HU216735B - Eljárás tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216735B HU216735B HU9500512A HU9500512A HU216735B HU 216735 B HU216735 B HU 216735B HU 9500512 A HU9500512 A HU 9500512A HU 9500512 A HU9500512 A HU 9500512A HU 216735 B HU216735 B HU 216735B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- acid
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás a (III) általánős képletű vegyületek éssóik előállítására, ahől R1 jelentése brómatőm vagy jódatőm, és Ajelentése fenilcsőpőrt. A találmány szerinti vegyületek antifőláthatású vegyületek közbenső termékei. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás új közbenső termékek előállítására, amelyek alkalmasak az antifolát típusú tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-származékok (tetrahidrofolsav) antimetabolitszintézisében történő felhasználásra.
A szubsztituált pirido[2,3-d]pirimidin-alapú antifolátokat több éve alkalmazzák kemoterápiás hatóanyagként rákos megbetegedések kezelésében. Az egyik ilyen hatóanyag a methotrexát; ma az egyik, legszélesebb körben alkalmazott rákellenes szer, és a folsav vegyületcsaládba tartozó több más vegyületet is szintetizáltak - tesztvizsgálatnak vetettek alá -, és leírtak a kémiai és az orvosi szakirodalomban. Ezek a vegyületek különféle aktivitást mutatnak az enzimekkel kapcsolatosan; inhibiálják például a dihidrofolát-reduktáz, a folátpoliglutamát-szintetáz, a glicin-amid-ribonukleotid formil-transzferáz és a timidilát-szintetáz enzimeket.
Részletesebben, a tetrahidro-folsav rákellenes szer, az 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-folsav (DDATHF/lometrexol) inhibiálja a glicinamid-ribonukleotid transzformiláz (GARFT) enzimet, amely szükséges a de novo fázisú purin bioszintéziséhez. Lásd például a 4,685,653 számú amerikai szabadalmi bejelentést és a J. Med. Chem., 20:914 (1985) közleményeket. Azonban a lometrexol előállítási eljárását, illetve az analóg vegyületek előállítási eljárását nem optimalizálták.
A (II) általános képletű vegyületek alkalmasak a (III) általános képletű tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin előállítására, ahol
R1 jelentése brómatom vagy jódatom,
A jelentése fenilcsoport, melynek során
a) az (I) általános képletű vegyület, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituált lehet, és
R1 jelentése brómatom vagy jódatom, és
A jelentése fenilcsoport, vagy sóját kénatom bevezetésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk;
b) az a) reakciólépésben kapott terméket guanidinnal ciklizáljuk; és
c) a b) reakciólépésben kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A találmány tárgya csak a fenti eljárás b) és c) lépéseire vonatkozik.
A tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-vegyületek különösen az 5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-folsav-származékok, mint például a DDATHF [lometrexol, (TV) képletű alábbi vegyület], inhibiáló hatásúak egy vagy több enzimmel szemben, amely folsavat használ fel, és különösen a folsav metabolitszármazékait használja, mint szubsztrátot. Állatokban képződött rendellenes szövetképződmények, amelyeknek a növekedése ilyen enzimek függvénye, érzékenyek olyan kezelésre, amelynek során ilyen típusú aktív hatóanyag hatásos mennyiségét adagoljuk az állatoknak. Ennélfogva a találmány szerinti közbenső termékek és ezek előállítási eljárása alkalmas a tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-vegyületek előállításában történő felhasználásra, amelyek ezután használhatók az érzékeny daganatok kezelésére állatokban, különösen emberekben.
A pirido-pirimidin-egység számozását a (IV) képletben bemutatjuk. Ezt a számozást alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületek esetében is.
Amint a (IV) ábrából kitűnik, a képletben az Lglutaminsav-maradék sztereokémiáját - azaz konfigurációját - egyetlen konfigurációként adtuk meg. A glutaminsav-maradék valamennyi találmány szerinti vegyületben L-konfigurációjú. Ezen túlmenően aszimmetrikus centrum található az (I) és (II) általános képletű vegyületek 5-helyzetében, illetve a (III) és (IV) általános képletű vegyületek 6-helyzetében. Amennyiben kívánatos, az egyes enantiomerek [az (I)—(III) vegyületek esetében], vagy a diasztereomerek [a (IV) általános képletű vegyületek esetében] standard reszolválási eljárásokkal elválaszthatók. Valamennyi enantiomert/diasztereomert, amelyet ilyen eljárással állíthatunk elő, beleértjük a találmány tárgykörébe. Ezen túlmenően az (I) és (III) általános képletű vegyületek 3-helyzetében aszimmetrikus centrum található. Azonban ez az aszimmetrikus centrum a guanidinnal végzett ciklizálás során eltűnik, és a konfigurációja nem befolyásolja az eljárás irányát vagy hatásosságát.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek tautomer egyensúlyban két tautomer formában létezhetnek, amely a 4(3H)-oxo-vegyületnek felel meg. Bemutatjuk a pirido-pirimidin rendszer egyensúlyát az 1. reakcióvázlatban.
Az egyszerűség kedvéért a (III) és (IV) általános képletű vegyületek esetében a 4-hidroxi-formát használjuk, és a leírásban alkalmazott nevezéktant is erre vonatkoztatva adjuk meg. Azonban természetesen ez a leírás magában foglalja a megfelelő tautomer 4(3H)oxo-formákat is.
Ezen túlmenően a (II) általános képletű vegyületek tautomer egyensúlyban léteznek a 2-merkaptovegyülettel. Az egyszerűség kedvéért a (II) általános képlet esetében a 2-tiokarbonilformát írjuk le a leírásban, és ennek megfelelő nevezéktant alkalmazunk. Azonban természetesen ebbe az elnevezésbe beleértjük a megfelelő 2-merkaptoformákat is.
A leírásban az „1-4 szénatomos alkilcsoport” elnevezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, alifás csoportokat értünk, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.
A „fenilcsoport, amely szubsztituált lehet” elnevezés alatt nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoportokat értünk, amelyek kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, nitro-, 1 -4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” elnevezés alatt 1-4 szénatomos alkilcsoportokat értünk, amelyek a molekula további részéhez egy oxigénatomon keresztül kapcsolódnak, és amelyek például lehetnek metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoport és hasonlók.
Az R karboxilcsoport-védőcsoportok olyan csoportokat jelentenek, amelyek általában nincsenek jelen a terápiás végtermékben, azonban amelyek szándékosan találhatók a molekulában a szintézis egy bizonyos idő2
HU 216 735 Β tartama alatt, abból a célból, hogy a csoportot védjék, amely egyébként a kémiai átalakulások során reakcióba lépne. Ezután a szintézis későbbi fázisában ezeket a csoportokat eltávolítjuk. Mivel az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületek elsősorban mint kémiai közbenső termékek játszanak szerepet (habár bizonyos származékok biológiai aktivitással is rendelkeznek), ezek pontos szerkezete nem döntő befolyású. Számos védőcsoport-bevezetési és -eltávolítási eljárást leírtak standard szakirodalmi közleményekben, például: Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London és New York, 1973); Greene, Th. W., Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley (New York, 1981); és The Peptides, Vol. I., Schroöder és Lubke, Academic Press (London és New York, 1965).
Például R karboxilcsoport-védőcsoportok az 1 -4 szénatomos alkilcsoportok és a fenilcsoport, amely szubsztituált lehet.
A találmány szerinti eljárás, illetve a találmány szerinti vegyületek köre ugyancsak magában foglalja a fenti képletekkel jellemzett vegyületek sóformáit. A találmány szerinti vegyület megfelelően savas vagy megfelelően bázikus, vagy mindkét típusú funkciós csoportot tartalmazó lehet, és ezért bármely szervetlen bázissal és szervetlen vagy szerves savval reakcióba léphet, és sót képezhet. A savaddíciós sók képzésére általában alkalmazott savak a szervetlen savak, mint például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és más hasonlók, továbbá szerves savak, mint például a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és más hasonlók. Az így nyerhető sók például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaproátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, butin-1,4dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, gamma-hidroxi-butirátok, glikolátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-1-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok, mandelátok és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható savaddíciós sók az ásványi savakkal, mint például sósavval és hidrogén-bromiddal képzett sók, valamint a szerves savakkal képzett sók, mint például a maleinsawal és a metánszulfonsavval képzett sók.
A bázisaddíciós sók azok a sók, amelyeket szervetlen bázisokkal, mint például ammóniával vagy alkálivagy alkálifém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogén-karbonátokkal és hasonló vegyületekkel képzünk. Az ilyen sók előállítására alkalmas bázisok a találmány szerint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát. Különösen előnyösen alkalmazható sóformák a kálium- és a nátriumsók.
Természetesen, amennyiben a találmány szerinti vegyületeket végső, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületekké alakítjuk, ezek a vegyületek lehetnek sóformájúak, de ez a só gyógyszerészetileg elfogadható típusú legyen.
A savaddíciós só és a bázisaddíciós só, valamint a gyógyszerészetileg elfogadható só előállítási eljárása a szakirodalomban jól ismert.
A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazható előnyös kiindulási anyagok például a 2-oxo-3(1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-5-[(4-bróm- vagy 4jód-fenil)-etil]-piperidin [mindkettő az alábbi (I) általános képletű vegyület], attól függően, hogy milyen R1 szubsztituenst kívánunk a molekulában.
A fenti kiindulási anyagok előállítási eljárása a szerves kémiai szakirodalomban ismert [lásd például Bamett és munkatársai, Tetrahedron Letters, 30:6291-6294. (1989); és Bamett és munkatársai, 5.008.391 számú amerikai szabadalmi leírását].
Az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban, amelyekben R1 jelentése bróm- vagy jódatom, megjegyzendő, hogy a kiindulási halogénatom jelen van a vegyületekben, mielőtt a (III) és (IV) általános képletű vegyületek előállítási eljárását megkezdenénk, és változatlan marad mindaddig, ameddig a (III) általános képletű vegyületeket L-glutaminsawal kapcsoljuk, abból a célból, hogy terápiásán aktív tetrahidro-folsavszármazékokat állítsunk elő.
Az eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületbe kénatomot vezetünk be, és így új (II) általános képletű tiopiperidont állítunk elő, amelyet ezután ciklizálunk, és így a (III) általános képletű vegyületet nyerjük. Az eljárás új, és a 2. reakció vázlatban mutatjuk be.
A 2. reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely a fentiek szerint szubsztituált lehet,
R1 jelentése bróm- vagy jódatom, és
A jelentése fenilcsoport, illetve a képletekbe beleértjük ezek sóformáit is.
Mint korábban leírtuk, a (III) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá alakíthatjuk, ismert eljárások segítségével.
A 2. reakcióvázlat eljárásának első lépésében az (I) általános képletű vegyületbe kénatomot vezetünk be. Erre a célra számos, kénatom bevezetésére alkalmas reagenst, mint például a Lawesson-reagenst (lásd például Organic Synthesis Highlights, Mulzer és munkatársai (Weinhein and New York, 1991) alkalmazhatunk; előnyösen a kénatom bevezetését foszfor-pentaszulfíd segítségével hajtjuk végre.
A kénatom bevezetésére alkalmas reagens mennyisége olyan mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy a 2-karbonilcsoportot a piperidongyűrűn tiokarbonilcsoporttá alakítsa. Általában körülbelül 1 ekvivalens kénatom-bevezető reagenst alkalmazunk 1 ekvivalens piperidonra számítva. Előnyösen a kénatom bevezetésére szolgáló reagenst feleslegben alkalmazzuk.
HU 216 735 Β
A 2. reakcióvázlat első lépésében a reakciót alkalmas inért, vagy megfelelően inért oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazható oldószer előnyösen a tetrahidrofurán.
A reakciólépésben alkalmazott hőmérséklet elég magas ahhoz, hogy a kénatom-bevezetési reakció befejeződjék. Jellemzően körülbelül 50-70 °C közötti hőmérséklet elegendő; az előnyösen alkalmazott hőmérséklet körülbelül 60 °C.
A kénatom-bevezetési reakciólépés reakcióideje változhat. A reakció általában körülbelül néhány perc-néhány óra alatt befejeződik. Az optimális reakcióidőt meghatározhatjuk úgy, hogy a reakció előrehaladását vizsgáljuk, amelyet például szokásos kromatográfia segítségével, mint például vékonyréteg-kromatográfia, nagynyomású folyadékkromatográfia vagy oszlopkromatográfia segítségével végezhetünk.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás második lépésében a (II) általános képletű tiopiperidont guanidinnal reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, és így a (III) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A ciklizációs reakcióban a guanidint sóformában is alkalmazhatjuk; azonban ezt először át kell alakítani bázissal végzett semlegesítés segítségével szabad bázis formává. Ezért előnyösen a guanidint szabad bázis formában visszük a reakcióelegybe.
A reakcióban alkalmas oldószerként bármely oldószert vagy oldószerkeveréket alkalmazhatunk, amely inért vagy lényegében inért marad a reakció körülményei között. Általában alkalmazható oldószerek például az 1-4 szénatomos alifás alkoholok, mint például a metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2butanol és 2-metil-2-propanol. Előnyösen alkalmazható oldószer az etanol.
A guanidin alkalmazandó mennyisége az a mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy a teljes mennyiség (II) általános képletű (a) reakciólépésben nyert termékkel elreagáljon. Általában körülbelül 1 ekvivalens - felesleg guanidin/1 ekvivalens (II) általános képletű vegyületre számított mennyiség alkalmazandó. Előnyösen a reakcióban felesleg guanidinmennyiséget alkalmazunk.
Jellemzően ez a reakció magas hőmérsékleten rövid idő alatt lejátszódik; azonban a reakcióidő változhat az alkalmazott reakciókörülményektől függően. A ciklizációs reakció körülbelül 10-30 perc időtartam alatt befejeződik, amennyiben ezt az előnyösen alkalmazandó, körülbelül 90 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Azonban ugyanez a reakció körülbelül 70-100 °C közötti hőmérsékleten is végrehajtható.
A 2. reakcióvázlatban leírt új eljárás valamennyi lépése egyenként is végrehajtható, és minden egyes lépés után a reakció termékét izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Nemcsak a 2. reakcióvázlatban bemutatott teljes eljárás új, hanem a (II) tiopiperidon guanidinnal végrehajtott ciklizációs reakciója [b) reakciólépés] önmagában is, az egész eljárástól függetlenül új eljárás. Előnyösen a 2. reakcióvázlatban bemutatott reakciólépéseket egyetlen reakcióban hajtjuk végre, amely azzal jellemezhető, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy kénatom bevezetésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, majd a reakció termékét, amelyet ebben a reakciólépésben kapunk [(II) általános képletű vegyület], ciklizáljuk, guanidinnal történő reakcióban. A (II) általános képletű vegyületek is új anyagok, és alkalmas közbenső termékek a tetrahidro-folsav-származékok előállításában.
A (III) általános képletű vegyület könnyen gyógyszerészetileg aktív tetrahidro-folsav-származékká alakítható, szokásos eljárások segítségével.
Általában a (III) általános képletű vegyületek RJ szubsztituensét - amennyiben R1 jelentése bróm- vagy jódatom - cianocsoporttal helyettesítik valamely ciano-só, mint például réz-cianid segítségével, N-metilpirrolidin jelenlétében végrehajtott reakcióval. A nitrilcsoportot ezután hidrolizálják, és így olyan (III) általános képletű vegyületet nyernek, amely karboxilcsoportot vagy védett karboxilcsoportot tartalmaz (lásd az 5 008 391 számú amerikai szabadalmi bejelentést).
A (III) általános képletű vegyületet ezután védett L-glutámsav-származékkal kapcsolják a 4.684.653 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt eljárás segítségével, amelynek során peptidkötés előállítására alkalmas, szokásos kondenzációs módszert alkalmaznak. Ezután a védett L-glutámsav-származékot hidrolizálják, és így a karboxilcsoport védőcsoportokat eltávolítják.
A találmány szerinti eljárást és az új közbenső termékeket az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
A példákban az olvadáspontot, a magmágneses rezonanciaspektrumot, az elektronimpakt tömegspektrumot, a térdeszorpciós tömegspektrumot, az infravörösspektrumot, az ultraibolya-spektrumot és az elemanalízist sorrendben az alábbi rövidítésekkel jelöljük: op.; NMR, MS(EI), MS(FD), IR, UV és elemanalízis. Általában az adszorpciómaximumok közül azokat adjuk meg, amelyek a szerkezetre jellemzőek, és nem a legnagyobb adszorpciókat.
Az NMR-spektrumokat General Electric QE300 300 MHz berendezésen mértük. A kémiai eltolódások értékét delta-értékben adjuk meg (ppm-értékek tetrametil-szilánra vonatkoztatva). A térdeszorpciós tömegspektrumot Varian-MAT 731 spektrométeren mértük karbon-dendrit emitter alkalmazásával. Az elektronimpakt tömegspektrumot CEC 21-110 berendezésen mértük, amely a Consolidated Electrodynamics Corporation terméke. Az infravörösspektrumot Perkin-Elmer 281 berendezésen mértük. Az ultraibolya-spektrumot Cary 118 berendezésen mértük. Az olvadáspontértékek nem korrigáltak.
1. példa (3RS,5R)-2-Tioxo-3-(etoxi-karbonil)-5-/2-(4-brómfenil)-etil/-piperidin
1,12 g (3,16 mmol) (RS,5R)-2-oxo-3-(etoxi-karbonil)-5-/2-(4-bróm-fenil)-etil/-piperidin és 0,77 g (1,74 mmol) foszfor-pentaszulfid 20 ml tetrahidrofuránban készült elegyét a reakció befejeződéséig 60 °C hőmérsékletre melegítjük (körülbelül 3 óra). Ezután az
HU 216 735 Β oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk. A terméket etil-acetát: hexán= 1:1 eluens segítségével eluáljuk. 0,729 g (kitermelés: 61%) (3RS,5R)-2-tioxo-3-(etoxikarbonil)-5-/2-(4-bróm-fenil)-etil/-piperidint kapunk (C-3 epimerek keveréke), op.: 105-115 °C.
>H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 9,47 (s,
1H), 7,41 (d, J=8,7 Hz), 7,39 (d, J=8,2 Hz), összes
2H, 7,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,94 (m);
3,69 (m), összes 1H, 3,45 (m, 1H), 2,99 (m, 1H),
2,60 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,5-1,87 (m, 3H),
1,31 (t, J=7,l Hz), 1,26 (t, J=7,l Hz, összes 3H). IR-spektrum (CHC13): 2983, 1731, 1540, 1489, 1373,
1073, 1012 cm-1.
MS-spektrum (FD), m/z: 371 (100), 369 (75). UV-spektrum (EtOH): 219,8 nm (epszilon: 13.174),
281,4(13.557).
Analízis a Ci6H20BrNO2S képlet alapján: számított: C: 51,90, H: 5,44, N: 3,78;
talált: C: 51,61, H: 5,38, N: 3,88.
2. példa
R-(-)-2-Amino-4-hidroxi-6-/(4-bróm-fenil)-etil/5,6,7,8 -tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin
740 mg (7,77 mmol) guanidin-hidroklorid 5 ml etanolban készült szuszpenzióját 950 mg (7,77 mmol) kálium-terc-butoxid beadagolásával semlegesítjük. A kivált kálium-kloridot szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, majd a szűrt csapadékot további 5 ml etanollal mossuk. A szűrlethez 720 mg (1,94 mmol) (3RS,5R) -2-tioxo-3-(etoxi-karbonil)-5-/2-(4-bróm-fenil)-etil/-piperidin 5 ml etanolban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet vákuumban 2-3 ml térfogatra bepároljuk. Ezután az elegyet olajfürdő segítségével (t=90 °C) nitrogénáramban 2 órán át melegítjük. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szilárd maradékot vízben szuszpendáljuk, majd ultrahangos keveréssel egyenletes szuszpenziót készítünk. Ezt a szuszpenziót 1 n vizes sósav adagolásával pH=7 értékre semlegesítjük. A kapott szuszpenziót körülbelül 15 percen át körülbelül 90 °C hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és leszűrjük. A terméket vákuumban (10 torr, 1333 Pa) megszárítjuk, és így 544 mg (kitermelés: 80%) (R)-(-)-2-amino4-hidroxi-6-/2-(4-bróm-fenil)-etil/-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidint kapunk, op.: 275—283 °C.
Az NMR-spektrum megfelel az 5.008.391 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt (S)-(+)-3 vegyület spektrumának.
/alfa/589=-30,9° (c= 1, DMF).
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 9,70 (bs, 1H),
7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,3 Hz, 2H),
6,23 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 3,15 (bd,
J= 11 Hz, 1H); 2,45 (m, 2H), 1,78 (dd, J=8,6, 15,1,
1H), 1,50 (m, 3H).
IR-spektrum (KBr): 3400, 3343, 1678, 1642 cm-1. MS-spektrum (El), m/z: 350 (78), 348 (72), 166 (100),
165 (95), 164 (31), 151 (68), 139 (19).
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (III) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, aholR1 jelentése brómatom vagy jódatom, ésA jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitro-,1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ésR1 és A jelentése a fenti, guanidinnal ciklizálunk, majd kívánt esetben a kapott (III) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96157292A | 1992-10-15 | 1992-10-15 | |
| HU9302914A HU220619B1 (hu) | 1992-10-15 | 1993-10-14 | 2-Tioxo-piperidinil-származékok és eljárás azok előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500512D0 HU9500512D0 (en) | 1995-04-28 |
| HUT68828A HUT68828A (en) | 1995-08-28 |
| HU216735B true HU216735B (hu) | 1999-08-30 |
Family
ID=26318163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500512A HU216735B (hu) | 1992-10-15 | 1993-10-14 | Eljárás tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-származékok előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU216735B (hu) |
-
1993
- 1993-10-14 HU HU9500512A patent/HU216735B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9500512D0 (en) | 1995-04-28 |
| HUT68828A (en) | 1995-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1546149B1 (en) | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom | |
| US6794382B2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| WO1995006648A1 (en) | Imidazoquinazoline derivative | |
| EP0389352A1 (fr) | Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU193671B (en) | Process for producing benzazoninine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU215154B (hu) | Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására | |
| JP4559851B2 (ja) | フェニルアミノピリミジンおよびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| CA1340792C (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine deratives | |
| JP2022501334A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド | |
| AU2002233706B2 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
| AU2009231426A1 (en) | Conversion of tryptophan into beta -carboline derivatives | |
| JP3057068B2 (ja) | ピペリドン化合物 | |
| FI98369C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista 1- tai 3-difenyylimetyyli-imidatsoindolitsiinijohdannaista | |
| HU220619B1 (hu) | 2-Tioxo-piperidinil-származékok és eljárás azok előállítására | |
| JPH07116190B2 (ja) | ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| JPH07116189B2 (ja) | ４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| HU216735B (hu) | Eljárás tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-származékok előállítására | |
| US6979683B2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| MXPA05002734A (es) | Derivados de acilo de 5- (2-(4 -(1, 2-bencisotiazol -3-il) -1-piperazinil) etil)- 6-cloro -1, 3-dihidro -2h- indol -2-ona que presentan actividad neuroleptica. | |
| JPS61227584A (ja) | ポリアザ複素環誘導体 | |
| US7507726B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| HUT70532A (en) | Process for preparing 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pirimidine derivatives | |
| US20050085492A1 (en) | Stereoselective process for the synthesis of chiral garft compounds and intermediates | |
| MXPA05005261A (es) | Procedimiento novedoso para la preparacion de compuestos imidazolilo. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |