KR930002279B1 - 벤조[a] 페나진 유도체의 제조방법 - Google Patents
벤조[a] 페나진 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR930002279B1 KR930002279B1 KR1019860002313A KR860002313A KR930002279B1 KR 930002279 B1 KR930002279 B1 KR 930002279B1 KR 1019860002313 A KR1019860002313 A KR 1019860002313A KR 860002313 A KR860002313 A KR 860002313A KR 930002279 B1 KR930002279 B1 KR 930002279B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenazine
- melting point
- hydroxy
- benzo
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- SEXRCKWGFSXUOO-UHFFFAOYSA-N benzo[a]phenazine Chemical class C1=CC=C2N=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=NC2=C1 SEXRCKWGFSXUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KPZYYKDXZKFBQU-UHFFFAOYSA-N phenazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)N)=CC=CC3=NC2=C1 KPZYYKDXZKFBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- GHPJVVCCBMRQAR-UHFFFAOYSA-M sodium 9-carboxy-6-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-10-methoxybenzo[a]phenazin-5-olate Chemical group [Na+].COc1cc2nc3c4ccccc4c([O-])c(C(=O)NCCN(C)C)c3nc2cc1C(O)=O GHPJVVCCBMRQAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 90
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VZFDKPOVLPUJET-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-ethoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1C(=O)OC VZFDKPOVLPUJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCMWBISEZKTTRZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1C(O)=O MCMWBISEZKTTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- IVCYJYFCSFUVOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hydroxy-3,4-dioxonaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 IVCYJYFCSFUVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCTUOQROYPVANI-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-diamino-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(N)C=C1C(=O)OC RCTUOQROYPVANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- MWPKAUMTSNLOFZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxy-4-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1C(N)=O MWPKAUMTSNLOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTRUXKTYESKXTL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxy-n,n-dimethyl-4-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1C(=O)N(C)C CTRUXKTYESKXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTZKRSYFDRSKQR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-ethyl-2-methoxy-4-nitrobenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC YTZKRSYFDRSKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- GEFDRROBUCULOD-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-5-aminosalicylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GEFDRROBUCULOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXQJBESPAMLCAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxycarbonyloxy-1,4-dioxonaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 XXQJBESPAMLCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOPXDFXMYMEBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-acetamido-2-ethoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC GNOPXDFXMYMEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUSCULWPEGQASI-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-diamino-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(N)C=C1OC SUSCULWPEGQASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JALSFXCPHVLKBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-hydroxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1O JALSFXCPHVLKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODWPCKWQCXAPAV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-chloro-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl ODWPCKWQCXAPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCQTXPYGJTZUTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-methoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC GCQTXPYGJTZUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJNYGEHLBVCTOO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 5-amino-2-methoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1C(=O)OCC(C)(C)C LJNYGEHLBVCTOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOXLFUZFWTYAME-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O FOXLFUZFWTYAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCCVBLUKJRDOF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O LYCCVBLUKJRDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPYVSKQIJXYMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diamino-2-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(N)C=C1C(=O)N(C)C QYPYVSKQIJXYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFBWEKVGOZUDG-UHFFFAOYSA-N 4,5-diamino-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(N)C=C1C(N)=O UDFBWEKVGOZUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSNLDYZDUDMSS-UHFFFAOYSA-N 4,5-diamino-n-ethyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC(N)=C(N)C=C1OC STSNLDYZDUDMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQLNWLMPWYSOK-UHFFFAOYSA-N 6-O-ethyl 9-O-methyl 10-butoxy-5-hydroxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound C(CCC)OC=1C(=CC2=NC3=C(C(=C4C(=C3N=C2C=1)C=CC=C4)O)C(=O)OCC)C(=O)OC VVQLNWLMPWYSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQICFUVVJDKOB-UHFFFAOYSA-N 6-O-ethyl 9-O-methyl 10-chloro-5-hydroxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound ClC=1C(=CC2=NC3=C(C(=C4C(=C3N=C2C=1)C=CC=C4)O)C(=O)OCC)C(=O)OC AUQICFUVVJDKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWIHARROSLHSPO-UHFFFAOYSA-N 6-O-ethyl 9-O-methyl 5,10-dihydroxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound OC1=C2C(=C3N=C4C=C(C(=CC4=NC3=C1C(=O)OCC)C(=O)OC)O)C=CC=C2 PWIHARROSLHSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVYSZJIIVXRKQ-UHFFFAOYSA-N 6-O-ethyl 9-O-methyl 5-hydroxy-10-methoxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound OC1=C2C(=C3N=C4C=C(C(=CC4=NC3=C1C(=O)OCC)C(=O)OC)OC)C=CC=C2 HKVYSZJIIVXRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTIYAVCYAVESF-UHFFFAOYSA-N 6-O-ethyl 9-O-phenyl 5-hydroxy-10-methoxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound OC1=C2C(=C3N=C4C=C(C(=CC4=NC3=C1C(=O)OCC)C(=O)OC1=CC=CC=C1)OC)C=CC=C2 WGTIYAVCYAVESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZLMEGIDKEKDM-UHFFFAOYSA-N 6-O-ethyl 9-O-propyl 5-hydroxy-10-propoxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound OC1=C2C(=C3N=C4C=C(C(=CC4=NC3=C1C(=O)OCC)C(=O)OCCC)OCCC)C=CC=C2 MUZLMEGIDKEKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFAZQGVNDDYGP-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxycarbonyl-5-hydroxybenzo[a]phenazine-9-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=CC2=NC3=C(C(=C4C(=C3N=C2C=C1)C=CC=C4)O)C(=O)OCC OIFAZQGVNDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAFYTEXBNVVMEM-UHFFFAOYSA-N 9-O-butyl 6-O-ethyl 10-butoxy-5-hydroxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound C(CCC)OC=1C(=CC2=NC3=C(C(=C4C(=C3N=C2C=1)C=CC=C4)O)C(=O)OCC)C(=O)OCCCC FAFYTEXBNVVMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVROCSHLHGKQT-UHFFFAOYSA-N 9-O-butyl 6-O-ethyl 5-hydroxy-10-propoxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=CC2=NC3=C(C(=C4C(=C3N=C2C=C1OCCC)C=CC=C4)O)C(=O)OCC UUVROCSHLHGKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N N-acetylanthranilic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- ZOIMPAAHKJFSJA-UHFFFAOYSA-N benzo[a]phenazine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)N)=CC4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 ZOIMPAAHKJFSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGLBQJABSURJP-UHFFFAOYSA-N benzo[a]phenazine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)O)=CC4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 QRGLBQJABSURJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYAPWOCEMUCRRG-UHFFFAOYSA-N butyl 5-acetamido-2-butoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCC HYAPWOCEMUCRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAXWAJCDLGYRJS-UHFFFAOYSA-N butyl 5-acetamido-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=CC=C1OCCCC SAXWAJCDLGYRJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXXNLATJGCXAJ-UHFFFAOYSA-N butyl 5-amino-2-butoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCC MJXXNLATJGCXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXVLXUVPKFQWNP-UHFFFAOYSA-N butyl 5-amino-2-ethoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC NXVLXUVPKFQWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCPCUYINUFVSH-UHFFFAOYSA-N butyl 5-amino-4-nitro-2-propoxybenzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCC RTCPCUYINUFVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PJGVRZHLSUQHEW-UHFFFAOYSA-N diethyl 10-ethoxy-5-hydroxybenzo[a]phenazine-6,9-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC=1C(=CC2=NC3=C(C(=C4C(=C3N=C2C=1)C=CC=C4)O)C(=O)OCC)C(=O)OCC PJGVRZHLSUQHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HPCYANYWTUCLMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 HPCYANYWTUCLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAGQMCSOXOQJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-acetamido-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=CC=C1OCC WOAGQMCSOXOQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECLAEOFRUNWOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-ethoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC PECLAEOFRUNWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAJMVZKUKFRBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-4-nitro-2-propoxybenzoate Chemical compound NC=1C(=CC(=C(C(=O)OCC)C1)OCCC)[N+](=O)[O-] URAJMVZKUKFRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXOWLXQPFJLMQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(dimethylcarbamoyl)-5-hydroxy-10-methoxybenzo[a]phenazine-6-carboxylate Chemical compound OC1=C2C(=C3N=C4C=C(C(=CC4=NC3=C1C(=O)OCC)C(N(C)C)=O)OC)C=CC=C2 FXOWLXQPFJLMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWJFKYVTFXLNSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(ethylcarbamoyl)-5-hydroxy-10-methoxybenzo[a]phenazine-6-carboxylate Chemical compound C(C)NC(=O)C1=CC2=NC3=C(C(=C4C(=C3N=C2C=C1OC)C=CC=C4)O)C(=O)OCC JWJFKYVTFXLNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWKXPRAQZHHJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-carbamoyl-5-hydroxy-10-methoxybenzo[a]phenazine-6-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C1=CC2=NC3=C(C(=C4C(=C3N=C2C=C1OC)C=CC=C4)O)C(=O)OCC UZWKXPRAQZHHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-N iron;hydrochloride Chemical compound Cl.[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YZANWUCFEFJRMT-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-diamino-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(N)C=C1Cl YZANWUCFEFJRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNEVVSKBIZXKQR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-chloro-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(NC(C)=O)C=C1Cl JNEVVSKBIZXKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPCLYXQMIICCF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-butoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1C(=O)OC NXPCLYXQMIICCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDZWKWPHPHPACG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-4-nitro-2-propoxybenzoate Chemical compound CCCOC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1C(=O)OC IDZWKWPHPHPACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- HSFJMDZMLWXSOB-UHFFFAOYSA-N phenyl 5-amino-2-methoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 HSFJMDZMLWXSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- PITVVJDCYIBEDC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-carbamoyl-5-hydroxy-10-methoxybenzo[a]phenazine-9-carboxylate Chemical compound OC1=C2C(=C3N=C4C=C(C(=CC4=NC3=C1C(=O)N)C(=O)OC(C)C)OC)C=CC=C2 PITVVJDCYIBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUCCGZREJPXVNZ-UHFFFAOYSA-N propyl 5-acetamido-2-propoxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=CC=C1OCCC JUCCGZREJPXVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBQUJPCZDZLTC-UHFFFAOYSA-N propyl 5-acetamido-4-nitro-2-propoxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCC OEBQUJPCZDZLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAZVZYVTFYYKJL-UHFFFAOYSA-N propyl 5-amino-4-nitro-2-propoxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCC QAZVZYVTFYYKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/46—Phenazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fireproofing Substances (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 포유 동물의 암 치료에 유용한 신규 벤조[a]페나진 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
항종양 작용을 갖는 벤조[a] 페나진 유도체 중 일부는 동북 대학교 연구소(Research Institute of Tohoku University Sendai)의 과학지 (Science Reports), 16권,1-2호, 18-26페이지(1969년)에 보고되어 있다. 그러나, 이들 공지 화합물은 항종양 활성이 충분치 못한 결점을 갖고 있다.
제5위치에 카르복스아미드기를 갖는 벤조[a]페나진에 관한 연구 결과로서, 본 발명자는 이식시킨 생쥐의 종양에 대해 우수한 제암 작용을 나타내는 신규 유도체를 발견하고, 본 발명을 완성했다.
본 발명은, 하기 일반식(III)의 헤테로시클릭 화합물을 하기 일반식(IV)의 알킬아민과 축합시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 벤조[a]페나진 유도체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식중, R1은 수소원자. 할로겐원자, 메틸기, 히드록실기 또는 알콕시기이고, R2는-COOR5(여기에서, R5는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수 3-6의 시클로알킬기, 벤질기 또는 페닐기임) 또는
(여기에서, R6및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R6및 R7이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성함)이며, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, n은 2 또는 3의 정수이다.
본 발명에 있어서, "할로겐 원자"는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자를 의미하고, "알콕시기"는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등과 같은 저급 알콕시기를 의미하며, "직쇄 및 분지쇄알킬기"는 메틸기, 에틸기,프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 데실기, 에이코실기 등의 탄소수 1-20의 알킬기를 의미하고, "저급 알킬기"는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등을 의미한다. 일반식(I)로 표시되는 화합물의 "염"으로는 무기산(예, 염산, 황산 등) 및 유기산(예, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 말산, 말론산, 푸마르산, 벤조산, 톨루일산 등)과의 제약상 허용되는 염류를 들 수 있으며, 이 염은 일반식(I)의 화합물을 대응하는 산으로 처리해서 제조할 수 있다. R2가 COOH인 일반식(I)로 표시되는 화합물의 경우, 그의 염으로는 상기 산염류, 및 나트륨, 칼륨, 칼슘등의 염을 들 수 있으며, 이 염은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 산염을 대응하는 금속 염기로 처리해서 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 중 바람직한 화합물은 R1이 알콕시기이고, R2가-COOR5(여기에서, R5는 수소원자, 또는 알킬기임)기이며, R3및 R4가 각기 메틸기이고, n이 2의 정수인 화합물이다.
본 발명의 반응은 유기 용매(예, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸 포름아미드, 에탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등)의 유무에 관계없이 수행된다. 반응 온도는 10℃ 내지 120℃, 바람직하기로는 15℃내지 30℃이다. 반응 시간이 장기간 요구되는 경우에는, 반응 시간을 단축하기 위하여 반응 온도를 올리거나 또는 알칼리 촉매(예, 알콕시화 나트륨)를 첨가하는 것이 바람직하다.
R2가 COOH기인 일반식(I)의 화합물은, R5에 소정의 알킬기를 형성할 수 있는 디아조알칸과의 에스테르화 반응에 의해서, R2가 COOR5(여기에서, R5는 알킬기임)인 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
R2가 COOR5(여기에서, R5는 알킬기임)인 일반식(I)의 화합물은, R5에 소정의 알킬기를 형성할 수 있는 알코올과의 트란스에스테르화 반응을 산 촉매(예, 황산, p-톨루엔술폰산 등)하에 행함으로써, R5가 알킬기인 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
R2가 COOR5(여기에서, R5는 수소원자 이외의 기임)인 일반식(I)의 화합물은, 용매(예, 물, 알코올, N,N-디메틸포름아미드, 술폭시화디메틸, 이들의 혼합물 등)하의 알칼리 가수분해 반응에 의해서, R5가 수소인 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
R2가 COOR5(여기에서. R5는 알킬기임)인 일반식(I)의 화합물은, 대기압하에, 또는 밀봉 튜우브 중에서 유기 용매(예, 디옥산, 클로로포름 등)하에, 또는 용매 부재하에 암모니아 또는 대응하는 1급 아민을 사용한 아미노 분해 반응에 의해서, R2가
인 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(III)의 화합물은, 에틸 3-히드록시-1,4-디히드로-1,4-디옥소-나프토에이트를 유기 용매(예, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 등)중의 N,N'-카르보닐 디이미다졸, 염화아실(예, 염화아세틸, 염화피발로일 등) 또는 클로로포름산염 (예, 클로로포름산에틸, 클로로포름산벤질 둥)으로 처리한 다음, 생성된 화합물을 하기 일반식(II)의 페닐렌아민
(식중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음)으로 축합시켜서 제조할 수 있다.
염화아실 또는 클로로포름산염으로 처리하는 경우에는 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기성 촉매를 사용하는 것이 편리하다.
일반식(II)로 표시되는 페닐렌디아민 중 일부는 공지되어 있으며, 일부는 신규한 것이다. 이 신규 화합물은 공지 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면, 5-아세틸아미노 살리실산을 연속적으로 O-알킬화, 니트로화, 탈아세틸화 및 환원시켜서 목적하는 일반식(II)의 페닐렌디아민을 얻는다. 그리하여, 얻은 페닐렌디아민을 정제시키지 않고서 상기 축합 반응에 바람직하게 사용할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 이식시킨 생쥐 종양에 대해 항종양 작용을 나타내므로, 포유 동물의 백혈병을 퇴치 또는 완화시킴에 있어서, 유용하다. 이 목적을 위해서, 일반식(I)의 화합물을, 통상의 제제방법으로 제조한 통상의 투여형(예, 정제, 분제, 캡슐제, 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 좌제 등)으로 하여 경구, 비경구 또는 국부 투여할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 유효 투여량은 환자의 연령, 체중 또는 반응에 따라 조절한다. 그러나, 일반식으로 1일 투여량은 0.1 내지 10mg/kg범위이다.
하기 실험은 이식시킨 생쥐 종양에 대한 항종양 작용을 나타낸다.
P388 임파구의 백혈병 시험
체중 17-20g의 5-6주 성장한 CDF1, 암컷 생쥐를 피시험 동물로 사용했다. 시험 당일날, DBA로 처리하여 P388임파구 백혈병에 걸린 암컷 생쥐의 암세포 1×106개를 피시험 동물의 복강내에 이식시컸다. 0.5% 아라비아검 염수액 중에 현탁시킨 일반식(I)의 화합물의 현탁액을 1일1회씩, 제1일부터 제5일까지 총 5회 복강내 투여하였다. 참고약품으로서 염수중에 용해시킨 5-플루오로우라실 용액을 유사한 방법으로 투여했다. 대조 군에는 0.5% 아라비아검 염수액만을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 투여하였다. 화합물(I) 및 참고 약품으로 처리시킨 군으로는 8마리의 동물을 사용하고, 대조군에 대해서는 16마리의 동물을 사용했다. 활성은 미합중국의 국립 암 연구소(National Cancer Institute)의 스크리이닝 시스템(screening system)에 따라 평가했다. 30일간을 정규 기준(regular basis)으로 해서, 생존한 동물을 기록하고, 처리한 동물(T) 및 대조동물(C)에 대한 배지 생존 시간으로부터 T/C×100(%)값을 계산하였다. 125이상의 T/C×100값을 나타내는 약품을, P388임파구 백혈병에 대한 활성이 있는 것으로 판정하였다.
이 시험 결과를 표 1에 제시하였다. 본 발명의 화합물은 광범위한 투여량에서 유효하였다.
[표 1]
주) 화합물 A=N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-메톡시 카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드
화합물 B=N-β-디메틸아미노에틸 9-카르복시-5-히드록시-10-메톡시 벤조[a]페나진-6-카르복스아미드
이하, 본 발명을 하기 참고 실시예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.
[참고 실시예 1]
에틸 5-아세틸아미노-2-에톡시벤조에이트
아세톤 300mg중에 5-아세틸아미노살리실산 20g, 요오드화에틸 41ml 및 무수탄산칼륨 50.5g을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과시켜서 제거하고, 여액을 감압하에 증발, 건조시킨 다음, 잔류물을 디에틸에테르로부터 재결정시켜서, 표제 화합물 13.68g을 얻었다. 융점 78-79℃.
[참고 실시예 2]
에틸 5-아세틸아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트
무수 아세트산 50ml중에 현탁시킨 에틸 5-아세틸아미노-2-에톡시 벤조에이트 13.06g의 교반 현탁액에 발연 질산 3ml를 빙냉하에 적가했다. 첨가 종료후, 이 혼합물을 빙냉하에서 30분 동안 교반시킨 다음, 다시 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 반응액을 빙수에 붓고, 생성된 결정을 여과시켜서 모은 후, 에탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물 6.35g을 얻었다. 융점 : 118-120℃.
[참고 실시예 3]
메틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트
5%(v/v) 황산 메탄올성 용액 50ml중에 현탁시킨 에틸 5-아세틸아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트 1.5g의 현탁액을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응액을 빙수에 붓고, 생성된 결정을 여과시켜서 모은 다음, 메탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물 1.01g을 얻었다. 융점 156-157℃.
[참고 실시예 4]
에틸 10-에톡시-5-히드록시-9-메톡시카르보닐벤조[a]-페나진-6-카르복실레이트
(1) 에탄올 50ml중에 현탁시킨 메틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트 873mg 및 10% 팔라듐카본 50mg의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 교반시켰다. 수소 흡수가 종료된 후, 촉매를 여과시켜서 제거하고, 여액을 감압하에 증발 건조시켜서, 조 메틸 4,5-디아미노-2-에톡시벤조에이트를 얻었다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 10ml중에 용해시킨 에틸 3-히드록시-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프토에이트 895mg의 용액에 N,N'-카르보닐 디이미다졸 620mg을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 이 혼합물에 N,N-디메틸-포름 아미드 10ml중의 조 메틸 4,5-디아미노-2-에톡시벤조에이트를 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 반응액에 에탄올 200ml를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시켜서 모은 다음, 클로로포름-에탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물 531mg을 얻었다. 융점 270-273℃
[참고 실시예 5]
대응하는 요오드화알킬을 사용해서, 참고 실시예 1의 방법에 따라 행하여, 하기 화합물을 얻었다.
프로필 5-아세틸아미노-2-프로폭시벤조에이트(오일상), 부틸 5-아세틸아미노-2-부톡시벤조에이트(오일상).
[참고 실시예 6]
대응하는 아세틸아미노벤조에이트를 사용해서, 참고 실시예 2의 방법에 따라 행하여, 하기 화합물을 얻었다.
프로필 5-아세틸아미노-4-니트로-2-프로폭시벤조에이트, 융점 89-91℃.
부틸 5-아세틸아미노-2-부톡시-4-니트로벤조에이트, 융점 82-83℃.
메틸5-아세틸아미노-2-히드록시-5-니트로벤조에이트, 융점 171-174℃.
메틸 4-아세틸아미노-2-클로로-5-니트로벤조에이트, 융점 132.5-134℃.
[참고 실시예 7]
대응하는 알코올 및 참고 실시예 2 및 6에서 얻은 각각의 아세틸아미노니트로벤조에이트를 사용해서, 참고 실시예 3의 방법에 따라 행하여, 하기 화합물을 얻었다.
에틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트, 융점 140-141℃.
부틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트, 융점 90-92℃.
메틸 5-아미노-4-니트로-2-프로폭시벤조에이트, 융점 132-134℃.
에틸 5-아미노-4-니트로-2-프로폭시벤조에이트, 융점 101-102℃.
프로필 5-아미노-4-니트로-2-프로폭시벤조에이트, 융점 105-106℃.
부틸5-아미노-4-니트로-2-프로폭시벤조에이트, 융점 72-75℃.
메틸 5-아미노-2-부톡시-4-니트로벤조에이트, 융점 121-122℃.
부틸 5-아미노-2-부톡시-4-니트로벤조에이트, 융점 67-68℃.
메틸4-아미노-2-히드록시-5-니트로벤조에이트, 융점 197-199℃.
메틸 5-아미노-2-클로로-4-니트로벤조에이트, 융점 225-226℃ .
[참고 실시예 8]
5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤조산
디옥산 250ml중에 현탁시킨 메틸 5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤조에이트 13.57g의 현탁액에 물 25ml중에 용해시킨 수산화칼륨 4.36g의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시컸다. 이 반응액에 진한 염산 7ml를 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물에 디옥산을 첨가하여 다시 1시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, 불용성 물질을 여과시켜서 제거한 후, 여액을 방치시켜서, 표제 화합물 10.99g을 얻었다. 융점 252-255℃.
[참고 실시예 9]
1-(5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤조일 ) 피롤리돈
N,N'-디메틸포름아미드 30ml중에 용해시킨 5-아미노-메톡시-4-니트로벤조산 4.24g의 용액에 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸 3.24g을 첨가했다. 30분 후, 여기에 피롤리돈 5ml를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸로 재결정시켜서, 표제화합물 4.16g을 얻었다. 융점 159-162℃
[참고 실시예 10]
피롤리돈 대신에 디메틸아민 및 네오펜틸알코올을 각각 사용해서, 참고 실시예 9의 방법에 따라 행하여, 하기 화합물을 얻었다.
N, N-디메틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤즈아미드, 융점 209-211℃.
네오펜틸5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤조에이트, 융점173-177℃.
[참고 실시예 11]
5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤즈아미드
디옥산 200ml중에 용해시킨 메틸 5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤조에이트 5.66g의 용액에 28% 암모니아수 50ml를 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 실온에서 40시간 동안 방치시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 디옥산으로 재결정시켜서, 표제 화합물 4.30g을 얻었다. 융점 250-257℃.
[참고 실시예 12]
N-에틸 5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤즈아미드
70% 에틸아민 수용액을 사용해서, 참고 실시예 11의 방법에 따라 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점235-239℃.
[참고 실시예 13]
페닐 5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤조에이트
벤젠 40ml중에 현탁시킨 5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤조산 5.55g의 현탁액에 염화티오닐 40ml를 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 과량의 염화티오닐 및 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 벤젠 40ml중에 용해시킨 후, 페놀 12.3g 및 트리에틸아민 15.3ml를 빙냉하에 첨가했다. 이 혼합물을 빙냉하에 30분 동안 교반시킨 다음, 다시 실온에서 철야 교반시켰다. 이 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가한 후, 유기 층을 10% 수산화나트륨 수용액 및 물로 연속 세척한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 충전시킨 후, 벤젠으로 용출시킨 분획물을 모으고, 이 분획물을 메탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물 2.55g을 얻었다. 융점 130-132℃.
[참고 실시예 14]
메틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트 대신에 대응하는 5-아미노-4-니트로벤조에이트를 사용해서, 실시에 4의 방법에 따라 행하여, 다음과 같은 일반식(Ⅲ)의 중간체들을 얻었다.
에틸10-에톡시-9-에톡시카르보닐-5--히드록시벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점160-162℃.
에틸 9-부톡시카르보닐-10-에톡시-4-히드록시벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 122.5-123.5℃
에틸 5-히드록시-9-메톡시카르보닐-10-프로폭시벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 143-145℃.
에틸 9-에톡시카르보닐-5-히드록시-10-프로폭시벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 117-119℃.
에틸 5-히드록시-10-프로폭시-9-프로폭시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 153-155℃.
에틸 9-부톡시카르보닐-5-히드록시-10-프로폭시벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 119-120℃.
에틸 10-부톡시-5-히드록시-9-메톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 143-144℃
에틸 10-부톡시-9-부톡시카르보닐-5-히드록시벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 122-124℃
에틸 5-히드록시-9-메톡시카르보닐-10-메틸벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 295-299℃
[참고 실시예 15]
에틸 5,10-디히드록시-9-메톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복실레이트
메틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트 대신에 메틸 4-아미노-2-히드록시-5-니트로벤조에이트를 사용해서, 참고 실시예 4의 방법에 따라 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점 300℃이상.
[참고 실시예 16]
에틸 9-에톡시카르보닐 5-히드록시벤조[a]페나진-6-카르복실레이트
메틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트 대신에 에틸 4-아미노-3-니트로벤조에이트를 사용해서, 참고 실시예 4의 방법에 따라 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점 210-213℃.
[참고 실시예 17]
에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-페녹시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복실레이트
메틸 5-아미노-2-에톡시-4-니트로벤조에이트 대신에 페닐 5-아미노-2-메톡시-4-5-니트로벤조에이트를 사용해서, 참고 실시예 4의 방법에 따라 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점 171-173℃.
[참고 실시예 18]
에틸 10-클로로-5-히드록시-9-메톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복실레이트
에탄올 중의 메틸 5-아미노-2-클로로-4-니트로벤조에이트를 철-염산을 사용해서 환원시킨 후, 생성된 조 메틸 4,5-디아미노-2-클로로벤조에이트를 참고 실시예 4(2)의 방법으로 처리해서, 표제 화합물을 얻었다. 융점 225-226℃.
[참고 실시예 19]
에틸 9-카르복시-5-히드록시벤조[a] 페나진-6-카르복실레이트
메틸 4,5-디아미노-2-에톡시벤조에이트 대신에 3,4-디아미노 벤조산을 사용해서, 참고 실시예 4(2)의 방법에 따라 행하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 300℃이상.
[참고 실시예 20]
4,5-디아미노-2-메톡시벤즈아미드
에탄올 300ml중에 현탁시킨 5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤즈아미드 3.04g 및 10% 팔라듐 탄소 110mg의 현탁액을 60℃에서 수소 분위기하에 교반시켰다. 수소 흡수가 종료된 후, 촉매를 여과시켜서 제거하고, 여액을 농축시켜서, 표제 화합물 2.10g을 얻었다. 융점 101-103℃.
[참고 실시예 21]
N-에틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤즈아미드
N-에틸 5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤즈아미드를 사용해서, 참고 실시예 2의 방법에 따라 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점 65-67℃.
[참고 실시예 22]
에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-메톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복실레이트
(1) 무수 테트라히드로푸란 10ml중에 용해시킨 에틸 3-히드록시-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프토에이트 2.48g 및 트리에틸아민 1.5ml의 용액에 5℃이하에서 클로로포름산 에틸 1ml를 적하하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 고상물을 여과시켜서 제거하고, 여액을 증발 건조시켜서, 조 에틸 3-에톡시카르보닐옥시-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프토에이트를 얻었다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 7ml중에 상기 실시예(1)에서 얻은 조 에틸 3-에톡시카르보닐옥시-1,4-디히드로-1,4-디옥시-2-나프토에이트를 용해시켰다. 생성된 용액을, 빙냉하에 N,N-디메틸포름아미드 7ml중에 용해시킨 메틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤조에이트 2.16g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간동안 교반시켰다. 그런 다음, 여기에 에탄올 100ml를 첨가하고, 생성된 결정을 여과시켜서 모은 다음, 클로로포름-에탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물 3.66g을 얻었다. 융점 202.5-207℃.
[참고 실시예 23]
메틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤조에이트 대신에 참고 실시예 20 및 21에서 얻은 오르토 페닐렌디아민을 사용해서, 참고 실시예 22의 방법에 따라 행하여, 다음과 같은 일반식(III)의 대응 중간체들을 얻었다.
에틸 9-카르바모일-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]-페나진-6-카르복실레이트, 융점 300℃이상.
에틸 9-에틸카르바모일-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점190-193℃
[참고 실시예 24]
에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-디메틸카르바모일벤조[a]페나진-6-카르복실레이트
에탄올 140ml중에 현탁시킨 N,N-디메틸 5-아미노-2-메톡시-4-니트로 벤즈아미드 3.62g 및 10% 팔라듐 탄소 150mg의 현탁액을 수소 분위기하에 70-80℃에서 교반시켰다. 수소 흡수가 종료된 후, 촉매를 여과시켜서 제거하고, 여액을 증발 건조시켜서, 조 N,N-디메틸 4,5-디아미노-2-메톡시벤조 아미드를 얻은 다음, 다시 테트라히드로푸란 30ml중에 용해시켰다.
수냉하의 테트라히드로푸란 용액에, 테트라히드로푸란 10ml중의 에틸 3-히드록시-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프토에이트 3.41g을 사용해서 참고 실시예 22(1)의 방법으로 얻은 에틸 3-에톡시카르보닐옥시-1,4-디히드로-1,4-디옥소-2-나프토에이트 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응액을 에탄올 100ml중에 붓고, 생성된 결정을 여과시켜서 모은 다음, 클로로포름-에탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물 3.70g을 얻었다. 융점 224-227℃.
[참고 실시예 25]
N, N-디메틸-5-아미노-2-메톡시-4-니트로벤즈아미드 대신에 대응하는 오르토 니트로아닐린을 사용해서, 참고 실시예 24의 방법에 따라 행하여, 일반식(III)의 하기 중간 생성물을 얻었다.
에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-(1-피롤리디노카르보닐)벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 221-224℃ .
에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-네오펜틸옥시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복실레이트, 융점 153-157℃.
[실시예 1]
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-메톡시카르보닐 벤조[a]-페나진-6-카르복스아미드
벤젠 500ml중에 용해시킨 에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-메톡시 카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복실레이트 20.32g의 용액에 N,N-디메틸에틸렌 디아민 11ml를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 클로로포름-에탄올로 재결정시켜서, 표제 화합물 22.17g을 얻었다. 융점 195-196℃.
[실시예 2]
일반식(III)의 대응 중간 생성물을 사용해서, 실시예 1의 방법에 따라 행하여, 다음과 같은 일반식(I)의 화합물들을 얻었다.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-9-카르복시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 245-246℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-에톡시카르보닐-5-히드록시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 200-204℃ .
N-β-디메틸아미노에틸 10-클로로-5-히드록시-9-메톡시-카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 217-221℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-9-메톡시카르보닐-10-메틸벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 219-220℃
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-페녹시-카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 189-190℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-네오펜틸-옥시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 186-188℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-카르바모일-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 234-237℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-에틸카르바모일-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 230-233℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-디메틸-카르바모일벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 202-204℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-(1-피롤리디노 카르보닐)벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 228-230℃.
N-β-디메틸아미노에틸 10-에톡시-5-히드록시-9-메톡시-카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 170-172℃.
N-β-디메틸아미노에틸 10-에톡시-9-에톡시카르보닐-5-히드록시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 158-160℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-부톡시카르보닐-10-에톡시-5-히드록시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 138-140℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시 9-메톡시카르보닐-10-프로폭시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 187-188℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-에톡시카르보닐-5-히드록시-10-프로폭시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 154-155℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-프로폭시-9-프로폭시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 114-115℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-부톡시카르보닐-5-히드록시-10-프로폭시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 65-66℃.
N-β-디메틸아미노에틸 10-부톡시-5-히드록시-9-메톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 171-172℃.
N-β-디메틸아미노에틸 10-부톡시-9-부톡시카르보닐-5-히드록시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 102-104℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5,10-디히드록시-9-메톡시가르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 250℃ (분해).
[실시예 3]
N-β-에틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-메톡시카르보닐 벤조[a]-6-카르복스아미드
N-N-디메틸에틸렌디아민 대신에 N-에틸에틸렌디아민을 사용해서, 실시예 1의 방법에 따라 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점 140-142℃.
[실시예 4]
N-β-디에틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-매톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 N,N-디에틸에틸렌디아민을 사용해서, 실시예 1의 방법에 따라 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점 164-165℃.
[실시예 5]
N-
디메틸아미노프로필-5-히드록시-10-메톡시-9-메톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용해서, 실시예 1의 방법에 따라 행하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점 143-145℃.
[실시예 6]
일반식(III)의 대응 중간 생성물을 사용해서, 실시예 1의 방법에 따라 행하여, 다음과 같은 화합물들을 얻었다.
N-β-디메틸아미노에틸 9-부톡시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 116-117℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-에톡시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 171-174℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-프로폭시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 164-166℃.
N-β-디메틸아이노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-이소프로폭시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 162-163℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-이소부톡시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 149-151℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-펜틸옥시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 119-120℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-이소펜틸옥시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 140-143℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-시클로펜틸옥시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 155-158℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-헥실옥시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 95-96℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-시클로헥실옥시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 155-158℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-헵틸옥시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 88-89℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-옥틸옥시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 98-103℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-데실옥시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 97-100℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-펜타데실옥시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 96.0-98.5℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 125-127℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-메틸-카르바모일벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 245-248℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-10-메톡시-9-프로필-카르바모일벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 224-226.5℃.
N-β-디메틸아미노에틸 9-부틸카르바모일-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 221-224℃.
N-β-디메틸아미노에틸 5-히드록시-9-메톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드, 융점 200-203℃ .
N-β-디메틸아미노에틸 9-카르복시-5-히드록시-10-메톡시-벤조[a]페나진-6-카르복스아미드,융점 232-237℃
Claims (6)
- 하기 일반식(III)의 헤테로시클릭 화합물을 일반식(IV)의 알킬아민과 축합시킴을 특징으로 하는, 하기일반식(I)의 벤조[a]페나진 유도체 및 그 염의 제조방법.
상기식 중, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 메틸기, 히드록실기 또는 알콕시이기고, R2는-COOR5(여기에서, R5는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수 3-6의 시클로알킬기, 벤질기 또는 페닐기임) 또는(여기에서, R6및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자, 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합된 질소원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성함)이며, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자, 또는 저급알킬기이고, n은 2 또는 3의 정수이다.
- 제1항에 있어서, 벤조[a]페나진 유도체가, R1은 알콕시기이고, R2는-COOR5(여기에서, R5는 수소원자 또는 탄소수 1-6의 알킬기임)이며, R3및 R4는 각각 메틸기이고, n은 2의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물인 방법.
- 제1항에 있어서, 벤조[a]페나진 유도체가 N-β-디메틸아미노에틸-9-카르복시-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드인 방법.
- 제 1항에 있어서, 벤조[a]페나진 유도체가 N-β-디메틸아미노에틸-5-히드록시-10-메톡시-9-메톡시카르보닐벤조[a]페나진-6-카르복스아미드인 방법.
- 제1항에 있어서, 벤조[a]페나진 유도체가 N-β-디메틸아미노에틸-9-부톡시카르보닐-5-히드록시-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드인 방법.
- 제1항에 있어서, 벤조[a]페나진 유도체가N-β-디메틸아미노에틸-5-히드록시-9-이소펜틸옥시카르보닐-10-메톡시벤조[a]페나진-6-카르복스아미드인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6509985 | 1985-03-29 | ||
| JP65099/1985 | 1985-03-29 | ||
| JP65099 | 1985-03-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR860007222A KR860007222A (ko) | 1986-10-08 |
| KR930002279B1 true KR930002279B1 (ko) | 1993-03-27 |
Family
ID=13277123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019860002313A KR930002279B1 (ko) | 1985-03-29 | 1986-03-28 | 벤조[a] 페나진 유도체의 제조방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4686292A (ko) |
| EP (1) | EP0196910B1 (ko) |
| JP (1) | JPS6272A (ko) |
| KR (1) | KR930002279B1 (ko) |
| AT (1) | ATE59642T1 (ko) |
| CA (1) | CA1248106A (ko) |
| DE (1) | DE3676333D1 (ko) |
| ES (1) | ES8706650A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA862183B (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6231894B1 (en) | 1999-10-21 | 2001-05-15 | Duke University | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase |
| KR100441247B1 (ko) * | 2001-07-31 | 2004-07-21 | 학교법인 이화학당 | 피리도페나진다이온 유도체, 그의 제조방법 및 이를함유하는 항암제 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5959674A (ja) * | 1982-09-29 | 1984-04-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ベンゾ〔ａ〕フェナジン誘導体 |
-
1986
- 1986-03-10 US US06/838,153 patent/US4686292A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-18 CA CA000504378A patent/CA1248106A/en not_active Expired
- 1986-03-20 JP JP61064410A patent/JPS6272A/ja active Granted
- 1986-03-24 ZA ZA862183A patent/ZA862183B/xx unknown
- 1986-03-26 ES ES553500A patent/ES8706650A1/es not_active Expired
- 1986-03-28 KR KR1019860002313A patent/KR930002279B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 DE DE8686302395T patent/DE3676333D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-01 AT AT86302395T patent/ATE59642T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 EP EP86302395A patent/EP0196910B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860007222A (ko) | 1986-10-08 |
| CA1248106A (en) | 1989-01-03 |
| EP0196910A3 (en) | 1987-09-02 |
| US4686292A (en) | 1987-08-11 |
| ES553500A0 (es) | 1987-06-16 |
| ATE59642T1 (de) | 1991-01-15 |
| JPH0513149B2 (ko) | 1993-02-19 |
| EP0196910A2 (en) | 1986-10-08 |
| JPS6272A (ja) | 1987-01-06 |
| ZA862183B (en) | 1986-11-26 |
| EP0196910B1 (en) | 1991-01-02 |
| ES8706650A1 (es) | 1987-06-16 |
| DE3676333D1 (de) | 1991-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4239683A (en) | Pyrrolo benzodiazepine compounds | |
| US5708020A (en) | Arylalkyl(thio)amides | |
| CA1150246A (en) | .beta.-CARBOLIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND METHOD OF PREPARING THE SAME | |
| SU691089A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| HU194167B (en) | Process for production og byciclic derivatives of carbonic acid | |
| US3079378A (en) | Acylated psicofuranosyladenines | |
| SU447886A1 (ru) | Способ получени защищенной 4,6-0-алкилиден- - -глюкопиранозы | |
| US4088646A (en) | 5-Fluorouracil derivatives | |
| KR930002279B1 (ko) | 벤조[a] 페나진 유도체의 제조방법 | |
| US3420844A (en) | Pyrrole-2-carboxamido-propionamidines | |
| US4143055A (en) | 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives | |
| Sheehan et al. | Syntheses and Reactions of Acyclic N, N-Diacylglycines | |
| US3647864A (en) | 5-substituted-1 3-benzenediacrylic and -dipropionic acids | |
| US2980693A (en) | Methods for producing same | |
| US3418345A (en) | Halonitroanilides | |
| Anastasiou et al. | On the formation of homo‐azasteroidal esters of N, N‐bis (2‐chloroethyl) aminobenzoic acid isomers and their antitumor activity | |
| US4568690A (en) | 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity | |
| US3882119A (en) | Tetracyclic substituted phthalazine compounds | |
| US4091095A (en) | Phosphinyl compounds | |
| US4080452A (en) | N-acyl anilines, useful for gastro-enterological disorders | |
| DK147917B (da) | Tricykliske 2,4,6-trijodanilider til anvendelse som roentgenkontrastmidler, og roentgenkontrastmiddel omfattende disse forbindelser | |
| USRE28377E (en) | Selected s.substituted-s-phenylalkyl barbituric acids | |
| Kukla | Synthesis of 1‐amino‐5‐phenyl‐4, 5‐dihydro‐3H‐2‐benzazepines and the isomeric 2‐amino‐1‐benzazepines | |
| GB2106516A (en) | Anthranilic acid esters | |
| US3784547A (en) | Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |