することによって有効率を得
る。ＫＦは５〜８％である。出発核からの収率は７３〜
７９％である。
６号および同第４３３５２１１号に従って進行するアシ
ル化反応を行った後、そのアシル化溶液をガラス製多孔
分散管を通して減圧によってフラスコから取り出す。酵
素ビーズをミリＱ(MilliQ)水で洗浄する。これらの洗浄
液をアシル化溶液と合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出す
る。水層をハイフロ(HyFlo)濾過する。そのハイフロ・
フィルター・パッドを最少量のリン酸緩衝液で２回洗浄
する。抽出したアシル化溶液と洗浄液とを合わせたもの
から、３つ１組としてＨＰＬＣ分析用の試料を採取す
る。濃ＨＣｌで水層のｐＨを４.６〜４.９に下げる。等
量のエチルアルコールを１.５時間かけて滴下する。沈
殿は１０分後に起こり、濃厚である。添加が完了した
後、その混合物を室温で数時間撹拌し、次いで０〜５℃
で数時間撹拌する。生成物を濾過し、エチルアルコール
で洗浄し、４５℃で終夜乾燥する。この生成物は約６２
〜６８％のロラカルベフを一水和物として含有し、３０
〜３５％のＤ-フェニルグリシンを含有する。ＨＰＬＣ
で３つ１組の試料を分析することによって有効率を得
る。ＫＦは５〜８％である。出発核からの収率は７３〜
７９％である。
【００１５】 Ｂ．ロラカルベフの塩酸塩エタノール化物塩 酵素的アシル化反応から単離されるロラカルベフからロ
ラカルベフのＨＣｌ塩を得る。ロラカルベフ結晶(一水
和物として６０〜７５％有効であり、２２〜４０％のＤ
-フェニルグリシンを含有する)を１０体積のエタノール
中でスラリー化する。完全に溶解させるためにロラカル
ベフとＤ-フェニルグリシンの有効率に基づき等量の濃
ＨＣｌを加える。追加のＨＣｌ(０.６等量)を加える。
ｐＨは０.６０〜０.８０である。その透明な溶液にロラ
カルベフ塩酸塩エタノール化物の種晶を入れることによ
って結晶化を開始する。この塩酸塩は室温で数時間にわ
たってゆっくりと結晶化する。室温で２時間撹拌した
後、結晶混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌する。
その混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下４０
℃で終夜乾燥することにより、ロラカルベフ塩酸塩エタ
ノール化物として９０〜９９％の有効率を持つ白色の結
晶性固体を得る。Ｄ-フェニルグリシンはＨＰＬＣで検
出されない。上記の手法による収率は８０〜９５％であ
る。
ラカルベフのＨＣｌ塩を得る。ロラカルベフ結晶(一水
和物として６０〜７５％有効であり、２２〜４０％のＤ
-フェニルグリシンを含有する)を１０体積のエタノール
中でスラリー化する。完全に溶解させるためにロラカル
ベフとＤ-フェニルグリシンの有効率に基づき等量の濃
ＨＣｌを加える。追加のＨＣｌ(０.６等量)を加える。
ｐＨは０.６０〜０.８０である。その透明な溶液にロラ
カルベフ塩酸塩エタノール化物の種晶を入れることによ
って結晶化を開始する。この塩酸塩は室温で数時間にわ
たってゆっくりと結晶化する。室温で２時間撹拌した
後、結晶混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌する。
その混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下４０
℃で終夜乾燥することにより、ロラカルベフ塩酸塩エタ
ノール化物として９０〜９９％の有効率を持つ白色の結
晶性固体を得る。Ｄ-フェニルグリシンはＨＰＬＣで検
出されない。上記の手法による収率は８０〜９５％であ
る。
【００１６】Ｃ．ロラカルベフ塩酸塩エタノール溶媒和
物のロラカルベフ・エタノール化物へのスラリー変換 ロラカルベフ塩酸塩エタノール化物(５.１０ｇ)を室温
のエタノール７５ｍｌ中でスラリー化した。トリエチル
アミン(１.５４ｍｌ，１.０等量)を滴下してｐＨを４.
６〜４.８にした。そのスラリーは３０分以内に濃厚に
なり、塩酸塩エタノール化物塩がロラカルベフ・エタノ
ール化物に変換されていることを示した。そのスラリー
を室温で２時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗浄し、
減圧下４０℃で乾燥した。実際の収量＝４.１０ｇ。理
論的収量＝４.０６ｇ。収率＝９８.１％。
物のロラカルベフ・エタノール化物へのスラリー変換 ロラカルベフ塩酸塩エタノール化物(５.１０ｇ)を室温
のエタノール７５ｍｌ中でスラリー化した。トリエチル
アミン(１.５４ｍｌ，１.０等量)を滴下してｐＨを４.
６〜４.８にした。そのスラリーは３０分以内に濃厚に
なり、塩酸塩エタノール化物塩がロラカルベフ・エタノ
ール化物に変換されていることを示した。そのスラリー
を室温で２時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗浄し、
減圧下４０℃で乾燥した。実際の収量＝４.１０ｇ。理
論的収量＝４.０６ｇ。収率＝９８.１％。
【００１７】Ｄ．ロラカルベフ・エタノール化物のロラ
カルベフ一水和物への変換 ロラカルベフ・エタノール化物(４.０ｇ，９７.１％有
効)を水(０.００４等量のナトリウム，約０.０２ｇのエ
デト酸塩を含有する)５６ｍｌ中で５０℃で２時間スラ
リー化した。３０分以内にそのスラリーが極めて濃厚に
なり、一水和物への変換を示した。生成物を真空濾過
し、最少量の水で洗浄し、４０℃の真空乾燥器で乾燥し
た。Ｘ-線により一水和物であることを確認した。実際
の収量＝２.７８ｇ。理論的収量＝３.８８ｇ。収率＝７
２.４％。
カルベフ一水和物への変換 ロラカルベフ・エタノール化物(４.０ｇ，９７.１％有
効)を水(０.００４等量のナトリウム，約０.０２ｇのエ
デト酸塩を含有する)５６ｍｌ中で５０℃で２時間スラ
リー化した。３０分以内にそのスラリーが極めて濃厚に
なり、一水和物への変換を示した。生成物を真空濾過
し、最少量の水で洗浄し、４０℃の真空乾燥器で乾燥し
た。Ｘ-線により一水和物であることを確認した。実際
の収量＝２.７８ｇ。理論的収量＝３.８８ｇ。収率＝７
２.４％。
【００１８】実施例４ ：ロラカルベフ塩酸塩エタノール溶媒和物 ロラカルベフＤＭＦ二溶媒和物(４.５ｇ，６８.７％有
効)をＥｔＯＨ４５ｍｌに懸濁した。濃ＨＣｌ ０.８０
ｍｌを加えて透明な溶液を得た。１０℃に冷却した。５
０分以内に生成物が沈殿し始めた。１０℃の温度を維持
し、２時間撹拌した。濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。生
成物を減圧下４０℃で乾燥した。実際の収量＝２.８２
ｇ。理論的収量＝３.４１ｇ。収率＝８２.７％。
効)をＥｔＯＨ４５ｍｌに懸濁した。濃ＨＣｌ ０.８０
ｍｌを加えて透明な溶液を得た。１０℃に冷却した。５
０分以内に生成物が沈殿し始めた。１０℃の温度を維持
し、２時間撹拌した。濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。生
成物を減圧下４０℃で乾燥した。実際の収量＝２.８２
ｇ。理論的収量＝３.４１ｇ。収率＝８２.７％。
【００１９】実施例５ ：ロラカルベフ塩酸塩エタノール溶媒和物 ロラカルベフＤＭＦ二溶媒和物(１.０ｇ)をＥｔＯＨ１
０ｍｌに懸濁した。濃ＨＣｌ ０.３３ｍｌを加えた。透
明な溶液が得られた。３０分以内に結晶化は始まらなか
った。標記生成物の種晶を入れると、５分以内に結晶化
が始まった。室温(２２〜２８℃)で２時間撹拌した。容
易に濾過できた(極めて顆粒状)。エタノールで洗浄し
た。４０℃の真空乾燥器で乾燥した。実際の収量＝０.
５２ｇ。理論的収量＝０.７５ｇ。収率＝６９.３％。
０ｍｌに懸濁した。濃ＨＣｌ ０.３３ｍｌを加えた。透
明な溶液が得られた。３０分以内に結晶化は始まらなか
った。標記生成物の種晶を入れると、５分以内に結晶化
が始まった。室温(２２〜２８℃)で２時間撹拌した。容
易に濾過できた(極めて顆粒状)。エタノールで洗浄し
た。４０℃の真空乾燥器で乾燥した。実際の収量＝０.
５２ｇ。理論的収量＝０.７５ｇ。収率＝６９.３％。
【００２０】実施例６ ：ロラカルベフ塩酸塩メタノール化物 ロラカルベフ二水和物(５ｇ)をメタノール２０ｍｌおよ
び濃塩酸１.３４ｍｌに室温で加えた。その溶液を約１
５分間撹拌し、窒素パージによって溶媒を終夜蒸発させ
た。標記の生成物は次のＸ-線回折様式を持っていた。
び濃塩酸１.３４ｍｌに室温で加えた。その溶液を約１
５分間撹拌し、窒素パージによって溶媒を終夜蒸発させ
た。標記の生成物は次のＸ-線回折様式を持っていた。
【表５】
【００２１】実施例７：ロラカルベフ塩酸塩１-プロパ
ノール溶媒和物 ロラカルベフ・メタノール化物(５ｇ)を１-プロパノー
ル５０ｍｌおよび濃塩酸１.３４ｍｌに加える。その溶
液を室温で約４５分間撹拌し、蒸発乾固し、冷凍庫に置
くと、大きい長斜方形結晶が形成する。その混合物を真
空乾燥器中室温で終夜乾燥すると、結晶が黄変する。得
られる重量は５.１６ｇであり、標記生成物のＸ-線回折
様式は次の通りである。
ノール溶媒和物 ロラカルベフ・メタノール化物(５ｇ)を１-プロパノー
ル５０ｍｌおよび濃塩酸１.３４ｍｌに加える。その溶
液を室温で約４５分間撹拌し、蒸発乾固し、冷凍庫に置
くと、大きい長斜方形結晶が形成する。その混合物を真
空乾燥器中室温で終夜乾燥すると、結晶が黄変する。得
られる重量は５.１６ｇであり、標記生成物のＸ-線回折
様式は次の通りである。
【表６】
【００２２】実施例８ ：ロラカルベフ塩酸塩エタノール化物 １リットルの４口丸底フラスコにｐＨプローブ、気体添
加用水面下管、温度計、Ｎ2パージおよび通気孔を装着
した。酵素的アシル化のロラカルベフ生成物(２６.４％
のＤ-ＰＧＯＨを含有する)１５０ｇ(０.３０等量ロラカ
ルベフ，０.２６等量Ｄ-ＰＧＯＨ)をそのフラスコに加
えた。次に２Ｂ-３アルコール(７５０ｍｌ)を加えた。
その内容物を２０〜２５℃で１０〜１５分間撹拌した。
初期ｐＨは５.３であった。無水ＨＣｌガスを用いて２
０〜３０分間かけてｐＨを０.６〜０.８に下げた。ｐＨ
が０.９５の時に、ＨＣｌ塩へのスラリー-スラリー変換
があった。ＨＣｌ添加の間、その混合物が４４℃に発熱
した。この期間にＨＣｌガスを注意深く添加することに
よってｐＨをわずかに調節した。最終ｐＨは０.８０で
あった。使用したＨＣｌの総量は１９.９ｇであった。
次にスラリーを−１０〜−５℃に冷却し、２時間撹拌し
た。生成物を濾過し、２Ｂ-３アルコールで洗浄した。
生成物を４０℃の真空乾燥器で１８時間乾燥した。実際
の収量＝１３７.９６ｇ。ロラカルベフ一水和物として
の有効率＝７９.６％。理論的収量＝ロラカルベフ一水
和物として１１１.６ｇ。収率＝９８.４％。ＨＰＬＣで
Ｄ-ＰＧＯＨは検出されなかった。
加用水面下管、温度計、Ｎ2パージおよび通気孔を装着
した。酵素的アシル化のロラカルベフ生成物(２６.４％
のＤ-ＰＧＯＨを含有する)１５０ｇ(０.３０等量ロラカ
ルベフ，０.２６等量Ｄ-ＰＧＯＨ)をそのフラスコに加
えた。次に２Ｂ-３アルコール(７５０ｍｌ)を加えた。
その内容物を２０〜２５℃で１０〜１５分間撹拌した。
初期ｐＨは５.３であった。無水ＨＣｌガスを用いて２
０〜３０分間かけてｐＨを０.６〜０.８に下げた。ｐＨ
が０.９５の時に、ＨＣｌ塩へのスラリー-スラリー変換
があった。ＨＣｌ添加の間、その混合物が４４℃に発熱
した。この期間にＨＣｌガスを注意深く添加することに
よってｐＨをわずかに調節した。最終ｐＨは０.８０で
あった。使用したＨＣｌの総量は１９.９ｇであった。
次にスラリーを−１０〜−５℃に冷却し、２時間撹拌し
た。生成物を濾過し、２Ｂ-３アルコールで洗浄した。
生成物を４０℃の真空乾燥器で１８時間乾燥した。実際
の収量＝１３７.９６ｇ。ロラカルベフ一水和物として
の有効率＝７９.６％。理論的収量＝ロラカルベフ一水
和物として１１１.６ｇ。収率＝９８.４％。ＨＰＬＣで
Ｄ-ＰＧＯＨは検出されなかった。
【００２３】実施例９ ：ロラカルベフ・エタノール化物 ロラカルベフ塩酸塩エタノール化物(２０ｇ，０.０４４
ｍｏｌ)をＨ2Ｏ(２５ｍｌ)に室温で撹拌しながら溶解し
た。濃ＨＣｌを撹拌しながら加えることにより透明な溶
液を得た。その淡黄色溶液を室温で１０分間撹拌し、ハ
イフロを通して濾過し、Ｈ2Ｏ(２５ｍｌ)で洗浄した。
エタノール２Ｂ-３(２４０ｍｌ)を室温で１時間かけて
滴下した。１０分以内に白色の沈殿が形成した。トリエ
チルアミン(１.０等量，６.１８ｍｌ)を２Ｂ-３-エタノ
ール(６０ｍｌ)に溶解し、ロラカルベフ塩酸塩エタノー
ル化物スラリーに室温で１.５時間かけて滴下した。必
要に応じてトリエチルアミンまたは濃ＨＣｌを用いてｐ
Ｈを４.６〜４.８に調節した。そのスラリーを室温で２
時間撹拌し、濾過し、２Ｂ-３エタノール(５０〜６０ｍ
ｌ)で洗浄した。生成物を減圧下４０℃で乾燥した。収
率は９８.２％であった。実際の収量＝１６.８４ｇ。ロ
ラカルベフ一水和物として９５.２％有効。ロラカルベ
フ一水和物として１６.０３ｂｇ。理論的収量＝１６.３
２ｇ(ロラカルベフ一水和物として)。収率＝９８.２
％。
ｍｏｌ)をＨ2Ｏ(２５ｍｌ)に室温で撹拌しながら溶解し
た。濃ＨＣｌを撹拌しながら加えることにより透明な溶
液を得た。その淡黄色溶液を室温で１０分間撹拌し、ハ
イフロを通して濾過し、Ｈ2Ｏ(２５ｍｌ)で洗浄した。
エタノール２Ｂ-３(２４０ｍｌ)を室温で１時間かけて
滴下した。１０分以内に白色の沈殿が形成した。トリエ
チルアミン(１.０等量，６.１８ｍｌ)を２Ｂ-３-エタノ
ール(６０ｍｌ)に溶解し、ロラカルベフ塩酸塩エタノー
ル化物スラリーに室温で１.５時間かけて滴下した。必
要に応じてトリエチルアミンまたは濃ＨＣｌを用いてｐ
Ｈを４.６〜４.８に調節した。そのスラリーを室温で２
時間撹拌し、濾過し、２Ｂ-３エタノール(５０〜６０ｍ
ｌ)で洗浄した。生成物を減圧下４０℃で乾燥した。収
率は９８.２％であった。実際の収量＝１６.８４ｇ。ロ
ラカルベフ一水和物として９５.２％有効。ロラカルベ
フ一水和物として１６.０３ｂｇ。理論的収量＝１６.３
２ｇ(ロラカルベフ一水和物として)。収率＝９８.２
％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペリー・クラーク・ヒース アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、メローウッド・ドライブ 443番 (72)発明者 ダグラス・エドワード・プラザー アメリカ合衆国46112インディアナ州ブラ ウンズバーグ、フェアーウッド・ドライブ 15番 (72)発明者 ジョン・エルドン・トス アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、ペリアー・コート6759番
Claims (3)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 で示される化合物の結晶性塩酸塩エタノール溶媒和物。
- 【請求項２】 式(Ｉ)： 【化２】 で示される化合物の結晶性塩酸塩メタノール溶媒和物。
- 【請求項３】 式(Ｉ)： 【化３】 で示される化合物の結晶性塩酸塩プロパノール溶媒和
物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/077,305 US5550231A (en) | 1993-06-15 | 1993-06-15 | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US077305 | 1993-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770122A true JPH0770122A (ja) | 1995-03-14 |
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Family
ID=22137301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13023494A Expired - Fee Related JP3474635B2 (ja) | 1993-06-15 | 1994-06-13 | ロラカルベフ塩酸塩低級アルコール溶媒和物とその使用法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0629625B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100310947B1 (ja) |
| AT (1) | ATE225789T1 (ja) |
| BR (1) | BR9402406A (ja) |
| CA (1) | CA2125762A1 (ja) |
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| FI (1) | FI108134B (ja) |
| HU (1) | HUT67489A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AU2003283624A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Monohydrate solvates of loracarbef |
| PL378470A1 (pl) * | 2003-03-12 | 2006-05-02 | Lesaffre Et Cie | Zakwas chlebowy, jego zastosowanie i wytworzone z niego pieczywo |
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| US4316958A (en) * | 1979-02-10 | 1982-02-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing optically active cephalosporin analogs |
| US4332896A (en) * | 1979-04-14 | 1982-06-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing cephalosporin analogs |
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| YU46699B (sh) * | 1987-10-06 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Co. | Kristalni monohidratni oblik 1-karbacefalosporina |
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| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
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- 1995-05-18 US US08/444,124 patent/US5578720A/en not_active Expired - Lifetime
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