FI98369C - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista 1- tai 3-difenyylimetyyli-imidatsoindolitsiinijohdannaista - Google Patents

Description

- 98369

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista 1- tai 3-di-fenyylimetyyli-imidatsoindolitsiinijohdannaista - Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktivt 1- eller 3-difenyl-metylimidatsoindolizinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa farmaseuttisesti aktiivista 1- tai 3-difenyylimetyyli-imidatsoindolitsiinijohdan-naista, jonka kaava (I) on o r1—ά' r1—ά' r2 // \ Η0Χ \-a ΪΓ Ν\ \ 7 \ (Ι> ' \ - tai ··.·. jossa R1 on alempi alkyyliryhmä, ‘il! R2 on syaaniryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, alempi alkoksikarbo-! nyyliryhmä, fenyyli-alempi alkoksikarbonyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, tai bentsoyyliryh- • · · mä, rengas A on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu tetrat- • · · *·* solyyli-, alkoksikarbonyyli- tai karboksyyliryhmällä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

• « • « • · · • · · * Angiotensiini II on 8 aminohaposta koostuva biologisesti aktii-·:**: vinen peptidi, joka muodostuu angiotensiini I:n spesifisellä .' konversiolla angiotensiiniä konvertoivalla entsyymillä verenkierron aikana pääasiassa keuhkoissa. Mainittu angiotensiini II supistaa sileää lihasta samoin kuin edistää aldosteronin eritystä lisämunuaiskuoressa, minkä kautta angiotensiini II kohottaa verenpaine. Sen vuoksi on hyvin tunnettua, että angioten- - 98369 2 siini II-reseptoriantagonistit voivat olla käyttökelpoisia korkean verenpaineen hoidossa.

Edellä kuvattuun vaikutusmekanismiin perustuen on tunnettu joitain verenpainetta alentavia aineita, esimerkiksi 2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-l-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylijmetyyli-imidatsoli ja vastaavat [vertaa EP-patenttijulkaisua 253310/A], mutta nämä tavanomaiset verenpainetta alentavat aineet ovat kaikki yhdisteitä, joissa on monosyklinen ydin, ts. imidatsoliydin.

Keksinnön kohteena on menetelmä aikaansaada uusia imidatsoindo-litsiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joilla on voimakkaita angiotensiini II-inhibitioaktii-visuuksia ja jotka ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavana aineena.

Edullisia esimerkkejä keksinnön mukaan saaduista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edellä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, R on syaaniryhmä; alkanoyyliryh-mä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia; alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, edullisesti ' ! 1-4 hiiliatomia alkoksiosassa; alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia alkoksiosas- • · · • · · !.. sa, joka on substituoitu fenyyliryhmällä; fenyyliryhmä joka voi • · · ·’ * olla substituoitu halogeeniatomilla tai bentsoyyliryhmä, ja rengas A on fenyyliryhmä joka voi mahdollisesti olla subs- • » • tituoitu suojatulla tai suojaamattomalla tetratsolyyliryhmällä, • · · • · · * suojatulla tai suojaamattomalla karboksyyliryhmällä.

• ·

Edullisempia yhdisteitä lääkkeenä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R1 on etyyliryhmä, n-propyyliryhmä tai n-butyyli-ryhmä, R on syaaniryhmä, asetyyliryhmä, metoksikarbonyyliryhmä, . 98369 3 etoksikarbonyyliryhmä, bentsyylioksikarbonyyliryhmä, kloori-fenyyliryhmä tai bentsoyyliryhmä, ja rengas A on tetratsolyyli-fenyyliryhmä tai karboksifenyyliryhmä.

Keksinnön kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeenä joko vapaan emäksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi alkalimetallisuolat (esimerkiksi natriumsuola, kalium-suola ja vastaavat), maa-alkalimetallisuolat (esimerkiksi kal-siumsuola, magnesiumsuola ja vastaavat), raskasmetallisuolat (esimerkiksi sinkkisuola ja vastaavat), ja orgaaniset amiini-suolat (esimerkiksi ammoniumsuola, trietyyliamiinisuola, pyri-diinisuola, etanoliamiinisuola, emäksinen aminohapposuola ja vastaavat). Nämä suolat voidaan valmistaa helposti käsittelemällä kaavan I mukaisia yhdisteitä vastaavalla epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä sopivassa liuottimessa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät myös optisesti aktiivisten isomeerien muodossa johtuen niiden asymmetrisestä hiiliatomista, ja keksintöön kuuluvat myös nämä optisesti aktiiviset ; isomeerit ja näiden seokset.

. _/'··. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt- tävät suolat voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalises- ti, ja niitä voidaan käyttää myös farmaseuttisen valmisteen ,*·*}..’ muodossa seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden ·*: : : • kanssa, jotka soveltuvat oraaliseen antoon tai parenteraaliseen : .·. antoon. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodos-* *!* .·*.** sa kuten tabletit, kapselit, jauheet ja vastaavat, tai nestemuo- >·*·* * dossa kuten liuokset, suspensiot, emulsiot ja vastaavat. Paren- *·':***: teraalisesti annettaessa sitä voidaan käyttää injektiovalmistei- • · · *.i*; den muodossa.

•/•I·'. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen päivittäisannos vaihtelee riippuen potilaiden iästä, painosta ja tilasta, ja sairauksien vakavuudesta, . 98369 4 mutta oraalisesti annettaessa se on tavallisesti alueella 0,01 - 10 mg/kg, edullisesti 0,03 - 5 mg/kg, ja parenteraalises-ti annettaessa se on tavallisesti alueella 0,002 - 1 mg/kg, edullisesti 0,01 - 0,3 mg/kg.

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa syklisoimalla molekyylin sisäisesti kaavan [II] mukainen imidatsopyridiiniyhdiste tai sen suola

*>—£ I I 4 II

\ COOR3 \ \ Jj tal \ J] (II) \ jossa · 12 : R , R ja m tarkoittaa samaa kuin edellä, /·. rengas A1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu suojatulla • · tai suojaamattomalla tetratsolyyliryhmällä, suojatulla tai suo-*· ·♦·! ^ ϊ'·,Γ1. jaamattomalla karboksiryhmällä, ja ryhmä, jolla on kaava -COOR * · 1 ·« i1on suojattu tai suojaamaton karboksyyliryhmä, ja kun rengas A' * · · · on fenyyliryhmä, joka on substituoitu suojatulla tetratsolyyli- : ryhmällä tai suojatulla karboksyyliryhmällä, niin poistetaan ···1·1 .•f." mainittu suojaava ryhmä.

• · V· • · · · • · · • · • i · 1 · • · · *·':··· Edellä olevassa molekyylinsisäisessä syklisointireaktiossa kaa-1 · t’'1; van II mukaisen yhdisteen suojaryhmä (R3) voi olla mikä hyvänsä ryhmä, joka voidaan poistaa helposti alkoholin muodossa, ja mukaan luetaan esimerkiksi alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiili- atomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliryhmä, etyyliryhmä ja vastaavat, tai alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliato- 98369 5 mia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, ja joka on substituoitu fenyyliryhmällä kuten bentsyyliryhmä ja vastaavat.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden suolat ovat esimerkiksi alkali-metallisuoloja ja maa-alkalimetallisuoloja.

Molekyylinsisäinen syklisointireaktio voidaan edullisesti suorittaa emäksen läsnä ollessa sopivassa liuottimessa. Emäkseksi luetaan esimerkiksi alkalimetallihydroksidit, alkalimetallihyd-ridit, alkalimetallivetykarbonaatit, alkyylisubstituoidut alka-limetalliamidit, alempialkyylialkalimetallit, alkalimetallial-koksidit ja alkalimetallit. Siinä tapauksessa, että emäksenä käytetään alkalimetallia, sopiviin liuottimiin luetaan esimerkiksi bentseeni, tolueeni tai näiden seos, ja siinä tapauksessa, että emäksenä käytetään muuta kuin alkalimetalleja, liuottimeen luetaan esimerkiksi, edellä mainittujen liuottimien lisäksi, vesi, tetrahydrofuraani, alempi alkanoli tai näiden seos. Reaktio suoritetaan edullisesti jäähdyttäen tai kuumentaen, esimerkiksi lämpötilassa -30 - 100°C, edullisesti huoneen lämpötilassa .

Keksinnön kaavan I mukaisista yhdisteistä yhdisteet, joissa rengas A on tetratsolyylifenyyliryhmä tai karboksifenyyliryhmä, ···' | voidaan valmistaa alistamalla kaavan II mukaiset yhdisteet, 4 t*·’;**· jossa rengas A' on suojatulla tetratsolyylillä substituoitu • fenyyliryhmä tai suojatulla karboksyylillä substituoitu fenyy- * · · · · ·* ’ liryhmä, samalla molekyylinsisäiselle syklisointireaktiolle kuin ; .·. edellä, minkä jälkeen seuraa mainitun suojaryhmän poistaminen ·« '* samanaikaisesti tai molekyylinsisäisen syklisointireaktion ‘•'.J * jälkeen.

• · ·» • · · φ1···· « 4 ♦ ♦ · 1.tΓ*'; Suojaryhmä voi olla mikä hyvänsä tavanomainen, esimerkiksi tet-ratsolyyliryhmän suojaryhmä on trityyli ja vastaavat, ja karbok- •44 syyliryhmän suojaryhmiä ovat samat ryhmät kuin edellä mainitulle •' · ·' \ 3 ryhmälle R . Näiden suojaryhmien poistaminen voidaan suorittaa millä hyvänsä tavanomaisella menetelmällä kuten hydrolyysi, pel- 98369 6 kistys ja vastaavat, joka valitaan poistettavan suojaryhmän tyypistä riippuen.

Edellä olevat reaktiot etenevät ilman rasemisoitumista, ja siten kaavan I mukainen optisesti aktiivinen yhdiste voidaan saada kaavan II mukaisen optisesti aktiivisen lähtöaineyhdisteen molekyylinsisäisellä syklisointireaktiolla.

Lisäksi keksinnön kaavan II mukaiset lähtöaineyhdisteet ovat uusia yhdisteitä, ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan III mukaisen imidatsopyridiiniyhdisteen H tf-""\s/^COOR3 C°°R3 tai (III) jossa symbolit ovat samat kuin edellä määriteltiin, ja joka valmistetaan menetelmällä, joka esitetään JP-patenttijulkaisussa /·’, (KOKAI) 167687/1986 tai JP-patenttijulkaisussa (KOKAI) ;·!_ 101062/1990, reagoimaan kaavan IV mukaisen bifenyyliyhdisteen i · j » kanssa • ».* · • »I • ··♦ · I .· t;..

: ! vi* ·: : : • 4 ··· · * * * · • % · · ♦ · • · 4 1 ·"; jossa X1 on halogeeniatomi, ja rengas A' on edellä määritelty, happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydroksidin, kalium-t-bu- » I • » toksidin ja vastaavien) läsnä ollessa, minkä aikana kaavan III mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän viereinen iminoryhmä on suojattu, minkä jälkeen seuraa iminoryhmän suojaryhmän poista- - 98369 7 minen, jolloin saadaan kaavan V mukainen imidatsopyridiiniyh-diste

/' I /' ""7 NH

COOR3 \ COOR3 \ \ S] tai \ J (v) jossa symbolit ovat samat kuin edellä määriteltiin, ja saattamalla kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen suolan (esimerkiksi alkalimetallisuolan, maa-alkalimetallisuolan ja vastaavat) reagoimaan kaavan VI mukaisen vapaan karboksyylihappoyhdisteen kanssa

HOOCCH2-R2 VI

i « 1 2 jossa R on edellä määritelty, tavanomaisen dehydratoivan rea-

) I

' ; genssin läsnä ollessa, tai saattamalla kaavan V mukaisen yhdis- I t | '*··, teen tai sen suolan reagoimaan kaavan VI mukaisen karboksyyli- f i * '· *· happoyhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa (esimerkiksi ·* * happohalogenidi, aktiivinen esteri ja vastaavat) happoakseptorin läsnä ollessa tai puuttuessa (esimerkiksi trietyyliamiinin ja • f _ } *·· vastaavien) . Kaavan II mukainen lähtöaineyhdiste, jossa R2 on «I k V ; asetyyliryhmä, voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan V mukaisen yhdisteen reagoimaan diketeenin kanssa.

Kaavan II mukainen lähtöaineyhdiste voidaan valmistaa myös < 1 > saattamalla kaavan VII mukaisen imidatsoliyhdisteen

I < i « I I I

98369 8 ρ4

!_/' if I (VII

R—X I

H^V^1 «HZ

4 jossa Z on aminoryhmän suojaryhmä, R on vetyatomi tai kaavan 3 13 -COOR mukainen ryhmä, ja R ja kaavan -COOR mukainen ryhmä ovat edellä määritellyt, ja joka valmistetaan menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa European Journal of Medicinal Chemistry, voi. 10, no. 2, s. 129-133 (1975), reagoimaan kaavan IV mukaisen bifenyyliyhdisteen kanssa samalla tavalla kuin edellä, ja aminoryhmän suojaryhmän (Z) poistamisen jälkeen, seuraa (i) siinä tapauksessa, että tuotteen R on kaavan -COOR mukainen ryhmä, saatetaan tuote reagoimaan formaliinin kanssa mineraali-hapon läsnä ollessa (esimerkiksi suolahapon ja vastaavien), tai (ii) siinä tapauksessa, että tuotteen R4 on vetyatomi, saatetaan ; tuote reagoimaan glyoksaalihapon tai glyoksaalihapon esterin kanssa mineraalihapon (esimerkiksi suolahapon ja vastaavien) tai alkalin (esimerkiksi natriumhydroksidin ja vastaavien) läsnä ·;· ollessa, ja mikäli tarpeen, esteröimällä karboksyyliryhmän i*·.· tavanomaisella tavalla, ja saattamalla saadun imidatsopyridiini-• · ,*:*· yhdisteen edelleen reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa samalla lailla kuin edellä.

• · f · · 9 · « ··· ·

Edellä olevassa reaktiossa aminoryhmän suojaryhmä (Z) voi olla • · ·

mikä hyvänsä tavanomainen, ja siinä tapauksessa, että kaavan IV

• · · * mukaisen yhdisteen rengas A' on tetratsolyylifenyyliryhmä tai • · · *...* karboksifenyyliryhmä, on edullista suojata mainittu tetratso-lyyliryhmä tai karboksyyliryhmä tavanomaisella suojaryhmällä.

Kaavan II mukainen optisesti aktiivinen lähtöaineyhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi alistamalla kaavan II mukaisen yhdisteen 98369 9 pylväskromatografiälle optisesti aktiivisten isomeerien erottamiseksi .

Lisäksi kaavojen II, III, V ja VII mukaisissa yhdisteissä osit-taisrakenne, jolla on kaava N·* / Ύι ilmaisee seuraavien kaavojen mukaiset rakenteet - “4χ

N

' Esimerkit ·· Keksintöä kuvataan seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä ja j\; vertailuesimerkeillä.

• · • · · 9 · · «

Esimerkki 1 • ♦ «.! j (1) Metyyli-2-n-butyyli-5-bentsyylioksikarbonyyli-l-{2 ' - (1-tri- • · · tyyli-1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetra- *·* * hydroimidatso [4,5-c] pyridiini-6-karboksylaattia (1,26 g) ja • · · katalyyttinen määrä 10 % palladium/hiiltä lisätään metanoliin :Y: (300 ml), ja seosta sekoitetaan vetykehässä. Reaktion tapahdut- ./·.· tua loppuun palladium/hiili poistetaan suodattamalla, ja suodos • · haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-1-(2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli- 98369 10 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia (0,94 g) vaahtona.

NMR (CDC13) δ: 0,86 (3H, t), 3,68 (3H, s), 4,86 (2H, s) (2) Edellinen tuote (0,96 g) liuotetaan metyleenikloridiin (25 ml) ja siihen lisätään trietyyliamiinia (0,2 g). Seokseen lisätään tipoittain etoksikarbonyyliasetyylikloridia (0,22 ml) jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seokseen lisätään kloroformia ja vettä. Vesikerros uutetaan kloroformilla, ja pesunesteet ja kloroformikerros yhdistetään, kuivataan ja sitten liuotin tislataan pois. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; etyyliasetaatti/kloroformi), jolloin saadaan metyyli-2-n-butyy-li-5-etoksikarbonyyliasetyyli-l-{2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]-pyridiini-6-karboksylaattia (0,74 g) värittömänä öljynä.

NMR (CDCI3) δ: 0,86 (3H, t), 4,56 (2H, s), 4,87 (2H, ABq) (3) Edellinen tuote (0,67 g) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (2 ml) ja siihen lisätään 90 % muurahaishappoa (5 ml), ja seosta : ’sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Seos haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi, ja saatu jäännös liuote- : taan metanoliin (20 ml) ja siihen lisätään IN natriumhydroksidin ·· vesiliuosta (4,8 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa ,*·.· yön yli, ja liuotin tislataan pois. Jäännökseen lisätään vettä • · ,‘j*. ja eetteriä. Vesikerros haihdutetaan alipaineessa, ja saatu öljy puhdistetaan pylväskromatografisesti ei-ionisella adsorbtiohart-; .·. silla (kauppanimi; HP-20, valmistanut Mitsubishi Kasei Corpora- S · · ·«· 9 /;·. tion) ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 2-n-butyyli-7-etoksi- 999 karbonyyli-8-hydroksi-l- {2 1 - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4- V * yyli}metyyli-1,4,8a,9-tetrahydro-6H-imidatso[4,5-f]indolitsin-6- • · · Y.” onidinatriumsuolaa (0,39 g) jauheena.

:Y; NMR (DMSO-dg) δ: 0,84 (3H, t) , 1,15 (3H, t) , 4,02 (2H, q) , 5,07 (2H, s)

Esimerkki 2 98369 11 (1) Seosta, jossa on metyyli-2-n-butyyli-l-(2'-(1-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso[4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia (0,81 g), disyklo-heksyylikarbodi-imidia (0,26 g), 1-hydroksibentsotriatsolia (0,17 g), syanoetikkahappoa (0,11 g) ja asetonitriiliä (10 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktion tapahduttua loppuun reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia, ja seos pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan, ja liuotin tislataan pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; etyyliasetaatti) , jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-syanoasetyyli-l-{2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia (0,83 g) vaahtona.

NMR (CDC13) δ: 0,87 (3H, t), 3,61 (3H, s), 3,63 (2H, s), 4,88 (2H, ABq) (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 1-(3) mukaisella : tavalla, jolloin saadaan 2-n-butyyli-7-syano-8-hydroksi-l-{2'- *·* (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-1,4,8a,9-tetrahydro- 6H-imidatso[4,5-f]indolitsin-6-onidinatriumsuolaa.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,84 (3H, t) , 5,06 (2H, s) • ♦ 1 « · f ·· • * ΓΓ: Esimerkki 3 J (1) Metyyli-2-n-butyyli-5-bentsyylioksikarbonyyli-3-{2'- (1-tri- ·*» # tyyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetra-^ hydroimidatso[4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia käsitellään « ( t *·] * esimerkin 1-(1) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n- '···* butyyli-3- {2 ' - (l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli} - metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-c] pyridiini-6-karboksy-laattia.

NMR (CDCI3) δ: 0,87 (3H, t), 3,75 (3H, s), 4,81 (2H, s) 98369 12 (2) Edellistä tuotetta ja metoksikarbonyyliasetyylikloridia käsitellään esimerkin l-{2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-metoksikarbonyyliasetyyli-3-{21 -(1-tri-tyyli-1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetra-hydroimidatso[4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia.

(3) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 1- (3) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-n-butyyli-7-metoksikarbonyyli-8-hydroksi-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-1,4,8a,9-tetrahydro-6H-imidatso[4,5-f]indolitsin-6-onidinat-riumsuolaa.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,84 (3H, t), 5,06 (2H, ABq)

Esimerkki 4 (1) Metyyli-2-n-butyyli-3-{21 -(l-trityl-lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyri-diini-6-karboksylaattia ja etoksikarbonyyliasetyylikloridia käsitellään esimerkin 1-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-3-{2'-(1-tri- • ' r: tyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetra- hydroimidatso [4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia.

NMR (CDC13) δ: 0,81 - 0,91 (3H, m), 4,80 (2H, lev. s) t · » • » . a j’·.· (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin l-(3) mukaisella f · ,*♦*; tavalla, jolloin saadaan 2-n-butyyli-7-etoksikarbonyyli-8- hydroksi-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli- • 1,4,8a, 9-tetrahydro-6H-imidatso[4,5-f] indolitsin-6-onidinat- X ♦ ♦ * ··· riumsuolaa.

t i : NMR (DMSO-dg) δ: 0,84 (3H, t) , 1,15 (3H, t) , 4,02 (2H, q) ,

»M W

V : 5,07 (2H, S) > : • · · : Esimerkki 5 » t I · i * · » (1) Metyyli-2-n-butyyli-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yl)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-kar- 98369 13 boksylaattia ja etoksikarbonyyliasetyylikloridia käsitellään esimerkin 1- (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyri-diini-4-karboksylaattia.

NMR (CHC13) δ: 0,95 (3H, t), 1,18 (3H, t), 3,50 (2H, s), 5,28 (2H, ABq), 5,40 (1H, s) (2) Edellinen tuote (0,24 g) liuotetaan etanoliin (15 ml) ja siihen lisätään natriumhydridiä (öljydispersion tyyppinen) (0,035 g), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli.

Liuotin tislataan pois alipaineessa, ja saatu jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti ei-ionisella adsorbtiohartsilla (kauppanimi; HP-20; valmistanut Mitsubishi Kasei Corporation) ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 2-n-butyyli-8-etoksikarbonyyli- 9-hydroksi-l-{2'- (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-1,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidatso[4,5-g]indolitsin-7-onidinatrium-suolaa (0,15 g).

NMR (DMSO-dg) δ: 0,81 (3H, t), 1,15 (3H, t) , 4,41 (1H, s) . ‘: Esimerkki 6 * ; (1) Seokseen, jossa on metyyli-2-n-butyyli-5-etoksikarbonyyli- t asetyyli-3-{2'- (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-

-> » I

j1.4j 4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-c] pyridiini-4 -karboksylaattia • · (2,0 g), trietyyliamiinia (0,69 g) ja kloroformia (20 ml) lisä- « tään trityylikloridia (1,43 g), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioliuos pestään, kuivataan ja • · · J»·' haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu jään- « · a nös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuo- « 1 · V 1 tin; etyyliasetaatti/n-heksaani), jolloin saadaan metyyli-2-n-

»M

• ,butyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-3-{2'-(1-trityyli-lH-tetrat-.'sol-5-yyli) bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso-/. I [4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia (1,29 g) neulasina, sp.: 124 - 126°C (haj.) - 98369 14 (2) Edellinen tuote liuotetaan HPLC-pylväällä optisesti aktiivisten isomeerien erottamiseksi (kauppanimi; Chiralcel OD, valmistanut Daicel Chemical Industries, Ltd.) (liuotin; n-hek-saani/etanoli=7:3), jolloin saadaan erikseen (+)-isomeeri ja (-)-isomeeri.

(+)-Isomeeri: [a]D: +25,2° (c=0,5, kloroformi, 25°C) (-)-Isomeeri: [a]D: -22,8° (c=0,5, kloroformi, 25°C) (3) Seokseen, jossa on metyyli-(+)-2-n-butyyli-5-etoksikarbo-nyyliasetyyli-3-{2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-kar-boksylaattia (395 mg) ja tetrahydrofuraania (4 ml) lisätään 90 % muurahaishappoa (8 ml) jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/me-tanoli), jolloin saadaan metyyli-(+)-2-n-butyyli-5-etoksikarbo-: ·' nyyliasetyyli-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-’· 4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-c] pyridiini-4-karboksylaattia • (270 mg) vaahtona.

..li* [ot] d: +70,4° (c=0,5, kloroformi, 20°C) • · « I · • · · • · • · · i/· · (4) Seokseen, jossa on edellistä tuotetta (270 mg) etanolia (3,5 ml) ja vettä (1,5 ml) lisätään natriumvetykarbonaattia ; (77 mg), ja seosta sekoitetaan 60°C:ssa yksi tunti ja haihdute- • · · · taan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puh-distetaan pylväskromatografisesti ei-ionisella adsorbtiohartsil- i · * la (kauppanimi; HP-20, valmistanut Mitsubishi Kasei Corporation) • *

• I

T ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan (-)-2-n-butyyli-8-etoksikar-bonyyli-9-hydroksi-l- {2 1 - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yyli} -*·metyyli-1,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidatso [4,5-g] indolitsin-7-oni-dinatriumsuolaa (244 mg) jauheena.

- 98369 15 [a]D: -165° (c=0,42, metanoli, 20°C)

Esimerkki 7 (1) Metyyli-(-)-2-n-butyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-3-{2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia käsitellään esimerkin 6-(3) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-(-)- 2-n-butyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]-pyridiini-4-karboksylaattia vaahtona.

[a]D: -70,8° (c=0,5, kloroformi, 20°C) (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 6-(4) mukaisella tavalla, jolloin saadaan (+)-2-n-butyyli-8-etoksikarbonyyli-9-hydroksi-1-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyliJmetyyli-1,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidatso[4,5-g]indolitsin-7-onidinat-riumsuolaa jauheena.

[a]D: +162° (c=0,42, metanoli, 20°C)

Esimerkki 8 • · ·;; (1) Seosta, jossa on metyyli-2-n-propyyli-3-{2'-(lH-tetratsol-5- yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]-

Ml pyridiini-6-karboksylaattihydrokloridia (0,53 g), etoksikarbo- • ♦ *.*·: nyylietikkahappoa (0,32 g), 1-hydroksibentsotriatsolia (0,32 g), • ·· * trietyyliamiinia (0,335 ml), l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopro- pyyli)karbodi-imidihydrokloridia (0,46 g) ja metyleenikloridia • · \m\ · (10 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioliuos pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi.

.···. Saatu öljymäinen jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskro-*.·. matografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli) , jolloin saadaan *1* metyyli-2-n-propyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-3-{2'-(lH-tet- :.V ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidat- so [4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia (0,33 g) värittömänä jauheena .

98369 16 NMR (CDC13) δ: 0,93 (3H, t), 1,14 - 1,28 (3H, m), 3,43 - 3,50 (2H, m), 3,65 ja 3,68 (3H, kukin s) (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan 15 minuutissa, jolloin saadaan 2-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-8-hydroksi-3-{21 -(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}-metyyli-1,4,8a,9-tetrahydro-imidatso[4,5-f]indolitsin-6-onidinatriumsuolaa jauheena.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,90 (3H, t), 5,07 (2H, ABq)

Esimerkki 9 (1) Metyyli-2-n-butyl-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-6-kar-boksylaattihydrokloridia ja syanoetikkahappoa käsitellään esimerkin 8-(l) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-syanoasetyyli-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c] -pyridiini-6-karboksylaattia.

IR ^oli (cm-1) : 1740, 1670 (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan 15 minuutissa, jolloin ·; saadaan 2-n-butyyli-7-syano-8-hydroksi-3-{2'-(lH-tetratsol-5-« » · *;·*. yyli) bifenyl-4-yyli }metyyli-l, 4,8a, 9-tetrahydroimidatso [4,5-f ] - *· *· indolitsin-6-onidinatriumsuolaa jauheena.

• · · : NMR (DMSO-dg) δ: 0,84 (3H, t) , 5,06 (2H, s) • · ; Esimerkki 10 • · · • · · • · · • (1) Metyyli-2-n-butyyli-3-{2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-.···. yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-c] pyridiini-6-kar- • boksylaattihydrokloridia ja bentsyylioksikarbonyylietikkahappoa « I 1 käsitellään esimerkin 8-(l) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-bentsyylioksikarbonyyliasetyyli-3-{2'-(1H- 98369 17 tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimi-datso[4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia.

IR ^oli (cm-1) : 1740, 1660 (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan 15 minuutissa, jolloin saadaan 2-n-butyyli-7-bentsyylioksikarbonyyli-8-hydroksi-3-{2'-(1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli-1,4,8a,9-tetrahyd-roimidatso[4,5-f]indolitsin-6-onidinatriumsuolaa jauheena.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,84 (3H, t), 5,10 (2H, s)

Esimerkki 11 (1) Metyyli-2-n-butyyli-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-kar-boksylaattia ja syanoetikkahappoa käsitellään esimerkin 2-(1) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-syanoasetyyli-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli- 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia.

NMR (CDC13) δ: 0,94 (3H, t), 3,67 (2H, s), 3,75 (3H, s), 5,29 (2H, s) ·;;; (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-n-butyyli-8-syano-9-hydroksi-l-{2'-(1H-tetrat soi-5-yyli) bifenyl-4-yyli} metyyli-1,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidatso [4,5-g] indolitsin-7-onidinatriumsuolaa.

: NMR (DMSO-dg) δ: 0,81 (3H, t) , 4,48 (1H, s) :.· · Esimerkki 12 • · · • · · « .···. (1) Seokseen, jossa on metyyli-2-n-butyyli-3- {2 ' - (lH-tetratsol- j···. 5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-c] - 'I' pyridiini-4-karboksylaattia (0,50 g) ja metanolia (10 ml) lisä- tään diketeeniä (0,20 g), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpöti-lassa kaksi tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa, ja jäännökseen lisätään kloroformia. Seos pestään ja kuivataan ja 98369 18 haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti/metanoli), jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-asetoasetyyli-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyri-diini-4- karboksylaattia (0,29 g) vaahtona.

NMR (CDC13) δ: 0,96 (3H, t), 2,22 (3H, s), 3,74 (3H, s) (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan 15 minuutissa, jolloin saadaan 2-n-butyyli-8-asetyyli-9-hydroksi-l-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-l,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidatso-[4,5-g] indolitsin-7-onidinatriumsuolaa jauheena.

NMR (D20) δ; 0,78 (3H, t), 2,26 (3H, s), 4,49 (1H, s)

Esimerkki 13 (1) Metyyli-2-n-propyyli-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia ja etoksikarbonyylietikkahappoa käsitellään esimer- . . kin 8- (1) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-pro- • * ' ' pyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)- ;;; bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-c] pyri- « ·;' diini-4-karboksylaattia.

NMR (CDCI3) δ: 1,03 (3H, t) , 1,18 (3H, t) , 3,73 (3H, s) Γ\: • · • ·· : (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan 15 minuutissa, jolloin • · :.· · saadaan 2-n-propyyli-8-etoksikarbonyyli-9-hydroksi-l-{2'- (1H-’ tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-l,4,5,9a-tetrahydro-7H- imidatso [4,5-g] indolitsin-7-onidinatriumsuolaa jauheena.

• · « *··. NMR (DMSO-dg) δ: 0,87 (3H, t) , 1,14 (3H, t) , 4,41 (1H, s) « « 98369 19

Esimerkki 14 (1) Metyyli-2-n-butyyli-3-[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-kar-boksylaattia ja (4-kloorifenyyli)etikkahappoa käsitellään esimerkin 8-(1) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-(4-kloorifenyyli)asetyyli-3-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]-pyridi ini-4-karboksylaa11 ia.

NMR (CDC13) δ: 0,97 (3H, t), 3,75 (3H, s), 3,78 Esimerkki 15 (1) Etyyli-2-n-butyyli-3-(2'-metoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c] pyridiini-4-karboksy-laattia ja etoksikarbonyylietikkahappoa käsitellään esimerkin 8-(1) mukaisella tavalla, jolloin saadaan etyyli-2-n-butyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-3-(2'-metoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksy-laattia.

NMR (CDCI3) δ: 0,84 - 0,96 (3H, m), 3,57 (2H, s) ·;;; (2) Seokseen, jossa on edellistä tuotetta (409 mg) ja etanolia ·;’ (4 ml) lisätään seosta, jossa on natriumhydridiä (62 % öljydis- * · · persion tyyppinen) (30 ml) ja etanolia (4 ml) , ja seosta sekoi- • · • ” tetaan huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, haihdutetaan alipai- • ·· *.* ' neessa liuottimen poistamiseksi, ja saatuun jäännökseen lisätään kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, ja seos uutetaan klo- • · ·.·· roformilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin ·♦· I/· · saadaan 2-n-butyyli-8-etoksikarbonyyli-9-hydroksi-l-(2 '-metoksi-karbonyylibifenyl-4-yyli) metyyli-1,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidat-···, so [4,5-g] indolitsin-7-onia (372 mg) vaahtona.

·'·' (3) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 14-(3) mukaisella *: tavalla, jolloin saadaan 2-n-butyyli-8-etoksikarbonyyli-9-hyd- 98369 20 roksi-1-(21-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli-1,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidatso[4,5-g]indolitsin-7-onidinatriumsuolaa jauheena.

NMR (D20) δ: 0,82 (3H, t), 1,27 (3H, t), 4,76 (1H, s)

Esimerkki 16 (1) Seokseen, jossa on etyyli-2-n-propyyli-3-{2'-(ΙΗ-tetratsol- 5-yyli)bi fenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tet rahydroimidat so[ 4,5 - c ] -pyridiini-4-karboksylaattia (1,00 g), syanoetikkahappoa (0,36 g) ja metyleenikloridia (20 ml) lisätään l-etyyli-3-(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (0,82 g) huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten pestään 2 % vesipitoisella suolahapolla ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Raaka jäännös puhdistetaan sili-kageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/meta-noli), jolloin saadaan etyyli-2-n-propyyli-3-{2'-(IH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-5-syanoasetyyli-4,5,6,7-tetrahyd-roimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia (0,76 g) valkoisena vaahtona.

FAB-MS (m/z): 539 (MH+), 207 (emäs) (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella .·' tavalla, jolloin saadaan 2-n-propyyli-8-syano-9-hydroksi-l-{2'- ...: (1H-tetrat soi-5-yyl i) bifenyl-4-yyl i} metyyli-1,4,5,9a-tetrahydro- # · *.**: 7H-imidatso [4,5-g] indolitsin-7-onidinatriumsuolaa.

V : NMR (D20) δ: 0,80 (3H, t), 4,51 (1H, s), 5,22 (1H, d), 5,90 (1H, d) • · • · · « · · • ·· ·

Esimerkki 17 ··· • · · (1) Etyyli-2-n-propyyli-3- {2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-' yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-kar- V, boksylaattia käsitellään esimerkin 12-(1) mukaisella tavalla, *·.'·; jolloin saadaan etyyli-2-n-propyyli-5-asetoasetyyli-3-{2 ' - (1H- 98369 21 tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimi-datso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia valkoisena vaahtona.

NMR (CDC13) δ: 1,03 (3H, t), 2,22 (3H, s), 3,61 (2H, ABq), 5,30 (2H, ABq), 5,36 (1H, s) (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-n-propyyli-8-asetyyli-9-hydroksi-l-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-l,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidatso[4,5-g]indolitsin-7-onidinatriumsuolaa.

NMR (D20) δ: 0,80 (3H, t), 4,38 (1H, lev. s), 5,24 (1H, d), 6,03 (1H, d)

Esimerkki 18 (1) Seokseen, jossa on etyyli-2-n-propyyli-5-asetoasetyyli-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetra-hydroimidatso [4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia (200 mg), mag-nesiumkloridia (34 mg), pyridiiniä (58 μΐ) ja asetonitriiliä (2 ml) lisätään bentsoyylikloridia (42 μΐ) jäissä jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja laimennetaan kloroformilla (50 ml). Liuos pestään 10 % suolahapolla : · ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja sitten haihdute- taan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan raakaa jäännöstä ·' (266 mg) öljynä. Edellä saatua jäännöstä (260 mg) refluksoidaan • 4 « ...i 10 % suolahapolla (1,0 ml) etanolissa (5,0 ml) yksi tunti. Reak- • · *.**: tioseos laimennetaan kloroformilla (30 ml) , pestään kyllästetyl- • · · : lä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poista miseksi. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskroma-j.: : tografisesti (liuotin; kloroformi/etanoli), jolloin saadaan etyyli-2-n-propyyli-5-bentsoyyliasetyyli-3- {2 1 - (lH-tetratsol-5-yyli) bifenyyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-c] pyri-diini-4-karboksylaattia (144 mg) valkoisena vaahtona.

T FAB-MS (m/z): 618 (MH+), 207 (emäs) ;.V NMR (CDCI3) δ: 1,04 (3H, t) , 4,00 - 4,28 (5H, m), 5,30 (2H, s), ··’.*: 5,40 (1H, s) 98369 22 (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5- (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-n-propyyli-8-bentsoyyli-9-hydroksi-l-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-l,4,5,9a-tetra-hydro-7H-imidatso[4,5-g]indolitsin-7-onidinatriumsuolaa valkoisena jauheena.

FAB-MS (m/z): 616 (MH+), 119 (emäs) NMR (D20) δ: 0,80 (3H, t), 4,57 (1H, s), 5,24 (1H, d), 5,90 (1H, d)

Esimerkki 19 (1) Etyyli-2-n-propyyli-3-{2'-(tert-butoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-kar-boksylaattioksalaattia (1,00 g) suspendoidaan kloroformissa. Suspensio pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Seokseen, jossa on raakasubstraattia (0,75 g), etoksikarbonyylietikkahappoa (0,33 g) ja metyleenikloridia (10 ml) lisätään l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (0,48 g) ,, huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan yksi tunti ja • · pestään 10 % sitruunahapon vesiliuoksella, kyllästetyllä nat- ···· riumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella.

·' Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poista- i f t miseksi. Saatu raaka jäännös puhdistetaan silikageelillä pyi- • · *.*·: väskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti) , • t* : jolloin saadaan etyyli-2-n-propyyli-3-{2'-(tert-butoksikar- bonyyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli- • · |ej 4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5-cJ pyridiini-4-karboksylaattia (0,70 g) .

.···. FAB-MS (m/z) : 618 (MH+) , 211 (emäs) *... NMR (CDC13) δ: 1,12 (3H, t) , 1,28 (9H, s), 3,57 (2H, s), 5,37 'I (2H, ABq) (2) Seosta, jossa on etyyli-2-n-propyyli-3-{2 ' - (tert-butoksi-karbonyyli)bi fenyl-4-yyli}metyyli- 5-etoks ikarbonyy1iasetyy1i- 98369 23 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia (657 mg), trifluorietikkahappoa (3 ml) ja metyleenikloridia (10 ml) sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Raaka jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväs-kromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoii), jolloin saadaan etyyli-2-n-propyyli-3-(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyri-diini-4-karboksylaattia (516 mg).

FAB-MS (m/z): 562 (MH+), 211 (emäs) NMR (CDC13) δ: 0,76 (3H, t), 3,55 (2H, s), 5,34 (2H, ABq) (3) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-n-propyyli-8-etoksikarbonyyli-9-hydroksi-1-(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli-1,4,5,9a-tetra-hydro-7H-imidatso(4,5-g]indolitsin-7-onidinatriumsuolaa.

FAB-MS (m/z): 582 (M+Na), 560 (MH+), 177 (emäs) NMR (D20) δ: 0,86 (3H, t), 5,38 (1H, d), 6,25 (1H, d) . , Esimerkki 20 ;·; (1) Etyyli-2-etyyli-3-{2 ' - (l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)- ·' bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyri- « · • ••5 diini-4-karboksylaattia (1,94 g), monoetyylimalonaattia » · V*i (0,74 g), l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi- • ·· : hydrokloridia (0,80 g) ja trietyyliamiinia (1,40 g) liuotetaan dikloorimetaaniin (20 ml). Seosta sekoitetaan yön yli huoneen • 1 · lämpötilassa. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan natrium-! sulfaatilla ja sitten haihdutetaan liuottimen poistamiseksi.

.*··. Jäännös liuotetaan etanoliin (30 ml) ja siihen lisätään fumaa- ···. rihappoa (2,00 g). Seosta refluksoidaan kolme tuntia ja haihdu- ’·' tetaan liuottimen poistamiseksi. Saatua jäännöstä käsitellään

< I

V. kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutetaan klo- V'; roformilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelillä 98369 24 pylväskromatografisesti (liuotin; kloroforrai/metanoli), jolloin saadaan etyyli-2-etyyli-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-4,5,6,7-tetrahydroimi-datso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia (1,07 g) vaahtona.

NMR (CDC13) δ: 5,29 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,92 (2H, d), 7,10 (2H, d) (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5- (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-etyyli-8-etoksikarbonyyli-9-hydroksi-1-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-l,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidatso[4,5-g]indolitsin-7-onidinatriumsuolaa valkoisena jauheena.

NMR (DMSO-dg) δ: 1,10 (3H, t), 1,15 (3H, t), 4,45 (1H, s), 5,05 (1H, d), 6,45 (1H, d)

Esimerkki 21 (1) Etyyli-2-etyyli-3-{2'-(t-butoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli}-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksy-laattia käsitellään esimerkin 20-(1) mukaisella tavalla, jolloin . . saadaan etyyli-2-etyyli-3-{2(t-butoksikarbonyyli)bifenyl-4- yyli}metyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-4,5,6,7-tetrahydroimi-'·;; datso [4,5-c] pyridiini-4-karboksylaattia öljynä.

NMR (CDCI3) δ: 1,12 (3H, t), 1,28 (9H, s), 5,35 (2H, q), 6,00 »lt -··* (1H, s) • ♦ · P ·· • t ··« k * * V * (2) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 19-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan etyyli-2-etyyli-3-(2'-karboksibifenyl- « · *.· · 4-yyli)metyyli-5-etoksikarbonyyliasetyyli-4,5,6,7-tetrahydro- * * * V : imidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia valkoisena vaahtona.

NMR (CDCI3) δ: 0,98 (3H, t) , 1,16 (3H, t) , 1,27 (3H, t) , 5,33 (2H, q) , 6,00 (1H, s) (3) Edellistä tuotetta käsitellään esimerkin 5-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-etyyli-8-etoksikarbonyyli-9-hydroksi-1-(2'-karboksibifenyl-4-yyli)metyyli-1,4,5,9a-tetrahydro-7H- 98369 25 imidatso[4,5-g]indolitsin-7-onidinatriumsuolaa valkoisena vaahtona .

NMR (DMSO-dg) δ: 4,50 (1H, s), 5,17 (1H, d), 6,36 (1H, d) Vertailuesimerkki 1 (1) 2-n-Butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsolia (33,3 g) liuotetaan metanoliin (50 ml) ja siihen lisätään 18 % vetykloridime-tanoliliuosta (160 ml), ja seos haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatuun jäännökseen lisätään tolueenia (150 ml) ja siihen lisätään tipottain tionyylikloridia (52 ml) jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan 50°C:ssa kaksi tuntia ja väkevöidään kuivaksi alipaineessa, jolloin saadaan 2-n-butyyli-4-kloorimetyyli-imidatsolihydrokloridia (58,3 g) öljynä. Dietyy-li-N-asetyyliaminomalonaattia (140,8 g) lisätään erikseen liuokseen, jossa on natriumetylaattia (44 g) etanolissa (500 ml) jäissä jäähdyttäen argonkehässä, ja seosta sekoitetaan 0°C:ssa 15 minuuttia. Seokseen lisätään tipottain liuos, jossa on edellä saatua 2-n-butyyli-4-kloorimetyyli-imidatsolihydrokloridia etanolissa (250 ml), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön . , yli· Seos haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi ja

I I

saatuun jäännökseen lisätään etyyliasetaattia (1 litra) ja kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta (500 ml). Vesikerros ; uutetaan etyyliasetaatilla ja uute yhdistetään orgaaniseen

I l I

kerrokseen ja haihdutetaan. Saatuun jäännökseen lisätään 10 % • · ‘·" suolahappoa ja seos neutraloidaan natriumvetykarbonaatilla ja • •t 9 9 * uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 2-n-butyyli-4- {2-asetyyliamino-2,2-bis(etoksikarbonyyli)etyyli}imidatsolia I.; ; (56,8 g) jauheena.

*.*'* sp.: 80 - 92°C

.*·,·. NMR (CDC1-») δ: 0,91 (3H, t) , 1,24 (6H, t) , 2,01 (3H, s) ♦ tr t i * i (2) Edellistä tuotetta lisätään 6N suolahappoon (600 ml) ja • t * *.* seosta refluksoidaan yön yli. Seos väkevöidään kuivaksi alipai- • · * „ > '· neessa ja saatu jäännös liuotetaan metanoliin (200 ml). Oljy- mäinen jäännös saatetaan atseotrooppiseen tislaukseen toluee- 98369 26 nilla veden poistamiseksi, jolloin saadaan 2-n-butyyli-4-{2-amino-2-(metoksikarbonyyli)etyyli}imidatsoiihydrokloridia (46,0 g) öljynä.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,96 (3H, t), 3,28 (2H, d), 3,73 (3H, s) (3) Edellistä tuotetta (45 g) lisätään 37 % vesipitoiseen formaliini liuokseen (45 ml) ja veteen (600 ml), ja seosta refluk-soidaan kaksi tuntia. Reaktioliuos haihdutetaan alipaineessa ja saatu kiteinen jäännös jauhetaan asetonissa ja otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 2-n-butyyli-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso[4,5-c]pyridiini-6-karboksyylihappohydrokloridia (50 g), sp.: 176 - 179°C (haj.) (4) Edellinen tuote (30 g) suspendoidaan metanolissa (300 ml) ja siihen lisätään tionyylikloridia (30 ml), ja seosta refluksoi-daan yön yli. Reaktioliuos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]-pyridiini-6-karboksylaattihydrokloridia (28,3 g) öljynä.

NMR (D20) δ: 0,90 (3H, t), 3,92 (3H, s) (5) N-Hydroksisukkini-imidia (0,69 g) ja trietyyliamiinia (0,6 g) liuotetaan kuivaan dimetyyliformamidiin (5 ml) ja siihen lisätään tipottain bentsyylioksikarbonyylikloridia (1,02 g) '···, jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja siihen *Je lisätään trietyyliamiinia (2,0 g). Seokseen lisätään edelleen liuosta, jossa on metyyli-2-n-butyyli-4,5,6,7-tetrahydroimi- • · · • · · *..* datso [4,5-c] pyridiini-6-karboksylaattihydrokloridia (1,55 g) • · · * dimetyyliformamidissa (5 ml), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioliuos väkevöidään alipaineessa ja • · · · siihen lisätään vettä ja kloroformia. Vesikerros uutetaan kloro- • · · « · · *·* * formilla, ja uute yhdistetään kloroformikerrokseen, kuivataan ja : haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu öljy- mainen jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografi-sesti (liuotin; kloroformi/metanoli), jolloin saadaan metyyli-2- • « · I n-butyyli-5-bentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso- 98369 27 [4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattia (1,21 g) vaalean keltaisena öljynä.

NMR (CDC13) δ: 0,90 (3H, t), 3,63 (3H, s), 5,20 (2H, s) (6) Edellinen tuote (12,69 g) liuotetaan dimetyyliformamidiin (300 ml) ja siihen lisätään natriumhydridiä (60 % öljydispersion tyyppinen) (1,83 g) jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan 0°C:ssa kolme tuntia. Seokseen lisätään 2'-(1-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyylibromidia (23,81 g), ja seosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen yksi tunti ja edelleen sekoitetaan huoneen lämpötilassa yksi tunti. Reaktioliuos väke-vöidään alipaineessa, ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan keltaista vaahtoa, joka edelleen puhdistetaan ja erotetaan silikageelillä pylväskromatografisesti.

Ts. ensiksi saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-bentsyylioksikarbo-nyyli-l-{2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c] pyridiini-6-karboksylaattia (14,68 g) [myöhempänä käytetty nimitystä Tuote (A)] vaahtona kloroformi:etyyliasetaatista = 3:1 eluoiduista jakeista ja seuraavaksi saadaan metyyli-2-n-butyyli-5-bentsyylioksikarbo-nyyli-3-{2'-(1-trityyli-lH-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli}-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-6-karboksy-'·!'_ laattia (8,23 g) vaahtona kloroformi:etyyliasetaatista = 2:1 Ί eluoiduista jakeista.

• · · ^ * · · · • · • · ·

Tuote (A) : • · · v 1 NMR (CDCI3) δ: 0,86 (3H, t), 3,60 (3H, s) 4 · ·

Tuote (B): • · · V : NMR (CDCI3) δ: 0,85 (3H, t), 3,58 ja 3,63 (3H, kukin s) (kukin singletti kohdistuu 3H:hon) 98369 28

Vertailuesimerkki 2 (1) l-t-Butoksikarbonyyli-4-{2- (t-butoksikarbonyyliami.no) etyyli} imidatsoli (78,1 g) liuotetaan asetonitriiliin (500 ml), ja siihen lisätään metoksimetyylikloridia (22,2 g), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioliuos kaadetaan 10 % natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja liuotin tislataan pois, jolloin saadaan 4-{2-(t-butoksikarbonyyliamino)etyyli}-3-metok-simetyyli-imidatsolia (54,4 g) öljynä.

NMR (CDC13) δ: 1,43 (9H, s), 3,27 (3H, s), 5,20 (2H, s) (2) Edellinen tuote (55 g) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (1,5 litraa), ja seos jäähdytetään -40°C:een. Seokseen lisätään tipottain 1,6M n-butyylilitium/n-heksaaniliuosta (150 ml), ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Seokseen lisätään peräkkäin heksametyylifosfoamidia (150 ml) ja n-butyylilitiumia (137 ml), ja edelleen lisätään n-butyylijodidia (37,5 g) tipottain seokseen, minä aikana seoksen lämpötila pidetään -30°C:ssa. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen reaktio sammutetaan lisäämällä siihen ammoniumkloridin vesiliuosta. Seokseen lisätään etyyliasetaattia ja seos erotetaan. Orgaaninen kerros otetaan talteen, pestään ja kuivataan, ja liuotin tislataan pois.

Saatu öljymäinen jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskro-matografisesti (liuotin kloroformi/etyyliasetaatti/metanoli) , • · ·

*!’*. jolloin saadaan 2-n-butyyli-4-{2-(t-butoksikarbonyyliamino) -I * I

*..* etyyli}-3-metoksimetyyli-imidatsolia (44,8 g) öljynä.

’ NMR (CDCI3) δ: 0,94 (3H, t) , 1,44 (9H, s) , 3,27 (3H, s), 5,09 (2H, s) • · • · · • · · • · · · • · · V * (3) Kloroformia (1,3 litraa) lisätään edelliseen tuotteeseen ·’; (80,7 g) ja etyylikloroformaattiin (84,5 g), ja seosta refluk- soidaan 2,5 tuntia. Reaktioliuos haihdutetaan alipaineessa ja saatuun jäännökseen lisätään etanolia (300 ml) ja 10 % natrium-hydroksidin vesiliuosta (200 ml), ja seosta sekoitetaan jäissä '· '· jäähdyttäen 20 minuuttia. Liuotin tislataan pois ja jäännökseen 98369 29

lisätään vettä ja kloroformia ja seos erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan ja liuotin tislataan pois, ja saatu kiinteä tuote uudelleenkiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 2-n-butyyli-4-{2-(t-butoksikarbonyyliamino)etyyli}imidat-solia (50,3 g). sp.: 118 - 120°C

(4) Edellistä tuotetta ja 2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yylimetyylibromidia käsitellään vertailuesimerkin 1-(6) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-n-butyyli-4-{2-{t-butoksikarbonyyliamino)etyyli}-1-{2'-(1-trityyli-lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-imidatsolia.

NMR (CDC13) δ: 0,89 (3H, t), 1,43 (9H, s), 4,85 (2H, s) (5) Seosta, jossa on edellistä tuotetta (15,2 g), 10 % suolahappoa (40 ml) ja metanolia (60 ml) refluksoidaan yksi tunti.

Reaktion tapahduttua loppuun metanoli poistetaan tislaamalla ja vesikerros pestään etyyliasetaatilla ja väkevöidään kuivaksi alipaineessa. Saatu jäännös saatetaan atseotrooppiseen tislaukseen kuivalla tolueenilla, jolloin saadaan kvantitatiivisesti raakaa 2-n-butyyli-4-(2-aminoetyyli)-1-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-imidatsolihydrokloridia (9,7 g) karamellina.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,84 (3H, t), 1,43 (9H, s), 5,40 (2H, s) • · • · · (6) Seosta, jossa on edellistä tuotetta (8,09 g), glyoksaali- 1 ·.: I..* happohydraattia (1,73 g), IN natriumhydroksidin vesiliuosta t * · • (53 ml) ja dioksaania (50 ml) sekoitetaan noin 50°C:ssa 2 päivää. Reaktioliuos tehdään happameksi suolahapolla ja haihdute- • · t : taan alipaineessa. Saatu jäännös liuotetaan metanoliin (100 ml) • · · *·* * ja jäähdytetään -30°C:een, ja siihen lisätään tipoittain tionyy-likloridia (12,4 g) . Seosta sekoitetaan noin 60°C:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisätään vettä ja seos neutraloidaan natriumvety-; karbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Uute kui- • ‘ vataan ja haihdutetaan alipaineessa ja saatu öljymäinen tuote 98369 30 puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli), jolloin saadaan metyyli-2-n-butyyli-3-{2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia (4,22 g) j auheena.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,90 (3H, t), 3,72 (3H, s), 5,20 (2H, s) Vertailuesimerkki 3

(1) 2-n-Propyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsolia ja dietyyli-N-asetyyliaminomalonaattia käsitellään vertailuesimerkin 1-(1) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-n-propyyli-4-(2-asetyyli-amino-2,2-bis(etoksikarbonyyli)etyyli] imidatsolia jauheena, sp.: 94 - 97°C

(2) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin l-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-n-propyyli-4-{2-amino- 2- (metoksikarbonyyli)etyyli}imidatsoiihydrokloridia öljynä.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,91 (3H, t), 3,28 (2H, d), 3,73 (3H, s) (3) Seokseen, jossa on edellistä tuotetta (5,74 g), trietyyli- amiinia (6,81 g) ja kloroformia (200 ml) lisätään tipoittain jäissä jäähdyttäen liuos, jossa on bentsyylioksikarbonyyliklo- ridia (2,87 g) kloroformissa (110 ml). Seosta sekoitetaan huo- ** neen lämpötilassa yön yli, pestään ja kuivataan ja liuotin ··· *;**. tislataan pois. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelillä pyi- | · · * ** väskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli), jolloin | · · ·* saadaan 2-n-propyyli-4-{2-(N-bentsyylioksikarbonyyli)amino-2- (metoksikarbonyyli)etyyli}imidatsolia (3,36 g) öljynä.

• · : NMR (CDC13) δ: 0,92 (3H, t) , 3,05 (2H, d) , 3,67 (3H, s) , 5,10 0 : (2H, s) (4) Edellistä tuotetta ja 2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yylimetyylibromidia käsitellään vertailuesimerkin l-(6) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan yön yli, jolloin saadaan 2-n-propyyli-l-{2'-(1-trityyli-lH-tetrat- 98369 31 sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4 -{2-(N-bentsyylioksikarbo-nyyli)amino-2-(metoksikarbonyyli)etyyli}imidatsolia vaahtona.

NMR (CDC13) δ: 0,89 (3H, t), 3,63 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,11 (2H, s) (5) Seokseen, jossa on edellistä tuotetta (5,18 g) ja metanolia (40 ml) lisätään 9 % vetykloridi-metanoliliuosta (60 ml), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yksi tunti ja haihdutetaan. Saatu jäännös liuotetaan metanoliin (50 ml) ja seos pelkistetään katalyyttisesti käyttämällä 10 % palladium/hiiltä katalyyttinä. Reaktion tapahduttua loppuun katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuotin tislataan pois. Saatu öljymäinen jäännös liuotetaan metanoliin (50 ml), ja seosta refluksoidaan formaliinin vesiliuoksen (4 ml) kanssa yksi tunti. Liuottimen tislauksen jälkeen tuote tehdään jauhemaiseksi etyyliasetaatilla ja otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-propyyli-3-{21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli- 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-6-karboksylaattihyd-rokloridia (3,73 g) jauheena.

NMR (CDCI3) δ: 0,92 (3H, t), 3,71 (3H, s), 4,86 (2H, ABq) Vertailuesimerkki 4 (1) 2-n-Propyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsolia (2,61 g) lisätään ’* tionyylikloridiin (4,5 ml), ja seosta kuumennetaan 50°C:ssa kaksi tuntia. Liuotin tislataan pois ja saatu jäännös liuotetaan t * · dimetyyliformamidiin (20 ml) ja lisätään tipoittain liuokseen, I · · ·’ jossa on natriumsyanidia (5,47 g) dimetyyliformamidissa (120 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, ja • · : liuotin tislataan pois. Saatu jäännös liuotetaan etyyliasetaat- * · « : tiin, pestään, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdis- tetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; etyyli-,···. asetaatti) , jolloin saadaan 2-n-propyyli-4-syanometyyli-imidat-solia (3,08 g) öljynä.

• * · Y·· NMR (CDCI3) δ: 0,95 (3H, t) , 3,67 (2H, d) 98369 32 (2) Edellistä tuotetta (3,08 g) liuotetaan etikkahappoon (30 ml) ja siihen lisätään 10 % suolahappoa (10 ml). Seos pelkistetään katalyyttisesti käyttämällä platinaoksidia katalyyttinä. Reaktion tapahduttua loppuun katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 2-n-propyyli-4-(2-aminoetyyli)imidatsolihydrokloridia (4,83 g), jota käytetään seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistusta.

(3) Seosta, jossa on edellistä tuotetta (4,83 g), ftaalihapon anhydridiä (3,04 g), natriumasetaattia (6,10 g) ja etikkahappoa (50 ml) refluksoidaan 19 tuntia. Seos haihdutetaan alipaineessa, ja jäännökseen lisätään vettä. Seos neutraloidaan natriumvety-karbonaatilla ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan, ja liuotin tislataan pois, ja saatu jäännös puhdistetaan silikagee-lillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli), jolloin saadaan 2-n-propyyli-4-(2-ftalimidietyyli)imidatsolia (2,72 g) vaahtona.

NMR (CDC13) δ: 0,90 (3H, t), 3,95 (2H, t), 7,61 7,86 (4H, m) (4) Edellistä tuotetta ja 2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yylimetyylibromidia käsitellään vertailuesimerkin . . 1- (6) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan yön yli, jolloin saadaan 2-n-propyyli-4-(2-ftalimidietyyli)-1-{2'- ; (l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yyli}metyyli-imidatso- ** lia vaahtona.

• · · NMR (CDCI3) δ: 0,86 (3H, t) , 4,82 (2H, s) 98369 33 (6) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin 2-(5) mukaisella tävalla, jolloin saadaan 2-n-propyyli-4-(2-amino-etyyli)-1-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyliimidat-solihydrokloridia.

(7) Edellistä tuotetta ja glyoksaalihappohydraattia käsitellään vertailuesimerkin 2-(6) mukaisella tavalla, jolloin saadaan metyyli-2-n-propyyli-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksy-laattia vaahtona.

NMR (DMSO-dg) δ: 0,98 (3H, t), 3,84 (3H, s), 5,06 (2H, ABq) Vertailuesimerkki 5 (1) 2-n-Butyyli-4-{2-(t-butoksikarbonyyliamino)etyyli}imidat-solia ja 21 -(metoksikarbonyyli)bifenyl-4-yylimetyylibromidia käsitellään vertailuesimerkin l-(6) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan yön yli, jolloin saadaan 2-n-butyyli-4-{2-(t-butoksikarbonyyliamino)etyyli}-1-{2'-(metoksikarbonyyli)-bifenyl-4-yyli}metyyli-imidatsolia.

NMR (CDC13) δ: 0,91 (3H, t), 3,66 (3H, s), 5,02 (2H, s) ' ' (2) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin 2-(5) ;;; mukaisella tavalla, jolloin saadaan raakaa 2-n-butyyli-4-(2- ·*’ aminoetyyli) -l-{2' - (metoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-·· · imidatsolihydrokloridia, jota edelleen käsitellään glyoksaali- • · · • happohydraatilla vertailuesimerkin 2-(6) mukaisella tavalla, ♦ ·* V * jolloin saadaan raakaa metyyli-2-n-butyyli-3-{2(metoksikarbo nyyli) bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]- • ♦ i pyridiini-4-karboksylaattia.

• · · • · · • · · . Vertailuesimerkki 6 r : • (1) Seokseen, jossa on 2-n-propyyli-4-(2-aminoetyyli)-1-{2'-(1- ' '·* trityyli-lH-tetratsol-5-yyli) bifenyl-4-yyli}metyyli-imidatsolia *. '· (21,95 g) ja tetrahydrofuraania (200 ml) lisätään liuos, jossa 34 983*59 on etyyliglyoksilaattihydraattia (4,25 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 5°C:ssa. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja refluksoidaan 30 minuuttia. Seokseen lisätään 8 % vetyklo-ridi-etanoliliuos (100 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Raakaa jäännöstä käsitellään oksaalihapon ja etanolin seoksella, jolloin saadaan etyyli-2-n-propyy-li-3-{2'-(1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattioksalaattia (10,84 g). sp.: 140 - 142°C.

(2) Suspensio, jossa on edellistä tuotetta (4,0 g) kloroformissa (300 ml) pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan etyyli-2-n-propyyli-3-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia (3,69 g) valkoisena vaahtona.

: · NMR (CDC13) δ: 1,00 (3H, t), 3,98 (1H, s), 5,09 (2H, q) ·;' Vertailuesimerkki 7 ···« • · \ * # •'· (1) Seokseen, jossa on 2-n-propyyli-4-(2-ftalimidietyyli)imi- * datsolia (10,0 g), 2'-t-butoksikarbonyylibifenyl-4-yylimetyyli-bromidia (13,5 g), tetrahydrofuraania (150 ml) ja dimetyyli- · formamidia (15 ml) lisätään liuos, jossa on kalium-t-butoksidia :,ί ! (4,16 g) tetrahydrofuraanissa (40 ml) -60 C:ssa. Jäähdytyshaude poistetaan, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 2,5 tuntia kunnes sen lämpötila saavuttaa huoneen lämpötilan. Seos sammutetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi.

Raakaa jäännöstä käsitellään seoksella, jossa on oksaalihappoa, 98369 35 etanolia ja eetteriä, jolloin saadaan 2-n-propyyli-4-(2-ftalimi-dietyyli)-1-{21 -(t-butoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-imidatsolioksalaattia (15,6 g), sp.: 128 - 131°C.

(2) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin 4-(5) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan yön yli, jolloin saadaan raakaa 2-n-propyyli-4-aminoetyyli-l-{2'-(tert-butoks ikarbonyyli)bi fenyl-4-yyli}metyyli-imidatsoiia.

(3) Seokseen, jossa on edellistä tuotetta (10,0 g) ja tetra-hydrofuraania (100 ml) lisätään liuos, jossa on etyyliglyoksi-laattihydraattia (2,90 g) tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli, refluksoidaan 30 minuuttia ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotetaan kloroformiin, ja liuos pestään 2 % suolahapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Raakaa jäännöstä käsitellään seoksella, jossa on oksaalihappoa, etanolia ja eetteriä, jolloin saadaan etyyli-2-n-propyyli-3-{2'-(tert-butoksikarbonyyli)bife-nyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-

» I

’ · karboksylaattioksalaattia.

I « · ;;; sp.: 166 - 168°C.

f * | ^

Vertailuesimerkki 8 * » 1 * · • «· • · » ·< *.·' · (1) Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-etyyli-imidatsolia (100 g) ja trietyyliamiinia (115 g) kloroformissa (800 ml) j 0°C:ssa lisätään liuos, jossa on dimetyylisulfamoyylikloridia : (153 g) kloroformissa (200 ml) . Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Siihen lisätään vettä (1,5 litraa) ja siitä erotetaan orgaaninen kerros ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (1 litra) ja pestään vedellä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Tislaamalla saadaan 98369 36 l-dimetyylisulfamoyyli-2-etyyli-imidatsolia (182 g) värittömänä nesteenä.

kp.: 139 - 142°C (5 mmHg) NMR (CDC13) δ: 1,37 (3H, t), 2,89 (6H, s), 6,94 (1H, d), 7,23 (1H, d) (2) Sekoitettuun liuokseen, jossa on edellistä tuotetta (53 g) tetrahydrofuraanissa (1 litra) -78°C:ssa lisätään 1,6M liuosta, jossa on n-butyylilitiumia heksaanissa (185 ml). Liuosta sekoitetaan -78°C:ssa yksi tunti ja sitten siihen lisätään N-t-butok-sikarbonyyliatsiridiinia (52 g) tetrahydrofuraanissa (300 ml) ja edelleen siihen lisätään booritrifluoridieteraattia (147 g) peräkkäin. Reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia -78°C:ssa ja sitten seos kaadetaan jäissä jäähdytettyyn kyllästettyyn kalium-karbonaatin vesiliuokseen (2 litraa). Haihdutetaan jäljelle jäänyt tetrahydrofuraani, minkä jälkeen vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silika-geelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli), jolloin saadaan l-dimetyylisulfamoyyli-2-etyyli-5-{2-(t-butoksi-karbonyyliamino)etyyli}imidatsolia (67 g) keltaisena öljynä.

NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H, t), 1,43 (9H, s), 2,87 (6H, s), 6,72 : ' (1H, s) k t (3) Liuosta, jossa on edellistä tuotetta (67 g) 10 % suolaha-possa (600 ml) refluksoidaan kaksi tuntia. Liuotin tislataan * · *.*·: pois alipaineessa, ja saatu öljymäinen musta jäännös liuotetaan 1 etikkahappoon (300 ml). Lisätään seos, jossa on natriumasetaat- tia (62 g) ja ftaalihapon anhydridiä (34 g), minkä jälkeen reaktioseosta käsitellään vertailuesimerkin 4-(3) mukaisella »«· · :T: tavalla, jolloin saadaan raakaa 2-etyyli-4-(2-ftalimidietyyli)- imidatsolia (26 g) valkoisena jauheena.

(4) Edellistä tuotetta ja 2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)-·.·.' bifenyl-4-yylimetyylibromidia käsitellään vertailuesimerkin 4 « 4 1 · « 98369 37 7-(1) mukaisella tavalla, ja saatu jäännös puhdistetaan sili-kageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; heksaani/etyyli-asetaatti), jolloin saadaan 2-etyyli-4-(2-ftalimidietyyli)-1-{2'-(l-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-imi-datsolia valkoisena vaahtona, joka muistuttaa sen fumaarihappo-suolaa.

sp.: 173 - 174°C.

(5) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin 4-(5) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan yön yli, jolloin saadaan raakaa 2-etyyli-4-aminoetyyli-l-{2'-(1-trityyli-1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-imidatsolia vaahtona.

(6) Edellinen tuote (7,48 g) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (60 ml), johon lisätään etyyliglyoksilaattihydraattia (1,56 g). Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja ref-luksoidaan yksi tunti. Liuotin haihdutetaan, ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloro-formi/metanoli), jolloin saadaan etyyli-2-etyyli-3-{2'-(1-trityyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia vaahtona, joka muistuttaa sen oksaalihapposuolaa. sp.: 142 - 146°C.

Vertailuesimerkki 9 « · · · • · • · • · (1) 2-Etyyli-4-(2-ftalimidietyyli) imidatsolia ja 2 '-t-butoksi- • · karbonyylibifenyl-4-yylimetyylibromidia käsitellään vertailu- . esimerkin 8-(4) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-etyyli-4- • · **.* (2-ftalimidietyyli) -1- {2 ' — (t-butoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli) - • ♦ *. metyyli-imidatsolia öljynä.

NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, t), 1,25 (9H, s), 5,02 (2H, s), 6,64 (1H, s) (2) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin 4-(5) mukaisella tavalla paitsi, että reaktio suoritetaan yön yli, 98369 38 jolloin saadaan raakaa 2-etyyli-4-aminoetyyli-l-{2'-(t-butok-sikarbonyyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-imidatsoiia öljynä.

(3) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin 7-(3) mukaisella tavalla, jolloin saadaan etyyli-2-etyyli-3-{2'-(t-butoksikarbonyyli)bifenyl-4-yyli}metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso[4,5-c]pyridiini-4-karboksylaattia keltaisena öljynä.

NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, t), 1,28 (9H, s), 1,31 (3H, t), 4,36 (1H, s) FAB-MS (m/z): 490 (MH+), 211 (emäs)

Esillä olevan keksinnön imidatsoindolitsiinijohdannaiset [I] ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat osoittavat erinomaisia angiotensiini II antagonistisia aktiivisuuksia ja ne ovat hyödyllisiä ennalta ehkäistäessä ja/tai hoidettaessa korkeaa verenpainetta. Esimerkiksi kun verenpainetta alentavaa aktiivisuutta tutkittiin käyttämällä spontaanisti hypertensii-visiä rottia, joille annetaan oraalisesti esillä olevan keksinnön mukaisia haluttuja yhdisteitä [I] 3 mg/kg:n annos, havaittiin merkittävää verenpainetta alentavaa aktiivisuutta verrattuna rottien kontrolliryhmään, joille annetaan oraalisesti puhdistettua vettä. Lisäksi esillä olevan keksinnön yhdisteet [I] ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat osoittavat i < alhaista toksisuutta ja siten ne osoittavat suurta turvalli- suutta lääkeaineena. Esimerkiksi kun 2-n-butyyli-8-etoksikar- \ : bonyyli-9-hydroksi-l-{2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli}- !.·* metyyli-1,4,5,9a-tetrahydro-7H-imidat so [4,5-g] indolitsin-7-oni- ♦ · · dinatriumsuolaa annettiin hiirille oraalisesti 300 mg/kg:n . . annos, yksikään hiiri ei kuollut yhden viikon jälkeen antamises- • · ♦ ♦ ♦ · ta.

♦ · · • · · < «♦ • ·

Claims (2)

1. 98369 39 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista 1- tai 3-dife-nyylimetyyli-imidatsoindolitsiinijohdannaista, jonka kaava (I) on o —ö I I Rl—v I I />~r1 <r^ 7/Λ H°X V II \ ill \Ί (i) ' V — v tai '' \____ φ \\) jossa R1 on alempi alkyyliryhmä, R2 on syaaniryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, alempi alkoksikar-bonyyliryhmä, fenyyli-alempi alkoksikarbonyyliryhmä, fenyyliryh-mä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, tai bentsoyy-liryhmä, rengas A on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu tetratsol-yyli-, alkoksikarbonyyli- tai karboksyyliryhmällä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että syklisoidaan molekyylin sisäisesti kaavan [II] mukainen imidatsopyridiiniyhdiste tai sen suola 98369 40 N^^\n^CO-CH2-R2 i vh* T 1 s' N'CO-CH2-R2 s' ^ —,'^' coor3 \ COOR3 \ V=^/ tai (II> V^ jossa 1
2. 2 R , R ja in tarkoittaa samaa kuin edellä, rengas A' on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu suojatulla tai suojaamattomalla tetratsolyyliryhmällä, suojatulla tai suojaamattomalla karboksiryhmällä, ja ryhmä, jolla on kaava 3 . . . -COOR on suojattu tai suojaamaton karboksyyliryhmä, ja kun rengas A1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu suojatulla tetratsolyyliryhmällä tai suojatulla karboksyyliryhmällä, niin poistetaan mainittu suojaava ryhmä, ja tarvittaessa edelleen muunnetaan tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. • · ♦ • c · · · % · ! • · • · · I · · f · « • · • · · * « · • ·» · ♦ · · • · · • · · 98369 41 Förfarande för fraraställning av farmaceutiskt aktivt 1- eller 3-difenylmetylimidazoindolizinderivat med formeln [I] O r1—~ύ' I r1—I —r2 cYr hλ h° v h \ * \~~j (I) \ — eller N \___. (ΓΛ (ΓΛ där R1 är en lägre alkylgrupp, R2 är en cyangrupp, en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkoxi-karbonylgrupp, en fenyl-lägre alkoxikarbonylgrupp, en fenyl-grupp, som kan vara substituerad med en halogengrupp, eller en benzoylgrupp, ringen A är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en tetrazolyl-, alkoxykarbonyl- eller karboxylgrupp eller dess farmaceutiskt godtagbara sait, kännetecknat därav, att en imidazopyridinförening med formeln [II] eller dess sait \ 98369 42 N\/^\„^CO-CH,-R2 /' ΠΓ Ί /^ W 2 R1 a I I ri—4 j[ f \ COOR3 V /Γ\ \Ί eller / (11) där R1, R2 och m avser det samma som ovan, ringen A' är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en skyddad eller oskyddad tetrazolylgrupp, en skyddad eller oskyd-dad karboxygrupp, och gruppen med formeln -COOR3 är en skyddad eller oskyddad karboxylgrupp, cykliseras intramolekylär, och dä ringen A' är en fenylgrupp, som är substituerad med en skyddad tetrazolylgrupp eller skyddad karboxylgrupp, sä avlägsnas nämnda skyddande grupp, och vid behov omvandlas produkten ytterligare till dess farmaceutiskt godtagbara salt. • · • · · I · · · « · • · · • · • · • · • · • · · • · • ·