JPH09165387A - 非古典的抗葉酸剤 - Google Patents

非古典的抗葉酸剤

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JPH09165387A
JPH09165387A JP8234557A JP23455796A JPH09165387A JP H09165387 A JPH09165387 A JP H09165387A JP 8234557 A JP8234557 A JP 8234557A JP 23455796 A JP23455796 A JP 23455796A JP H09165387 A JPH09165387 A JP H09165387A
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JP8234557A
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Chuan Shih
チュアン、シー
Lynn S Gossett
リン、エス．ゴセット
William J Gill
ウイリアム、ジェー．ジル
Edward C Taylor
エドワード、シー、テイラー
James T Metz
ジェームズ、ティー．メッツ
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Eli Lilly and Co
Princeton University
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Eli Lilly and Co
Princeton University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 より効力の大きい新規な抗葉酸剤を提供す
る。 【解決手段】 芳香族アミドの２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−４，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン誘導体、例えばアミドのアミノ部分がＬ
−グルタミン酸以外であるベンズアミドまたはチエニル
カルボキサミドの誘導体などは、葉酸を利用する酵素、
特にグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランス
フェラーゼの阻害剤である。典型的な態様はＮ−（Ｎ−
｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）エチル］ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミ
ル）−Ｄ−アスパラギン酸である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗葉酸剤（antifo
late）に関するものである。
【０００２】＜発明の背景＞
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】葉酸
は、細胞複製の過程で多数の細胞によって用いられる。
抗葉酸剤化合物は葉酸およびその誘導された補因子と類
似しており、１種類以上のホレート要求酵素と相互作用
を行なう。抗葉酸剤化合物は、悪性細胞の成長を阻害
し、癌の治療に用いられている。Lometrexol（米国特許
第５，００８，３９１号公報明細書）などの既知の抗葉
酸剤化合物は、天然または「Ｌ」配置のグルタミン酸部
分を含んでおり、細胞中に入ると、酵素ポリグルタメー
トシンセタ−ゼ（ＦＰＧＳ）によってポリグルタメート
化(polyglutamation) を受ける。次に、ポリグルタメー
ト化した抗葉酸剤はジヒドロフォレートレダクターゼ
（ＤＨＦＲ）およびグリシンアミドリボヌクレオチドホ
ルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）のような他の
ホレート要求酵素と反応することができ、後者はデノボ
のプリン生合成経路における２種類のホレート依存性酵
素の第一のものである。ＤＨＦＲおよびＧＡＲＦＴおよ
び他のホレート利用酵素の阻害により、最終的に細胞複
製が阻害されることになる。
【０００３】細胞複製の阻害における古典的抗葉酸剤の
効果は、継続使用により減少することがある。これに対
する一つの考えられる説明は、悪性細胞が損なわれたポ
リグルタメート化反応により古典的抗葉酸剤に対して抵
抗力を有するようになるということである。ポリグルタ
メート化した抗葉酸剤はモノグルタメート化した抗葉酸
剤より効率的にホレート要求酵素と反応するので、この
ポリグルタメート化の欠乏は、効力の減少を説明するの
に十分であろう。
【０００４】細胞複製の阻害に関して効果を増加する一
つの方法は、末端Ｌ−グルタミン酸基を含まない抗葉酸
剤を提供することによってＦＰＧＳとの反応を回避する
ことである。このような化合物を提供することが困難で
あることは、細胞複製の阻害を効果的にするためには、
化合物がポリグルタメート化されていなくとも他のホレ
ート要求酵素と反応することができる状態になければな
らないということである。
【０００５】
【従来の技術】ポリグルタメート化されない阻害剤を使
用することは、ＦＰＧＳ欠損腫瘍を標的としたＤＨＦＲ
阻害剤のデザインの一方法として示唆される。Rosowsky
ら、J.Med. Chem., (1983), 26, 1719-1724を参照され
たい。また、末端Ｌ−グルタメート部分がＬ−オルニチ
ンによって置換されている数種類の葉酸の誘導体は、有
効なＦＰＧＳ阻害剤であることが示されている。Singh
ら、J. Med. Chem., (1992), 35 (11), 2002-6。ポリグ
ルタメート化されないＧＡＲＦＴ阻害剤も報告されてい
る。Rosowskyら、J. Med. Chem., (1992), 35 (9), 157
8-88。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、下式を有する
化合物、および薬学上許容可能なその塩およびエステル
に関する。
【化９】 （式中、Ｑは−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、Ａは−ＣＨ
２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
−Ａｒ−は二価の芳香族環であり、Ｗは−ＣＯ−または
−ＳＯ２−であり、Ｚは (A) 下式を有するα−アミノ酸
【化１０】 （式中、＊はＬ配置のキラル中心を表し、ｎは０〜４の
値であり、Ｒは(i) −ＣＯＪ（但し、Ｊはα−アミノ基
を介して結合したアミノ酸であり、キラルであるときに
は、Ｄ配置である）、(ii)Ｖ（但し、Ｖは下式を有する
テトラゾリル基である）
【化１１】 （式中、Ｂは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜
Ｃ４ヒドロキシアルキルである）、または(iii) −ＳＯ
３Ｈ、である） (B) 下式を有するテトラゾリル基
【化１２】 （式中、ｎは０〜４の値を有し、Ｅは−ＣＯＯＨまたは
Ｖであり、但し、Ｖは前記で定義したテトラゾリル基で
あり、ｎが０より大きいかまたはＥがＶ以外であるとき
には、＊で示された炭素原子はＬ配置である）、 (C) −ＮＨＲ１（但し、Ｒ１は水素、−ＣＨ２−ＣＯＯ
Ｈ、または置換または未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはポ
リシクロアルキル基である）、 (D) −ＮＲ２Ｒ３（但し、Ｒ２およびＲ３は独立してＣ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ま
たはＣＯＯＴであり、ここでＴは水素またはＣ１〜Ｃ４
アルキルである） (E)
【化１３】 （式中、それぞれのＴは独立して前記で定義した通りで
あり、ｎは０〜４の値を有し、ｙは０または１の値を有
する）、 (F)
【化１４】 （式中、ｎ、Ｔおよびｙは前記で定義した通りであり、
但し、少なくとも１個のｙは０以外である）、 (G)
【化１５】 （式中、ｎ、Ｔおよびｙは前記で定義した通りであり、
但し、少なくとも１個のｙは０以外である）、または (H) −ＮＨＯＨである。）
【０００７】本発明は、前記化合物の１種類以上を含む
医薬組成物にも関する。
【０００８】式Ｉの化合物は、ここでは下記のような番
号を付されるピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン融合環
系の誘導体として命名される。
【化１６】
【０００９】
【発明の実施の形態】式Ｉのピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジンは、対応する３−Ｈ−４−オキソまたは３−Ｈ−
４イミノ構造の互変異性体同等物であると理解される。
簡単にするため、これらの化合物はここでは４−ヒドロ
キシおよび４−アミノ化合物として表されるが、対応す
る互変異性体のケトおよびイミノ構造はそれぞれ全く同
等であると理解され、例えば下記の通りである。
【化１７】
【００１０】５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン環の６−位の炭素原子はキラ
ル中心であり、２個の異性体を導く。Ｚに他のキラル中
心がある場合には、これによって２個のジアステレオマ
ーが生じることになる。異性体の混合物は治療上利用す
ることができ、両方共関連するホレート酵素の基質とし
て利用でき、または分離して実質的に他方を含まない形
態、すなわち光学的純度が＞９５％の形態となるように
することができる。
【００１１】異性体は、クロマトグラフィによるなど機
械的に分離することができ、またはラセミ体（racemat
e）またはジアステレオマーの混合物を実施可能な形態
のキラル酸で処理してそれとの塩を形成することができ
る。次に、生成するジアステレオ異性体の塩を１回以上
の分別結晶化によって分離した後、分離した塩の少なく
とも１個のカチオン性部分の遊離塩基を、塩基で処理し
て保護基を除去することによって遊離させる。この塩の
カチオンの遊離は、保護基の脱離の前または後、または
塩基性加水分解下でのこれらの基の脱離と同時に別個の
段階として行なうことができる。好適なキラル酸として
は、１０−カンファースルホン酸、樟脳酸、α−ブロモ
樟脳酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リ
ンゴ酸、ピロリジン−５−カルボン酸などが挙げられ
る。
【００１２】基−Ａｒ−は、随意に３個までのＮ、Ｏま
たはＳヘテロ原子を含むことができる５−または６−員
の芳香族環であって、例えば１，４−フェニレン、１，
３−フェニレン、チエン−２，５−ジイル、チエン−
２，４−ジイル、フラン−２，４−ジイル、およびフラ
ン−２，５−ジイルである。このような二価の芳香族環
は、随意に１〜４個の置換基、例えばブロモ、クロロ、
フルオロ、ヨード、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ４アル
キルで置換することができる。
【００１３】「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、およびtert- ブチルなどが挙げ
られる。「シクロアルキル」は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
キル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
「ポリシクロアルキル」という用語は、それぞれ独立し
て３〜１５個の炭素原子を含む２個以上の環であって、
２個以上の炭素原子を共有するもの、例えばビシクロ
［２．２．１］ヘプタン（例えば、ノルボルナン）、ビ
シクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、およびトリシ
クロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン（例えば、ノル
トリサイクレン）を表す。
【００１４】「アミノ保護基」とは、１以上の反応の際
にアミノ官能基を保護する目的で普通に用いられるアミ
ノ基上の置換基を表す。例としては、ホルミル、トリチ
ル、フタルイミド、ピバロイル、トリクロロアセチル、
クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、ベ
ンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフ
ェニル、およびジフェニルホスフィンオキシド基が挙げ
られる。用いられる保護基は、この基が他の位置を伴う
次の反応の条件に対して安定であり、かつ適当な点で外
すことができ分子の残りの部分を崩壊させることがない
限り、決定的なものではない。アミノ保護基の例は、J.
W. Barton,「有機化学における保護基(Protective Grou
ps in Organic Chemistry)」、J.G.W. McOmie 監修、Pl
enum Press、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７３
年、第２章；およびT.W. Greene,P.G.M. Wuts, 「有機
合成における保護基−第２版(Protective Groups in Or
ganic Synthesis-2nd Edition)」、John Wiley and Son
s,ニューヨーク、ニューヨーク州、１９９１年、第７章
に見いだすことができる。
【００１５】「カルボン酸保護基」も同様に、カルボン
酸基を保護するのに普通に用いられるカルボン酸基の誘
導体を表す。このようなカルボン酸保護基の例として
は、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，
４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−
トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−
メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４′
−ジメトキシベンズヒドリル、２，２′，４，４′−テ
トラメトキシベンズヒドリル、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチ
ル、４−メトキシトリチル、４，４′−ジメトキシトリ
チル、４，４′，４″−トリメトキシ−トリチル、２−
フェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリク
ロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−
（ジ−（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トル
エンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニル
エチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリル
メチル）プロプ−１−エン−３−イルなどが挙げられ
る。この用いられる保護基も、誘導体形成したカルボン
酸が反応の条件に対して安定であり、かつ適当な点で外
すことができ分子の残りの部分を崩壊させることがない
限り、決定的なものではない。このような基の例は、Ba
rton, 「有機化学における保護基(Protective Groups i
n Organic Chemistry)」、上記、第５章、およびGreen
e, 「有機合成における保護基−第２版(Protective Gro
ups in Organic Synthesis-2nd Edition)」、上記、第
５章に見いだされる。
【００１６】式Ｉの化合物は、塩基および酸と塩を形成
することができる。合成段階に対しては、塩は必ずしも
薬学上許容可能なものである必要はないが、最終的使用
のためには、これらは薬学上許容可能な塩である。酸と
の塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水
素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭
化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、ヘキサン酸塩、プロピオル酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，
４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデレートなど
が挙げられる。好ましい薬学上許容可能な酸付加塩は、
塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、およびメタンスルホン
酸の塩である。
【００１７】また、本発明は、前記化合物とアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニアおよび有機アミンと
の生理学的に許容可能な塩、例えばカチオンがナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはエチ
ルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエ
チルアミノエタノール、エチレンジアミン、ピペリジ
ン、モルホリン、２−ピペリジノエタノール、ベンジル
アミン、プロカインなどのようなプロトン化アミンであ
る塩にも関する。
【００１８】本発明の化合物は、一般的にはＺを提供す
るアミノ化合物を置換芳香族酸、例えば安息香酸および
チエニルカルボン酸中間体（Ｗ＝−ＣＯ−）または対応
するスルホン酸誘導体（但し、Ｗは−ＳＯ２−）と結合
することによって製造することができる。これらの酸
を、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テ
トラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル
置換基で置換する。結合反応は、ペプチド結合を形成す
るための従来の縮合手法を用いて、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド、ジフェニルクロロホスホネート、
または２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジンを用いて（例えばKaminski, Synthesis,917-
920(1987)参照）行なった後、残っている総ての保護基
を除去する。
【００１９】２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−４，
５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル置換基を有する安息香酸および
チエニルカルボン酸中間体、すなわちＡが−ＣＨ２−で
あるものは、米国特許第４，８１８，８１９号公報明細
書の手順などを用いて製造することができ、前記特許明
細書の開示内容は、引用によって本明細書に包含され
る。この６−エチニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
を式Ｘ−Ａｒ−ＣＯＲ５（式中、Ｘはブロモまたはヨー
ドであり、Ｒ５はカルボキシ保護基である）を有する化
合物と、パラジウム触媒の存在下にて反応させる。この
パラジウム触媒は、例えばMelpolerら、J.Org. Chem.,
41 (2), 265 (1976); Chalkら、J. Org. Chem., 41
(7), 1206 (1976);Arai ら、J. Heterocyclic Chem., 1
5, 351 (1978);Tamaruら、Tetrahedron Letters, 10, 9
19 (1978);およびTetrahedron, 35, 329 (1979);および
Sakamoto, Synthesis, (1983) 312 に記載されているよ
うなハロゲン化アリールとアリルアルコールの反応で用
いられてきたものである。特に有用なものは、酢酸パラ
ジウム、またはハロゲン化パラジウムまたは第一銅、例
えば塩化パラジウムおよびヨウ化第一銅である。
【００２０】反応は、酸受容体として作用する第二また
は第三アミン、例えばトリエチルアミンまたはジエチル
アミンなどの少なくとも１モル当量の存在下および不活
性雰囲気下で、随意にアセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの不活性極性
溶媒の存在下にて行なわれる。アセトニトリルは、反応
体の、および酸受容体および生成する酸から形成される
塩の溶媒として働く。中高温、例えば約７５〜１２５
℃、好ましくは約７５〜１００℃が、一般的に用いられ
る。
【００２１】パラジウム触媒との結合反応に続いて、炭
素−炭素三重結合およびピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン環系のピリジン環の接触水素化を行なう。この水素化
に適する触媒としては、酸化白金またはパラジウム／炭
素（palladium-on-carbon）などが挙げられる。水素化
反応は、通常は室温で約３〜４時間行なわれるが、−Ａ
ｒ−がチエンジイル（thienediyl）であるある種の化合
物については２４時間までを要することがある。
【００２２】２−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５，
６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イルメトキシまたは２−アミノ−４−ヒドロキシ
４，５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イルメチルチオ置換基を有する安息香酸
およびチエニルカルボン酸中間体、すなわちＡがそれぞ
れ−Ｏ−または−Ｓ−であるものは、米国特許第５，１
５９，０７９号公報明細書の手順を用いて製造すること
ができ、前記特許明細書のその内容は、引用によって本
明細書に包含され、例えば２−アミノ−４−ヒドロキシ
−６−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを、ヒドロキシまた
はメルカプタンで置換されている安息香酸またはチエニ
ルカルボン酸のエステルと、随意にアゾジカルボン酸ジ
エチルの存在下にて反応させて、対応するエーテルまた
はチオエーテルを形成させる。
【００２３】３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−４，
５，６，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）プロプ−１−イル置換基を有する安息
香酸およびチエニルカルボン酸中間体、すなわちＡが−
ＣＨ２ＣＨ２−であるものは、米国特許第４，８９５，
９４６号公報明細書の手順を用いて製造することがで
き、前記特許明細書のその内容は、引用によって本明細
書に包含され、例えば２，４−ジアミノピリミジン−６
−オンを、ジニトリルなどの活性化したジアルデヒドで
置換された安息香酸またはチエニルカルボン酸のエステ
ルと縮合させる。
【００２４】前記の方法によれば、式Ｉ（式中、Ｚはヒ
ドロキシ）を有する化合物が得られる。式Ｉ（式中、Ｑ
がアミノ）を有する化合物が所望な場合には、Ｑがヒド
ロキシである化合物を１，２，４−トリアゾールおよび
（４−クロロフェニル）ジクロロホスフェートで処理し
た後、この反応の生成物を濃アンモニアで処理する。
【００２５】Ｊに好ましいアミノ酸は、グリシン、Ｄ−
アスパラギン酸、Ｄ−プロリンおよびＤ−ホモシステイ
ン酸である。
【００２６】テトラゾリルとしては、１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メ
チルテトラゾール−５−イル、１−エチルテトラゾール
−５−イル、１−プロピルテトラゾール−５−イル、２
−エチルテトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾ
ール−５−イル、２−プロピルテトラゾール−５−イ
ル、１−ヒドロキシメチルテトラゾール−５−イル、２
−ヒドロキシメチルテトラゾール−５−イル、１−ブチ
ルテトラゾール−５−イル、２−ブチルテトラゾール−
５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−テトラゾー
ル−５−イル、１−（１−ヒドロキシエチル）−テトラ
ゾール−５−イル、２−（２−ヒドロキシエチル）−テ
トラゾール−５−イル、２−（１−ヒドロキシエチル）
−テトラゾール−５−イル、１−（１−ヒドロキシプロ
ピル）−テトラゾール−５−イル、２−（１−ヒドロキ
シプロピル）−テトラゾール−５−イル、１−（２−ヒ
ドロキシプロピル）−テトラゾール−５−イル、２−
（２−ヒドロキシプロピル）−テトラゾール−５−イ
ル、１−（１−ヒドロキシブチル）−テトラゾール−５
−イル、２−（１−ヒドロキシブチル）−テトラゾール
−５−イル、１−（２−ヒドロキシブチル）−テトラゾ
ール−５−イル、および２−（２−ヒドロキシブチル）
−テトラゾール−５−イルなどが挙げられる。
【００２７】好ましいサブクラスは、下式を有する化合
物である。
【化１８】 （式中、Ａｒはフェニレンまたはチエンジイルであり、
Ｗは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｑはヒドロキシ
またはアミノであり、 (a) Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子
と一緒になるときは式ＣＯＯＴ（式中、Ｔは水素または
１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）を有する
１または２個の基で置換されたピロリジノまたはピペリ
ジノ基であるか、または (b) 別個になるときには、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は (1) ヒドロキシ、 (2) −ＣＯＯＴ（但し、Ｔは水素または１〜４個の炭素
原子を有するアルキルである）で置換された３〜８個の
炭素原子を有するシクロアルキル、または （但し、Ｅは水素、カルボキシ、またはテトラゾリルで
あり、Ｅが水素以外のものであるときには、＊で示され
た炭素原子の立体配置はＬであり、ｎは０〜４の値を有
し、Ｒは(i) テトラゾリル、(ii) −ＳＯ３Ｈ、(ii
i) グリシル、または(iv) −ＣＯ−Ｊ（但し、ＪはＤ
−配置のα−アミノ酸残基であり、またはＥがカルボキ
シでないときには、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ）である。）
【００２８】特に好ましいものは、式II（式中、Ｑがヒ
ドロキシであり、Ｗが−ＣＯ−である）を有する化合物
である。
【００２９】前記のように、本発明の化合物は、葉酸、
および特に葉酸の代謝誘導体を基質として利用する１種
類以上の酵素に有効である。これらの化合物はＧＡＲＦ
Ｔ酵素の特に有効な阻害剤である。例えば、Ｎ−（Ｎ−
｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボニル｝−
Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸は、Ｃ３Ｈ
雌性マウスで１００ｍｇ／ｋｇで評価した６Ｃ３ＨＥＤ
リンパ肉腫腫瘍の成長を１００％阻害する。これらの化
合物は、資格のある専門家の指示の下で絨毛癌、白血
病、女性胸部の腺癌、頭部および頸部の表皮癌、鱗状ま
たは小細胞肺癌、および各種のリンパ肉腫などの新生物
の成長を阻害するのに用いることができる。これらの化
合物は、真菌症菌状腫、乾癬、および関節炎の治療に用
いることもできる。
【００３０】これらの化合物は、経口投与することがで
きるが、好ましくは非経口的に単独でまたは他の抗新生
物剤、ステロイドなどの他の治療薬と組み合わせて治療
を必要とする動物に投与することができる。動物として
は、哺乳類、爬虫類、甲殻類、両生類、魚類および鳥類
などが挙げられる。主要な標的受容体は、哺乳類、特に
ヒトである。非経口投与経路としては、筋肉内、鞘内、
静脈内および動脈内などが挙げられる。投与法は、特定
の新生物、患者の状態および応答に対して決定しなけれ
ばならないが、一般的には投与量は約１０〜約１００ｍ
ｇ／日を５〜１０日間であるか、または２５０〜５００
ｍｇの一日一回投与、定期的に、例えば１４日毎に反復
する。現在使用されている他の代謝拮抗剤と比較して毒
性は低いが、一日投与量を減少させまたは一日置きにま
たは更に長期間、例えば三日毎に化合物を投与するいず
れかまたは両方によって応答がなくなることがある。
【００３１】錠剤およびカプセルなどの経口投与形態
は、単位投与当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む。１〜
１００ｍｇ／ｍｌを含む等張食塩溶液を、非経口投与に
用いることができる。従って、本発明は、活性成分とし
て１種類以上の式Ｉの化合物を少なくとも１種類の薬学
上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に含んでな
る医薬組成物も包含する。
【００３２】式Ｉの１種類以上の他の化合物を含む組成
物の製造では、活性成分を通常は賦形剤と混合し、賦形
剤で希釈し、またはカプセルまたはサシェイ(sachet)の
形態とすることができる担体内部に封入する。賦形剤が
希釈剤として作用するときには、これは固形、半固形、
または液状材料であってもよく、活性成分の媒介物、担
体または媒質として作用する。従って、組成物は、錠
剤、丸薬、散剤、エリキシル、懸濁液、乳状液、溶液、
シロップ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、座剤、無
菌注射溶液、および無菌包装散剤の形態を採ることがで
きる。好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキス
トロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、
澱粉、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロ
ース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロッ
プおよびメチルセルロースが挙げられ、処方物は更にタ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの潤滑
剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、メチル−およびプロピ
ルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、甘味料または
香味料を含むこともできる。
【００３３】組成物は、既知の手順を用いることにより
患者に投与した後活性成分が即時、持続的にまたは遅延
して放出されるように処方することができる。組成物
は、単位投与量形態で処方するのが好ましい。「単位投
与量形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類
に対する単一投与量として好適な物理的に別個の単位を
指し、それぞれの単位は(ii)適当な薬学上の賦形剤と共
に、単一または複数の投与法で投与したとき所望な治療
効果を生じるように計算された(i) 所定量の活性材料を
含んでいる。しかしながら、実際に投与される化合物の
量および投与の頻度は、疾病状態の相対的重篤度、投与
される化合物の選択、個々の患者の年齢、体重および応
答、および投与の選択された経路などの関連事情を考慮
して医師によって決定されるものであることが理解され
るであろう。
【００３４】下記の例により本発明の具体的態様を例示
するが、本発明の範囲を如何なる点においても制限しよ
うとするものではなく、またそのように理解すべきでは
ない。
【００３５】
【実施例】
例１Ｎ−（Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）エチル］ベンゾイル｝− Ｌ−γ
−グルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸 Ａ． Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミン酸α
−tert−ブチルエステル１．７９ｇ（５．３１ミリモ
ル）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解したものを氷浴中で
冷却した乾燥三つ首１００ｍｌ丸底フラスコに入れたも
のに、窒素雰囲気下でトリエチルアミン０．７４ｍｌ
（５．３ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１０
分間攪拌し、イソブチルクロロホルメート０．６９ｍｌ
（５．３１ミリモル）を加えた。反応混合物を３５分間
攪拌し、Ｄ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩
１．０６ｇ（５．３６ミリモル）を加えた。更にトリエ
チルアミン０．７５ｍｌ（５．３ミリモル）を加え、反
応混合物を徐々に室温まで一晩加温し、塩化メチレン８
０ｍｌで希釈し、５％重炭酸ナトリウム、０．５Ｎ塩
酸、および塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空で濃縮した。次に、生成物をシリカ
ゲル（５５％ヘキサン／酢酸エチル）上でクロマトグラ
フィ処理を行ない、透明で粘稠な油状生成物としてジメ
チルＮ−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
４−tert−ブトキシカルボニルブタノイル］−Ｄ−アス
パルテート１．９３ｇ（７５％）を得た。マススペクト
ル（ＦＤ＋）：Ｍ＋１＝４８１；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃ
ｍ-1）＝１０２９，１０５２，１１５５，１２２７，１
２９５，１３４８，１３７０，１３９４，１４０８，１
４４０，１４５５，１５０８，１６７５，１７２９，２
９５７，２９８３，３０１１，３４２８；ＵＶ（エタノ
ール）λmax ＝２０１（ε＝９８７５）；分析値、Ｃ23
Ｈ32Ｎ２Ｏ９に対する計算値：Ｃ，５７．４８；Ｈ，
６．７１；Ｎ，５．８３。実測値：Ｃ，５７．１４；
Ｈ，６．７９；Ｎ，５．８２。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９０
〜１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．３７（ｍ，３
Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５ＨｚおよびＪ＝１
７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ
およびＪ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２７〜４．３３
（ｍ，１Ｈ），４．８６〜４．９１（ｍ，１Ｈ），５．
１１（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２
７〜７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【００３６】Ｂ． Ｎ−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−tert−ブトキシカルボニルブタノイ
ル］−Ｄ−アスパラギン酸ジメチル１．９２ｇ（４．０
ミリモル）を無水メタノール１５ｍｌに溶解したもの
に、１０％Ｐｄ／Ｃの０．４３ｇを加えた後、混合物を
水素雰囲気下にて一晩攪拌した。触媒をCeliteＲパッド
で濾過して除去し、濾液を真空濃縮すると、濃い透明な
油状生成物としてＮ−（４−アミノ−４−tert−ブトキ
シカルボニルブタノイル）−Ｄ−アスパラギン酸ジメチ
ル１．４５ｇを得た。マススペクトル（ＦＤ＋）：Ｍ＋
１＝３４７；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ-1）＝８４０，１
０４８，１１５５，１３７１，１３９６，１４４０，１
５１１，１６０２，１６７２，１７３９，２９８０，３
４２８，３６９１；１Ｈ ＮＭＲ（３０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．５１（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｓ，２
Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），
２．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８
（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００３７】Ｃ． ４−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩
０．２７ｇ（０．７７ミリモル）を窒素雰囲気下にて三
つ口丸底フラスコに入れたものに、無水ジメチルホルム
アミド４．５ｍｌおよびＮ−メチルモルホリン０．１９
ｍｌ（１．７２ミリモル）を加えた後、２−クロロ−
４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン０．１４
ｇ（０．７８ミリモル）を加えた。反応混合物を４０分
間攪拌し、Ｎ−（４−アミノ−４−tert−ブトキシカル
ボニルブタノイル）−Ｄ−アスパラギン酸ジメチル０．
２７ｇ（０．７８ミリモル）を無水ジメチルホルムアミ
ド１．０ｍｌに溶解したものを加えた。２．５時間後
に、反応混合物を５０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈
し、真空濃縮し、残渣をシリカゲル上で５〜７％ＣＨ３
ＯＨ／ＣＨＣｌ３のグラディエントでクロマトグラフィ
処理を行なったところ、白色固形生成物としてＮ−（Ｎ
−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］−ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グ
ルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸＝１−tert−ブチル−
２，２−ジメチルエステル０．２６ｇ（５４％）を得
た。Ｒｆ＝０．４３（２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣ
ｌ３）、融点１２９〜１３３℃（フォーム（foam）、分
解（dec ））；マススペクトル（ＦＤ＋）：Ｍ＋１＝６
４３；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６４５，７３２，７７
３，８４７，１１５３，１２２０，１３０５，１３６
８，１３９３，１４３９，１４６８，１４８１，１５０
２，１５４１，１６４５，１７４０，２９３１，３３５
０；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）：λmax ＝２２４，２７９
（ε＝２８３７３，１２３１５）；１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．
５３〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７７〜２．０２
（ｍ，３Ｈ），２．２１〜２．３２（ｍ，２Ｈ），２．
６０〜２．８０（ｍ，５Ｈ），３．１５〜３．１８
（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．２３〜４．
２６（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．６３（ｍ，１Ｈ），
５．９２（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．２
７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．
６９（ｓ，１Ｈ）。
【００３８】Ｄ． Ｎ−（Ｎ−｛４−［２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］−
ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパラギ
ン酸＝１−tert−ブチル−２，２−ジメチルエステル
０．１１６ｇ（０．１８ミリモル）をトリフルオロ酢酸
１０ｍｌに溶解したものを一晩攪拌した後、真空濃縮し
た。残渣を高真空下で乾燥し、０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム３．０ｍｌに溶解し、この混合物を４時間攪拌した
後、１．０Ｎ塩酸でｐＨ３まで酸性にしたところ、Ｎ−
（Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］ベンゾイル｝−Ｌ−γ−
グルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸０．０７０ｇ（６９
％）を白色固形生成物として得た。融点２２９〜２４２
℃（分解）；マススペクトル（ＦＡＢ＋）：Ｍ＋＝５５
９；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５４５，６４４，７５
３，８４５，１０１８，１２０３，１３４９，１３９
７，１５０３，１５４０，１６５１，１７１１，２９３
０，３３３６；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）λmax ＝２０３，
２２４，２７９（ε＝３４９９２，２７２９０，１２２
８４）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ
１．５２〜１．６０（ｍ，３Ｈ），１．８１〜１．９３
（ｍ，２Ｈ），２．０１〜２．０５（ｍ，１Ｈ），２．
２１〜２．３１（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．７９
（ｍ，６Ｈ），２．９４〜３．０５（ｍ，１Ｈ），４．
２７〜４．３４（ｍ，１Ｈ），４．４５〜４．５２
（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，
１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．
７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【００３９】例２Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）−エチル］チエン−２− イルカ
ルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパラギン
酸 Ａ． ５−［２−（アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボン酸０．
２５ｇ（０．７９ミリモル）を無水ジメチルホルムアミ
ド４．０ｍｌに溶解したものに、４−メチルモルホリン
０．２０ｍｌ（１．８０ミリモル）および２−クロロ−
４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン０．１４
ｇ（０．８０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で
７０分間攪拌し、Ｎ−（４−アミノ−４−tert−ブトキ
シカルボニルブタノイル）−Ｄ−アスパラギン酸ジメチ
ル０．２８ｇ（０．８１ミリモル）を無水ジメチルホル
ムアミド１．０ｍｌに溶解したものを加えた。反応混合
物を更に３時間攪拌した後、真空濃縮した。次いで、粗
製材料をシリカゲル上で４〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣ
ｌ３のグラディエントを用いてクロマトグラフィ処理を
行ない、Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−
イルカルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパ
ラギン酸＝１−tert−ブチル−２，２−ジメチルエステ
ル０．１９ｇ（３７％）を灰白色固形生成物として得
た。Ｒｆ＝０．３９（２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣ
ｌ３）；マススペクトル（ＦＡＢ＋）：Ｍ＋＝６４９；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６４０，７３７，７７２，１
１５３，１２２０，１３６８，１４６１，１５４５，１
６３５，１７４０，２９２９，３３８３；ＵＶ（ＥＴＯ
Ｈ）λmax ＝２２２，２７９（ε＝２５２３３，２４５
４１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ
１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４８〜１．６０（ｍ，３
Ｈ），１．７７〜２．０２（ｍ，３Ｈ），２．１８〜
２．２３（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．８６（ｍ，６
Ｈ），３．１４〜３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５８
（ｓ，６Ｈ），４．１９〜４．２１（ｍ，１Ｈ），４．
８〜４．６０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），
６．２６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），８．４
０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），９．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００４０】Ｂ． Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チ
エン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−
Ｄ−アスパラギン酸＝１−tert−ブチル−２，２−ジメ
チルエステル０．０９８ｇ（０．１５ミリモル）をトリ
フルオロ酢酸１０ｍｌに溶解して、一晩攪拌した。次
に、この溶液を真空濃縮し、高真空下で脱気して乾燥し
た。次に、この固形材料を０．５Ｎ水酸化ナトリウム
３．０ｍｌに溶解して、４時間攪拌した。次いで、反応
混合物を１．０Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ３とし、Ｎ−
（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボ
ニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸
０．０５５ｇ（６５％）を白色固形生成物として得た。
融点２４６〜２６２℃（分解）；マススペクトル（ＦＡ
Ｂ＋）：Ｍ＋＝５６５．２；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝
５４５，６４３，７２４，７５４，８０１，１１４０，
１２０５，１２６６，１４００，１４６１，１５４８，
１６５４，２９３０，３３５６；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）
λmax ＝２２２，２７９（ε＝１７９３０，１７９３
０）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ
１．５５〜１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８１〜２．１９
（ｍ，３Ｈ），２．２０〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．
６０〜２．８９（ｍ，６Ｈ），３．０７〜３．１０
（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．２７（ｍ，１Ｈ），４．
４６〜４．９０（ｍ，１Ｈ），５．８８〜５．９０
（ｍ，２Ｈ），６．２３〜６．２５（ｍ，１Ｈ），６．
８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ
＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００４１】例３Ｎ−（Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）エチル］ベンゾイル｝− Ｌ−γ
−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸 Ａ． Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミン酸＝
α−tert−ブチルエステル１．１２ｇ（３．３１ミリモ
ル）を塩化メチレン２０ｍｌに混合したものを氷浴で０
℃に冷却し、トリエチルアミン０．５０ｍｌ（３．５８
ミリモル）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、イ
ソブチルクロロホルメート０．４９ｍｌ（３．７７ミリ
モル）を加えた。反応混合物を０℃で３５分間攪拌し、
Ｄ−グルタメートジエチルエステルトシレート１．２５
ｇ（３．３３ミリモル）およびトリエチルアミン１．０
５ｍｌ（７．５２ミリモル）を加えた。次いで、反応混
合物を０℃で１．５時間攪拌し、７２時間で徐々に室温
まで加温した。次に、反応混合物を塩化メチレン５０ｍ
ｌで希釈し、５％重炭酸ナトリウム、０．５Ｎ塩酸およ
び塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥して、濾過し、真空濃縮した。次に、残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィ処理を行ない、７０％ヘキサン
／ＥｔＯＡｃで溶出したところ、Ｎ−［４−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−４−tert−ブトキシカルボ
ニルブタノイル）−Ｄ−グルタミン酸ジエチル１．１４
ｇ（７５％）を濃厚で透明な油状生成物として得た。Ｒ
ｆ＝０．６４（１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）；マス
スペクトル（ＦＤ＋）：Ｍ＋１＝５２３；ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ３，ｃｍ-1）＝８４３，１０２９，１０５３，１１５
６，１３０３，１３４８，１３７１，１３９５，１４５
５，１４７８，１５１０，１６７５，１７２９，２９３
９，２９８４，３０１１，３０２８，３４２５；ＵＶ
（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）：λmax ＝２０３（ε＝１０９６
０）；分析値、Ｃ26Ｈ38Ｎ２Ｏ９に対する計算値：Ｃ，
５９．７６；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．３６；実測値：
Ｃ，５９．９９；Ｈ，７．１５：Ｎ，５．５１。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３〜１．
２３（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８５〜
１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０６〜２．１７（ｍ，２
Ｈ），２．２３〜２．３６（ｍ，４Ｈ），４．０３〜
４．２３（ｍ，５Ｈ），４．４５〜４．５（ｍ，１
Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．２４〜７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【００４２】Ｂ． Ｎ−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−tert−ブトキシカルボニルブタノイ
ル）−Ｄ−グルタミン酸ジエチル３．１２ｇ（５．９ミ
リモル）を無水エタノール２７ｍｌに溶解したものに、
１０％Ｐｄ／Ｃ０．６６ｇを加えた。次に、反応混合物
を水素雰囲気下にて一晩攪拌した。触媒をCeliteＲを介
して濾過で除去して、濾液を真空濃縮したところ、Ｎ−
（４−アミノ−４−tert−ブトキシカルボニルブタノイ
ル）−Ｄ−グルタミン酸ジエチル１．８３ｇ（８１％）
を白色ゴム状生成物として得た。マススペクトル（ＦＤ
＋）Ｍ＋１＝３８９；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ-1）＝８
４５，１０２３，１１５６，１３７０，１３９４，１４
４８，１４７７，１５０７，１６０２，１６７３，１７
２９，２９８３，３０２４，３４２６，３６９０；分析
値、Ｃ18Ｈ32Ｎ２Ｏ７に対する計算値：Ｃ，５５．６
６；Ｈ，８．３０；Ｎ，７．２１；実測値：Ｃ，５５．
９３；Ｈ，８．０１；Ｎ，７．２６；１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２〜１．３０（ｍ，
６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７５〜１．８４
（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０２（ｍ，２Ｈ），２．
１４〜２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３２〜２．４３
（ｍ，４Ｈ），４．０９〜４．２２（ｍ，５Ｈ），４．
５８〜４．６０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４３】Ｃ． ４−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］安息香酸０．２
１ｇ（０．６０ミリモル）を窒素雰囲気下にて三つ口丸
底フラスコに入れたものに、無水ジメチルホルムアミド
３．５ｍｌおよび４−メチルモルホリン０．１４ｍｌ
（１．３ミリモル）を加えた。次に、この反応混合物に
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリア
ジン０．１１ｇ（０．６１ミリモル）を加えた。反応混
合物を室温で８０分間攪拌した後、Ｎ−（４−アミノ−
４−tert−ブトキシカルボニルブタノイル）−Ｄ−グル
タミン酸ジエチル０．４０ｇ（１．０３ミリモル）を無
水ジメチルホルムアミド１．０ｍｌに加えた。３時間
後、反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲル
上でクロマトグラフィ処理を行ない、５〜７％ＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＣＨＣｌ３のグラディエントで溶出したところ、Ｎ
−（Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］ベンゾイル｝−Ｌ−γ−
グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸＝１−tert−ブチル−
２，２−ジエチルエステル０．２２ｇ（５２％）を白色
固形生成物として得た。Ｒｆ＝０．１５（１０％ＣＨ３
ＯＨ／ＣＨＣｌ３）；融点１４３〜１４６℃（フォー
ム、分解）；マススペクトル（ＦＡＢ＋）：Ｍ＋１＝６
８５；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５７４，７７３，８４
７，１０２０，１１５４，１３０４，１３６８，１４６
５，１４８０，１５０２，１５４０，１６４５，１７３
７，２９３２，２９８０，３３８１；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５Ｏ
Ｈ）λmax ＝２２４，２８０（ε＝２７１５３，１２０
９６）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）
δ１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３８
（ｓ，９Ｈ），１．４９〜１．５５（ｍ，３Ｈ），１．
７５〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．９３
（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．９８（ｍ，１Ｈ），２．
２１〜２．３４（ｍ，４Ｈ），２．６８〜２．７５
（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．９７〜４．０７（ｍ，４Ｈ），５．８９
（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００４４】Ｄ． Ｎ−（Ｎ−｛４−［２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］ベ
ンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸
＝１−tert−ブチル−２，２−ジエチルエステルを１０
ｍｌトリフルオロ酢酸１０ｍｌに溶解したものを、室温
で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮した後、固形残渣を
０．５Ｎ ＮａＯＨ３．０ｍｌに溶解し、室温で７２時
間攪拌した。溶液を１．０Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ＝２
〜３として、沈澱を濾過し、６０℃で真空オーブンで乾
燥したところ、Ｎ−（Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］ベンゾ
イル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸０．
０９２ｇ（７１％）を黄褐色固形生成物として得た。マ
ススペクトル（ＦＡＢ＋）：Ｍ＋＝５７３；ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ-1）＝５５０．７５，６５１，７４９，８４
０，１１８９，１３４９，１５３９，１６３５，１７１
７，２９２６，３３８１；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）λmax
＝２２４（ε＝２８７６０）；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．４９〜１．６３（ｍ，３
Ｈ），１．６８〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００〜
２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２１〜２．３１（ｍ，４
Ｈ），２．６４〜２．８１（ｍ，３Ｈ），３．１７〜
３．２８（ｍ，１Ｈ），４．１３〜４．２０（ｍ，１
Ｈ），４．３０〜４．３３（ｍ，１Ｈ），６．２０〜
６．２６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４５】例４Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）−エチル］チエン−２− イルカ
ルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸 Ａ． ５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボン酸
０．１５ｇ（０．４３ミリモル）を窒素雰囲気下にて三
つ口丸底フラスコに入れたものに、無水ジメチルホルム
アミド３．０ｍｌおよび４−メチルモルホリン０．１２
ｍｌ（１．０８ミリモル）を加え、次いで２−クロロ−
４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン０．０８
５ｇ（０．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温
で２．５時間攪拌した後、Ｎ−（４−アミノ−４−tert
−ブトキシカルボニルブタノイル）−Ｄ−グルタミン酸
ジエチル０．２０ｇ（０．５１ミリモル）を無水ジメチ
ルホルムアミド２．０ｍｌに溶解したものを加えた。反
応混合物を室温で４時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィ処理を行ない、１０％
ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出したところ、Ｎ−（Ｎ−
｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボニル｝−
Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸＝１−tert−
ブチル−２，２−ジエチルエステル０．０５０ｇ（１５
％）を白色固形生成物として得た。Ｒｆ＝０．１４（１
０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）；融点＝１６０〜１６６
℃（フォーム、分解）；マススペクトル（ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋＝６９１；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６４１，７７
３，８１０，１０２４，１１５３，１２１９，１３０
４，１３６９，１４６２，１５４５，１６３２，１７３
７，２９３２，２９８０，３３７１；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５Ｏ
Ｈ）λmax ＝２２２，２７９（ε＝２５６０４，２４８
４７）；分析値、Ｃ32Ｈ46Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値：
Ｃ，５５．６４；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．１７；実測
値：Ｃ，５５．４１，Ｈ，６．６９；Ｎ，１１．９８；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２
〜１．３１（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．
９９〜２．４５（ｍ，１２Ｈ），２．６４〜２．６８
（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．９８（ｍ，３Ｈ），３．
３０〜３．３４（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．２３
（ｍ，４Ｈ），４．５４〜４．５７（ｍ，１Ｈ），４．
６５〜４．６６（ｍ，１Ｈ），５．１０〜５．１１
（ｍ，１Ｈ），５．４０〜５．４３（ｍ，２Ｈ），６．
７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．２
３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）。
【００４６】Ｂ． Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チ
エン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−
Ｄ−グルタミン酸＝１−tert−ブチル−２，２−ジエチ
ルエステル０．０３６ｇ（０．０５２ミリモル）をトリ
フルオロ酢酸１．５ｍｌに溶解したものを、室温で一晩
攪拌した。溶液を真空で濃縮し、固形生成物を０．５Ｎ
水酸化ナトリウム２．０ｍｌに再溶解し、この溶液を一
晩攪拌した後、１．０Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２〜３と
した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥したとこ
ろ、Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イル
カルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン
酸０．０１９ｇ（６２％）を灰白色固形生成物として得
た。精確な質量（ｍａｓｓ）：計算値５７９．１８７
３；実測値５７９．１８２９；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
１２５０，１３５１，１４５９，１５４６，１６４６，
１７１０，２９２７，３３４７；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）
λmax ２２２（ε＝１８５８８）；１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．５４〜２．１７（ｍ，８
Ｈ），２．１８〜２．２９（ｍ，４Ｈ），２．７３〜
２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１４〜３．２２（ｍ，１
Ｈ），４．１５〜４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２５〜
４．３０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．２
７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１
５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４７】例５Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニ
ル｝グリシンエチルエステル ５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボン酸０．
１５ｇ（０．４７ミリモル）を窒素雰囲気下にて三つ口
丸底フラスコに入れたものに、無水ジメチルホルムアミ
ド３．０ｍｌおよび４−メチルモルホリン０．１１ｍｌ
（０．９９ミリモル）を加えた。次に、これに２−クロ
ロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン０．
０８４ｇ（０．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を
室温で３５分間攪拌し、グリシンエチルエステル塩酸塩
０．０７２ｇ（０．５１ミリモル）を無水ジメチルホル
ムアミド１．０ｍｌに溶解したものを４−メチルモルホ
リン０．６５ｍｌ（５．８５ミリモル）と共に加えた。
３５分後に、更にグリシンエチルエステル塩酸塩０．０
１５ｇ（０．１１ミリモル）および４−メチルモルホリ
ン０．２ｍｌ（１．８０ミリモル）を加えた。反応物を
３時間攪拌し、真空濃縮した。次に、粗製混合物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィ処理を行ない、２〜１２％
ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３のグラディエントで溶出したと
ころ、Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル
ボニル｝グリシンエチルエステル０．０７２ｇ（３８
％）を白色固形生成物として得た。Ｒｆ＝０．３４（２
０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）；融点＝１５２〜１６０
℃（フォーム、分解）；マススペクトル（ＦＤ＋）：Ｍ
＋＝４０５；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ-1）＝１０４６，
１１９６，１３０４，１４６４，１６０２，１７４５，
２３６３，２９７７，３０２５，３６１９；ＵＶ（Ｃ２
Ｈ５ＯＨ）λmax ＝２２２，２７９（ε＝２４３３３，
２３８１６）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
d6）δ１．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５
２〜１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７７〜１．８４（ｍ，
１Ｈ），２．４０〜２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７２〜
２．８（ｍ，３Ｈ），３．１４〜３．２４（ｍ，１
Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０
５〜４．１２（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），
６．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．８
０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）。
【００４８】例６Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニ
ル｝グリシン Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチルチエン−２−イルカルボニル｝
グリシンエチルエステル０．０５２ｇ（０．１３ミリモ
ル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム２．５ｍｌに溶解した
ものを室温で一晩攪拌した。溶液を１．０Ｎ塩酸で酸性
にしてｐＨ２〜３として、固形生成物を集めて、水で洗
浄し、真空オーブンで乾燥したところ、Ｎ−｛５−［２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル）−エチル］チエン−２−イルカルボニル｝グリシン
０．０３７ｇを白色固形生成物として得た。Ｒｆ＝０．
１２（１：１ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）；マススペクト
ル（ＦＡＢ＋）：Ｍ＋＝３７８；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ-1）＝５０４，５４９，５８０，６５７，７４８，８
１５，１０１９，１２１５，１２３８，１３５４，１３
９９，１４８９，１５４２，１６３８，１７１９，２９
２８，３２４３，３３７８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯd6／ＴＦＡd4）δ１．５４〜１．６９
（ｍ，３Ｈ），１．８４〜１．９２（ｍ，１Ｈ），２．
４２〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．８９
（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１
Ｈ）。
【００４９】例７Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イ ルカル
ボニル｝−γ−Ｌ−グルタミル）−Ｄ−グルタメートト
リス−（tert−ブチル）エステル ５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボン酸
０．１６ｇ（０．４６ミリモル）を無水ジメチルホルム
アミド４．０ｍｌおよび４−メチルモルホリン０．０６
ｍｌ（０．５５ミリモル）中で混合した反応混合物に、
窒素雰囲気下にて２−クロロ−４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン０．０９１ｇ（０．５２ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌し、Ｎ
−（γ−Ｌ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸＝トリス
−（tert−ブチル）エステル０．２４ｇ（０．５４ミリ
モル）を無水ジメチルホルムアミド２．０ｍｌに溶解し
たものを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、
真空濃縮した。次いで、粗製残査をシリカゲル上でクロ
マトグラフィ処理を行ない、２〜１０％ＣＨ３ＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３のグラディエントで溶出したところ、Ｎ−（Ｎ
−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボニ
ル｝−γ−Ｌ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸＝トリ
ス−（tert−ブチル）エステル０．０８８ｇ（２３％）
を白色固形生成物として得た。Ｒｆ＝０．１３（１０％
ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）；融点１５１〜１６０℃（フ
ォーム、分解）；マススペクトル（ＦＤ＋）：Ｍ＋１＝
７４８；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝８４３，１０４７，
１１５４，１３０５，１３６９，１３９４，１４６３，
１４８２，１５０９，１５４４，１６０２，１６４２，
１７２６，２９３３，２９８２，３００７，３３３２，
３４１４；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）λmax ＝２２２，２７
９（ε＝２６７７８，２５３９６）；１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６
０〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８９〜２．１９（ｍ，
７Ｈ），２．２０〜２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６４〜
２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８９〜２．９７（ｍ，３
Ｈ），３．２８〜３．３３（ｍ，１Ｈ），４．４３〜
４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５３〜４．５８（ｍ，１
Ｈ），５．３４〜５．３５（ｍ，２Ｈ），５．６５〜
５．６７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．３９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）。
【００５０】例８Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニ
ル｝−Ｌ−ホモシステイン酸＝α−メチルエステル Ａ． Ｌ−ホモシステイン酸０．９９ｇ（５．４ミリモ
ル）を０℃で無水メタノール４５ｍｌに溶解したもの
に、塩化チオニル９．０ｍｌを加えた。混合物を一晩攪
拌した［J. Med. Chem., 27, 603 (1984)]。次に、生成
する透明な溶液を真空濃縮したところ、Ｌ−ホモシステ
イン酸＝α−メチルエステル塩酸塩１ｇ（９３％）を微
細な白色固形生成物として得た。マススペクトル（ＦＡ
Ｂ＋）：Ｍ＋＝２３３；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５３
８，６０８，７５１，７８０，９８４，１０３１，１０
４５，１０８３，１２１３，１２４３，１３３５，１４
４１，１４５４，１５２２，１６３２，１７４３，２９
５８，３４３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
２Ｏ）δ２．２８〜２．４１（ｍ，２Ｈ），３．０２〜
３．０９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３
０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５１】Ｂ． ５−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イ
ルカルボン酸０．１０６ｇ（０．３３ミリモル）を無水
ジメチルホルムアミド２．０ｍｌおよび４−メチルモル
ホリン０．０４５ｍｌ（０．４１ミリモル）に溶解した
ものに、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５
−トリアジン０．０５８ｇ（０．３３ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、α−メチルエ
ステルＬ−ホモシステイン酸塩酸塩０．０８４ｇ（０．
３６ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１．０ｍｌ
および４−メチルモルホリン０．０８ｍｌ（０．７２ミ
リモル）に溶解したものを加えた。反応混合物を室温で
更に３時間攪拌した後、真空濃縮した。次いで、残渣を
ChromatotronＲシリカゲルプレート上で精製し、１００
％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３〜７５／
２５／１（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）のグ
ラディエントで溶出したところ、灰白色固形生成物とし
てＮ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボ
ニル｝−Ｌ−ホモシステイン酸＝α−メチルエステル
０．０４４ｇ（２７％）を得た。Ｒｆ＝０．６８（５０
／５０／２：ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）；
融点２２１〜２２６℃（フォーム、分解）；マススペク
トル（ＦＤ＋）：Ｍ＋１＝５０１；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，
ｃｍ-1）＝５００，５２８，６５６，７４８，８００，
１０１７，１０３８，１１３４，１２０７，１２７９，
１３５３，１４０５，１４５７，１５４５，１６４２，
１６９６，３１２９；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）λmax ＝２
２２，２７９（ε＝２１５８５，２１９９１）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．５８〜１．
６９（ｍ，３Ｈ），１．８９〜１．９５（ｍ，２Ｈ），
２．０４〜２．１２（ｍ，３Ｈ），２．８７〜２．９０
（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．２３〜３．
３４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．３６〜
４．３８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１
Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ，２Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１
Ｈ）。
【００５２】例９Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニ
ル｝−Ｌ−ホモシステイン酸 Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボニ
ル｝−Ｌ−ホモシステイン酸＝α−メチルエステル０．
０２２ｇ（０．０６６ミリモル）を０．５Ｎ水酸化ナト
リウム０．６ｍｌに溶解したものを、室温で一晩攪拌し
た。次に、溶液を１．０Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２〜３
として、沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥すると、
黄褐色固形生成物としてＮ−｛５−［２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエ
ン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−ホモシステイン酸０．
０１８ｇ（８４％）を得た。精確な質量＝計算値４８
６．１１１７；実測値４８６．１１０３；ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ-1）＝５４４，７５１，１０３８，１２０６，
１３５１，１４６０，１５４７，１６５３，１７００，
２９２６，３３６３；ＵＶ（０．１Ｎ ＮａＯＨ）λ
max ＝２１８（ε＝１８６１９）；１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6／ＴＦＡd4）δ１．５７〜１．７
０（ｍ，３Ｈ），１．８４〜２．１７（ｍ，４Ｈ），
２．６３〜２６８（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．８９
（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１
Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，４．８４Ｈ
ｚ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６
６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５３】例１０Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニ
ル｝ヒドロキシルアミン 無水メタノール１０ｍｌに金属ナトリウム０．３３ｇ
（１４．４ミリモル）を加え、次にヒドロキシルアミン
塩酸塩０．０５０ｇ（０．７２ミリモル）をメタノール
７ｍｌに溶解したものを加えた。生成する反応混合物を
１５分間攪拌し、５−［２−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン
−２−イルカルボン酸メチル０．２３ｇ（０．５ミリモ
ル）を窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を３０分間
攪拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．０１１ｇ（０．
１６ミリモル）を加え、反応物を全部で４．５時間攪拌
した後、濾過した。次いで、濾液をジエチルエーテルで
処理し、固形物を集めて、真空乾燥したところ、黄褐色
固形物としてＮ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イ
ルカルボニル｝ヒドロキシルアミン０．１３ｇ（７１
％）を得た。Ｒｆ＝０．０９（１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6／
ＴＦＡd4）δ１．５５〜１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８
３〜１．９１（ｍ，１Ｈ），２．８２〜２．８７（ｍ，
４Ｈ），３．２９〜３．３３（ｍ，１Ｈ），６．８２
（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５４】例１１１，３−ビス−（テトラゾール−５−イル）−１−｛４
−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジ ン−６
−イル）エチル］ベンゾイルアミノ｝プロパンジアンモ
ニウム塩 １５ｍｌの二つ口丸底フラスコをアルゴン雰囲気下にて
火炎乾燥した後、４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩
０．１５ｇ（０．４３ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに懸濁した後４−メチルモルホリ
ン０．１４ｍｌ（１．２８ミリモル）を加えた。反応混
合物を室温で１５分間攪拌した後、２−クロロ−４，６
−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン０．１１１ｇ
（０．６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３
０分間攪拌し、１−アミノ−１，３−ビス（テトラゾー
ル−５−イル）プロパン０．１２５ｇ（０．６２４ミリ
モル）を加え、反応混合物を室温で更に３時間攪拌し
た。揮発性成分を真空で留去し、残渣を水１０ｍｌで処
理し、白色固形物を濾過によって集め、６０℃の真空オ
ーブンで乾燥した。固形物を４ｍｍ ChromatotronＲシ
リカゲルプレートに載せ、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ
３〜７０：２５：５ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４Ｏ
Ｈのグラディエントで溶出した。適当な画分を合わせて
真空濃縮したところ、白色固形物として１，３−ビス−
（テトラゾール−５−イル）−１−｛４−［２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチ
ル］ベンゾイルアミノ｝プロパンジアンモニウム塩０．
０９０ｇ（４０％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（６：３．
２：０．８）（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４Ｏ
Ｈ）；融点２２６〜２２９℃（フォーム）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ-1）＝５１２，７７４，１１０９，１３４５，
１４５９，１５３８，１６３４，３４０１；ＵＶ（Ｃ２
Ｈ５ＯＨ）λmax ＝２７９，２２４，２０４（ε＝１２
３９１，２８５８８，３５９１１）；精確な質量：計算
値＝４９２．２３３２；実測値＝４９２．２３０６；１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．５０〜
１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．８５（ｍ，１
Ｈ），２．１４〜２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４７〜
２．７０（ｍ，６Ｈ），５．２９〜５．３９（ｍ，１
Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｑ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５５】例１２２−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］ベンゾイルアミノ｝− ３−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸ジアンモ
ニウム塩 １５ｍｌの二つ口丸底フラスコをアルゴン雰囲気下にて
火炎乾燥した後、４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩
０．２０ｇ（０．５７ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに懸濁した後、４−メチルモルホ
リン０．１９ｍｌ（１．７ミリモル）を加えた。反応混
合物を室温で１５分間攪拌し、２−クロロ−４，６−ジ
メトキシ−１，３，５−トリアジン０．１５ｇ（０．８
６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪
拌した後、Ｌ−２−アミノ−３−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）プロパン酸０．１３５ｇ（０．８６ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で更に３時間攪拌し、
揮発性成分を真空で留去し、残渣を水５０ｍｌで処理し
た。白色固形物を濾過し、６０℃の真空オーブンで乾燥
した。粗製固形物を２ｍｍ ChromatotronＲシリカゲル
プレート上でロータリークロマトグラフィによって精製
し、２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３〜６０：３０：１０
ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨのグラディエン
トで溶出した。正しい画分を合わせて真空濃縮したとこ
ろ、２−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］ベンゾイルアミノ｝−３
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸ジアン
モニウム塩０．１２ｇ（４３％）を得た。Ｒｆ＝０．２
１（５：３．５：１．５）（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／
ＮＨ４ＯＨ）；融点２２１〜２２２℃（フォーム）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝８１７，８５７，９５１，１１
０６，１１５９，１３０８，１４０２，１４６３，１５
４８，１６１５，３１６２；ＵＶ（０．１Ｎ ＮａＯ
Ｈ）λmax ＝２７３，２４２，２１６（ε＝８９３１，
１３６４０，２２１８２）；精確な質量：計算値＝４５
４．１９５１；実測値＝４５４．１９５０；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．４８〜１．５９
（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．８３（ｍ，１Ｈ），２．
６２〜２．７６（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５５〜４．６１
（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，
１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．
７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００５６】例１３２−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニル
アミノ｝−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロ
パン酸ジアンモニウム塩 １５ｍｌの二つ口丸底フラスコをアルゴン雰囲気下にて
火炎乾燥した後、５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イル
カルボン酸０．１８ｇ（０．５７ミリモル）を無水Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁した後、４−メ
チルモルホリン０．１９ｍｌ（１．７ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温で１５分間攪拌した後、２−クロ
ロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン０．
１５ｇ（０．８６ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で更に３０分間攪拌した後、アミノ−３−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）プロパン酸０．１３５ｇ（０．
８６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で更に３時間
攪拌した。揮発性成分を真空で留去し、残渣を水５０ｍ
ｌで処理し、固形物を濾過し、６０℃の真空オーブンで
乾燥した。粗製固形物を２ｍｍ ChromatotronＲシリカ
ゲルプレート上で回転クロマトグラフィを用いて精製
し、２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３〜６０：３０：１０
ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨのグラディエン
トで溶出した。正しい画分を合わせて真空濃縮したとこ
ろ、白色固形物として２−｛５−［２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン
−２−イルカルボニルアミノ｝−３−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）プロパン酸ジアンモニウム塩０．０５
０ｇ（１８％）を得た。Ｒｆ＝０．２２（５：３．５：
１．５）（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）；融
点２２８℃（フォーム）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５
５３，６１６，７４６，８１４，１０９８，１３０７，
１３９６，１４６０，１５４６，１６１７，３２１６；
ＵＶ（０．１Ｎ ＮａＯＨ）λmax ＝２７７，２１７
（ε＝１９３６７，１９８９６）；精確な質量：計算値
＝４６０．１５１５；実測値＝４６０．１５０８；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．５２〜
１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７６〜１．８４（ｍ，１
Ｈ），２．５１〜２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０７〜
３．２３（ｍ，４Ｈ），４．４５〜４．５１（ｍ，１
Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５７】例１４２−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］ベンゾイルアミノ｝ビ シクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アンモニウム
塩 １５ｍｌの二つ口丸底フラスコをアルゴン雰囲気下にて
火炎乾燥した後、４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩
０．２０ｇ（０．５７ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｍｌに懸濁した後、４−メチルモルホ
リン０．１９ｍｌ（１．７ミリモル）を加えた。反応物
を室温で１５分間攪拌した後、２−クロロ−４，６−ジ
メトキシ−１，３，５−トリアジン０．１５ｇ（０．８
６ミリモル）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌
し、２−アミノノルボルナン−２−カルボン酸０．１３
４ｇ（０．８６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温
で３時間攪拌した。揮発性成分を真空で濃縮し、残渣を
水５０ｍｌで処理し、白色固形物を濾過し、６０℃の真
空オーブンで乾燥した。粗製固形物を２ｍｍ Chromato
tronＲシリカゲルプレート上でロータークロマトグラフ
ィを用いて精製し、２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３〜７
５：２５：１ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨのグ
ラディエントで溶出した。正しい画分を合わせて真空留
去したところ、白色固形物として２−｛４−［２−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチ
ル］ベンゾイルアミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−カルボン酸アンモニウム塩０．０２５ｇ（９
％）を得た。Ｒｆ＝０．３０（６／３．２／０．８）
（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）；融点２４１
℃（フォーム）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６１５，６
４７，７７２，１０１９，１１２１，１２１８，１３０
７，１３７０，１４７７，１５３８，１６４１，２９５
２，３３４４；ＵＶ（０．１Ｎ ＮａＯＨ）λmax ＝２
７３，２４１，２１８（ε＝９８３９，１４４０８，２
１４５８）；精確な質量：計算値＝４５２．２２９８；
実測値＝４５２．２３３８５；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．２６〜１．３７（ｍ，２
Ｈ），１．４８〜１．８１（ｍ，７Ｈ），１．８４〜
１．８８（ｍ，４Ｈ），２．６３〜２．８３（ｍ，４
Ｈ），３．１９〜３．２７（ｍ，２Ｈ），５．９７
（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【００５８】例１５１−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニル
アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボン酸アンモニウム 火炎乾燥した２５ｍｌの三つ口丸底フラスコに、窒素下
で５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）エチルチエン−２−イル］カルボン酸０．
２０ｇ（０．６２ミリモル）を無水Ｎ−メチルピロリジ
ノン６ｍｌに溶解したものを加えた後、４−メチルモル
ホリン０．２０ｍｌ（１．８６ミリモル）およびフェニ
ル＝Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデート０．２５
ｇ（０．９３ミリモル）を加えた。混合物を７５℃で４
５分間加熱し、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸０．１３３ｇ（０．９３ミリモル）を加え、反応混
合物を９５℃で２２時間加熱した。溶媒を真空下にて濃
縮し（０．５ｍｍＨｇ、７０℃）、残渣を水１００ｍｌ
に粉砕して、濾過して、水で洗浄し、６０℃の真空オー
ブンで乾燥した。粗製固形物を２ｍｍ ChromatotronＲ
シリカゲルプレート上に載せ、２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ３〜７５／２５／５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ
４ＯＨのグラディエントで溶出した。正しい画分を合わ
せて真空留去したところ、白色固形物として１−｛５−
［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
イル）エチル］チエン−２−イルカルボニルアミノ｝シ
クロヘキサン−１−カルボン酸アンモニウム０．０４７
ｇ（１６％）を得た。Ｒｆ＝０．２５（６／３．２／
０．８）（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）；融
点２１１℃（フォーム）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５
１５，５４５，６１２，７４７，７７２，１１１７，１
１６４，１２２０，１３０５，１３４６，１３８８，１
４５７，１５４３，１６５３，１７００，２８５４，２
９２５，３３８６；ＵＶ（０．１Ｎ ＮａＯＨ）λmax
＝２７７，２１６（ε＝２０５７１，２２２２２）；精
確な質量：計算値＝４４６．１８６２；実測値＝４４
６．１８８１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
d6）δ１．４２〜１．７２（ｍ，１１Ｈ），１．７３〜
１．８６（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．１４（ｍ，２
Ｈ），２．７７〜２．８８（ｍ，３Ｈ），３．１８〜
３．２２（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．９
０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。
【００５９】例１６１−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニル
アミノ｝シクロプロパン−１−カルボン酸アンモニウム 火炎乾燥した２５ｍｌの三つ口丸底フラスコに窒素雰囲
気下にて、５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチルチエン−２−イル］カルボ
ン酸０．２０ｇ（０．６２ミリモル）を無水Ｎ−メチル
ピロリジノン６ｍｌに溶解したものを加えた後、４−メ
チルモルホリン０．２０ｍｌ（１．８６ミリモル）およ
びフェニル＝Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデート
０．２５ｇ（０．９３ミリモル）を加えた。混合物を７
５℃で４５分間加熱し、１−アミノ−１−シクロプロパ
ンカルボン酸０．０９４ｇ（０．９３ミリモル）を加え
た後、反応混合物を９５℃で２２時間加熱した。溶媒を
真空下にて留去し（０．５ｍｍＨｇ、７０℃）、残渣を
水１００ｍｌ中で粉砕して、濾過して、水で洗浄し、６
０℃の真空オーブンで乾燥した。固形物を２ｍｍ Chro
matotronＲシリカゲルプレート上に載せ、２０％ＣＨ３
ＯＨ／ＣＨＣｌ３〜７０／２５／５ ＣＨＣｌ３／ＣＨ
３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨのグラディエントで溶出した。正し
い画分を合わせて真空濃縮したところ、白色固形物とし
てアンモニウム１−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−
イルカルボニルアミノ｝シクロプロパン−１−カルボキ
シレート０．０４７ｇ（１６％）を得た。Ｒｆ＝０．１
８（６／３．２／０．８）（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／
ＮＨ４ＯＨ）；融点２３１℃（フォーム）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃｍ-1）＝５９３，７４７，７７２，８１２，９３
８，１０３３，１２３３，１３０６，１３４６，１３９
９，１４６０，１５４４，１６２１，２９２３，３３３
２；ＵＶ（０．１Ｎ ＮａＯＨ）λmax ＝２７７，２１
６（ε＝２１０３６，２３１９７）；精確な質量：計算
値＝４０４．１３９３；実測値＝４０４．１４２９；１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．００
（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．５６〜１．
６８（ｍ，３Ｈ），１．８０〜１．８８（ｍ，１Ｈ），
２．７６〜２．９３（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，
２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，
１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。
【００６０】例１７１−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニル
アミノ｝シクロペンタン−１−カルボン酸 火炎乾燥した５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに窒素雰囲
気下にて、５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチルチエン−２−イル］カルボ
ン酸０．２ｇ（０．６２ミリモル）を無水Ｎ−メチルピ
ロリジノン６ｍｌに溶解したもの、４−メチルモルホリ
ン０．２０ｍｌ（１．８６ミリモル）およびフェニル＝
Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデート０．２５ｇ
（０．９３ミリモル）を加えた。混合物を７５℃で４５
分間加熱し、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン
酸０．１２ｇ（０．９３ミリモル）を加えた後、反応混
合物を９５℃で２２時間加熱した。混合物を真空下にて
濃縮し（０．５ｍｍＨｇ、７０℃）、この残渣を水１０
０ｍｌ中で粉砕して、濾過し、水で洗浄し、６０℃の真
空オーブンで乾燥した。固形物を２ｍｍ Chromatotron
Ｒシリカゲルプレート上に載せ、２０％ＣＨ３ＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３〜７０／２５／５ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／
ＮＨ４ＯＨのグラディエントで溶出した。正しい画分を
合わせて真空濃縮したところ、白色固形物が得られ、こ
れを更に試料をアニオン交換カラムに載せることによっ
て精製し、３Ｎ酢酸で溶出したところ、白色固形物とし
て１−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボ
ニルアミノ｝シクロペンタン−１−カルボン酸０．０１
５ｇ（６％）を得た。Ｒｆ＝０．２９（６／３．２／
０．８）（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）；融
点２２９℃（フォーム）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５
４５，６１３，７５９，１１２１，１２２０，１２６
４，１３０９，１３４６，１３９２，１４５７，１５２
２，１５４４，１６３７，１６９６，２９３０，３３７
９；ＵＶ（０．１Ｎ ＮａＯＨ）λmax ＝２７７，２１
６（ε＝１７０９４，１９８４５）；精確な質量：計算
値＝４３２．１７０６；実測値＝４３２．１７２６；１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ１．４２〜
１．６０（ｍ，６Ｈ），１．６３〜２．００（ｍ，７
Ｈ），２．３３〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６８〜
２．８８（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），６．２
３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３
５（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６１】例１８１−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２．３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル ボニ
ル｝ピロリジン−３−カルボン酸メチル Ａ． ３−ヒドロキシピロリジン４．２９ｇ（４８．９
ミリモル）を２Ｎ水酸化カリウム３０ｍｌに溶解したも
のを０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート１０．２
ｍｌを攪拌しながら加えた。反応混合物を０℃で４時間
攪拌した後、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し
た。抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をシリカゲ
ル上で７０／３０ ヘキサン／酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフィ処理を行なった。正しい画分を合わせて、
真空で濃縮したところ、粘稠な透明油状生成物として３
−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル８．
８７ｇ（８１％）を得た。Ｒｆ＝０．１１、５０／５０
ヘキサン／酢酸エチル中；マススペクトル（ＦＤ
＋）：Ｍ＋２２１；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ-1）：９１
３，９７７，９９３，１１００，１１１７，１１７５，
１２３６，１３６０，１４２７，１４５４，１４９８，
１６９４，２８８４，２９５４，３０１３，３０２０，
３４３６（ｂｒｏａｄ），３６１０；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５Ｏ
Ｈ）λmax ＝２０５（ε＝９１１２），２６４（ε＝１
４２）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．９１〜２．０５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ
ｏａｄ ｓ，１Ｈ），３．３９〜３．６１（ｍ，４
Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），
７．３０〜７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【００６２】Ｂ． ベンジル＝３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−カルボキシレート１２ｇ（５４．２ミリモル）
をピリジン１５０ｍｌに溶解した。この溶液を氷／水浴
中で０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニル酸クロリド
２３．６６ｇ（１２４．５ミリモル）を一度に加えた。
反応混合物を冷蔵庫温度で１８時間放置した後、５Ｎ塩
酸で酸性にしてｐＨ＜２とした。この残渣を酢酸エチル
（４×２００ｍｌ）で抽出した。この抽出物を合わせ
て、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
て、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上で５０％酢酸
エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理を行な
い、生成物が溶出し、橙色油状生成物として３−（ｐ−
メチルベンゼンスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カ
ルボン酸ベンジル１３．４ｇ（６６％）を得た。Ｒｆ＝
０．４９（１／１ヘキサン／酢酸エチル）；マススペク
トル（ＦＤ＋）：Ｍ＋＝３７５；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃ
ｍ-1）：８１５，８３７，８９９，９５３，１０２０，
１０５０，１１１５，１１７５，１３０７，１３５９，
１４２５，１４５２，１４９７，１６００，１６９９，
２８９７，３６９２；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）λmax ＝２
２６（ε＝１１８２１），２６３（ε＝７２５），２７
４（ε＝４３９）；分析値、Ｃ19Ｈ21Ｎ１Ｏ５Ｓに対す
る計算値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．７
３；Ｓ，８．５４。実測値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，５．
６９；Ｎ，３．５２；Ｓ，８．５６；１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９６〜２．１３（ｍ，
２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．４３〜３．６２
（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，
２Ｈ），７．３３（ｓ，７Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６３】Ｃ． ３−（ｐ−メチルベンゼンスルホニ
ルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル１３．
４ｇ（３５．７ミリモル）をＤＭＳＯ４９ｍｌに溶解し
たものに、微細な粉末状にしたシアン化ナトリウム２．
５８ｇ（５０．６ミリモル）を加えた。反応混合物を８
０℃で３．５時間加熱した後、室温まで冷却した。粗生
成物を塩水１００ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル（５
×２５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて、塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮
した。残渣をシリカゲル上で６０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いてクロマトグラフィ処理を行なったところ、透
明な油状生成物として３−シアノピロリジン−１−カル
ボン酸ベンジル６．８ｇ（８３％）を得た。Ｒｆ＝０．
４６、１００％酢酸エチル中；マススペクトル（ＦＤ
＋）：Ｍ＋＝２３０；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ-1）；８
８２，９１２，９８６，１０３０，１１１９，１１６
９，１２９２，１３４７，１３６２，１４２４，１４５
１，１４６８，１４８６，１４９８，１７０２，２８９
１，２９６２，３０２１；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）λmax
＝２０６（ε＝９２９９），２５８（ε＝２１４）；分
析値、Ｃ13Ｈ14Ｎ２Ｏ２に対する計算値：Ｃ，６７．８
１；Ｈ，６．１３；Ｎ，１２．１７；実測値：Ｃ，６
７．５８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．４３；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２５〜２．３１
（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．４８〜３．７５（ｍ，３Ｈ），５．１５
（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，５Ｈ）。
【００６４】Ｄ． ３−シアノピロリジン−１−カルボ
ン酸ベンジル５．３ｇを、ＨＣｌで飽和した無水ＣＨ３
ＯＨ５３ｍｌに溶解したものを室温で３６時間攪拌した
後、重炭酸ナトリウム１４．８５ｇを加えて停止した。
反応混合物を冷蔵庫温度で一晩放置した後、真空濃縮し
た。残渣をＴＨＦで粉砕し、塩を濾別した。溶液を再度
真空濃縮し、シリカゲル（９／１ ヘキサン／酢酸エチ
ル）上でクロマトグラフィ処理を行なったところ、透明
な油状生成物として３−カルボメトキシピロリジン−１
−カルボン酸ベンジル４．３６ｇ（７２％）を得た。Ｒ
ｆ＝０．５４，１００％酢酸エチル中；マススペクトル
（ＦＤ＋）：Ｍ＋１＝２６３；ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ｃｍ
-1）：８８０，１０２９，１０９１，１１２２，１１７
５，１２７５，１３４３，１３６１，１４２６，１４５
２，１４９８，１６９６，１７３５，２８９０，２９５
６，３０１３，３０１９，３０２５；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５Ｏ
Ｈ）：λmax ＝２０５（ε＝９７９６），２５９（ε＝
１９１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ２．０４〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９〜３．０
２（ｍ，１Ｈ），３．３６〜３．４７（ｍ，１Ｈ），
３．５１〜３．６７（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｓ，２
Ｈ），７．２２〜７．３１（ｍ，５Ｈ）。
【００６５】Ｅ． ３−カルボメトキシピロリジン−１
−カルボン酸ベンジルを無水メタノール１５０ｍｌに溶
解したものに、１０％Ｐｄ／Ｃの０．９２ｇを加えた。
反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌し
た。次いで、反応混合物をCeliteＲパッドを介して濾過
し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上で２〜１
６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてクロマトグラフィ
処理を行なったところ、透明な油状生成物として３−カ
ルボメトキシピロリジン１．４０ｇ（６２％、収率）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
１．９０〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７〜３．１１
（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．２９（ｍ，２Ｈ），３．
４４（ｓ，３Ｈ）。
【００６６】Ｆ． ５−［２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イ
ルカルボン酸１５０ｍｇ（０．４７ミリモル）を窒素雰
囲気下にて三つ口丸底フラスコに入れた試料に、無水ジ
メチルホルムアミド３．６ｍｌおよびＮ−メチルモルホ
リン０．１１ｍｌ（０．９９ミリモル）を加えた。反応
混合物を攪拌し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン９０ｍｇ（０．５１ミリモル）
を一度に加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌
し、３−カルボメトキシピロリジン１６２ｍｇ（１．２
５ミリモル）をジメチルホルムアミド１．０ｍｌに入れ
たものを加えた。室温で更に３．５時間攪拌した後、反
応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上で２〜８％
ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてクロマトグラフィ処理
を行なったところ、１−｛５−［２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン
−２−イルカルボニル｝ピロリジン−３−カルボン酸メ
チル７８ｍｇ（４０％）を得た。マススペクトル（ＦＡ
Ｂ＋）：Ｍ＋１＝４３２；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：６
４３，７３４，７６８，８０９，１２１９，１３３６，
１４１７，１４６４，１６０１，１６８４，１７３６，
２８５４，２９２４，３３９０；ＵＶ（Ｃ２Ｈ５Ｏ
Ｈ）：λmax ＝２２２（ε＝２１０３４），２７９（ε
＝１９７７７）。
【００６７】例１９１−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］−ピリ
ミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカ ルボニ
ル｝ピロリジン−２，４−ジカルボン酸＝トランス−ジ
メチル ５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボン酸２２
５ｍｇ（０．７０ミリモル）を三つ口丸底フラスコに入
れた試料に、窒素雰囲気下にて無水ジメチルホルムアミ
ド３．５ｍｌおよびＮ−メチルモルホリン０．０８ｍｌ
（０．７２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で攪
拌し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン１３５ｍｇ（０．７７ミリモル）を一度に加
えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、トランス
−ジメチル＝ピロリジン−２，４−ジカルボキシレート
２１３ｍｇ（１．１４ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド１．０ｍｌに入れたものを加えた。室温で更に３．５
時間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル
上で２〜８％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてクロマト
グラフィ処理を行なったところ、黄褐色固形物としてト
ランス−ジメチル＝１−｛５−［２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン
−２−イルカルボニル｝ピロリジン２，４−ジカルボキ
シレート１８５ｍｇ（５４％）を得た。マススペクトル
（ＦＡＢ＋）：Ｍ＋１＝４９０；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５４〜１．６４（ｍ，３
Ｈ），１．７６〜１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１１〜
２．２９（ｍ，３Ｈ），２．３６〜２．４３（ｍ，−−
１Ｈ），２．７２〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８６〜
２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０７〜３．２３（ｍ，２
Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．９５〜４．０８
（ｍ，２Ｈ），４．４９〜４．５４（ｍ，１Ｈ），５．
９２（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．９１〜６．９２（ｍ，１Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６８】例２０Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）−エチル］チエン−２−イルス ルホニ
ル｝グリシン ２−ブロモチオフェン−５−スルホニルクロリド１．０
６５ｇ（４．１ミリモル）、トリエチルアミン１．１ｍ
ｌおよび触媒量のジメチルアミノピリジンを塩化メチレ
ン１０ｍｌに溶解したものに室温でグリシン酸エチル塩
酸塩０．５７ｇ（４．１ミリモル）を加えた。次いで、
生成する反応混合物を室温で６時間攪拌し、水で希釈
し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮したところ、黄褐
色固形物としてＮ−（５−ブロモチエン−２−イルスル
ホニル）グリシンエチルエステル１．１９ｇを得た。１
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）δ：１．１３
（ｔ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），
４．０１（ｑ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１
Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８
（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６９】２−ピバロイル−４−ヒドロキシ−６−エ
チニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン４３６ｍｇ
（１．２７ミリモル）、Ｎ−（５−ブロモチエン−２−
イルスルホニル）グリシンエチルエステル４１５ｍｇ、
塩化パラジウム２０ｍｇ、トリフェニルホスフィン５４
ｍｇ、ヨウ化第一銅１０ｍｇ、およびトリエチルアミン
０．４ｍｌをアセトニトリル７ｍｌ中で混合したものを
窒素雰囲気下にて１時間加熱還流した。次に、生成する
反応混合物を真空濃縮し、残渣を４％ＣＨ３ＯＨ／クロ
ロホルムでフラッシュクロマトグラフィ処理を行なった
ところ、黄褐色固形物としてＮ−［５−（２−ピバロイ
ルアミノ−４−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イルエチニル）チエン−２−イルスルホニ
ル］グリシンエチルエステル６１０ｍｇを得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6）δ１．１３
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），
３．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】Ｎ−［５−（２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル
エチニル）チエン−２−イルスルホニル］グリシンエチ
ルエステル１５０ｍｇを氷酢酸２５ｍｌに混合したもの
に、酸化白金１００ｍｇを加えた。この混合物を水素雰
囲気下にて２４時間攪拌し、酸化白金１００ｍｇを更に
加えた。水素化は更に２４時間行なった後、反応混合物
をCeliteＲを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残
渣をシリカゲル上で３．５％ＣＨ３ＯＨおよびクロロホ
ルムを用いてフラッシュクロマトグラフィ処理を行な
い、白色固形物としてＮ−｛５−［２−（２−ピバロイ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチ
ル］チエン−２−イルスルホニル｝グリシンエチルエス
テル４８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−d6）δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
１．１７（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．９
０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９１
（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，
１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７１】Ｎ−｛５−［２−（２−ピバロイル−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン
−２−イルスルホニル｝グリシンエチルエステル３３ｍ
ｇ（０．０６２ミリモル）を１．０Ｎ水酸化ナトリウム
３．０ｍｌに溶解したものを室温で２４時間攪拌した。
次に、反応混合物を１．０Ｎ塩酸で酸性にし、白色沈澱
を濾過によって集め、Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン
−２−イルスルホニル）グリシン２８ｍｇを得た。
【００７２】例２１ 式Ｉの化合物（「活性成分」）を含む硬質ゼラチンカプ
セルを、下記の成分を用いて製造する。 量 （ｍｇ／カプセル） 澱粉、乾燥物 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 活性成分 ２５０ 総量 ４６０
【００７３】例２２ 式Ｉの化合物を含む錠剤を、下記の成分を用いて製造す
る。 量 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０ セルロース、微晶質 ４００ 二酸化ケイ素、フユーム（fumed） １０ ステアリン酸 ５ 総量 ６６５ これらの成分をブレンドして、圧縮し、それぞれの重量
が６６５ｍｇの錠剤を形成する。
【００７４】例２３ 下記の成分を有する式Ｉの化合物を含むエアゾール溶液
を製造する。 パーセント 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ 噴射剤（クロロジフルオロメタン） ７４．００ 総量 １００．００
【００７５】活性化合物をエタノールと混合し、混合物
を噴射剤２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装
置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給
し、噴射剤の残りで希釈する。次に、バルブユニットを
容器に取り付ける。
【００７６】例２４ 錠剤で、それぞれが式Ｉの化合物６０ｍｇを含むもの
を、下記のようにして製造する。 量 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ６０ 澱粉 ４５ 微晶質セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 総量 １５０
【００７７】活性成分、澱粉およびセルロースを、４５
号メッシュのＵ．Ｓ．篩を通過させ、十分に混合する。
ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、生成する粉末と
混合させ、次に、この混合物を１４号メッシュＵ．Ｓ．
篩を通過させる。このようにして生成した顆粒を５０℃
で乾燥し、１８号メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させる。次
に、以前に６０号メッシュＵ．Ｓ．篩を通過したカルボ
キシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤成型機上
で圧縮して、それぞれの重量が１５０ｍｇの錠剤を生じ
る。
【００７８】例２５ それぞれが式Ｉの化合物８０ｍｇを含むカプセルを下記
のようにして製造する。 量 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ８０ 澱粉 ５９ 微晶質セルロース ５９ ステアリン酸マグネシウム ２ 総量 ２００
【００７９】活性成分、セルロース、澱粉およびステア
リン酸マグネシウムをブレンドし、４５号メッシュＵ．
Ｓ．篩を通過させ、２００ｍｇの量で硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。
【００８０】例２６ それぞれ式Ｉの化合物２２５ｍｇを含む座薬を下記のよ
うにして製造する。 量 （ｍｇ／単位） 活性成分 ２２５ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ 総量 ２，２２５
【００８１】活性成分を６０号メッシュＵ．Ｓ．篩を通
過させ、必要な最小限の熱を用いて前もって融解した飽
和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を、見掛
けの容量が２ｇの座薬鋳型に注入して、冷却する。
【００８２】例２７ ５ｍｌ投与量当たりそれぞれ式Ｉの化合物５０ｍｇを含
む懸濁液を、下記のようにして製造する。 量 活性成分 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ フレーバ 適量(q.v.) 着色料 適量 精製水で総量を ５ｍｌとする。
【００８３】活性成分を４５号メッシュＵ．Ｓ．篩を通
過させ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび
シロップと混合し、滑らかなペーストを形成させる。安
息香酸溶液、フレーバーおよび着色料を水の一部で希釈
し、攪拌しながら加える。次に、十分な量の水を加え
て、必要な容積を生成させる。
【００８４】例２８ 式Ｉの化合物を含む静脈内処方物を、下記のようにして
製造することができる。 量 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｌ
【００８５】例２９ Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル
ボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸
を、Ｃ３Ｈ雌性マウスでの６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫腫瘍
に対して、毎日投与される化合物であるIVのボーラス
（bolus）注射を８日間行なって評価した。化合物は、
体重ｋｇ当たりのｍｇの単位で投与した。治療の終了時
に、マイクロコンピューターに接続された電子的カリパ
スを用いて腫瘍重量を評価し、平均腫瘍重量をそれぞれ
の投与水準およびコントロール群に対して計算した。腫
瘍成長の阻害率を、下記の表現に従って腫瘍成長の阻害
％として計算した。 ［１−（実験群の平均腫瘍重量／コントロール群の平均
腫瘍重量）］×１００
【００８６】死亡率が２０％を越えるときには、阻害率
は特定の投与水準では計算しなかった。累積投与量は、
一日投与量に投与を行なった日数を掛けて算出した。
【００８７】Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン
−２−イルカルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−
アスパラギン酸は、２００および１００ｍｇ／ｋｇのい
ずれでも１００％の阻害を示した。
【００８８】例３０ Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル
ボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸
についてのヒト一官能性ＧＡＲＦＴに対するＫｉ阻害定
数（ナノモル）は０．２４４ｎＭであり、Ｎ−（Ｎ−
｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボニル｝−
Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸＝１−tert−
ブチル−２，２−ジエチルエステルについてはＫｉは
７．７ｎＭであり、Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チエン
−２−イルカルボニル｝−Ｌ−ホモシステイン酸＝α−
メチルエステルについては、Ｋｉは３．５ｎＭであり、
２−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボニル
アミノ｝−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロ
パン酸ジアンモニウム塩については、Ｋｉは１５５．８
ｎＭである［強く結合した阻害剤と相互作用する酵素お
よび亜細胞性の粒子の定常状態速度論の一次方程式につ
いてはHenderson, Biochem., J., 127: 321-333, (197
2) を参照されたい］。
【００８９】例３１ Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカル
ボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸
についてのヒトＫＢ細胞から誘導されるホレート結合タ
ンパク質（folate binding protein）（Habeck, Cancer
Research, 54: 1021-1026 (1994) を参照されたい）は
０．３８７であり、Ｎ−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］チ
エン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−
Ｄ−グルタミン酸＝１−tert−ブチル−２，２−ジエチ
ルエステルについては、これは２．２３８である。
【００９０】例３２ ＩＣ50、すなわちＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞系の細胞成長
を、マイクログラムで測定したコントロールと比較して
５０％まで阻害する濃度は、Ｎ−（Ｎ−｛４−［２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）
エチル］ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−ア
スパラギン酸については、１．６μｇ／ｍｌである。Ｎ
−（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボ
ニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−アスパラギン酸に
ついては、ＩＣ50は０．１００μｇ／ｍｌである。Ｎ−
（Ｎ−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボ
ニル｝−Ｌ−γ−グルタミル）−Ｄ−グルタミン酸＝１
−tert−ブチル−２，２−ジエチルエステルに対して
は、ＩＣ50は１．０μｇ／ｍｌである。Ｎ−｛５−［２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル）エチル］チエン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−ホモ
システイン酸＝α−メチルエステルについては、ＩＣ50
は０．２００μｇ／ｍｌである。Ｎ−｛５−［２−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチ
ル］チエン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−ホモシステイ
ン酸については、ＩＣ50は０．８２μｇ／ｍｌである。
２−｛４−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル］ベンゾイルアミノ｝−３−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン酸ジアンモ
ニウム塩については、ＩＣ50は２８．６μｇ／ｍｌであ
る。２−｛５−［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）エチル］チエン−２−イルカルボ
ニル−アミノ｝−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）プロパン酸ジアンモニウム塩については、ＩＣ50は
＞１００μｇ／ｍｌである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュアン、シー アメリカ合衆国インディアナ州、カーメ ル、ペブル、ポイント、パス、12532 (72)発明者 リン、エス．ゴセット アメリカ合衆国インディアナ州、インディ アナポリス、ノース、ルーラル、ストリー ト、5635 (72)発明者 ウイリアム、ジェー．ジル アメリカ合衆国インディアナ州、インディ アナポリス、ディアーウッド、コート、 5909 (72)発明者 エドワード、シー、テイラー アメリカ合衆国ニュージャージー州、プリ ンストン、ザ、ウェスターン、ウェイ、 288 (72)発明者 ジェームズ、ティー．メッツ アメリカ合衆国インディアナ州、インディ アナポリス、ノース、ドーラル、ドライ ブ、7045、アパートメント、ジー

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式を有する化合物、および薬学上許容可
    能なその塩およびエステル。 【化１】 （式中、 Ｑは−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、 Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ
    −であり、 −Ａｒ−は二価の芳香族環であり、 Ｗは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、 Ｚは (A) 下式を有するα−アミノ酸基 【化２】 （式中、＊はＬ配置のキラル中心を表し、 ｎは０〜４の値であり、 Ｒは(i) −ＣＯＪ（但し、Ｊはα−アミノ基を介して結
    合したアミノ酸であり、キラルであるときには、Ｄ配置
    である）、(ii)Ｖ（但し、Ｖは下式を有するテトラゾリ
    ル基である） 【化３】 （式中、Ｂは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜
    Ｃ４ヒドロキシアルキルである）、または(iii) −ＳＯ
    ３Ｈ、である） (B) 下式を有するテトラゾリル基 【化４】 （式中、ｎは０〜４の値を有し、Ｅは−ＣＯＯＨまたは
    Ｖであり、但し、Ｖはここで定義したテトラゾリル基で
    あり、ｎが０より大きいかまたはＥがＶ以外であるとき
    には、＊で示された炭素原子はＬ配置である）、 (C) −ＮＨＲ１（但し、Ｒ１は水素、−ＣＨ２−ＣＯＯ
    Ｈ、または置換または未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
    〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはポ
    リシクロアルキル基である）、 (D) −ＮＲ２Ｒ３（但し、Ｒ２およびＲ３は独立してＣ
    １〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ま
    たはＣＯＯＴであり、ここでＴは水素またはＣ１〜Ｃ４
    アルキルである） (E) 【化５】 （式中、それぞれのＴは独立して前記で定義した通りで
    あり、ｎは０〜４の値を有し、ｙは０または１の値を有
    する）、 (F) 【化６】 （式中、ｎ、Ｔおよびｙはここで定義した通りであり、
    但し、少なくとも１個のｙは０以外である）、 (G) 【化７】 （式中、ｎ、Ｔおよびｙはここで定義した通りであり、
    但し、少なくとも１個のｙは０以外である）、または (H) −ＮＨＯＨである。）
  2. 【請求項２】下式を有する化合物。 【化８】 （式中、 Ａｒはフェニレンまたはチエンジイルであり、 Ｗは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、 Ｑはヒドロキシまたはアミノであり、 (a) Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子
    と一緒になるときは式ＣＯＯＴ（式中、Ｔは水素または
    １〜４個の炭素原子を有するアルキルである）を有する
    １または２個の基で置換されたピロリジノまたはピペリ
    ジノ基であるか、または (b) 別個になるときには、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は (1) ヒドロキシ、 (2) −ＣＯＯＴ（但し、Ｔは水素または１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルである）で置換された３〜８個の
    炭素原子を有するシクロアルキル、または （但し、Ｅは水素、カルボキシ、またはテトラゾリルで
    あり、Ｅが水素以外のものであるときには、＊で示され
    た炭素原子の立体配置はＬであり、 ｎは０〜４の値を有し、 Ｒは(i) テトラゾリル、(ii) −ＳＯ３Ｈ、(iii) グ
    リシル、または(iv) −ＣＯ−Ｊ（但し、ＪはＤ−配置
    のα−アミノ酸残基であり、またはＥがカルボキシでな
    いときには、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子を有
    するアルコキシ）である。）
  3. 【請求項３】請求項１に記載の化合物を薬学上許容可能
    な担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
JP8234557A 1995-09-08 1996-09-04 非古典的抗葉酸剤 Withdrawn JPH09165387A (ja)

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