PL166401B1 - Sposób wytwarzania Z,2-[2-amlnotlazolilo-4]-2-[1-karboksy-1 -metyloetoksylmino] acetyloaminowych pochodnych -laktamowych - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania Z,2-[2-aminotiazoliło-4]-2-[1 -karboksy-1 -I2eSoloeSokso imino]yceSoloyminowoch pochodnych β-Oaktamowych o ogólnym wzorze 1, w którym podstawnik R1 oznacza grupę o wzorze 2, 3, lub 4, w których z kolei grupa r2 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R3 oznacza atom wodoru, grupę acetoksylową, heterocykliczny tiol lub niepodstawioną lub podstawioną czwartorzędową grupę N-pirydyniową, znamienny tym, że aminę o wzorze 5 lub jej pochodną sililową, w którym Ri ma podane wyżej znaczenie poddaje się reakcji z aktywną formą kwasu Ζ,2(2^2Ϊ[ιοtiazollk^-^-l--^-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksyi mino)-octowego o wzorze 7 a otrzymany produkt o wzorze 1 wydziela się w znany sposób.

Description

Pezcdmiatrrg wkhoiagey jcst sposób wktwaegonio Z,2-eO-amlnotiagoiiio-40-2-el-korbaksk-io mrtyiaetoesyimi-a)acrtyloaminowygh paghadnkgh β-liOeptmowych o ogranym wgaczc 1, w któ^m podstawnik r1 paacdstawio-y jest wzorami 2,3 tub h. Wr pgargr 2 grupo Ri ^ηο^ atom wadary tub niższą gatps oieitową, a wr pgacgr 3 grupo R³ agnorga atom padary, gryps ocrtoesylawą, Κ^^οριΙΕ^-. tiai tub nicpodstttwioną tub podstawioną ggwortoezędową gryps N-pitydkniawą.

Pochodne β-laktamowc o agótnkm pgargr 1 są nawoggrsnkmi antybiotykami o szerokim spektrum działania. No przykład do tri grupy notruą antybiotyki μο-ι pod middgkharadapkmi hOgwami aztreonam tub crftozidim.

yna-r sposoby wytwarzania pochodnych o pgargr 1 pairgaią na agktawaniy ominy o pgaegc n, w którym r1 ma pyUei poda-r ghaggrnic zo pamagą oetywnei formy kwasu o wgargc 6, w którym abrgnr są dwir grupy R- i R⁵ gobrgpirggaiągr rraetkpnir ugrupowa-ir amihapr i eoebakskiawr, tub co naimniri erdną gryps Ri gobrzpicczoiągą ugrupowanir eaebaesyiapri Grupo R- μ-οπο atom padory, grups faemyiawą, tI·ójfrnylomrtyiową, ghtaeaocrtylawą frnyiaacrtytawą, o r5 agnacga reszti t-ł^ut^.^i<a'pą, trójfrnklamrtylapą, dpufrnytamrtytapą tub tróiatkiiasiiiiapąi Po prgrpcowadzohym acylaponiu, grupy ochro-nr R- i r5 usuwa sis osobnych rtopoch sy-trzy i dopirro po tych aprragiach ategymuir sis pochod-r β-ltOSamawr o wgorgr 1. y-any sposób posiada zasadniczą -irdocod-aść pairgojącą -a ko-ircg-ości wprawodgo-io i usuwania grup gabrgpirrgaiąckch, co powaduic gwirtoeratnirnir pyeahywohygh oprcogii i obniża wydajność cołri syntcgki

166 401

Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne β-laktamowe o wzorze 1 można otrzymać stosując sposób według wynalazku unikając jednocześnie oczywistych niedogodności znanych metod syntezy.

Sposób wytwarzania pochodnych β-łlOdtamowych o wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że poddaje się reakcji aminę o wzorze 5 lub jej pochodną sililową, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie z aktywną formą kwasu o wzorze 7, w której żądne ugrupowanie nie jest uprzednio zabezpieczone.

Szczególnie nieoczekiwany był fakt, że spośród dwóch grup karboksylowych obecnych w związku o wzorze 7 reaguje tylko jedna, pożądana grupa, co prowadzi bezpośrednio do właściwego produktu o wzorze 1.

W sposobie według wynalazku przeprowadza się kwas o wzorze 7 w formę aktywną, a następnie poddaje się ją reakcji z aminą o wzorze 5.

Kwas o wzorze 7 może być stosowany w postaci wolnego kwasu, wodzianu lub w postaci soli z innym mocnym kwasem korzystnie solnym lub siarkowym.

Kwas o wzorze 7, jego wodzian lub jego sól z innym mocnym kwasem przeprowadza się w formę aktywną, czyli aktywuje znanymi metodami, to znaczy przez przeprowadzenie w halogenek kwasowy lub aktywny ester. Korzystny sposób aktywacji polega na poddaniu kwasu o wzorze 7 reakcji w rozpuszczalniku organicznym z tak zwanym odczynnikiem Vilsmayera otrzymanym z dwualkiloamidu, korzystnie dwumetyloformamidu lub dwumetyloacetamidu i halogenku kwasu organicznego lub nieorganicznego.

Reakcję aktywnej formy kwasu o wzorze 7 z aminą o wzorze 5, czyli acylowanie przeprowadza się w rozpuszczalniku w obecności substancji zobojętniającej kwasy, korzystnie w środowisku wodnym lub wodnoorganicznym, w którym utrzymywane jest pH w granicach od 4 do 9. Po syntezie produkt o wzorze 1 wydziela się przez obniżenie pH roztworu.

Inny wariant acylowania według wynalazku, polega na poddaniu zaktywowanej formy kwasu o wzorze 7 reOccji z aminą o wzorze 5 przeprowadzoną w pochodną mono lub poli trójalkilosililową, korzystnie trójmetylosililową. W tym wypadku produkt wydziela się poprzez hydrolizę estrów sililowych.

Produkty otrzymuje się z wydajnością powyżej 75%.

Przykład I. Kwas Z,7-[2(2-aminotiazoiilo-4)-2-( 1-karboksylo-1-metyloetoksyimino)acetyloamino]-cefalosporynowy. Siarczan kwasu Z,2-(2-aminotiazolilo-4)-2--1-karboksylo1-metyloetoksyimino)octowego (14,8 g 0,04 mola) zawieszono w acetonitrylu (40 ml) i w temperaturze -25°C wkroplono do tej zawiesiny odczynnik Vilsmayera przygotowany z dwumetyloformamidu (9,3 ml, 0,12 mola), chlorku tionylu (8,8 ml, 0,12 mola) w acetonitrylu (20 ml). Uzyskany mętny roztwór utrzymywano cały czas w temp. -20 do -30°C i wkroplono go do roztworu kwasu 7-aminocefalosporynowego (10 g, 0,037 mola) w wodzie (70 ml), którego pH utrzymywano na poziomie 7-7,5 za pomocą dozowania 8N NaOH. Temperaturę roztworu wodnego utrzymywano w granicach 0-5°C. Po zakończonej reakcji roztwór przesączono i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Ekstrakt odrzucono, a fazę wodną zakwaszono kwasem solnym 1:1 do pH 3. Wydzielony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Uzyskano kwas Z,7-[2(2-ammotiazoillo-4--2-( 1 -karboksylo-1 -metyloetoksy imino)acetyloamino^efaaospornowy, którego widmo *H NMR zawierało następujące sygnały: DMSO, ó(ppm) 9,438 (d, J = 8,6 Hz, 1H, CONH); 7,300 (s, 2H, NH2); 6,737 (s,1H, H-tiazol); 5,867 (q, J = 5,0 i 8,2 Hz, 1H, 7-CH); 5,187 (d,J = 4,8 Hz, 1H, 6-CH); 4,999 i 4,691 (dd, J = 13,0 Hz, 2H, 3' -CH2); 3,654 i 3,495 (dd, J = 18,2 Hz, 2H, 2-CH2); 2,037 (s, 3H, CH3COO); 1,460 i 1,448 (s i s, 6H, (CH3)₂C).

Przykład II. Kwas Z,7[2(2-aminoti ^0^0-4)-2--1-karboksylo-1-mc tyloetoksyimino)acetyloammo]-3’-N-pirrdyiodeacetoksycefalosporynowy. Kwas Z,2-(2-aminotiazoino-4)2(1 -karboksylo-1-metyloetoksyimino)octowy (13,2 g) w acetonitrylu (40 ml) zaktywowano w temp. -25°C odczynnikiem przygotowanym z SOCl2 (8,8 ml) i DMF (9,8 ml) w acetonitrylu (20 ml). Uzyskaną mieszaninę wkroplono do chlorowodorku kwasu 3’-N-pirydylodeacetoksycefalosporynowego (11,5 g) w wodzie (70 ml) utrzymując temperaturę roztworu wodnego 0°C a pH 7-7,5 za pomocą 8N NaOH. Po zakończonej reakcji mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml), przesączono, zakwaszono do pH 2,8 i wyekstrahowano

166 401 tetrahydrofuranem (3 x 100 ml). Po zatężeniu ekstraktu i wysuszeniu pozostałości otrzymano kwas Z,7-[2(2-aminotiazolilo-4)-2-( 1-karboksylo-1-metyloetoksyimino)acetyloammo]3’-Npirydylodeacetoksy cefalosporynowy, którego widmo 'H NMR zawierało następujące sygnały: DMSO, δ (ppm) 9,419 (d, J = 5,4,2H, pirydyna); 8,624 (t, J = 6,2 i 7,6 Hz, 1H, pirydyna); 8,200 (t, J = 7,1 i 6,8 Hz, 2H, pirydyna); 8,2 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CONH); 7,2 (s, 2H, NH2); 6,681 (s, 1H, H-tiazol); 5,823 (q, J = 5,0 i 8,1 Hz, 1H, 7-CH); 5,164 (d, J = 4,9 Hz, 1H, 6-CH); 5,665 i 5,311 (dd, J = 13,5 Hz, 2H, 3’-CH2); 3,571 i 3,186 (dd, J = 17,8 Hz, 2H, 2-CH2); 1,408 i 1,403 (s i s, 6H, (CH₃)₂C)

Przykład III. Kwas Z,7[2(2-aminotiazoiilo-4)-2--1-karboksylOa1-metyloetoksyimino)acetyloamino]cefalosporynowy. Kwas 7-aminocefalosporynowy (10 g), sześciometylodisilazan (10 ml) i chlorek metylenu (60 ml) ogrzewano do wrzenia 5 godz . Następnie oziębiono do -20°C i do roztworu sililowanego kwasu 7-aminocefalosporynowego (7-ACA) wkroplono aminotiazol zaktywowany identyczniejak w przykładzie II. Całość mieszano 3 godz. pozwalając się dogrzać roztworowi do temp pokojowej. Mieszaninę wylano na lód, ustawiono pH na 3 wodnym amoniakiem i wyekstrahowano octanem etylu, po zatężeniu ekstraktu otrzymano produkt, kwas Z,7 [2(2-aminotiazoillo4)--2-( 1 -karboksylo-1 -metylo-etoksy lmino)acetyloamino]cefalosporynowy, którego widmo 'H NMR było identyczne z opisanym w przykładzie I.

Przykład IV. Kwas Z,7-[2(2-aminotiazolllo-4)-2--1-karboksylo-1-metyloetoksyimino)acetyloamino]deacetoksycefalosporyny. Postępując jak w przykładzie I i stosując kwas 7-aminodeacetoksycefalosporymowy (7,9 g, 0,037 mola) zamiast kwasu 7-aminocefalosporynowego otrzymuje się kwas Z,7-[2(2-aminotiazolilo-4)-2--1-karboksylo- 1-metyloetoksyimino)acetyloamino]deacetoksycefalosporynowy, którego widmo *H NMR zawierało następujące sygnały: sól sodowa, DMSO, δ(^^^)11 , 368 (d , J = 8,3 Hz , 1H , CONH) ; 7,230 (s , 2H , NH₂); 6,715 (s, 1H, H-tiazol); 5,593 (q, J = 4,7 i 8,2 Hz, 1H, 7-CH); 4,965 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 6-CH); 2,363 i 3,049 (dd, J = 17,7 Hz, 2H, 2-CH₂); 1,903 (s, 3H, 3-0^); 1,463 i 1,387 (s i s, 6H, (CH₃)₂C).

Przykład V. Kwas Z,3[2(2-aminotlazolila-4)-2-(--karboksylo-l-metyloetoksyimi^c^^cetylc^^mn^^^^4^-metylo^2^^it^cin^(^^2^-on-1 --ulfonowy. Postępując według przykładu I i stosując kwas 2-amino-4-metyloazetidino-2-on--sulfonowy (5,48 g, 3,327 mola) zamiast kwasu 7-aminocefalosporynowego otrzymuje się kwas Z,2-[2(2-aminotiazoiilo-4--2-( 1 karboksylo- 1-metyioetoksyimino)-4-metyloazetidino-2-on-1-aulfonowy, którego widmo Ή NMR było zgodne ze strukturą.

Przykład VI. Kwas Z,3[2(2aaminotiazolilo-4)2(l-karboksyla-l-metyloetoksyimino)acetyloamino]penicylinowy. Postępując według przykładu I i stosując kwas 3-aminopenicyiinowy (7,9 g 0,037 mola) zamiast kwasu 7-aminocefalosporynowego otrzymuje się kwas Z,3-[2(2-aminotiazolllo-4--2-( 1 -karboksylo-1 -metyloetoksylmino)]penicylinowy, którego widmo ‘ NMR było zgodne ze strukturą.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania Z,2-[2-aminotiazolilo-4]-2-[l-karboksy-l-metyloetoksyiminolacetyloaminowanh poyhodny-O P-laklamowy-h o-óI-soc wkory- w któr-m podstawnik R¹ oynacza omyc θ wzhode^,:^, l-ta 4, m wyryGo zCoI-1 grupz Rz oznaczk ótom wodotuiuk R^szą,™,? alkiloww o Rt oznaoza otom wodkrh, zupc ocetokoylową, hetarooyw^^:^ny tlbl iubtnc^i^pdstavii^^ą loR podntawiooo ccwdrlorzcduwą gniok N-piryhrntowy, knamiynna iym, żermisbowahtze t luP^S pochodnąziliiawa, watprym tpi ma poCisi woćąj znaczenin ιο10ζο6 rlhglndsli w aktywną foimpawaadZ>b(2-ammptlezolimly)-g-tl-ksthokcy-ti metylrnlrksyimiiro)-octowego o wkp-ze oa ztrkwmany pro-a-t n wadze o wydoiel- sóę w ksy-z sgosoo.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że formę aktywną otrzymuje się z wolnego kwasu o wodze CJdgowodaianu JnO-ego -oS i y izn urs mozd ymkw-tem, korzerlsid zi wki^^cos luw βο^γτ^
3. 3. kgosób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas o wzorze 7 aktywuje się odczynnikiem Vilsmbóbsc nirzymosym z dwualkiCh-mldu,koczkWoiedwgmgtyleOkPmcmidu ^cwu-netytozoetamidu ihologyzku km szid pyhaniaznzgoO ub nissi^^rni^^nzro.
4. 4. hgosyb w^ług ktikre, S y oncmlcmir tym, że η^ο— formo aktywnej kwasu o wzorze 7 z amtns o wzoweSy co wadzi sio w οζζρ-βζιζιΙζϊ^ serOkc subetzkoji zkPo-^tnipjącyaO kwazti koragrtnte w goclwnspa wodzym lpbwodng-otgnmuepoπc cszy pH ciii.

   Si. wwoług ccaSsh. - , zuamtenn- tym. zc akszwng Ιογπι- -wasu o wzorze 7 poddaje się reakoSi o ηκ^σ^Ι poiitrój ^iOdk^t^gilc^^^, korzystnie ^^ćji^^^^msi kłowy aochodrą ammy r bid orze ce