JPH0782174A

JPH0782174A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH0782174A
Application number: JP5232057A
Authority: JP
Inventors: Seiji Akiyama; 清次秋山; Koichiro Otsu; 紘一郎大津; Hiroshi Akimoto; 浩秋元
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1995-03-28

Abstract

(57)【要約】【目的】優れた効果を有する抗腫瘍剤の提供。【構成】式【化１】〔式中、Ａ環はピロールまたはピロリン環を、Ｘはアミ
ノ基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基または
ヒドロキシ基を、Ｒは水素、フッ素、アルキル基、アル
ケニル基またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ¹および−
ＣＯＯＲ²は同一または異なってエステル化されていて
もよいカルボキシ基を、ｎは２ないし４の整数をそれぞ
れ示し、Ｒはｎ個の繰り返しにおいてそれぞれ異なって
もよい。〕で表わされる縮合ピリミジン誘導体とタイプ
Ｉ抗腫瘍性化合物とを組み合わせてなる抗腫瘍剤。【効果】抗腫瘍作用の相乗効果。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗腫瘍作用を有
する縮合ピリミジン誘導体とタイプＩ抗腫瘍性化合物と
を組み合わせてなる抗腫瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日の癌治療は、早期の癌については手
術療法、ホルモン療法および放射線療法が有効な治療手
段として、転移した癌ならびに再発した癌については抗
腫瘍剤による薬物療法が有効な治療手段として頻用され
ている。現在癌の薬物療法には多くの抗腫瘍剤が使用さ
れているが、これらは生体に及ぼす副作用が強く、しば
しば末梢血液細胞の減少や骨髄への重篤な障害を惹起す
ることが報告されており（内科、64巻(4)、694-701頁、
1989年）、患者にとって満足すべき治療法として完成さ
れていない。従って、副作用の発現を軽減させるために
少ない使用量で安全かつ顕著な効果を示す治療法が求め
られていた。

【０００３】葉酸代謝拮抗剤メソトレキサート（MTX）
は白血病を中心とした癌の治療薬として古くから臨床で
用いられている。葉酸およびその関連化合物は、生体内
におけるギ酸やホルムアルデヒド等に由来するＣ１単位
の運搬体として、核酸生合成系、アミノ酸・ペプチド代
謝系およびメタン生成系等の各種酵素反応の補酵素の役
割を担っている。特に、核酸生合成系においては、２つ
の経路、すなわちプリン合成系ならびにチミジン合成系
におけるホルミル化反応に必須である。通常、葉酸がそ
の生物活性を発揮するには、２段階に還元を受けて活性
補酵素型に変換されなくてはならない。MTXおよびその
周辺化合物は、この２段階の還元を支配する酵素、ジヒ
ドロ葉酸還元酵素（DHFR）と強く結合し、ジヒドロ葉酸
からテトラヒドロ葉酸への還元を抑制する。しかしなが
ら、固形腫瘍に対するMTXの薬効は顕著ではないため、
固形腫瘍に優れた薬効を示す新規葉酸代謝拮抗剤の研究
が進められてきた。その結果、MTXのように６員環−６
員環を基本骨格とする縮合複素環化合物群以外に、６員
環−５員環とから形成される縮合複素環（６−５縮合
環）を基本骨格とする葉酸拮抗剤が固形腫瘍に対して優
れた薬効を示すことが見出された（例えば、特開平2-16
7281、USP4,997,883 、EP-A-400,564、EP-A-402,903、E
P-A-418,924、EP-A-431,953、EP-A-434,426、EP-A-438,
261およびUSP4-996,206等）。しかし、これらの６−５
縮合複素環の葉酸代謝拮抗剤とタイプＩ抗腫瘍性化合物
とを組み合わせて使用することについては従来知られて
いない。一方、タイプＩ抗腫瘍性化合物としては、種々
のものが知られており、その中において例えば白金錯体
やマイトマイシン等が既に市販されている。白金錯体の
一つであるシスプラチンは、大腸菌の分裂阻害作用を有
することが報告されて以来種々検討され、近年抗腫瘍剤
として広く使用されるようになってきた（「癌ハンドブ
ック」、医薬ジャーナル社、1989年）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】副作用の発現が少なく
安全でかつ優れた抗腫瘍作用を示す抗腫瘍剤の開発が望
まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗悪性腫
瘍剤について種々検討した結果、式

【化２】〔式中、Ａ環はピロールまたはピロリン環を、Ｘはアミ
ノ基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基または
ヒドロキシ基を、Ｒは水素、フッ素、アルキル基、アル
ケニル基またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ¹および−
ＣＯＯＲ²は同一または異なってエステル化されていて
もよいカルボキシ基を、ｎは２ないし４の整数をそれぞ
れ示し、Ｒはｎ個の繰り返しにおいてそれぞれ異なって
もよい。〕で表わされる縮合ピリミジン誘導体またはそ
の塩とタイプＩ抗腫瘍性化合物とを組み合わせると、予
想外にも優れた抗腫瘍作用を示し、それぞれ単独で使用
する場合に較べて少ない使用量で安全かつ顕著な抗腫瘍
効果が発揮されることを見出した。本発明者らは、これ
らの知見に基づき本発明を完成した。すなわち、本発明
は、(1)化合物［Ｉ］またはその塩とタイプＩ抗腫瘍性
化合物とを組み合わせてなる抗腫瘍剤、(2)タイプＩ抗
腫瘍性化合物が白金錯体である第(1)項記載の抗腫瘍
剤、および(3)白金錯体がシスプラチンである第(2)項記
載の抗腫瘍剤に関する。

【０００６】上記式中、Ｒで示されるアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル基等の炭素数１ないし３のアルキル基等が用いられ
る。Ｒで示されるアルケニル基としては、例えばビニ
ル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、アレ
ニル基等の炭素数２ないし３のアルケニル基等が用いら
れる。Ｒで示されるアルキニル基としては、例えばエチ
ニル、１−プロピニル、プロパジル基等の炭素数２ない
し３のアルキニル基等が用いられる。−ＣＯＯＲ¹およ
び−ＣＯＯＲ²で示されるエステル化されていてもよい
カルボキシ基としては、例えば炭素数１ないし５のアル
キル基、置換基（例えばニトロ、メトキシ基等）を１な
いし３個有していてもよいベンジル基または置換基（例
えばニトロ、メトキシ等）を１ないし３個有していても
よいフェニル基等によりエステル化されていてもよいカ
ルボキシ基等が用いられる。該アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｓｅｃ−
ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル等
が、該置換基を有していてもよいベンジルとしては、例
えばベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル等
が、また該置換基を有していてもよいフェニルとして
は、例えばフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニ
ル等が用いられる。

【０００７】縮合ピリミジン誘導体［Ｉ］の塩として
は、薬学的に許容され得る塩基あるいは酸との塩および
四級塩等が用いられる。塩基の塩としては、例えばアル
カリ金属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウ
ムおよび置換アンモニウムとの塩、具体的にはナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモ
ニウム、トリエチルアンモニウム、トリエタノールアン
モニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウム等との塩が
用いられる。酸の塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ホウ酸等の鉱酸塩、シュウ酸、酒石酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホ
ン酸等の有機酸との塩等が用いられる。四級塩として
は、例えば臭化メチル、ヨウ化メチル、メタンスルホン
酸メチルエステル、ベンゼンスルホン酸メチルエステ
ル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステル等との塩が
用いられる。好ましい塩は例えばナトリウム、カリウム
またはリチウムとの塩等である。

【０００８】化合物［Ｉ］の好ましい例としては、Ｎ−
［４−［３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸（以下、化合物Ａと略称する）
等が用いられる。タイプＩ抗腫瘍性化合物は、殺細胞作
用による分類のタイプII以外の抗腫瘍性化合物であっ
て、タイプＩａおよびタイプＩｂの抗腫瘍性化合物を意
味する（「癌ハンドブック」、佐藤武男編、医薬ジャー
ナル社、(1989年)、第137-138頁記載）。in vitroにお
ける殺細胞作用による分類では、タイプＩａは時間に関
係なく濃度依存性に作用する薬剤であり、タイプＩｂは
濃度依存性であるが時間にも依存性がある薬剤である。
タイプＩａ抗腫瘍性化合物としては、例えばナイトロジ
ェンマスタード系アルキル化剤（例えばサイクロフォス
ファミド、クロラムブチル、メルファラン等）、アルキ
ルスルホン酸系アルキル化剤（例えばブスルファン
等）、ニトロソウレア系アルキル化剤またはプロカルバ
ジン等が用いられる。タイプＩｂ抗腫瘍性化合物として
は、例えばポドフィロトキシン誘導体、白金錯体（例え
ばシスプラチン、カルボプラチン等）または抗腫瘍性抗
生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ミト
ザントロン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン
Ｄ，ブレオマイシン、ペプレオマイシン、マイトマイシ
ン、アドリアマイシン等）等が用いられる。好ましくは
タイプＩｂ抗腫瘍性化合物であり、より好ましくはシス
プラチンまたはカルボプラチン等の白金錯体、マイトマ
イシンまたはアドリアマイシン等が用いられ、さらに好
ましくはシスプラチンまたはマイトマイシン等である。

【０００９】本発明の抗腫瘍性剤は、縮合ピリミジン誘
導体［Ｉ］またはその塩とタイプＩ抗腫瘍性化合物とが
組み合わせて用いられる限り、両者を同時にまたは時間
差をおいて使用してもよい。例えば、本発明の組み合わ
せてなる抗腫瘍剤は、上記の縮合ピリミジン誘導体また
はその塩とタイプＩ抗腫瘍性化合物とを、公知の製剤学
的製造に準じ、所望により製剤学的に許容され得る希釈
剤、腑形剤等を用い、混合して一剤として投与すること
ができる。また、それぞれを別途、所望により製剤学的
に許容され得る希釈剤、腑形剤等を用い、常法に従って
別々に製剤化した後に同時にまたは時間差をおいて投与
することができる。一剤として投与する場合の使用割合
は、本発明抗腫瘍剤に対して縮合ピリミジン誘導体15な
いし50重量％、タイプＩ抗腫瘍性化合物40ないし80重量
％であり、好ましくは縮合ピリミジン誘導体25ないし35
重量％、タイプＩ抗腫瘍性化合物60ないし80重量％であ
る。さらに、それぞれ別途に製剤化したものを、同時に
または時間差をおいて、同一対象に対して同一経路また
は異なった経路で投与することもできる。縮合ピリミジ
ン誘導体［Ｉ］またはその塩とタイプＩ抗腫瘍性化合物
を別々に常法に従って製剤化したものを時間差をおいて
別個に投与する場合は、例えばタイプＩ抗腫瘍性化合物
を投与した直後ないし36時間後に縮合ピリミジン誘導体
［Ｉ］またはその塩を第１回目投与し、第１回目投与後
20ないし60時間後に縮合ピリミジン誘導体［Ｉ］または
その塩を第２回目投与し、さらに所望により、第２回目
投与後20ないし60時間後に縮合ピリミジン誘導体［Ｉ］
またはその塩を第３回目投与する方法等が用いられる。
別個に投与する場合の各製剤における使用割合は、製剤
に対して縮合ピリミジン誘導体［Ｉ］またはその塩10な
いし40重量％、タイプＩ抗腫瘍性化合物40ないし80重量
％である。

【００１０】本発明で用いられる縮合ピリミジン誘導体
［Ｉ］またはその塩は、例えば特開平2-167281等に記載
されている方法またはそれに準ずる方法で合成される。
また、抗悪性腫瘍剤に用いるタイプＩ抗腫瘍性化合物等
は公知の方法またはそれに準ずる方法で合成され、例え
ばシスプラチンまたはマイトマイシン等は上市されてい
るいずれの製品でもよい。本発明の抗腫瘍剤は、通常、
上記成分の縮合ピリミジン誘導体［Ｉ］またはその塩、
タイプＩ抗腫瘍性化合物を薬理学的に許容されうる担体
または賦形剤と混合して常法により一形体または別々の
形体の医薬製剤とし、経口または非経口的に用いられ
る。このような形体としては、例えば成分を水溶液とし
たもの、水溶液としたものを凍結乾燥することによって
固型状のものとしたもの、固型担体を用いて固型状のも
のとしたもの、または成分と溶解液を別個に製剤とした
キット等が用いられる。

【００１１】成分を含む製剤が溶液である場合は、水性
溶剤（例えば、蒸留水等）、水溶性溶剤（例えば、生理
的食塩水、リンゲル液等）、油性溶剤（例えば、ゴマ
油、オリーブ油等）等の溶剤を用いて、常套手段により
製造される。この際、所望により溶解補助剤（例えば、
サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、緩衝剤
（例えば、クエン酸ナトリウム、グリセリン等）、等張
化剤（例えば、ブドウ糖、転化糖等）、安定剤（例え
ば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール
等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノー
ル等）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩
酸プロカイン等）等の添加剤を用いることもできる。溶
液製剤におけるタイプＩ抗腫瘍性化合物の含有濃度は約
0.05ないし５mg/mlが好ましく、縮合ピリミジン誘導体
［Ｉ］またはその塩の含有濃度は約0.005ないし１mg/ml
が好ましい。経口投与のための成分含有製剤としてはさ
らに、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、乳剤、懸濁剤等が用いられる。かかる製剤は自体
公知の方法によって製造され、所望により製剤一般に用
いられる担体または賦形剤、例えば乳糖、澱粉、ショ
糖、ステアリン酸マグネシウム等が用いられる。非経口
投与のためには例えば注射剤、座剤等とすることがで
き、注射剤としては例えば静脈注射剤、皮下注射剤、皮
内注射剤、筋肉内注射剤、点滴注射剤等として用いられ
る。注射液は通常適当なアンプルに充填されて提供され
てもよい。直腸投与に用いられる座剤は自体公知の方法
で調製されることができる。

【００１２】本発明の抗腫瘍剤は、さらに他の化学療法
剤および／または他の免疫療法剤を含有することができ
る。他の化学療法剤としては、例えばアドリアマイシ
ン、エトポシド、ビンデシン、ビンクリスチン、サイク
ロフォスファミド、イファファミド、ブレオマイシン、
ペプレオマイシン、フレオマイシン、５−フルオロウラ
シル、ドキソフルジンまたはユーエフティー等の制癌剤
等が用いられ、好ましくはアドリアマイシン、エトポシ
ド、サイクロフォスファミド等である。他の免疫療法剤
としては、例えば微生物または細菌細胞骨格成分、免疫
活性多糖ならびに合成ペプチド等が用いられる。本発明
の抗腫瘍剤は、さらに他の遺伝子組み換え型生理活性物
質を含有することができる。他の遺伝子組み換え型生理
活性物質としては、例えばインターフェロン、インター
ロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキ
ン−６またはインターロイキン−11、コロニー刺激因子
（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＧ−ＣＳＦまたはＭ−ＣＳＦ
等）またはその他の造血因子（例えば、エリスロポイエ
チンまたは血小板増加因子等）等が用いられる。他の免
疫療法剤または他の遺伝子組み換え型生理活性物質をさ
らに含有させる場合の量としては、治療において安全に
用いられている量である。

【００１３】

【作用】本発明の抗腫瘍剤は哺乳動物（例えば、マウ
ス、ネコ、イヌ、牛、馬、山羊、家兎、ヒト等）等の腫
瘍の治療または予防に有用であり、例えば腫瘍を保持す
る哺乳動物の延命に著効を奏する。すなわち、治療効果
を高め、患者の生存期間の延長を来する抗腫瘍剤として
安全に使用することができる。かかる対象疾患としては
各種白血病、悪性リンパ腫、骨肉腫、悪性黒色腫、卵巣
癌、肺癌、胃癌、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、脳腫瘍等
が挙げられる。

【００１４】本発明の抗腫瘍剤を投与するには、固型の
ものはそのまま経口的に、水溶液のものである場合には
そのまま注射剤として用いる。該組成物が凍結乾燥によ
り固型状のものである場合には、蒸留水または生理的食
塩水等を用いて溶解し注射用溶解液として用いることも
できる。なお、所望により例えば同様の単糖類、糖アル
コール類、アミノ酸等を含有し、pH調整された溶解液で
溶解後使用することもできる。本発明の抗腫瘍剤はヒト
を含む哺乳動物等に経口的または非経口的に投与するこ
とができ、例えば胃癌、肺癌または大腸癌等の疾患に有
用である。本発明の抗腫瘍剤の投与量は、一剤として投
与する場合、使用する有効成分（縮合ピリミジン誘導体
［Ｉ］またはその塩、タイプＩ抗腫瘍性化合物）によっ
て異なるが、例えば、マウスに注射剤として投与する際
には約0.01ないし500mg/kg、好ましくは0.1ないし50mg/
kg、マウス以外の哺乳動物に注射剤として投与する際に
は約0.001ないし0.5mg/kg、好ましくは0.01ないし0.1mg
/kg、座剤として投与する際には約0.01ないし20mg/kg、
好ましくは0.5ないし5mg/kg、点滴剤として投与する際
は約0.01ないし2mg/kg、好ましくは0.05ないし1mg/kg、
経口剤として投与する際には、約0.2ないし20mg/kg、好
ましくは0.5ないし10mg/kgであり、その投与回数は１日
１ないし３回である。また、有効成分を別々の製剤とし
て投与する場合、使用する有効成分によって異なるが、
例えば、マウスに注射剤として投与する際には縮合ピリ
ミジン誘導体［Ｉ］またはその塩0.01ないし500mg/kg、
好ましくは0.1ないし50mg/kg、タイプＩ抗腫瘍性化合物
0.1ないし10mg/kg、好ましくは１ないし５mg/kg、マウ
ス以外の哺乳動物に注射剤として投与する際には縮合ピ
リミジン誘導体［Ｉ］またはその塩0.001ないし0.5mg/k
g、好ましくは0.01ないし0.1mg/kg、タイプＩ抗腫瘍性
化合物0.05ないし５mg/kg、好ましくは0.1ないし２mg/k
g、座剤として投与する際には縮合ピリミジン誘導体
［Ｉ］またはその塩0.01ないし20mg/kg、好ましくは0.5
ないし５mg/kg、タイプＩ抗腫瘍性化合物0.05ないし５m
g/kg、好ましくは0.1ないし１mg/kg、点滴剤として投与
する際は縮合ピリミジン誘導体［Ｉ］またはその塩0.01
ないし２mg/kg、好ましくは0.05ないし１mg/kg、タイプ
Ｉ抗腫瘍性化合物0.05ないし２mg/kg、好ましくは0.05
ないし１mg/kg、経口剤として投与する際は縮合ピリミ
ジン誘導体［Ｉ］またはその塩0.2ないし20mg/kg、好ま
しくは0.5ないし10mg/kg、タイプＩ抗腫瘍性化合物0.1
ないし20mg/kg、好ましくは0.5ないし10mg/kgである。
その投与回数については縮合ピリミジン誘導体［Ｉ］ま
たはその塩は１日１ないし３回、タイプＩ抗腫瘍性化合
物は１日１ないし３回であって、各有効成分を含有する
製剤の投与に時間差例えば４ないし80時間、好ましくは
20ないし50時間差を設けて投与するのがよい。

【００１５】

【実施例】本発明はさらに下記の実験例および実施例で
詳しく説明されるが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。実施例１ヌードマウスの皮下に移植したヒト胃癌NUGC-4に対する
本発明抗腫瘍剤の抗腫瘍作用を示す。体重約25gの雌のB
ALB/c-nu/nuマウス（ヌードマウス）の皮下に約１mm³の
大きさのヒトの胃癌（NUGC-4 株）をトロアカールを用
いて移植し、腫瘍移植後24時間目から薬物投与を開始し
た。シスプラチン（CDDP）は腫瘍移植後24時間目に１回
だけマウスの腹腔内に投与し、化合物Ａは24時間目より
２日に１回計３回マウスの腹腔内に投与した。いずれの
薬物も生理食塩水（溶解液）に溶解し、投与液量として
0.2ml/20gマウス体重となるように調製した。抗腫瘍効
果の評価は腫瘍移植後の腫瘍の増殖状況を観察して行っ
た。すなわち、各腫瘍の長径と短径をノギスで計測して
腫瘍体積（＝長径×(短径)²÷２）を測定し、その平均
および標準誤差を求めた。また、各実験群で平均腫瘍重
量を求め、薬物処理群（T）と薬物無処理対照群（C）と
の腫瘍重量比（T/C%）を指標とした。なお、薬物の１日
当たりの投与量はマウスの体重１kgあたりの薬物重量
（mg）で、腫瘍体積は（×10²mm³）で表わした。

【表１】

【００１６】実施例２ヌードマウスの皮下に移植したヒト結腸癌col-3-Jck に
対する本発明抗腫瘍剤の抗腫瘍作用を示す。体重約25g
の雌のBALB/c-nu/nuマウス（ヌードマウス）の皮下に約
１mm³の大きさのヒトの結腸癌（col-3-Jck株）をトロア
カールを用いて移植し、腫瘍移植後24時間目から薬物投
与を開始した。マイトマイシン（MMC）は腫瘍移植後24
時間目に１回だけマウスの腹腔内に投与し、化合物Ａは
24時間目より２日に１回計３回マウスの腹腔内に投与し
た。いずれの薬物も生理食塩水（溶解液）に溶解し、投
与液量として0.2ml/20gマウス体重となるように調製し
た。抗腫瘍効果の評価は実施例１と同様にして行った。

【表２】表１および表２の結果より、本発明の縮合ピリミジン誘
導体［Ｉ］またはその塩とタイプＩ抗腫瘍性化合物とを
組み合わせてなる抗腫瘍剤は、それぞれを単独で使用し
た場合には抗腫瘍効果を示さない投与量であるにもかか
わらず、抗腫瘍作用が相乗し治療効果が増強されること
は明らかである。

【００１７】実施例３上記の割合で、各成分を混合したのち注射用蒸留水20ml
に溶解し、メンブランフィルター（孔径0.02μm）を用
いて濾過した。得られた濾液を無菌的に１mlずつバイア
ル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用製剤を調製した。本
注射用製剤は、用時注射用蒸留水５mlに溶解する。実施例４上記の割合で、各成分を混合したのち注射用蒸留水20ml
に溶解し、ヒト血清アルブミン（HSA）を0.5%になるよ
うに添加してメンブランフィルター（孔径0.02μm）を
用いて濾過した。得られた濾液を無菌的に１mlずつバイ
アル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用製剤を調製した。
本注射用製剤は、用時注射用蒸留水５mlに溶解する。

【００１８】

【発明の効果】本発明は、縮合ピリミジン誘導体［Ｉ］
またはその塩とタイプＩ抗腫瘍性化合物とを組み合わせ
ることにより、抗腫瘍作用が相乗して腫瘍の治療効果が
増強する、有用性および安全性の高い新しい抗腫瘍剤を
提供することができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 (Ａ６１Ｋ 31/505 33:24）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ａ環はピロールまたはピロリン環を、Ｘはアミ
ノ基またはヒドロキシ基を、Ｙは水素、アミノ基または
ヒドロキシ基を、Ｒは水素、フッ素、アルキル基、アル
ケニル基またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ¹および−
ＣＯＯＲ²は同一または異なってエステル化されていて
もよいカルボキシ基を、ｎは２ないし４の整数をそれぞ
れ示し、Ｒはｎ個の繰り返しにおいてそれぞれ異なって
もよい。〕で表わされる縮合ピリミジン誘導体またはそ
の塩とタイプＩ抗腫瘍性化合物とを組み合わせてなる抗
腫瘍剤。
【請求項２】タイプＩ抗腫瘍性化合物が白金錯体である
請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】白金錯体がシスプラチンである請求項２記
載の抗腫瘍剤。