JPS6272A - ベンゾ〔a〕フエナジン誘導体 - Google Patents
ベンゾ〔a〕フエナジン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/46—Phenazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規ベンゾ[α]フェナ
ジンー6−カルポキサミド誘導体に関し、癌の治療に有
用な化合物を提供するものである。
ジンー6−カルポキサミド誘導体に関し、癌の治療に有
用な化合物を提供するものである。
良未ム韮遣
従来、ベンゾ[(Z]フェナジン誘導体で抗腫瘍作用が
知られているものは、5cience Reports
ofthe Re5earch In5titute
of Iohoku University−C16
巻 1−2号 18〜26頁1969年に記載きれてい
る化合物があるにすぎない。
知られているものは、5cience Reports
ofthe Re5earch In5titute
of Iohoku University−C16
巻 1−2号 18〜26頁1969年に記載きれてい
る化合物があるにすぎない。
明が 決しようとする間 。
しかしながら、上記およびその他の既存の制癌剤は、有
効性および安全性の点で未だ十分とは言い難い。
効性および安全性の点で未だ十分とは言い難い。
ra題、1.を するための手段
本発明者らはベンゾ[a]フェナジン誘導体の有効性向
上を目的に鋭意検討した結果、優れた抗腫瘍活性を示す
ベンゾ[aコフェナジンー6−カルボキサミド誘導体を
見い出し本発明を完成した。
上を目的に鋭意検討した結果、優れた抗腫瘍活性を示す
ベンゾ[aコフェナジンー6−カルボキサミド誘導体を
見い出し本発明を完成した。
本発明は一般式11
[式中、R’は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、水
酸基またはアルコキシ基を示し、R1は式、 −COOR’ (式中、RMは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基、シクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基
を示す。)または式、 (式中、R″およびR7は同一もしくは異なって水素原
子、低級アルキル基または互いに結合して隣接する窒素
原子と共に複素環を形成する基を示す、)で表わされる
基を示し、R”およびR4は同一もしくは異なって水素
原子または低級アルキル基を示し、nは2または3を示
す。コで表わされる新規ベンゾ[α]フェナジンー6−
カルポキサミド誘導体(以下、化合物Iと称する)に関
する。
酸基またはアルコキシ基を示し、R1は式、 −COOR’ (式中、RMは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基、シクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基
を示す。)または式、 (式中、R″およびR7は同一もしくは異なって水素原
子、低級アルキル基または互いに結合して隣接する窒素
原子と共に複素環を形成する基を示す、)で表わされる
基を示し、R”およびR4は同一もしくは異なって水素
原子または低級アルキル基を示し、nは2または3を示
す。コで表わされる新規ベンゾ[α]フェナジンー6−
カルポキサミド誘導体(以下、化合物Iと称する)に関
する。
本発明におけるハロゲン原子とは、フッ素、塩 ′素、
臭素またはヨウ素であり、アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの低級
アルコキシ基などである。直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基とは、炭素原子数1〜20個のアルキル基であり、
たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペン
チル基、ヘキシル基、デシル基、エイフシル基などであ
る。シクロアルキル基とは、炭素原子数3〜6個のシク
ロアルキル基であり、たとえばシクロプロピル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基などである。低級アル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などのアルキル基である。
臭素またはヨウ素であり、アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの低級
アルコキシ基などである。直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基とは、炭素原子数1〜20個のアルキル基であり、
たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペン
チル基、ヘキシル基、デシル基、エイフシル基などであ
る。シクロアルキル基とは、炭素原子数3〜6個のシク
ロアルキル基であり、たとえばシクロプロピル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基などである。低級アル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などのアルキル基である。
一般式Iで示されるベンゾ[aコフェナジン−6−カル
ボキサミド誘導体は新規な化合物であり、公知のエチル
3−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−1゜4−ジオキ
ソ−2−ナフトニートから下記反応式に従い製造するこ
とができる(式中、R’# R”tR’、R’およびn
は前記の通りである)。
ボキサミド誘導体は新規な化合物であり、公知のエチル
3−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−1゜4−ジオキ
ソ−2−ナフトニートから下記反応式に従い製造するこ
とができる(式中、R’# R”tR’、R’およびn
は前記の通りである)。
■
すなわち、公知のエチル3−ヒドロキシ−1,4−シヒ
ドロー1.4−ジオキソ−2−ナフトニートを無水テト
ラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサンなどの有機溶媒中、N、N’−カルボニルジイミ
ダゾールまたは塩化アセチル、塩化ピバロイルなどの塩
化アシルまたはクロルギ酸エチル、クロルギ酸ベンジル
などのクロルギ酸エステルで処理したのち、式■で示さ
れるフェニレンジアミン類を縮合きせることにより、式
■で示される複素環化合物を得ることができる。
ドロー1.4−ジオキソ−2−ナフトニートを無水テト
ラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサンなどの有機溶媒中、N、N’−カルボニルジイミ
ダゾールまたは塩化アセチル、塩化ピバロイルなどの塩
化アシルまたはクロルギ酸エチル、クロルギ酸ベンジル
などのクロルギ酸エステルで処理したのち、式■で示さ
れるフェニレンジアミン類を縮合きせることにより、式
■で示される複素環化合物を得ることができる。
塩化アシルまたはクロルギ酸エステルで処理するときに
は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基触媒を
用いるのがよい。
は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基触媒を
用いるのがよい。
式Iで示されるフェニレンジアミン類はそれ自体公知で
あるか、または公知の化合物から公知の方法により得る
ことができる。後者の場合、たとえば5−アセチルアミ
ノサリチル酸をエステル化し、ニトロ化し、次いで脱ア
セチル化したのちニトロ基を還元するなどの方法により
フェニレンジアミン類を得ることができる。ここで得ら
れるフェニレンジアミン類は、場合により単離せずに゛
上記縮合反応に用いるのが好適である。
あるか、または公知の化合物から公知の方法により得る
ことができる。後者の場合、たとえば5−アセチルアミ
ノサリチル酸をエステル化し、ニトロ化し、次いで脱ア
セチル化したのちニトロ基を還元するなどの方法により
フェニレンジアミン類を得ることができる。ここで得ら
れるフェニレンジアミン類は、場合により単離せずに゛
上記縮合反応に用いるのが好適である。
化合物■は式■で示される中間体を弐■で示される公知
のアルキルアミン類と縮合することにより得られる。こ
の縮合反応は、たとえばベンゼン、トルエン、N、N−
ジメチルホルムアミド、エタノール、ジクロルメタン、
テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、または無溶媒で
行なわれる。反応温度は10〜120°C1好、ましく
は15〜30°Cである6反応に長時間を要する場合は
温度を高くするか、またはナトリウムアルフキシトのよ
うなアルカリ触媒を加えることにより反応時間を短縮す
ることができる。
のアルキルアミン類と縮合することにより得られる。こ
の縮合反応は、たとえばベンゼン、トルエン、N、N−
ジメチルホルムアミド、エタノール、ジクロルメタン、
テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、または無溶媒で
行なわれる。反応温度は10〜120°C1好、ましく
は15〜30°Cである6反応に長時間を要する場合は
温度を高くするか、またはナトリウムアルフキシトのよ
うなアルカリ触媒を加えることにより反応時間を短縮す
ることができる。
このようにして製造きれた化合物■は、以下の方法によ
ってR8を変換することができる。
ってR8を変換することができる。
すなわち、R8がカルボキシル基である化合物■を、た
とえばジアゾメタン、ジアゾエタンなどを用いてエステ
ル化することにより対応するエステルを得ることができ
る。
とえばジアゾメタン、ジアゾエタンなどを用いてエステ
ル化することにより対応するエステルを得ることができ
る。
R1がアルフキジカルボニル基である化合物■を、アル
コール中、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒
下でエステル交換することにより、溶媒のアルコキシ基
が導入された対応するエステルを得ることができる。
コール中、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒
下でエステル交換することにより、溶媒のアルコキシ基
が導入された対応するエステルを得ることができる。
またR1がプルフキジカルボニル基である化合物Iを、
水、アルコール、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中、またはこれらの混合溶
媒中アルカリ加水分解することにより対応するカルボン
酸を得ることができる。
水、アルコール、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中、またはこれらの混合溶
媒中アルカリ加水分解することにより対応するカルボン
酸を得ることができる。
更にR8がアルフキジカルボニル基である化合物■を、
ジオキサン、クロロホルムなどの有機溶媒中または無溶
媒で、常圧または加圧下にアンモニア、1級アミンを用
いてアミツリシスすることにより対応するカルボキサミ
ドを得ることができる。
ジオキサン、クロロホルムなどの有機溶媒中または無溶
媒で、常圧または加圧下にアンモニア、1級アミンを用
いてアミツリシスすることにより対応するカルボキサミ
ドを得ることができる。
表−1に本発明によって得られる代表的な化合物Iを示
した。
した。
見m米
本発明に係る一般式!で示される新規ベンゾ[αコフェ
ナジンー6−カルボキサミド誘導体は、各種担癌マウス
に対し強い延命効果を示した。また、従来の制癌剤で十
分な効果の認められない癌の治療および薬剤耐性の問題
の解決を可能とするものである。
ナジンー6−カルボキサミド誘導体は、各種担癌マウス
に対し強い延命効果を示した。また、従来の制癌剤で十
分な効果の認められない癌の治療および薬剤耐性の問題
の解決を可能とするものである。
火夏忽
次に、参考例、実施例および試験例を示し、本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
参考例1
エチル 5−アセチルアミノ−2−エトキシベンゾエー
トの製造 5−アセチルアミノサリチル酸20g5 ヨウ化エチル
41m11.無水炭酸カリウム50.5gをアセトン3
00m1lに加え、24時間還流した。冷後不溶物を濾
別、濾液を減圧下に乾固し、残渣をエーテルより再結晶
して表題の化合物を得た。
トの製造 5−アセチルアミノサリチル酸20g5 ヨウ化エチル
41m11.無水炭酸カリウム50.5gをアセトン3
00m1lに加え、24時間還流した。冷後不溶物を濾
別、濾液を減圧下に乾固し、残渣をエーテルより再結晶
して表題の化合物を得た。
m、p、 78〜79℃ 収量13.68g参考例2
エチル 5−アセチルアミノ−2−エトキシ−4−ニト
ロベンゾエートの製造 エチル 5−アセチルアミノ−2−エトキシベンジェ−
ト13.06gを無水酢酸50憾に懸濁し、発煙硝酸3
mlを水冷下に滴下した0滴下終了後、水冷下で30分
、室温で4時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ析出し
た結晶を濾取し、エタノールより再結晶して表題の化合
物を得た。
ロベンゾエートの製造 エチル 5−アセチルアミノ−2−エトキシベンジェ−
ト13.06gを無水酢酸50憾に懸濁し、発煙硝酸3
mlを水冷下に滴下した0滴下終了後、水冷下で30分
、室温で4時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ析出し
た結晶を濾取し、エタノールより再結晶して表題の化合
物を得た。
叱p、 118〜120℃ 収量6.35g参考例3
メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンゾ
エートの製造 エチル 5−アセチルアミノ−2−エトキシ−4−ニト
ロベンゾエート1.5gを5%硫酸−メタノール(V/
V)50ynllに懸濁し、4時間還流した。冷後、反
応液を氷水に注ぎ析出した結晶を濾取し、メタノールよ
り再結晶して表題の化合物を得た。
エートの製造 エチル 5−アセチルアミノ−2−エトキシ−4−ニト
ロベンゾエート1.5gを5%硫酸−メタノール(V/
V)50ynllに懸濁し、4時間還流した。冷後、反
応液を氷水に注ぎ析出した結晶を濾取し、メタノールよ
り再結晶して表題の化合物を得た。
ff1.I)、 156〜157℃ 収量1.01g参
考例4 エチル 10−エトキシ−5−ヒドロキシ−9−メトキ
シカルボニルベンゾ キシレートの製造 (1)メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロ
ベンゾエート873mgおよび10%パラジウム−次素
50mgをエタノール50mlに懸濁し、室温下、常圧
で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を,減圧下に乾固
して粗メチル 4.5−ジアミノ−2−エトキシベンゾ
エートを得た。
考例4 エチル 10−エトキシ−5−ヒドロキシ−9−メトキ
シカルボニルベンゾ キシレートの製造 (1)メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロ
ベンゾエート873mgおよび10%パラジウム−次素
50mgをエタノール50mlに懸濁し、室温下、常圧
で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を,減圧下に乾固
して粗メチル 4.5−ジアミノ−2−エトキシベンゾ
エートを得た。
(2)エチル 3−ヒドロキシ−1.4−ジヒドロ−1
。
。
4−ジオキソ−2−ナフトニート895mgをN.N−
ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、N.N″−カ
ルボニルジイミダゾール620mgを加え、室温下に2
時間攪拌した。これに上記(1)で得た粗メチル 4.
5−ジアミノ−2−エトキシベンゾエートの10tdN
.N−ジメチルホルムアミド溶液を水冷下に加え、室温
で一夜攪拌した。反応液にエタノール200mQを加え
、析出した結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールよ
り再結晶して表題の化合物を得た。
ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、N.N″−カ
ルボニルジイミダゾール620mgを加え、室温下に2
時間攪拌した。これに上記(1)で得た粗メチル 4.
5−ジアミノ−2−エトキシベンゾエートの10tdN
.N−ジメチルホルムアミド溶液を水冷下に加え、室温
で一夜攪拌した。反応液にエタノール200mQを加え
、析出した結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールよ
り再結晶して表題の化合物を得た。
m.p. 270 〜273℃ 収量531mg対応す
るヨウ化アルキルを用い、参考例1と同様に処理して以
下の化合物を得た。
るヨウ化アルキルを用い、参考例1と同様に処理して以
下の化合物を得た。
参考例5
プロピル 5−アセチルアミノ−2−プロポキシベンゾ
エート 油状物質 参考例6 ブチル 5−アセチルアミノ−2−ブトキシベンゾエー
ト 油状物質 対応するアセチルアミノベンジェ−トラ用イ、参考例2
と同様に処理して、以下の化合物を得た。
エート 油状物質 参考例6 ブチル 5−アセチルアミノ−2−ブトキシベンゾエー
ト 油状物質 対応するアセチルアミノベンジェ−トラ用イ、参考例2
と同様に処理して、以下の化合物を得た。
参考例7
プロピル 5−アセチルアミノ−4−ニトロ−2−プロ
ポキシベンゾエート m.p. 89〜91℃ 参考例8 ブチル 5−アセチルアミノ−2−ブトキシ−4−ニト
ロベンゾエート m.p. 82〜83℃ 参考例9 メチル 4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−5−ニ
トロベンゾエート ff1.p. 171〜11℃ 参考例10 メチル 4−アセチルアミノ−2−クロロ−5−ニトロ
ベンゾエート m.p. 132.5.〜134. 0℃参考例2.参
考例7,参考例8,参考例9または参考例10で得たア
セチルアミノニトロベンゾエートのそれぞれについて、
種々のアルコールを用い、参考例3と同様に処理し、以
下の化合物を得た。
ポキシベンゾエート m.p. 89〜91℃ 参考例8 ブチル 5−アセチルアミノ−2−ブトキシ−4−ニト
ロベンゾエート m.p. 82〜83℃ 参考例9 メチル 4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ−5−ニ
トロベンゾエート ff1.p. 171〜11℃ 参考例10 メチル 4−アセチルアミノ−2−クロロ−5−ニトロ
ベンゾエート m.p. 132.5.〜134. 0℃参考例2.参
考例7,参考例8,参考例9または参考例10で得たア
セチルアミノニトロベンゾエートのそれぞれについて、
種々のアルコールを用い、参考例3と同様に処理し、以
下の化合物を得た。
参考例11
エチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンシ
ェード m、p、 140〜141℃ 参考例12 ブチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンゾ
エート m、p、 90〜92℃ 参考例13 メチル 5−アミノ−4−ニトロ−2−プロポキシベン
ゾエート m、p、 132〜134℃ 参考例14 エチル 5−アミノ−4−ニトロ−2−プロポキシベン
ゾエート 111、p、 101〜102℃ 参考例15 プロピル 5−アミノ−4−ニトロ−2−プロポキシベ
ンゾエート m、p、 105〜106℃ 参考例16 ブチル 5−アミノ−4−ニトロ−2−プロポキシベン
ゾエート m、p、 72〜75℃ 参考例17 メチル 5−アミノ−2−ブトキシ−4−ニトロベンゾ
エート m、p、 121〜122°C 参考例18 ブチル 5−アミノ−2−ブトキシ−4−ニトロベンゾ
エート m、p、 67〜68°C 参考例19 メチル 4−アミノ−2−ヒドロキシ−5−ニトロベン
ゾエート tll、p、 197〜199℃ 参考例20 メチル 5−アミノ−2−クロロ−4−エトロペンゾ工
−ト m、p、 225〜226°C 参考例21 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸の製造 メチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−二トロペンゾ
エート13.57gをジオキサン250m1に懸濁し、
水酸化カリウム4.36 gと水25m1の溶液を加え
て4時間還流した0次いで反応液に濃塩酸7m1lを加
え、減圧下に溶媒を留去し、残渣にジオキサンを加え1
時間還流した。不溶物を濾別し、濾液から析出した表題
化合物の結晶を得た。
ェード m、p、 140〜141℃ 参考例12 ブチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンゾ
エート m、p、 90〜92℃ 参考例13 メチル 5−アミノ−4−ニトロ−2−プロポキシベン
ゾエート m、p、 132〜134℃ 参考例14 エチル 5−アミノ−4−ニトロ−2−プロポキシベン
ゾエート 111、p、 101〜102℃ 参考例15 プロピル 5−アミノ−4−ニトロ−2−プロポキシベ
ンゾエート m、p、 105〜106℃ 参考例16 ブチル 5−アミノ−4−ニトロ−2−プロポキシベン
ゾエート m、p、 72〜75℃ 参考例17 メチル 5−アミノ−2−ブトキシ−4−ニトロベンゾ
エート m、p、 121〜122°C 参考例18 ブチル 5−アミノ−2−ブトキシ−4−ニトロベンゾ
エート m、p、 67〜68°C 参考例19 メチル 4−アミノ−2−ヒドロキシ−5−ニトロベン
ゾエート tll、p、 197〜199℃ 参考例20 メチル 5−アミノ−2−クロロ−4−エトロペンゾ工
−ト m、p、 225〜226°C 参考例21 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸の製造 メチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−二トロペンゾ
エート13.57gをジオキサン250m1に懸濁し、
水酸化カリウム4.36 gと水25m1の溶液を加え
て4時間還流した0次いで反応液に濃塩酸7m1lを加
え、減圧下に溶媒を留去し、残渣にジオキサンを加え1
時間還流した。不溶物を濾別し、濾液から析出した表題
化合物の結晶を得た。
m、 p、 252〜255℃ 収量10.99g参考
例22 1−(5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベンゾイ
ル)ピロリジンの製造 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸4.2
4gをN、N−ジメチルホルムアミド30m1lに溶解
し、N、N’−カルボニルジイミダゾール3.24gを
室温下に加えた。30分後にピロリジン5m1lを加え
、2時間攪拌を続けた。減圧下に溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルより再結晶して表題の化合物を得た。
例22 1−(5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベンゾイ
ル)ピロリジンの製造 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸4.2
4gをN、N−ジメチルホルムアミド30m1lに溶解
し、N、N’−カルボニルジイミダゾール3.24gを
室温下に加えた。30分後にピロリジン5m1lを加え
、2時間攪拌を続けた。減圧下に溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルより再結晶して表題の化合物を得た。
m、p、 159〜162℃ 収量4.16gピロリジ
ンに代えてジメチルアミンまたはネオペンチルアルコー
ルを用い、参考例22と同様に処理して以下の化合物を
得た。
ンに代えてジメチルアミンまたはネオペンチルアルコー
ルを用い、参考例22と同様に処理して以下の化合物を
得た。
参考例23
N、N−ジメチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニ
トロベンズアミド m、p、 209〜211℃ 参考例24 ネオペンチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロ
ベンゾエート m、p、 173〜177℃ 参考例25 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベンズアミドの
製造 メチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベンゾ
エート5.66gをジオキサン200m1に溶解し、2
8%アンモニア水50m1を加えて室温下に40時間放
置した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジオキサンより
再結晶して表題の化合物を得た。
トロベンズアミド m、p、 209〜211℃ 参考例24 ネオペンチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロ
ベンゾエート m、p、 173〜177℃ 参考例25 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベンズアミドの
製造 メチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベンゾ
エート5.66gをジオキサン200m1に溶解し、2
8%アンモニア水50m1を加えて室温下に40時間放
置した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジオキサンより
再結晶して表題の化合物を得た。
m、p、 250〜257℃ 収量4.30g参考例2
6 N−エチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベ
ンズアミドの製造 70%エチルアミン水溶液を用い、参考例25と同様に
処理して得た。
6 N−エチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベ
ンズアミドの製造 70%エチルアミン水溶液を用い、参考例25と同様に
処理して得た。
m、p、 235〜239℃
参考例27
フェニル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベン
ゾエートの製造 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸5.5
5gをベンゼン40m1に懸濁し、塩化チオニル40m
1を加えて4時間還流した。次いで過剰の塩化チオニル
および溶媒を留去し、残渣をベンゼン40mQに溶解し
てフェノール12.3gおよびトリエチルアミン15、
3mQを水冷下に加え、水冷下30分、室温で一夜攪拌
した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を1
0%水酸化ナトリウム水、次いで水で洗った後、減圧下
に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにイオし、ベンゼン溶出画分を集め、メタノー
ルより再結晶して表題の化合物を得た。
ゾエートの製造 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸5.5
5gをベンゼン40m1に懸濁し、塩化チオニル40m
1を加えて4時間還流した。次いで過剰の塩化チオニル
および溶媒を留去し、残渣をベンゼン40mQに溶解し
てフェノール12.3gおよびトリエチルアミン15、
3mQを水冷下に加え、水冷下30分、室温で一夜攪拌
した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を1
0%水酸化ナトリウム水、次いで水で洗った後、減圧下
に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにイオし、ベンゼン溶出画分を集め、メタノー
ルより再結晶して表題の化合物を得た。
m、p、 130〜132℃ 収量2.55g参考例4
と同様に、メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニ
トロベンゾエートに代えて対応する5−アミノ−4−ニ
トロ安息香酸エステルを用い、それぞれ以下の式■で示
きれる中間体を得た。
と同様に、メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニ
トロベンゾエートに代えて対応する5−アミノ−4−ニ
トロ安息香酸エステルを用い、それぞれ以下の式■で示
きれる中間体を得た。
参考例28
工f)し 10−エトキシ−9−エトキシカルボニル−
5−ヒドロキシベンゾ[(Z]フェナジン−6−カルボ
キシレート m、p、160〜162℃ 参考例29 エチル 9−ブトキシカルボニル−10−エトキシ−5
−ヒドロキシベンゾ[α]フェナジンー6−カルボキシ
レート m、p、 122.5〜123.5℃ 参考例30 エチル 5−ヒドロキシ−9−メトキシカルボニル−1
0−プロポキシベンゾ[(21フェナジン−6−カルボ
キシレート m、p、 143〜145℃ 参考例31 エチル 9−エトキシカルボニル−5−ヒドロキシ−1
0−プロポキシベンゾ[αコフエナジンー6−カルボキ
シレート ff1.り、 117〜119℃ 参考例32 エチル 5−ヒドロキシ−10−プロポキシ−9−プロ
ポキシカJレボニルベンゾ[α]フェナジン−6−カル
ボキシレート m、p、 153〜155℃ 参考例33 エチル 9−ブトキシカルボニル− −10−プロポキシベンゾ[a]フェナジン−6−カル
ボキシレート m.p. 119〜120℃ 参考例34 エチル 10−ブトキシ−5−ヒドロキシ−9−メトキ
シカルボニル−ベンゾ ボキシレート m.p. 143〜144℃ 参考例35 エチル 10−ブトキシ−9−ブトキシカルボニル−5
−ヒドロキシベンゾ[αコフェナジン−6−カルボキシ
レート m.p. 122〜124℃ 参考例36 エチル 5−ヒドロキシ−9−メトキシカルボニル−1
0−メチルベンゾ[αコフェナジンー6ーカルボキシレ
ート ffi.p. 295〜299℃ 参考例37 エチル 5.10−ジヒドロキシ−9−メトキシカルボ
ニルベンゾ[(Zコフエナジン−6−カルボキシレート
の製造 メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンゾ
エートに代えてメチル 4−アミノ−2−ヒドロキシ−
5−ニトロベンゾエートを用い、参考例4と同様に処理
して得た。
5−ヒドロキシベンゾ[(Z]フェナジン−6−カルボ
キシレート m、p、160〜162℃ 参考例29 エチル 9−ブトキシカルボニル−10−エトキシ−5
−ヒドロキシベンゾ[α]フェナジンー6−カルボキシ
レート m、p、 122.5〜123.5℃ 参考例30 エチル 5−ヒドロキシ−9−メトキシカルボニル−1
0−プロポキシベンゾ[(21フェナジン−6−カルボ
キシレート m、p、 143〜145℃ 参考例31 エチル 9−エトキシカルボニル−5−ヒドロキシ−1
0−プロポキシベンゾ[αコフエナジンー6−カルボキ
シレート ff1.り、 117〜119℃ 参考例32 エチル 5−ヒドロキシ−10−プロポキシ−9−プロ
ポキシカJレボニルベンゾ[α]フェナジン−6−カル
ボキシレート m、p、 153〜155℃ 参考例33 エチル 9−ブトキシカルボニル− −10−プロポキシベンゾ[a]フェナジン−6−カル
ボキシレート m.p. 119〜120℃ 参考例34 エチル 10−ブトキシ−5−ヒドロキシ−9−メトキ
シカルボニル−ベンゾ ボキシレート m.p. 143〜144℃ 参考例35 エチル 10−ブトキシ−9−ブトキシカルボニル−5
−ヒドロキシベンゾ[αコフェナジン−6−カルボキシ
レート m.p. 122〜124℃ 参考例36 エチル 5−ヒドロキシ−9−メトキシカルボニル−1
0−メチルベンゾ[αコフェナジンー6ーカルボキシレ
ート ffi.p. 295〜299℃ 参考例37 エチル 5.10−ジヒドロキシ−9−メトキシカルボ
ニルベンゾ[(Zコフエナジン−6−カルボキシレート
の製造 メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンゾ
エートに代えてメチル 4−アミノ−2−ヒドロキシ−
5−ニトロベンゾエートを用い、参考例4と同様に処理
して得た。
m、p、 300℃以上
参考例3B
エチル 9−エトキシカルボニル−
ベンゾ[αコフェナジンー6ーカルボキシレートの製造
メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンゾ
エートに代えてエチル 4−アミノ−3ニトロベンゾエ
ートを用い、参考例4と同様に処理して得た。 m.p
. 210〜213℃ 参考例39 エチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−9−フェノ
キシカルボニルベンゾ[ミコフェナジン−6−カルボキ
シレートの製造 メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンゾ
エートに代えてフェニル 5−アミノ−2−メトキシ−
4−ニトロベンゾエートを用い、参考例4と同様に処理
して得た。
エートに代えてエチル 4−アミノ−3ニトロベンゾエ
ートを用い、参考例4と同様に処理して得た。 m.p
. 210〜213℃ 参考例39 エチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−9−フェノ
キシカルボニルベンゾ[ミコフェナジン−6−カルボキ
シレートの製造 メチル 5−アミノ−2−エトキシ−4−ニトロベンゾ
エートに代えてフェニル 5−アミノ−2−メトキシ−
4−ニトロベンゾエートを用い、参考例4と同様に処理
して得た。
m.2. 171〜173℃
参考例40
エチル 10−クロロ−5−ヒドロキシ−9−メトキシ
カルボニルベンゾ シレートの製造 メチル 5−アミノ−2−クロロ−4−エトロペンゾ工
−トをエタノール中、鉄−塩酸で還元して粗メチル 4
、 5−ジアミノ−2−クロロペンゾエートヲ得、以
下参考例4(2)と同様に処理して得た。
カルボニルベンゾ シレートの製造 メチル 5−アミノ−2−クロロ−4−エトロペンゾ工
−トをエタノール中、鉄−塩酸で還元して粗メチル 4
、 5−ジアミノ−2−クロロペンゾエートヲ得、以
下参考例4(2)と同様に処理して得た。
m.p. 225〜226℃
参考例41
エチル 9−カッしホキシー5−ヒドロキシベンゾ[α
]フェナジン−6−カルボキシレートの製造メチル 4
.5−ジアミノ−2−エトキシベンゾエートに代えて3
.4−ジアミノ安息香酸を用い、参考例4(2)と同様
に処理して得た。
]フェナジン−6−カルボキシレートの製造メチル 4
.5−ジアミノ−2−エトキシベンゾエートに代えて3
.4−ジアミノ安息香酸を用い、参考例4(2)と同様
に処理して得た。
m.p. 300℃以上
参考例42
4、5−ジアミノ−2−メトキシベンズアミドの製造
5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベンズアミド3
. 04gおよび10%パラジウム−炭素110mgを
メタノール300mlに懸濁し、常圧、60℃で水素添
加した。触媒を濾別、濾液を濃縮し、表題化合物の結晶
を得た。
. 04gおよび10%パラジウム−炭素110mgを
メタノール300mlに懸濁し、常圧、60℃で水素添
加した。触媒を濾別、濾液を濃縮し、表題化合物の結晶
を得た。
m.p. 181〜183℃ 収量2.18g参考例4
3 N−エチル 4.5−ジアミノ−2−メトキシベンズア
ミドの製造 N−エチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベ
ンズアミドを参考例42と同様に処理して得た。
3 N−エチル 4.5−ジアミノ−2−メトキシベンズア
ミドの製造 N−エチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベ
ンズアミドを参考例42と同様に処理して得た。
m.p. 65〜67℃
参考例44
エチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−9−メトキ
シカルボニルベンゾ[αコフエナジン−6−カルポキシ
レートの製造 (1)エチル 3−ヒドロキシ−1.4−ジヒドロ−1
、4−ジオキソ−2−ナフトニート2. 48gおよび
トリエチルアミン1.5mlを無水テトラヒドロフラン
10mlに溶解し、クロルギ酸エチル1賊を5℃以下で
滴下し、室温で2時間攪拌した。生成した固形物を濾別
し、濾液を減圧下に乾固し、粗エチル3ーエトキシカル
ボニルオキシ−1.4−ジヒドロ−1、4−ジオキソ−
2−ナフトニートを得た。
シカルボニルベンゾ[αコフエナジン−6−カルポキシ
レートの製造 (1)エチル 3−ヒドロキシ−1.4−ジヒドロ−1
、4−ジオキソ−2−ナフトニート2. 48gおよび
トリエチルアミン1.5mlを無水テトラヒドロフラン
10mlに溶解し、クロルギ酸エチル1賊を5℃以下で
滴下し、室温で2時間攪拌した。生成した固形物を濾別
し、濾液を減圧下に乾固し、粗エチル3ーエトキシカル
ボニルオキシ−1.4−ジヒドロ−1、4−ジオキソ−
2−ナフトニートを得た。
(2)メチル 4.5−ジアミノ−2−メトキシベンゾ
エート2.16gをN.N−ジメチルホルムアミド7m
lに溶解し、上記(1)で得た粗エチル3ーエトキシカ
ルボニルオキシ−1.4−ジヒドロ−1.4−ジオキソ
−2−ナフトニートのN,N−ジメチルホルムアミド7
ynll溶液を水冷下に加え、2時間攪拌した.次いで
エタノール100mlを加えて析出した結晶を濾取し、
クロロホルム−エタノールより再結晶して表題の化合物
を得た。
エート2.16gをN.N−ジメチルホルムアミド7m
lに溶解し、上記(1)で得た粗エチル3ーエトキシカ
ルボニルオキシ−1.4−ジヒドロ−1.4−ジオキソ
−2−ナフトニートのN,N−ジメチルホルムアミド7
ynll溶液を水冷下に加え、2時間攪拌した.次いで
エタノール100mlを加えて析出した結晶を濾取し、
クロロホルム−エタノールより再結晶して表題の化合物
を得た。
m.p. 202.5〜207℃ 収量3.66gメチ
ル 4.5−ジアミノ−2−メトキシベンゾエートに代
えて参考例42または参考例43で得たオルトフェニレ
ンジアミンを用い、参考例44と同様に処理して、それ
ぞれ以下の弐■で示きれる中間体を得た。
ル 4.5−ジアミノ−2−メトキシベンゾエートに代
えて参考例42または参考例43で得たオルトフェニレ
ンジアミンを用い、参考例44と同様に処理して、それ
ぞれ以下の弐■で示きれる中間体を得た。
参考例45
エチル 9−カルバモイル−5−ヒドロキシ−10=メ
トキシベンゾ[a]フェナジン−6−カルボキシレート m、p、 300℃以上 参考例46 エチル 9−エチルカルバモイル− −10−メトキシベンゾ[(Z]フェナジン−6−カル
ボキシレート m.p.190〜193℃ 参考例47 エチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−9−ジメチ
ルカルバモイルベンゾ ボキシレートの製造 N.N−ジメチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−二
トロペンズアミド3.62gおよび10%パラジウム−
炭素150mgをエタノール1 40mllに懸濁し、
常圧、70〜80°Cで水素添加した。触媒を濾別し、
濾液を減圧下に乾固して粗N.Nージメチル 4.5−
ジアミノ−2−メトキシベンズアミドを得、テトラヒド
ロフラン30rdに溶解した。
トキシベンゾ[a]フェナジン−6−カルボキシレート m、p、 300℃以上 参考例46 エチル 9−エチルカルバモイル− −10−メトキシベンゾ[(Z]フェナジン−6−カル
ボキシレート m.p.190〜193℃ 参考例47 エチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−9−ジメチ
ルカルバモイルベンゾ ボキシレートの製造 N.N−ジメチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−二
トロペンズアミド3.62gおよび10%パラジウム−
炭素150mgをエタノール1 40mllに懸濁し、
常圧、70〜80°Cで水素添加した。触媒を濾別し、
濾液を減圧下に乾固して粗N.Nージメチル 4.5−
ジアミノ−2−メトキシベンズアミドを得、テトラヒド
ロフラン30rdに溶解した。
別にエチル 3−ヒドロキシ−1.4−ジヒドロ−1、
4−ジオキソ−2−ナフトニート3.41gを参考例4
4(1)と同様に処理してエチル 3−エトキシカルボ
ニルオキシ−1.4−ジヒドロ−1.4−ジオキソ−2
−ナフトニートを得、テトラヒドロフラン10mllに
溶解し、水冷下に先に製造したN,N−ジメチル4、5
−ジアミノ−2−メトキシベンズアミドのテトラヒドロ
フラン溶液に加え、室温で2時間攪拌した。反応液にエ
タノール100mQを加支、析出した結晶を濾取し、ク
ロロホルム−エタノールより再結晶し表題の化合物を得
た。
4−ジオキソ−2−ナフトニート3.41gを参考例4
4(1)と同様に処理してエチル 3−エトキシカルボ
ニルオキシ−1.4−ジヒドロ−1.4−ジオキソ−2
−ナフトニートを得、テトラヒドロフラン10mllに
溶解し、水冷下に先に製造したN,N−ジメチル4、5
−ジアミノ−2−メトキシベンズアミドのテトラヒドロ
フラン溶液に加え、室温で2時間攪拌した。反応液にエ
タノール100mQを加支、析出した結晶を濾取し、ク
ロロホルム−エタノールより再結晶し表題の化合物を得
た。
m.p. 224〜227℃ 収量3.70gN,N−
ジメチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベン
ズアミドに代えて対応するオルトニトロアニリンを用い
、参考例47と同様に処理して、それぞれ以下の式■で
示される中間体を得た。
ジメチル 5−アミノ−2−メトキシ−4−ニトロベン
ズアミドに代えて対応するオルトニトロアニリンを用い
、参考例47と同様に処理して、それぞれ以下の式■で
示される中間体を得た。
参考例4B
エチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−9 −(
1 −ピロリジノカルボニル)ベンゾ[(Zlフェナジ
ン−6−カルボキシレート m.p. 221〜224℃ 参考例49 エチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−9−ネオペ
ンチルオキシカルボニルベンゾ[(21フェナジン−6
−カルボキシレート m.p. 153〜157℃ 実施例I N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[αコフェ
ナジン−6−カルボキサミドの製造エチル 5−ヒドロ
キシ−10−メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ
[+2]フェナジン−6−カルボキシレート20.32
gをヘンゼン500mllに溶解し、N.N−ジメチル
エチレンジアミン11+nQを加えて2時間還流した。
1 −ピロリジノカルボニル)ベンゾ[(Zlフェナジ
ン−6−カルボキシレート m.p. 221〜224℃ 参考例49 エチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−9−ネオペ
ンチルオキシカルボニルベンゾ[(21フェナジン−6
−カルボキシレート m.p. 153〜157℃ 実施例I N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[αコフェ
ナジン−6−カルボキサミドの製造エチル 5−ヒドロ
キシ−10−メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ
[+2]フェナジン−6−カルボキシレート20.32
gをヘンゼン500mllに溶解し、N.N−ジメチル
エチレンジアミン11+nQを加えて2時間還流した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム−エタノー
ルより再結晶して表題の化合物を得た。
ルより再結晶して表題の化合物を得た。
m.p. 195〜196℃ 収量22. 17g対応
する式■で示される中間体を用い、実施例1と同様に処
理して以下の化合物Iを得た。
する式■で示される中間体を用い、実施例1と同様に処
理して以下の化合物Iを得た。
実施例2
N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−9−
カルボキシベンゾ[αコフエナジンー6ーカルポキサミ
ド m.p. 245〜246℃ 実施例3 N−β−ジメチルアミノエチル 9−エトキシカルボニ
ル−5−ヒドロキシベンゾ[α]フェナジンー6ーカル
ポキサミド ffi.1)、 200〜204℃ 実施例4 N−β−ジメチルアミノエチル 10−クロロ−5−ヒ
ドロキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[(Z]フェ
ナジン−6−カルボキサミド ff1.p. 217〜221℃ 実施例5 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−9−
メトキシカルボニル− フェナジン−6−カルボキサミド m、p、 219〜220℃ 実施例6 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−フェノキシカルボニルベンゾ[aコフ
エナジン−6−カルボキサミドm、p、 189〜19
0℃ 実施例7 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−ネオペンチルオキシカルボニルベンゾ
[ミコフェナジン−6−カルトポキサミドm、p、 1
86〜188℃ 実施例8 N−β−ジメチルアミノエチル 9−カルバモイル−5
−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[aコフェナジン
−6−カルボキサミド m、p、 234〜237℃ 実施例9 N−β−ジメチルアミノエチル 9−エチルカルバモイ
ル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[ミコフェ
ナジン−6−カルボキサミド ff14)、 230〜233℃ 実施例1O N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−ジメチルカルバモイルベンゾ[ミコフ
ェナジン−6−カルボキサミド”、p. 202〜20
4℃ 実施例11 N−β−ジメチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9 −( 1−ピロリジノカルボニルンゾ
[α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 22
8〜230℃ 実施例12 N−β−ジメチルアミンエチル 10−エトキシ−5−
ヒドロキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[α]フェ
ナジンー6ーカルポキサミド111、1)、 170〜
172℃ 実施例13 N−β−ジメチルアミノエチル 10−エトキシ−9−
エトキシカルボニル− [α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 15
8〜160℃ 実施例14 N−β−ジメチルアミンエチル 9−ブトキシカルボニ
ル−10−エトキシ−5−ヒドロキシベンゾ[(Z]フ
ェナジン−6−カルボキサミド m.p. 138 〜140℃ 実施例15 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−9−
メトキシカルボニル− [α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 18
7〜188℃ 実施例16 N−β−ジメチルアミノエチル 9−エトキシカルボニ
ル−5−ヒドロキシ−10−プロポキシベンゾ[(Z]
フェナジン−6−カルボキサミドm.p. 154〜1
55℃ 実施例17 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−プロポキシ−9−プロポキシカルボニルベンゾ[αコ
フェナジンー6ーカルポキサミドff11. 114〜
115℃ 実施例1B N−β−ジメチルアミノエチル ボニル5−ヒドロキシ−10−プロポキシベンゾ[(Z
]フェナジン−6−カルボキサミドm.p. 65〜6
6℃ 実施例19 N−β−ジメチルアミノエチル 10−ブトキシ−5−
ヒドロキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[aコフエ
ナジン−6一カルボキサミドm.p. 171〜17
2℃ 実施例2O N−β−ジメチルアミノエチル 10−ブトキシ−9−
ブトキシカルボニル− [aコフェナジン−6一カルボキサミドff11.
102〜104℃ 実施例21 N−β−ジメチルアミノエチル 5,10−ジヒドロキ
シ−9−メトキシカルボニルベンゾジン−6−カルトポ
キサミド m、p、 250℃(分解) 実施例22 N−β−エチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10−
メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[α]フェナ
ジン−6−カルポキサミドの製造 N、N−ジメチルエチレンジアミンに代えてN−エチル
エチレンジアミンを用い、実施例1と同様に処理して得
た。
カルボキシベンゾ[αコフエナジンー6ーカルポキサミ
ド m.p. 245〜246℃ 実施例3 N−β−ジメチルアミノエチル 9−エトキシカルボニ
ル−5−ヒドロキシベンゾ[α]フェナジンー6ーカル
ポキサミド ffi.1)、 200〜204℃ 実施例4 N−β−ジメチルアミノエチル 10−クロロ−5−ヒ
ドロキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[(Z]フェ
ナジン−6−カルボキサミド ff1.p. 217〜221℃ 実施例5 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−9−
メトキシカルボニル− フェナジン−6−カルボキサミド m、p、 219〜220℃ 実施例6 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−フェノキシカルボニルベンゾ[aコフ
エナジン−6−カルボキサミドm、p、 189〜19
0℃ 実施例7 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−ネオペンチルオキシカルボニルベンゾ
[ミコフェナジン−6−カルトポキサミドm、p、 1
86〜188℃ 実施例8 N−β−ジメチルアミノエチル 9−カルバモイル−5
−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[aコフェナジン
−6−カルボキサミド m、p、 234〜237℃ 実施例9 N−β−ジメチルアミノエチル 9−エチルカルバモイ
ル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[ミコフェ
ナジン−6−カルボキサミド ff14)、 230〜233℃ 実施例1O N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−ジメチルカルバモイルベンゾ[ミコフ
ェナジン−6−カルボキサミド”、p. 202〜20
4℃ 実施例11 N−β−ジメチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9 −( 1−ピロリジノカルボニルンゾ
[α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 22
8〜230℃ 実施例12 N−β−ジメチルアミンエチル 10−エトキシ−5−
ヒドロキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[α]フェ
ナジンー6ーカルポキサミド111、1)、 170〜
172℃ 実施例13 N−β−ジメチルアミノエチル 10−エトキシ−9−
エトキシカルボニル− [α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 15
8〜160℃ 実施例14 N−β−ジメチルアミンエチル 9−ブトキシカルボニ
ル−10−エトキシ−5−ヒドロキシベンゾ[(Z]フ
ェナジン−6−カルボキサミド m.p. 138 〜140℃ 実施例15 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−9−
メトキシカルボニル− [α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 18
7〜188℃ 実施例16 N−β−ジメチルアミノエチル 9−エトキシカルボニ
ル−5−ヒドロキシ−10−プロポキシベンゾ[(Z]
フェナジン−6−カルボキサミドm.p. 154〜1
55℃ 実施例17 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−プロポキシ−9−プロポキシカルボニルベンゾ[αコ
フェナジンー6ーカルポキサミドff11. 114〜
115℃ 実施例1B N−β−ジメチルアミノエチル ボニル5−ヒドロキシ−10−プロポキシベンゾ[(Z
]フェナジン−6−カルボキサミドm.p. 65〜6
6℃ 実施例19 N−β−ジメチルアミノエチル 10−ブトキシ−5−
ヒドロキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[aコフエ
ナジン−6一カルボキサミドm.p. 171〜17
2℃ 実施例2O N−β−ジメチルアミノエチル 10−ブトキシ−9−
ブトキシカルボニル− [aコフェナジン−6一カルボキサミドff11.
102〜104℃ 実施例21 N−β−ジメチルアミノエチル 5,10−ジヒドロキ
シ−9−メトキシカルボニルベンゾジン−6−カルトポ
キサミド m、p、 250℃(分解) 実施例22 N−β−エチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10−
メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[α]フェナ
ジン−6−カルポキサミドの製造 N、N−ジメチルエチレンジアミンに代えてN−エチル
エチレンジアミンを用い、実施例1と同様に処理して得
た。
m、9.140〜142℃
実施例23
N−β−ジエチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[α]フェ
ナジン−6−カルポキサミドの製造N.Nージメチルエ
チレンジアミンに代えてN.N−ジエチルエチレンジア
ミンを用い、実施例1と同様に処理して得た。
−メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[α]フェ
ナジン−6−カルポキサミドの製造N.Nージメチルエ
チレンジアミンに代えてN.N−ジエチルエチレンジア
ミンを用い、実施例1と同様に処理して得た。
m.p. 164〜165℃
実施例24
N−7−シメチルアミノブロピルー5−ヒドロキシ−1
0−メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[α]フ
ェナジン−6−カルポキサミドの製造N.Nージメチル
エチレンジアミンに代えてN.N−ジメチル−1.3−
プロパンジアミンを用い、実施例1と同様に処理して得
た。
0−メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[α]フ
ェナジン−6−カルポキサミドの製造N.Nージメチル
エチレンジアミンに代えてN.N−ジメチル−1.3−
プロパンジアミンを用い、実施例1と同様に処理して得
た。
111、2. 143〜145℃
実施例z5
N−β−ジメチルアミノエチル
ボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[α]
フェナジン−6−カルポキサミドの製造実施例1で得た
N−β−ジメチルアミノエチル5−ヒドロキシ−10−
メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ 21、52gを、濃硫酸8mlを加えたn−ブタノール
400mlに懸濁し、5時間還流した.n−ブタノール
を減圧下に留去し、残留物を重盲水に加え、得られた固
形物を濾取し、クロロホルム−エタノールより再結晶し
て表題の化合物を得た。
フェナジン−6−カルポキサミドの製造実施例1で得た
N−β−ジメチルアミノエチル5−ヒドロキシ−10−
メトキシ−9−メトキシカルボニルベンゾ 21、52gを、濃硫酸8mlを加えたn−ブタノール
400mlに懸濁し、5時間還流した.n−ブタノール
を減圧下に留去し、残留物を重盲水に加え、得られた固
形物を濾取し、クロロホルム−エタノールより再結晶し
て表題の化合物を得た。
m.p. 116〜117℃ 収量21.41gn−ブ
タノールに代えて他のアルコールを用い、実施例25と
同様に処理して以下の対応する化合物Iを得た。
タノールに代えて他のアルコールを用い、実施例25と
同様に処理して以下の対応する化合物Iを得た。
実施例26
N−β−ジメチルアミノエチル 9−エトキシカルボニ
ル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[α]フェ
ナジンー6ーカルポキサミド m,p. 171〜174℃ 実施例27 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−プロポキシカルボニルベンゾ[αコフ
エナジンー6ーカルポキサミドm.p. 164〜1
66℃ 実施例2B N−β−ジメチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−インプロポキシカルボニルベンゾ[α
]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 162〜
163℃ 実施例29 N−β−ジメチルアミノエチル 9−イソブトキシカル
ボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[(Z
lフェナジン−6−カルボキサミドm.p. 149〜
151℃ 実施例3O N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−ペンチルオキシカルボニルベンゾ ”、p. 119〜120℃ 実施例31 N−β−ジメチルアミノエテル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−イソペンチルオキシカルボニルベンゾ
[αコフエナジンー6ーカルボキサミドm.9. 14
0〜143℃ 実施例32 N−β−ジメチルアミノエチル 9−シクロペンチルオ
キシカルボニル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−ベ
ンゾ[α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p.
155〜158℃ 実施例33 N−β−ジメチルアミノエチル 9−へキシル才キジカ
ルボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[α
コフエナジンー6−カルボキサミドm、p、 95〜9
6℃ 実施例34 N−β−ジメチルアミノエチル 9−シクロへキシルオ
キシカルボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベン
ゾ[α]フェナジンー6−カルポキサミドff1.I)
、 155〜158℃ 実施例35 N−β−ジメチルアミノエチル 9−ヘプチルオキシカ
ルボニル− ゾ[(2]フェナジン−6−カルポキサミド+11.p
. 88〜89℃ 実施例36 N−β−ジメチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−オクチルオキシカルボニルベンゾ[(
2]フェナジン−6−カルボキサミドm.p. 98
〜103℃ 実施例37 N−β−ジメチルアミノエチル 9−デシルオキシカル
ボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[αコ
フエナジンー6ーカルポキサミドm.p. 97〜1
00℃ 実施例38 N−β−ジメチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−ペンタデシルオキシ力ルポニルベンゾ
[α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 96
〜98.5℃ 実施例39 N−β−ジメチルアミノエチル 9−ベンジルオキシカ
ルボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[(
2]フェナジン−6−カルボキサミドm.p. 125
〜127℃ 実施例4O N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−メチルカルバモイルベンゾ[α]フェ
ナジン−6−カルポキサミドの製造実施例1で得たN−
β−ジメチルアミノエチル5−ヒドロキシ−10−メト
キシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[a]フェナジン
−6−カルボキサミド2、 24gをジオキサン900
mllに溶解し、40%メチルアミン水溶液100ml
を加えて6日間室温下に放置した。反応液を減圧下に乾
固し、残渣をクロロホルム−エタノールより再結晶して
表題の化合物を得た。
ル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[α]フェ
ナジンー6ーカルポキサミド m,p. 171〜174℃ 実施例27 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−プロポキシカルボニルベンゾ[αコフ
エナジンー6ーカルポキサミドm.p. 164〜1
66℃ 実施例2B N−β−ジメチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−インプロポキシカルボニルベンゾ[α
]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 162〜
163℃ 実施例29 N−β−ジメチルアミノエチル 9−イソブトキシカル
ボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[(Z
lフェナジン−6−カルボキサミドm.p. 149〜
151℃ 実施例3O N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−ペンチルオキシカルボニルベンゾ ”、p. 119〜120℃ 実施例31 N−β−ジメチルアミノエテル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−イソペンチルオキシカルボニルベンゾ
[αコフエナジンー6ーカルボキサミドm.9. 14
0〜143℃ 実施例32 N−β−ジメチルアミノエチル 9−シクロペンチルオ
キシカルボニル 5−ヒドロキシ−10−メトキシ−ベ
ンゾ[α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p.
155〜158℃ 実施例33 N−β−ジメチルアミノエチル 9−へキシル才キジカ
ルボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[α
コフエナジンー6−カルボキサミドm、p、 95〜9
6℃ 実施例34 N−β−ジメチルアミノエチル 9−シクロへキシルオ
キシカルボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベン
ゾ[α]フェナジンー6−カルポキサミドff1.I)
、 155〜158℃ 実施例35 N−β−ジメチルアミノエチル 9−ヘプチルオキシカ
ルボニル− ゾ[(2]フェナジン−6−カルポキサミド+11.p
. 88〜89℃ 実施例36 N−β−ジメチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−オクチルオキシカルボニルベンゾ[(
2]フェナジン−6−カルボキサミドm.p. 98
〜103℃ 実施例37 N−β−ジメチルアミノエチル 9−デシルオキシカル
ボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[αコ
フエナジンー6ーカルポキサミドm.p. 97〜1
00℃ 実施例38 N−β−ジメチルアミンエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−ペンタデシルオキシ力ルポニルベンゾ
[α]フェナジンー6ーカルポキサミドm.p. 96
〜98.5℃ 実施例39 N−β−ジメチルアミノエチル 9−ベンジルオキシカ
ルボニル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[(
2]フェナジン−6−カルボキサミドm.p. 125
〜127℃ 実施例4O N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−メチルカルバモイルベンゾ[α]フェ
ナジン−6−カルポキサミドの製造実施例1で得たN−
β−ジメチルアミノエチル5−ヒドロキシ−10−メト
キシ−9−メトキシカルボニルベンゾ[a]フェナジン
−6−カルボキサミド2、 24gをジオキサン900
mllに溶解し、40%メチルアミン水溶液100ml
を加えて6日間室温下に放置した。反応液を減圧下に乾
固し、残渣をクロロホルム−エタノールより再結晶して
表題の化合物を得た。
m.p. 245〜248℃ 収量2.OOgメチルア
ミ゛ンに代えて他のアミンを用い、実施例40と同様に
処理して以下の対応する化合物を得た。
ミ゛ンに代えて他のアミンを用い、実施例40と同様に
処理して以下の対応する化合物を得た。
実施例41
N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10
−メトキシ−9−プロピルカルバモイルベンゾ[αコフ
エナジンー6ーカルボキサミドm.p. 224〜2
26.5℃ 実施例42 N−β−ジメチルアミンエチル 9−ブチルカルバモイ
ル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[α]フェ
ナジンー6ーカルポキサミド m.p、221〜224℃ 実施例43 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−9−
メトキシカルボニルベンゾ[α]フェナジン−6−カル
ポキサミドの製造 実施例2で得たN−β−ジメチルアミノエチル9−カル
ボキシ−5−ヒドロキシベンゾ[(2]フェナジン−6
−カルポキサミド1.45gをメタノール100mlに
懸濁し、過剰のジアゾメタン−エーテル溶液を加えた。
−メトキシ−9−プロピルカルバモイルベンゾ[αコフ
エナジンー6ーカルボキサミドm.p. 224〜2
26.5℃ 実施例42 N−β−ジメチルアミンエチル 9−ブチルカルバモイ
ル−5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[α]フェ
ナジンー6ーカルポキサミド m.p、221〜224℃ 実施例43 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−9−
メトキシカルボニルベンゾ[α]フェナジン−6−カル
ポキサミドの製造 実施例2で得たN−β−ジメチルアミノエチル9−カル
ボキシ−5−ヒドロキシベンゾ[(2]フェナジン−6
−カルポキサミド1.45gをメタノール100mlに
懸濁し、過剰のジアゾメタン−エーテル溶液を加えた。
反応液を減圧下に乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにイ寸し、クロロホルム−メタノール(
10:1)で溶出した画分を集め、メタノールより再結
晶して表題の化合物を得た。
マトグラフィーにイ寸し、クロロホルム−メタノール(
10:1)で溶出した画分を集め、メタノールより再結
晶して表題の化合物を得た。
m.p. 200〜203℃ 収量0. 71g実施例
44 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[αコフェナジ
ン−6−カルポキサミドの製造 実施例1で得たN−β−ジメチルアミノエチル5−ヒド
ロキシ−10−メトキシ−9−メトキシカルボニルベン
ゾ[(Z]フェナジン−6−カルポキサミド4.48g
をメタノール80m1に懸濁し、水酸化カリ゛ウム1.
18gと水80tdの溶液を加えて5時間還流した。水
350m1およびドライアイスを加えて析出した結晶を
濾取し、乾燥後、N、N−ジメチルホルムアミド−エタ
ノールより再結晶して表題の化合物を得た。
44 N−β−ジメチルアミノエチル 5−ヒドロキシ−10−メトキシベンゾ[αコフェナジ
ン−6−カルポキサミドの製造 実施例1で得たN−β−ジメチルアミノエチル5−ヒド
ロキシ−10−メトキシ−9−メトキシカルボニルベン
ゾ[(Z]フェナジン−6−カルポキサミド4.48g
をメタノール80m1に懸濁し、水酸化カリ゛ウム1.
18gと水80tdの溶液を加えて5時間還流した。水
350m1およびドライアイスを加えて析出した結晶を
濾取し、乾燥後、N、N−ジメチルホルムアミド−エタ
ノールより再結晶して表題の化合物を得た。
m、p、 232〜237℃
収量3.90g
試験例
[リンパ細胞性白血病P38Bによる試験コ(1〉実験
動物 DBA/2雌性マウスで継代したP388白血病細胞を
各1×10′個腹腔内に移植したCDF、雌性マウス(
5〜6週令1体重:17〜20g)を使用した。移植日
を第0日とした。
動物 DBA/2雌性マウスで継代したP388白血病細胞を
各1×10′個腹腔内に移植したCDF、雌性マウス(
5〜6週令1体重:17〜20g)を使用した。移植日
を第0日とした。
(2)投与方法
化合物Iを0,5%アラビアゴム/生理食塩水に懸濁し
、1日1回、第1日から第5日まで計5回腹腔内投与し
た。比較薬物には5−フルオロウラシルを用い、生理食
塩水に溶解し、同様に投与した。対照群には0.5%ア
ラビアゴム/生理食塩水のみを同様に投与した。
、1日1回、第1日から第5日まで計5回腹腔内投与し
た。比較薬物には5−フルオロウラシルを用い、生理食
塩水に溶解し、同様に投与した。対照群には0.5%ア
ラビアゴム/生理食塩水のみを同様に投与した。
化合物Iまたは比較薬物を投与した処置群は1群8匹、
対照群は16匹であった。
対照群は16匹であった。
(3)評価方法
効果判定は米国国立癌研究所(MCI)の効果判定基準
により行った。
により行った。
各群の生存動物を30日間記録し、処置群の生存日数中
央値(T)および対照群の生存日数中央値(C)から T/CX100(%) を計算した。
央値(T)および対照群の生存日数中央値(C)から T/CX100(%) を計算した。
T/CX100値が125以上のとき有効ときれている
。
。
(4)試験結果
試験結果は、表−2に示した。
本発明の化合物Iは大きいT/CX100値と幅広い用
量での有効性を示した。
量での有効性を示した。
表−27ウスP388に対する効果
(註)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、
水酸基またはアルコキシ基を示し、 R^2は式、 −COOR^5 (式中、R^5は水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル基、シクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル
基を示す。)または式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^6およびR^7は、同一もしくは異なって
水素原子、低級アルキル基または互いに結合して隣接す
る窒素原子と共に複素環を形成する基を示す。)で表わ
される基を示し、R^3およびR^4は同一もしくは異
なって水素原子または低級アルキル基を示し、nは2ま
たは3を示す。]で表わされるベンゾ[a]フェナジン
誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6509985 | 1985-03-29 | ||
JP60-65099 | 1985-03-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6272A true JPS6272A (ja) | 1987-01-06 |
JPH0513149B2 JPH0513149B2 (ja) | 1993-02-19 |
Family
ID=13277123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61064410A Granted JPS6272A (ja) | 1985-03-29 | 1986-03-20 | ベンゾ〔a〕フエナジン誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4686292A (ja) |
EP (1) | EP0196910B1 (ja) |
JP (1) | JPS6272A (ja) |
KR (1) | KR930002279B1 (ja) |
AT (1) | ATE59642T1 (ja) |
CA (1) | CA1248106A (ja) |
DE (1) | DE3676333D1 (ja) |
ES (1) | ES8706650A1 (ja) |
ZA (1) | ZA862183B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100441247B1 (ko) * | 2001-07-31 | 2004-07-21 | 학교법인 이화학당 | 피리도페나진다이온 유도체, 그의 제조방법 및 이를함유하는 항암제 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6231894B1 (en) | 1999-10-21 | 2001-05-15 | Duke University | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5959674A (ja) * | 1982-09-29 | 1984-04-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ベンゾ〔a〕フェナジン誘導体 |
-
1986
- 1986-03-10 US US06/838,153 patent/US4686292A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-18 CA CA000504378A patent/CA1248106A/en not_active Expired
- 1986-03-20 JP JP61064410A patent/JPS6272A/ja active Granted
- 1986-03-24 ZA ZA862183A patent/ZA862183B/xx unknown
- 1986-03-26 ES ES553500A patent/ES8706650A1/es not_active Expired
- 1986-03-28 KR KR1019860002313A patent/KR930002279B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 DE DE8686302395T patent/DE3676333D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-01 AT AT86302395T patent/ATE59642T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 EP EP86302395A patent/EP0196910B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100441247B1 (ko) * | 2001-07-31 | 2004-07-21 | 학교법인 이화학당 | 피리도페나진다이온 유도체, 그의 제조방법 및 이를함유하는 항암제 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES553500A0 (es) | 1987-06-16 |
EP0196910B1 (en) | 1991-01-02 |
ZA862183B (en) | 1986-11-26 |
CA1248106A (en) | 1989-01-03 |
EP0196910A3 (en) | 1987-09-02 |
ATE59642T1 (de) | 1991-01-15 |
DE3676333D1 (de) | 1991-02-07 |
US4686292A (en) | 1987-08-11 |
KR860007222A (ko) | 1986-10-08 |
KR930002279B1 (ko) | 1993-03-27 |
JPH0513149B2 (ja) | 1993-02-19 |
EP0196910A2 (en) | 1986-10-08 |
ES8706650A1 (es) | 1987-06-16 |
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