TWI444380B - ７-胺基亞烷基-雜環喹諾酮及啶酮 - Google Patents

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Description

7－胺基亞烷基－雜環喹諾酮及 啶酮 相關申請案之交互參照
本申請案為2004年9月9日申請之申請案序號10/662,991之部分繼續申請案。
發明領域
本發明係有關新穎之抗微生物化合物，彼等之組成物及彼等之用途。
 背景
化學及醫學文獻揭示據稱具抗微生物，亦即能破壞或抑制微生物(諸如細菌)之生長或繁殖之化合物。例如，此等抗微生物劑被描述於E.Gale等人之"用於疾病控制之抗生素、化學治療劑及抗菌劑"中(M.Greyson編著，1982)、"抗生素作用之分子基礎"第2版(1981)、"抗微生物劑&化學療法之最新研究發展(S.G.Pandalai編著，2001)、喹諾酮抗微生物劑(John S Wolfson.,Green C Hooper編著，2001)及F.O'Grady,H.P.Lambert,R.G.Finch,D.Greenwood,Martin Dedicoat之"抗生素與化學療法，第7版"(1997)。
此等抗菌劑之作用機制會改變。然而，彼等一般咸信以一或多種方式作用：藉抑制細胞壁合成或修復；藉改變細胞壁滲透性；藉抑制蛋白質合成；或藉抑制核苷酸之合成。例如，β－內醯胺抗菌劑經由抑制於細菌上之必要青黴素結合蛋白質(PBPs)(其負責細胞壁合成)而作用。另一實例是，喹諾酮係至少部分藉抑制DNA之合成，以此避免細胞複製而作用。
抗微生物劑之醫藥特性及彼等對任何特定臨床用途之適當性會改變。例如，抗微生物劑之分類(及一分類中之成員)可能隨1)彼等抵抗不同種類之微生物之相對效能，2)彼等對微生物抗性之發展的感受性及3)彼等之醫藥特性，諸如生物可利用性及生物分佈性，而改變。因此，在特定臨床狀態中之適當抗微生物劑之選擇需要分析許多因素，包括相關有機體之種類、期望之投藥方法、待治療之感染部位及其他考量。
然而，許多此等企圖產生改良抗微生物劑之嚐試產生不確定的結果。事實上，就抗微生物劑之抗微生物活性譜、微生物抗性之避免及藥學性而言，很少有抗微生物劑被製造成為真正臨床上可接受者。因此，持續需要可有效抵抗耐受微生物之廣譜抗微生物劑。
一些1,4－二氫喹諾酮、啶或相關之雜環分子為此技藝中已知具有抗微生物活性者，且被描述於下列參考文獻中：R.Albrecht Prog.Drug Research,Vol.21,p.9(1977)；J.Wolfson等人之"氟喹諾酮；結構、作用機制及抵抗性及活體外之活性譜"，Antimicrob.Agents and Chemother.,Vol.31,p.1831(1987)；M.P.Wentland等人之Ann.Rep.Med.Chem.,Vol.20,p.145(1986)；J.B.Cornett等人之Ann.Rep.Med.Chem.,Vol.21,p.139(1986)；P.B.Fernandes等人之Ann.Rep.Med.Chem.,Vol.22,p.117(1987)；A.Koga等人之"抗菌之6,7－及7,8－二取代之1－烷基－1,4－二氫－4－氧喹啉－3－羧酸之結構－活性關係"，J.Med.Chem.Vol.23,p.991(1988)；T.Rosen等人之J.Med.Chem.Vol.31,p.1598(1988)；B.Ledoussal等人之"非6－氟取代之喹諾酮抗菌劑：結構與活性"，J.Med.Chem.Vol.35,p.198－200(1992)；美國專利案6329391；A.M Emmerson等人之"喹諾酮：十年之發展與使用"，J.Antimicrob.Chemother.,Vol.51,pp 13－20(2003)；J.Ruiz之"關於喹諾酮之抵抗性機轉：標靶改變、減少累積及DNA旋轉酶保護"，J.Antimicrob.Chemo－ther.,Vol.51,pp 1109－1117(2003)；Y.Kuramoto等人之"具扭曲位向N1－(5－胺基－2,4－二氟苯基)基團之新穎抗菌8－氯喹諾酮"，J.Antimicrob.Chemother.,Vol.46,pp 1905－1917(2003)；日本專利公開案06263754；歐洲專利公開案487030；國際專利公開案WO0248138；國際專利公開案WO9914214；美國專利公開案2002/0049192；國際專利公開案WO 02085886；歐洲專利公開案572259；國際專利公開案W0136408；美國專利案5677456；歐洲專利公開案362759；美國專利案5688791；美國專利案4894458；歐洲專利公開案677522；美國專利案4822801；美國專利案5256662；美國專利案5017581；歐洲專利公開案304087；國際專利公開案WO0136408；國際專利公開案WO02085886；日本專利公開案01090184；國際專利公開案WO9209579；國際專利公開案WO0185728；歐洲專利公開案343524；日本專利公開案10130241；歐洲專利公開案413455；國際專利公開案WO0209758；國際專利公開案WO0350107；國際專利公開案WO9415933；國際專利公開案WO9222550；日本國際專利公開案07300472；國際專利公開案WO0314108；國際專利公開案WO0071541；國際專利公開案WO0031062；及美國專利案5869670。
WO03050107描述一系列之二氫喹諾酮、啶及有關之雜環抗菌劑。尤特別感興趣的是下式化合物之揭示 其中R8 及R8 ' 為氫、烷基、經取代之烷基、烷基胺基或芳烷基，R9 為氫、烷基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基、芳烷基或三鹵烷基，且X為氫、烷氧基、醯氧基、胺基或經取代胺基。
歐洲專利公開案362759揭示下式之1,4－二氫喹諾酮及啶抗菌劑， 其中W為C1 － 3 亞烷基且R5 及R6 為氫或烷基。
國際專利公開案WO99/14214及美國專利案6329391揭示下式之具C7 －哌啶基、C7 －吖丁啶基或C7 －吡咯啶基取代基之喹諾酮抗菌劑，
尤特別感興趣之該等化合物，其中R7 為胺基、胺基烷基、或經取代之胺基烷基，及R9 為選自氫、C1 －C4 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基或C3 －C6 稠合或螺環烷基環。就在喹諾酮羧酸之7－位置上具有經取代哌啶之化合物而言，其中較佳之取代基為3－胺基－4－甲基、3－胺基－4,4－二甲基、3－胺基－4－螺環丙基、3－胺基－6－環丙基、3－胺基甲基、4－胺基甲基及3－甲基胺基。就在喹諾酮羧酸核之7－位置上具有經取代吡咯啶之化合物而言，較佳之取代基包括3－(1－胺基甲基)、3－胺基甲基、4－(1－胺基丙基)－2,2－二甲基及2－胺基甲基。就在喹諾酮羧酸之7－位置上具有吖丁啶之化合物而言，具有取代基3－胺基、3－胺基甲基及3－(1－胺基－1－甲基)乙基之化合物被包括於較佳實例中。
歐洲專利公開案241206A2揭示下式之化合物
其中B為－CH2 －、－(CH2 )2 －或－(CH2 )3 －，R4 氫、C1 －C3 烷基、羥基或C1 －C3 烷氧基、W為羥基、C1 －C3 烷氧基或式R5 R6 N－(CH2 )n －之基團，其中n為0或1且R5 及R6 為相同或不同且分別代表一氫原子、一C1 －C3 烷基或一芳烷基，及m為1或2，各符號為如上述公開案之說明書中所定義。就在喹諾酮羧酸之7－位置上之哌啶取代基而言，具有取代基4－胺基－3－甲基、4－甲基胺基－3－甲基、4－羥基－3－甲基之化合物被包括於其中之較佳實例中。
歐洲專利公開案0394553B1揭示下式之抗病毒化合物， 其中R2 1 、R2 2 及R2 3 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、胺基、C1 －C6 烷基、C1 －C8 烷氧基或胺基C1 －C8 烷基及彼等之二者互相組合以形成一螺環，及n為1或2。
歐洲專利公開案0572259A1揭示下式之抗病毒化合物， 其中R6 及R7 可為相同或不同且各自代表氫原子或低級烷基，m為0或1，n’為1或2，n”為1、2、3或4，且R8 為氫原子、低級烷基、羥基或低級烷氧基。
國際專利公開案WO9324479揭示下式之化合物， 其中Z為胺基，R1 為氫、一(選擇性羥基化之低級烷基)基團、一衍生自羧酸之醯基、一烷基碳酸或烷基磺酸或一芳基胺基羰基，R2 為一氧原子，且n為0或1。
可耐抗生素治療之細菌感染之實例過去已有報導；彼等現在對已發展世界之公眾健康為一大威脅。微生物耐受性之發展(或許是密集使用抗菌劑經延長時間之結果)在醫學上漸受注意。"耐受性"可被定義為有機體之生存(在特定微生物物種之族群內)較不易受特定抗微生物劑之作用所影響。此種耐受性在諸如醫院及護理家庭中特別重要，於該處普遍有相當高之感染率及抗菌劑之密集使用。參見例如W.Sanders，Jr等人"誘發性β－內醯胺酶：新穎頭孢菌素使用之臨床及流行病意義"，感染性疾病概述 ，第830頁(1988)。
致病性細菌已知經由數種不同機制獲得耐受性，包括抗生素藉細菌酵素(例如β－內醯胺酶水解青黴素及頭孢菌素)之去活化；利用流出泵去除抗生素；抗生素經由突變及基因重組之標的物修飾(例如在淋球菌(Neiserria gonorr－hoeae)中之青黴素－耐受性)；及由外部來源獲取易轉移之基因以產生耐受性標的物(在金黃色葡萄球菌中之新青黴素－耐受性)。有某些格蘭氏－陽性致病原，諸如耐萬古黴素的糞腸球菌，其可耐實質上所有商業上可取得之抗生素。
申請人現已發現到一種新穎系列之喹諾酮及相關化合物，其可有效抵抗耐受性微生物且提供超過習知技藝之顯著活性之優點。尤其，本發明係有關具有根據式(I)結構之化合物 其中：n 為由1至3之整數；m 為由1至3之整數；z 為由0至3之整數；R為選自氫、羥基及烷氧基；R2 為氫；R3 及R4 獨立地選自氫、鹵素、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基及炔基；R5 選自氫、鹵素、烷基、芳基、烷氧基及烷硫基；R6 獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、烷氧亞胺基及鹵素；或R5 及R6 結合形成一4－至7－員之碳環，其中環之各碳原子可選擇性經R1 2 所取代；其中R1 2 選自由鹵素、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、氧基、烷氧亞胺基及羥基亞胺基所成之基團；E為選自由下所組成之基團：1)其中，q為由1至3之整數；R7 及R8 各自獨立地選自氫及烷基或R7 及R8 結合形成一3－至6－員之碳環，或R7 或R8 可獨立地被結合至R9 或R1 0 之任一者，以形成包含被R9 或R1 0 所鍵結之氮原子的雜環，其中R9 及R1 0 各自獨立地選自氫、烷基、醯基、烷氧羰基或磺醯基，或另外R9 及R1 0 結合以形成包含彼等所鍵結之氮原子之雜環；2)其中，q為如上所定義；R7 及R8 各自獨立地選自氫及烷基或R7 及R8 結合形成一3－至6－員之碳環，及R9 為選自氫、烷基、醯基、烷氧羰基或磺醯基；及3)烯基；A為選自N及C(R1 1 )，其中R1 1 選自氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基及氰基；X為選自C及N，其中若X為C，a為一雙鍵且b為一單鍵，及若X為N，a為一單鍵且b為一雙鍵；及Y為選自N(R1 )及C(R1 )，前提是當Y為N(R1 )時，X為C，且當Y為C(R1 )時，X為N，其中R1 係選自C3 至C6 環烷基、C4 至C6 雜環烷基、烷基、烯基、6－員芳基及6－員雜芳基；前提是：若A為C(R1 1 )，X為C且Y為N(R1 )，則R1 1 及R1 可結合形成一6－員雜環，或若A為C(R1 1 )，X為C且Y為N(R1 )，則R2 及R1 可結合形成一單環或雙環雜環，或若A為C(R1 1 )，X為C且Y為N(R1 )，則R2 及R可結合形一5－員雜環；或其之光學異構物，非對映異構物或鏡像異構物；其之藥學可接受之鹽、水合物或前藥。
此外，使用本發明之化合物作為起始物質之方法亦包含於本發明中。
現已發現到本發明之化合物及包含此等化合物之組成物為抵抗廣範圍致病微生物之有效的抗微生物劑，具有抗耐受性微生物之活性的優點。
因此，本發明亦有關一種治療帶有藉由或歸因於藉細菌感染所引起症狀之對象的方法，其包含投予該哺乳動物一種治療上有效量之式I化合物。
本發明更有關一種預防對象罹患藉由或歸因於藉細菌感染所引起疾病的方法，其包含投予對象一種預防有效劑量之式I化合物之醫藥組成物。
詳細說明
本發明提供式(I)之化合物 其中：a、b、n、m、z、R、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A、E、X及Y為如上述發明概述一節所定義者。
關於上述說明，某些定義應用如下。
除非另有指明，否則在本發明中所使用之標準命名法下，指定側鏈之末端部分先被描述，接著是鄰近於附接點之官能性。
除非另有指明，術詞"烷基"、"烯基"及"炔基"，不管是單獨使用或作為取代基之一部分時，乃包括具有1至8個碳原子(或任何在此範圍內之數字)之直鏈或支鏈。術詞"烷基"指的是直鏈或支鏈碳氫化物。"烯基"指的是具至少一個碳－碳雙鍵之直鏈或支鏈碳氫化物。"炔基"指的是具至少一個碳－碳三鍵之直鏈或支鏈碳氫化物。例如，烷基包括甲基、乙基、正－丙基、異－丙基、正－丁基、異－丁基、第二－丁基、第三－丁基、正－戊基、3－(2－甲基)丁基、2－戊基、2－甲基丁基、新戊基、正－己基、2－己基及2－甲基戊基。"烷氧基"為由前述直鏈或支鏈烷基所形成之氧醚類。"環烷基"包含3至8環碳，較佳為5至7環碳。烷基、烯基、炔基、環烷基及烷氧基可獨立地經一或多個選自下列基團成員所取代，包括(但不限於)羥基亞胺基、鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、氧基、烷氧亞胺基、芳基、雜環芳基、雜環基、CN、硝基、－OCOR1 3 、－OR1 3 、－SR1 3 、－SOR1 3 、－SO2 R1 3 、－COOR1 3 、－NR1 3 R1 4 、－CONR1 3 R1 4 、－OCONR1 3 R1 4 、－NHCOR1 3 、－NHCOOR1 3 及－NHCONR1 3 R1 4 ，其中R1 3 及R1 4 獨立地選自烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基及雜環烷基或另外R1 4 及R1 5 可結合形成包含彼等所附接之氮原子之雜環。
於本文中使用之術詞"醯基"，不管是單獨使用或作為取代基之一部分時，意表由有機酸藉去除羥基所衍生之具有2至6個碳原子之有機基團(直鏈或支鏈)。於本文中使用之術詞"Ac"，不管是單獨使用或作為取代基之一部分時，意表乙醯基。
術詞"鹵基"或"鹵素"意表氟、氯、溴或碘。(單－、二－、三－及全－)鹵－烷基為一種以鹵素獨立地置換其上之氫原子予以取代之烷基。
"芳基"或"Ar"，不管是單獨使用或作為取代基之一部分時，為一種碳環芳香族基團，包括(但不限於)苯基、1－或2－萘基等。碳環芳香族基團可藉以芳基、雜芳基、鹵素、OH、CN、氫硫基、硝基、胺基、C1 －C8 －烷基、C2 －C8 －烯基、C1 －C8 －烷氧基、C1 －C8 －烷硫基、C1 －C8 －烷基－胺基、二(C1 －C8 －烷基)胺基、(單－、二－、三－及全－)鹵－烷基、甲醯基、羧基、烷氧基羰基、C1 －C8 －烷基－CO－O－、C1 －C8 －烷基－CO－NH－或甲醯胺獨立地置換其上之1至3個氫原子予以取代。例示之芳基包括例如苯基、萘基、聯苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苄醯氧基苯基、羰乙氧基苯基、乙醯苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧乙基苯基、乙醯胺基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基胺甲醯基苯基等。"Ph"或"PH"代表苯基。"Bz"代表苄醯基"。
不管是單獨使用或作為取代基之一部分時，"雜芳基"指的是一種具有5至10個環原子之環狀、完全不飽和基團，其中一個環原子係選自S、O及N；0－2個環原子為其他獨立選自S、O及N之雜原子；其餘環原子為碳。基團可經由任意之環原子予以結合至其餘分子。例示之雜芳基包括例如吡啶基、吡基、嘧啶基、基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、三唑基、三基、氧二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異噻唑基、N－氧－吡啶基、1,1－二氧噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉－N－氧化物、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并異噻唑基、苯并異唑基、苯并二基、苯並呋吖基、吲唑基、吲哚啉基、苯并呋喃基、辛喏啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、氟吡啶基(諸如氟[2,3－c]吡啶基或氟[2,3－b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(諸如咪唑并[4,5－b]吡啶基或咪唑并[4,5－c]吡啶基)、啶基、酞基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基及噻吩并噻吩基。雜芳基可藉以芳基、雜芳基、鹵素、OH、CN、氫硫基、硝基、胺基、C1 －C8 －烷基、C1 －C8 －烷氧基、C1 －C8 －烷硫基、C1 －C8 －烷基－胺基、二(C1 －C8 －烷基)胺基、(單－、二－、三－及全－)鹵－烷基、甲醯基、羧基、烷氧基羰基、C1 －C8 －烷基－CO－O－、C1 －C8 －烷基－CO－NH－或甲醯胺獨立地置換其上之1至3個氫原子予以取代。
雜芳基可以單氧予以取代，以提供例如4－氧－1H－喹啉。
術詞"雜環"、"雜環的"及"雜環基"指的是一種選擇性經取代、完全飽和、部分飽和或非芳香族之環狀基，其例如為一種4－至7－員單環、7－至11－員雙環或10－至15－員三環的環系，其在至少一個含碳原子之環上具有至少一個雜原子。包含一個雜原子之雜環基之各環可有1、2或3的雜原子，選自氮原子、氧原子及硫原子，其中氮及硫雜原子亦可選擇性被氧化。氮原子可選擇性被四級化。雜環基可在任意之雜原子或碳原子上被附接。雜環基可藉以芳基、雜芳基、鹵素、OH、CN、氫硫基、硝基、胺基、C1 －C8 －烷基、C2 －C8 －烯基、C1 －C8 －烷氧基、C1 －C8 －烷硫基、C1 －C8 －烷基－胺基、二(C1 －C8 －烷基)胺基、(單－、二－、三－及全－)鹵－烷基、甲醯基、羧基、烷氧基羰基、C1 －C8 －烷基－CO－O－、C1 －C8 －烷基－CO－NH－或甲醯胺獨立地置換其上之1至3個氫原子予以取代。
例示之單環雜環基包括吡咯啶基；環氧丙烷基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑啶基；唑啉基；唑啶基；異唑啉基；噻唑啉基；異噻唑啉基；四氫呋喃基；哌啶基；哌基；2－氧哌基；2－氧哌啶基；2－氧吡咯啶基；4－吡咯酮基；四氫哌喃基；四氫硫哌喃基；四氫硫哌喃碸；嗎啉基；硫嗎啉基；硫嗎啉亞碸；硫嗎啉碸；1,3－二噁烷；二氧六環基；硫乙烷基(thietanyl)；硫雜丙烷基(thiiranyl)；2－氧氮呯基(2－oxazepinyl)；氮呯基(azepinyl)等。例示之雙環雜環基包括啶基；四氫異喹啉基；二氫異吲哚基；二氫喹唑啉基(諸如3,4－二氫－4－氧－喹唑啉基)；二氫苯并呋喃基；二氫苯并噻吩基；苯并硫哌喃基；二氫苯并硫哌喃基；二氫苯并硫哌喃碸；苯并哌喃基；二氫苯并哌喃基；吲哚啉基；基；香豆基；異基；異吲哚啉基；向日葵基；四氫喹啉基等。
術語'碳環的'指的是飽和或不飽和、非芳香族、單環之3至7個碳原子之碳氫環。
經取代之芳基、經取代之雜芳基及經取代之雜環可經一第二取代芳基、第二取代雜芳基或第二取代雜環予以取代以提供一例如4－吡唑－1－基－苯基或4－吡啶－2－基－苯基。
碳原子之指定數字(例如C1 －C8 或C1 － 8 )應獨立指的是在烷基或環烷基部分上之碳原子之數目，或指的是較大取代基之烷基部分，其中烷基以其之字根出現。
除非另有指明，否則在一分子中特定位置上之任何取代基或變數之定義與在該分子中之其他地方之定義無關。應瞭解在本發明之化合物上之取代基及取代型式可藉由熟悉此項技藝者予以選擇，以提供化學上穩定且可容易地藉此技藝中已知的技術，以及那些本文所提出之該等方法予以合成之化合物。
術語"羥基保護基"指的是此技藝中已知供此目的之基團。一般所使用之羥基保護基被揭示於例如T.H.Greene及P.G.M.Wut，有機合成中之保護基，第2版，John Wiley & Sons，紐約(1991)，其併入本文作為參考。例示之羥基保護基包括(但不限於)四氫哌喃基；苄基；甲基硫甲基；乙基硫甲基；三甲基乙醯基；苯基磺醯基；三苯基甲基；三取代之甲矽基，諸如三甲基甲矽基、三乙基甲矽基、三丁基甲矽基、三－異丙基甲矽基、第三－丁基二甲基甲矽基、三第三－丁基甲矽基、甲基二苯基甲矽基、乙基二苯基甲矽基、第三－丁基二苯基甲矽基；醯基及芳醯基，諸如乙醯基、苄醯基、三甲基乙醯基苄醯基、4－甲氧基苄醯基、4－硝基苄醯基及芳基醯基。
當根據本發明之化合物具有至少一個產生立體中心時，彼等因此會以對映異構物存在。當化合物具有兩或多個產生立體中心時，彼等可另外以非對映異構物存在。此外，化合物之一些晶形可以多形態存在，因而被包含於本發明中。另外，一些化合物可與水(亦即水合物)或一般有機溶劑形成溶劑化物，因此溶劑化物亦被包含於本發明範疇中。
本發明之一些化合物具有反式及順式異構物。此外，當製備根據本發明之化合物之方法產生立體異構物之混合物時，此等異構物可藉傳統技術(諸如製備層析法)予以分離。化合物可被製備成單一立體異構物或成為一些可能立體異構物之混合物之消旋形式。非消旋形式可藉合成或解析法予以獲得。化合物例如可藉標準技術予以解析成彼等之成分對映異構物，例如藉鹽之形成來形成非對映異構配對物。化合物亦可藉共價鏈結至一對掌輔助劑，接著層析分離及/或晶體的分離及去除對掌輔助劑予以解析。另外，化合物可利用對掌層析予以解析。
片語"醫藥上可接受之鹽"代表游離鹼或游離酸之一或多種鹽，其於適當時具有游離鹼或游離酸之期望活性且既非生物性亦非非所欲之其他性質。此等鹽類可衍生自無機或有機酸。無機酸之實例為氫氯酸、硝酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機酸之實例為乙酸、丙酸、乙二酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸酯、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對－甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸等。另外，適當之鹽為那些無機及有機鹼，諸如KOH、NaOH、Ca(OH)2 、Al(OH)3、哌啶、嗎啉、乙胺、三乙胺等之鹽。
被包括於本發明之範疇中者為包含不同量水之化合物的水合形式，例如水合物、半水合物及倍半水合物。本發明亦包括本發明之化合物之前藥於其範疇中。通常，此等前藥將為在活體內易轉換為需要之化合物之化合物之功能衍生物。因此，在本發明之處理方法中，術詞"投予"應包含以特定揭示之化合物或以非被特定揭示但在投予至病患後於活體內轉變至特定化合物之化合物予以調劑之各種障礙之治療。適當前藥衍生物之選擇及製備之傳統程序被描述於例如H.Bundgaard，Elsevier所編(1985)之"前藥之設計"中。
術詞"對象"包括(但不限於)任何動物或人工改造動物。作為一特殊具體例之對象為人。術詞"藥物－耐性的"或"藥物－耐性"指的是微生物在一般可利用之抗微生物劑(諸如在其之日常、有效濃度下之抗生素)之存在下存活之特性。
表1包含式I之數佳化合物之非限制性列表。
化合物製備之一般反應流程
於製造本發明之化合物時，合成步驟之順序可予以改變以增加期望產物之產率。此外，熟悉技藝者亦知道反應、溶劑及溫度之睿智選擇為成功合成之重要要素。雖然適當條件等之決定為例行事項，惟應瞭解各種化合物可以類似方式(例如以下之流程的指引)予以產生。
用於製備本發明之化合物的起始物質為已知的，可藉公開之合成方法予以製造或可得自商業賣主。
應知道，熟悉有機化學技藝之專家可在無進一步指導下容易地進行有機化合物之標準操作；也就是說，其是在實施此等操作之技藝專家之領域及實施內。此等包括(但不限於)羰基化合物還原成彼等之對應醇、氧化、醯化、芳香族取代、親電子性及親核性、醚化、酯化及皂化等。此等操作之實例被論述於標準教科書中，諸如March之高等有機化學 (Wiley)，Carey及Sundberg之高等有機化學 (第2冊)，Feiser及Feiser之有機合成藥劑 (16冊)，L.Paquette之有機合成藥劑手冊 (8冊)，Frost及Fleming之理解有機合成 (9冊)等。
熟悉技藝者將容易地瞭解到，當其他官能性被掩蓋或被保護於分子中時，最好進行某些反應，藉此避免任何非期望之副作用及/或增加反應之產率。通常熟悉技藝者利用保護基來達成此等增加之產率或避免非所欲之反應。此等操作之實例可見於例如T.Greene之有機合成中之保護基 。
製備可用於製造本發明化合物之雜環核之一般程序被描述於下列參考文獻中，全部併入本文參考(包括列於參考文獻中之文獻)：美國專利案6329391、歐洲專利公開案342849；國際專利公開案WO9711068；歐洲專利公開案195316；歐洲專利公開案1031569；美國專利公開案6025370；歐洲專利公開案153828；歐洲專利公開案191451；歐洲專利公開案153163；歐洲專利公開案230053；歐洲專利公開案976749；國際專利公開案WO0118005；國際專利公開案WO9407873；美國專利案4777253；歐洲專利公開案421668；國際專利公開案WO0248138；歐洲專利公開案230295；國際專利公開案WO9914214；美國專利案2002 0049223；國際專利公開案WO9921849；國際專利公開案WO9729102；國際專利公開案WO0334980；國際專利公開案WO0209758；國際專利公開案WO9619472；德國專利公開案DE 3142854；國際專利公開案WO0328665；歐洲專利公開案47005；國際專利公開案WO0311450及歐洲專利公開案688772。
本發明之化合物可以許多方式予以製備。製備本發明之化合物之各種方法論被示於以下流程I中。其中L為一離去基，諸如氟或氯：
於該情況中，E為且R9 及R1 0 之至少一個為氫，保護末端氮是必要的，以達成選擇性轉換至期望之產物(流程II)。於此情況中，熟悉此項技藝者所熟知的標準胺保護基，諸如第三－丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、9－茀基甲氧基羰基(Fmoc)、丙烯氧基羰基(Alloc)、2－三甲基甲矽基乙氧基羰基(Teoc)、N－甲醯基、N－乙醯基、N－苯甲醯基或酞醯亞胺，可被用來掩蔽末端胺，如化合物V。在側鏈接合後，保護基可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下予以移除以獲得期望之產物VII。VII可進一步被合成(例如藉烷基化)為本發明之其他化合物VIII。
提供本發明化合物(其中X為N且Y為C(R1 ))之方法論示於以下流程III：
如前，其中E為且R9 及R1 0 之至少一個為氫，保護末端氮是必要的，以達成選擇性轉換至期望之產物(流程IV)。於此情況中，熟悉此項技藝者所熟知的標準胺保護基，諸如第三－丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、9－茀基甲氧基羰基(Fmoc)、丙烯氧基羰基(Alloc)、2－三甲基甲矽基乙氧基羰基(Teoc)、N－甲醯基、N－乙醯基、N－苯甲醯基或 醯亞胺，可被用來掩蔽末端胺，如化合物V。在側鏈接合後，保護基可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下予以移除以獲得期望之產物XIII。XIII可進一步被合成(例如藉烷基化)為本發明之其他化合物XIV。
其該情況中，E為且R9 及R1 0 兩者為氫，LXI之側鏈胺之選擇性烷基化亦藉以一標準保護基(諸如Boc)，利用熟悉此項技藝者顯而易知的藥劑及條件保護胺，獲得LXII(流程XXXVI)予以達成。受保護之胺(LXII)隨後以過量(>2當量)之鹼(諸如，但不限於氫化鈉)，於適當惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃)中予以處理，接著是適當之烷基化劑R9 X，產生經boc－保護之第二胺作為對應之酯LXIII。通常，反應係在溫度－20℃至60℃範圍下進行1至48小時，視烷基化劑之反應性而定。典型之烷基化劑包括烷基碘化物(諸如碘甲烷)、烷基溴化物及烷基磺酸酯。酯LXIII可在鹼性環境下被水解，獲得對應之羧酸LXIV。酯水解可藉熟悉此項技藝者所熟悉的方法予以進行，特別是藉使用一種鹼，諸如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)或一種鹼金屬碳酸鹽，於一適當溶劑中，諸如水、甲醇、乙醇或水醇混合物，在範圍由20℃至100℃之溫度下，進行1至48小時。保護基可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下予以移除以獲得第二胺LXV。例如在保護基為Boc之情況中，藥劑(諸如與三氟乙酸，選擇性與氯甲烷作為共溶劑，或於二噁烷中之氫氯酸可被用於去保護。
偶爾，在流程I－IV所示之條件下，特別是當A為C(R1 1 )，其中R1 1 為烷氧基時，側鏈胺之反應性不足，無法有效地附加至雜環核(II或X)上。藉添加路易士酸，諸如(但不限於)三氟化硼、三乙醯氧硼酸鹽及氯化鋰可活化核驅向親核性攻擊。活化之較佳方法被描述於美國專利案5157117中。喹諾酮核經三乙醯氧硼酸鹽處理，在諸如(但不限於)乙酸或丙酸之溶劑中，在介於60℃及120℃之間的溫度下加熱1至24小時，於原處被製備。二醯基喹諾林硼酸酯(XV)在去除溶劑後藉過濾予以分離。流程V說明此較佳之活化方法。
另一活化雜環核驅向親核性攻擊之較佳方法說明於流程XXXVII中。於此方法中，諾酮羧酸或酯衍生物(亦即化合物II，其中R為氫或低烷基且L為一離去基)較佳於適當溶劑(諸如THF)中，在溫度由0℃至60℃之範圍下，以三氟化硼合乙醚處理1小時至48小時。於冷卻後，產物LXVI可藉添加適當溶劑(諸如二乙醚)而自反應混合物沉澱出來，螯合物則藉過濾形成之固體予以分離。
先質之製備－側鏈胺III
流程VI說明側鏈胺III，其中E為之合成，R7 及R8 為氫，q為1。三取代或四取代之亞烷基XX可於一溶劑(諸如但不限於四氫呋喃、二甲基亞碸或氯甲烷)中，在介於－78℃及120℃之間的溫度下，在一種鹼(諸如但不限於正－丁基鋰、氫化鈉或碳酸鉀)之存在下，藉適當取代酮(XVI)之Peterson、Wittig或Wadsworth－Horner－Emmons烯烴化予以製備。形成之酯(XVII)可於一溶劑(諸如但不限於甲苯、氯甲烷或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以還原劑(諸如但不限於氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原1至24小時，獲得對應之醇XVIII，其中q＝1。在標準條件下轉變醇XVIII至離去基XIX(諸如但不限於氯化物、溴化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)，並於一溶劑(諸如但不限於二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以一適當經取代之胺置換離去基1至24小時，將醇XVIII轉變成胺XX。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下去除保護基P，獲得胺III，其中E為R7 及R8 為氫，q為1。另外，醇XVIII之直接置換可經由與酞醯亞胺及二烷基重氮二羧酸酯之三信(Mitsunobu)反應予以達成，獲得XXI。於一溶劑(諸如甲醇或乙醇)中以肼去保護酞醯亞胺(XXI)，獲得胺(XX)，其中R9 及R1 0 為氫。去保護之其他方法包括以甲醇中之甲胺或以6N之氫氯酸處理。保護基P可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XXI去除，以提供胺V，其中R7 及R8 為氫且R9 及P”與彼等所附接之氮一起形成酞醯亞胺基。
熟悉此項技藝者明瞭酮XVI轉變至烯烴XVII可形成幾何異構物(流程VI)，特別是當XVI為非對稱時(亦即m之值不等於n)。於此一情況中，幾何異構物可藉許多熟悉此項技藝者所熟知的方法予以分離，包括選擇性再結晶、瞬間層析、高效液相層析等。亦應明瞭分離可在合成過程中之許多階段予以達成，包括中間體XVII、XVIII、XIX或XXI或替代地在最終產物階段XX。
流程XXXVIII說明側鏈胺LXX，其中E為之合成，R5 為氰基，R7 及R8 為氫，及q為1。四取代之亞烷基LXVII可於一溶劑(諸如但不限於四氫呋喃、二甲基亞碸或氯甲烷)中，在介於－78℃及120℃之間的溫度下，在一種鹼(諸如但不限於正－丁基鋰、氫化鈉或碳酸鉀)之存在下，藉適當取代酮(XVI)之Wadsworth－Horner－Emmons烯烴化予以製備。經氰基取代之溴化烯可在惰性溶劑(諸如THF)中，在－78℃至－20℃之溫度下，與i－PrMgBr進行溴－鎂交換。形成之有機鎂物種(為於適當溶劑(諸如THF)中之溶液)可以親電子劑(諸如甲醛)予以處理，選擇性於一適當溶劑(諸如氯甲烷)中，在－20℃至37℃之溫度下，以甲基鋁雙(2,6－二苯基苯氧化物)予以安定化1至24小時，獲得醇LXVIII。醇LXVIII之直接置換可經由與酞醯亞胺及二烷基重氮二羧酸酯之三信反應予以達成，獲得LXIX。於一溶劑(諸如甲醇或乙醇)中以肼去保護酞醯亞胺(LXIX)，獲得胺(LXX)，其中R9 及R1 0 為氫。去保護之其他方法包括以甲醇中之甲胺或以6N之氫氯酸處理。保護基P可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由LXX去除，以提供胺V，其中R5 為氰基，R7 及R8 為氫且R9 及P”與彼等所附接之氮一起形成酞醯亞胺基。
化合物LXIX之氰基亦可被轉變至他種官能性，諸如羧基或烷氧羰基，獲得胺LXXI或LXXII(流程XXXIX)。例如，於一適當溶劑中，諸如水、甲醇、乙醇或水醇混合物，在範圍由20℃至100℃之溫度下，以一種鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉，鹼水解腈LXIX由1至48小時，接著以例如6N之氫氯酸在60℃至100℃之溫度下酸水解酞醯亞胺基1至48小時，獲得對應之胺基酸衍生物LXXI(其中R9 及R1 0 為氫)。另一種方法是，在醇之存在下，在20℃至200℃之溫度下，以礦酸酸水解腈LXIX 30分鐘至48小時，選擇性在微波照射下，提供對應之胺基酸衍生物LXXII，其中R9 及R1 0 為氫。適當之礦酸包括(但不限於)硫酸。適當之醇包括(但不限於)乙醇。雖然流程XXXIX說明腈LXIX轉變至帶有被附接至保護基之環氮的胺基酸衍生物LXXI及胺基酯衍生物LXXII，但環氮亦可被結合至喹諾酮或啶核，如化合物VIII，同時進行上述之轉換。
流程XXII說明式XVIII之醇轉變至式III之化合物，其中E為烯基(LVIII)。此外，該流程概述式III化合物，其中E為之合成，R7 及R8 為氫，及R9 為醯基、烷氧羰基或磺醯基(LX)。醇XVIII以許多適當氧化劑(諸如Dess－Martin過碘烷、Corey－Kim藥劑或Swern藥劑)之任一種的氧化，獲得對應之醛(LVI)。醛可進行一種鹼促進之烯烴化反應，諸如(但不限於)Wittig反應，獲得LVII，其中Rc為氫或烷基。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由LVII去除保護基P，獲得胺III，其中E為烯基(LVIII)。流程XX亦說明式XVIII之醇轉變成式III之化合物，其中E為R7 及R8 為氫，及R9 為醯基、烷氧羰基或磺醯基(LX)。在胺鹼(諸如吡啶)之存在下，於惰性溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯)中，在－20℃至60℃之溫度下以醯化劑與醇XVIII反應1－48小時，提供式III之化合物，其中E為，R7 及R8 為氫，及R9 為醯基(LIX)。醯化劑包括酸鹵化物、酸酐及在活化劑存在下之酸，諸如二環己基碳化二亞胺、EDCI、BOP－Cl、BOP、PyBOP等。式XVIII之醇可藉在胺鹼(諸如吡啶)之存在下，於惰性溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯)中，在－20℃至60℃之溫度下與羰化劑反應1－48小時而予以轉變成式III之化合物，其中E為R7 及R8 為氫及R9 為烷氧羰基(LIX)。羰化劑包括氯甲醯鹽、氟甲醯鹽、疊氮甲醯鹽及焦碳酸鹽。式XVIII之醇可藉在胺鹼(諸如吡啶)之存在下，於惰性溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯)中，在－20℃至60℃之溫度下與磺醯氯或磺酸酐反應1－48小時而予以轉變成式III化合物，其中E為R7 及R8 為氫及R9 為磺醯基(LIX)。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由LIX去除保護基P，獲得胺III，其中E為， R7 及R8 為氫，及R9 為醯基、烷氧羰基或磺醯基(LX)
流程VII說明酮XVI直接轉變至烯烴XX，係利用一種鹼促進之烯烴化反應，諸如(但不限於)Wittig、Wadsworth－Horner－Emmons或Peterson烯烴化程序。另外，胺XX可藉烯烴置換程序，利用一適當經取代之胺XXIII，由末端烯烴XXII予以製備。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XX去除保護基P，獲得胺III，其中E為，R7 及R8 為氫。
流程VIII說明以二氧化硒羥基化XXIV，獲得丙烯醇XXV。轉形係於溶劑(諸如但不限於二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃)中，在介於25℃和150℃之間的溫度下，選擇性在共－氧化劑，諸如第三－丁基過氧化氫的存在下進行。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XXV去除保護基P，獲得胺III，其中E為，且R6 之一為羥基。
流程IX說明α,β－不飽和羰基化合物XXVI之製備，其中R7 如先前所定義，係於溶劑(諸如但不限於四氫呋喃、二甲基亞碸或氯甲烷)中，在介於－78℃至120℃之間的溫度下，於一種鹼(諸如但不限於正－丁基鋰、氫化鈉或碳酸鉀)之存在下，利用一種適當經取代酮(XVI)之Peterson、Wittig或Wadsworth－Horner－Emmons烯烴化程序進行1至24小時而成。形成之羰基化合物(XXVI)可於一溶劑(諸如但不限於甲苯、氯甲烷或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以還原劑(諸如但不限於氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原1至24小時，獲得對應之醇XXVII。另外，羰基化合物可以一種適當經取代之有機金屬(R8 M，其中M為金屬)，諸如有機鋰物種或格利納藥劑，進行親核性加成，獲得對應之醇XXVII，其中R8 為烷基。後者轉形之適當溶劑包括二乙醚、四氫呋喃或甲苯，溫度範圍為由－78℃至20℃，時間由30分鐘至48小時。當R7 或R8 為氫時，在標準條件下轉變XXVII之醇官能性至一離去基(諸如但不限於溴化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)，如同XXVIII，並於一溶劑(諸如但不限於二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以一適當經取代之胺置換離去基1至24小時，將醇XXVII轉變成胺XXX。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XXX去除保護基P，獲得胺III，其中E為及R7 及R8 之一為氫。另外，當R7 及R8 之一為氫時，醇XXVII之直接置換可經由與酞醯亞胺及二烷基重氮二羧酸酯之三信反應予以達成，接著於一溶劑(諸如甲醇或乙醇)中以肼去保護酞醯亞胺，獲得胺XXX。保護基P可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XXIX去除，以提供胺V，其中R8 為氫且R9 及P”與彼等所附接之氮一起形成酞醯亞胺基。
流程X說明XXXVI(其中R5 為鹵素)之製備。亞烷基XXXI(其中R5 為氫)可以一適當鹵化劑(諸如但不限於1－溴－2,5－吡咯啶酮、1,1,1－三(乙醯氧基)－1,1－二氫－2－苯碘氧基－3(1H)－酮及溴化四烷銨或磺醯氯予以鹵化，提供XXXII。亞烷基XXXII可於一溶劑(諸如但不限於甲苯、氯甲烷或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以還原劑(諸如但不限於氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原1至24小時，獲得對應之醇XXXIII。另外，羰基化合物可以一種適當經取代之有機金屬劑，諸如有機鋰物種或格利納藥劑，進行親核性加成，獲得對應之醇XXXIII，其中R8 為烷基。後者轉形之適當溶劑包括二乙醚、四氫呋喃或甲苯，溫度範圍為由－78℃至20℃，時間由30分鐘至48小時。當R7 或R8 為氫時，在標準條件下轉變XXXIII之醇官能性至一離去基(諸如但不限於溴化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)，如同XXXIV，並於一溶劑(諸如但不限於二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以一適當經取代之胺置換離去基1至24小時，將XXXIV轉變成胺XXXVI。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XXXVI去除保護基P，獲得胺III，其中E為及R7 及R8 之一為氫。另外，當R7 及R8 之一為氫時，醇XXXIII之直接置換可經由與酞醯亞胺及二烷基重氮二羧酸酯之三信反應予以達成，接著於一溶劑(諸如甲醇或乙醇)中以肼去保護酞醯亞胺，獲得胺XXXVI。保護基P可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XXXV去除，以提供胺V，其中R8 為氫且R9 及P”與彼等所附接之氮一起形成酞醯亞胺基。
流程XI說明側鏈胺III之合成，其中E為，R7 或R8 為氫及R5 為經取代或支鏈之烷基。於流程XI中，鹵化羰基化合物XXXVII(其中Ra 為氫或烷基)可依如鹵化羰基化合物XXXII之類似方式予以製備。羰基化合物XXXVII(其中Ra 為氫或烷基)可於一溶劑(諸如但不限於甲苯、氯甲烷或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以還原劑(諸如但不限於氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原1至24小時，獲得對應之醇XXXVIII，其中Ra 為氫或烷基、Rb 之一為氫且另一Rb 為羥基。另外，羰基化合物XXXVII(其中Ra 為烷基)可以一種適當經取代之有機金屬劑，諸如有機鋰物種或格利納藥劑，進行親核性加成，獲得對應之醇XXXVIII，其中Ra 為烷基，Rb 之一為烷基且另一Rb 為羥基。最後，羰基化合物XXXVII(其中Ra 為氫或烷基)或醇XXXVIII(其中Ra 為氫或烷基，Rb 為之一為氫且另一Rb 為羥基)可於適當溶劑(諸如氯甲烷)中，在溫度介於0℃和60℃之間，利用親核性氟化藥劑(諸如但不限於(N－乙基乙烷胺基)三氟硫(DAST)或雙(2－甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(Deoxo－fluor))氟化1至24小時，獲得XXXVIII，其中當羰基化合物XXXVI作為基質時，Ra 為氫或烷基，Rb 為氟，當醇XXXVIII作為基質時，Ra 為氫或烷基，Rb 之一為氫且另一Rb 為氟。鹵化之亞烷基XXXVIII可在過渡金屬催化劑(諸如但不限於乙酸鈀、二羰基雙(三苯基膦)合鎳或四(三苯基膦)合鈀)之存在下，在一氧化碳之存在下，於第二添加劑(諸如甲醇，選擇性作為溶劑)之存在下，或於一溶劑(諸如但不限於二甲基亞碸或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，予以羰基化1至24小時，獲得酯XXXIX。XXXIX可於一溶劑(諸如但不限於甲苯、氯甲烷或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以還原劑(諸如但不限於氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原1至24小時，獲得對應之醇XL，其中q＝1。在標準條件下轉變醇XL至離去基XLI(諸如但不限於溴化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)，並於一溶劑(諸如但不限於二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以一適當經取代之胺置換離去基1至24小時，將醇XL轉變成胺XLIII。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XLIII去除保護基P，獲得胺III，其中E為R7 及R8 為氫，及R5 為CRa Ra Rb 。另外，醇XL之直接置換可經由與酞醯亞胺及二烷基重氮二羧酸酯之三信反應予以達成，獲得XLII。於一溶劑(諸如甲醇或乙醇)中以肼去保護酞醯亞胺(XLII)，獲得胺(XLIII)。保護基P可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XLII去除，以提供胺V，其中R7 及R8 為氫且R9 及P”與彼等所附接之氮一起形成酞醯亞胺基，而R5 為CRa Ra Rb 。
流程XII說明側鏈胺III之合成，其中E為，R7 或R8 之一為氫，另一為烷基，R5 為經取代或支鏈之烷基，q為1。化合物XXXVIII(製備如上述)可在過渡金屬催化劑(諸如但不限於乙酸鈀、二羰基雙(三苯基膦)合鎳或四(三苯基膦)合鈀)之存在下，在一氧化碳氛圍中，於有機金屬藥劑R7 M(其中R7 為如先前所定義)且包括諸如氫化三丁錫或烷基銦劑(Organic Letters 2003，5(7)，1103－1106)之存在下，於一溶劑(諸如但不限於甲醇、二甲基亞碸或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，予以羰基化1至24小時，獲得XLIV(其中R7 為如先前所定義)。羰基化合物XLIV可於一溶劑(諸如但不限於甲苯、氯甲烷或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以還原劑(諸如但不限於氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原1至24小時，獲得對應之醇XLV。另外，羰基化合物可以一種適當經取代之有機金屬藥劑，諸如有機鋰物種或格利納藥劑，進行親核性加成，獲得對應之醇XLV，其中R8 為烷基。後者轉形之適當溶劑包括二乙醚、四氫呋喃或甲苯，溫度範圍為由－78℃至20℃，時間由30分鐘至48小時。當R7 或R8 為氫時，在標準條件下轉變XLV之醇官能性至一離去基(諸如但不限於溴化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)，如同XLVI，並於一溶劑(諸如但不限於二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以一適當經取代之胺置換離去基1至24小時，將醇XLV轉變成胺XLVIII。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XLVIII去除保護基P，獲得胺III，其中E為及R7 及R8 之一為氫，另一為烷基，R5 為經取代或支鏈之烷基，q為1。另外，當R7 或R8 之一為氫時，醇XLV之直接置換可經由與酞醯亞胺及二烷基重氮二羧酸酯之三信反應予以達成，接著於一溶劑(諸如甲醇或乙醇)中以肼去保護酞醯亞胺，獲得胺XLVIII。保護基P可在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由XLVIII去除，以提供胺V，其中R7 及R8 之一為氫，另一為烷基，R9 及P”與彼等所附接之氮一起形成酞醯亞胺基，R5 為經取代或支鏈之烷基，q為1。
流程XIII說明利用鹼促進之Stork－Jung乙烯矽烷魯賓森(Robinson)成環程序(Tetrahedron Letters，2001，42，9123)，將酮XVIa轉變至烯烴LIII。酮XVIa與丙烯碘XLIX(其中Rc為烷基且P’為羥基保護基)之縮合(Tetrahedron Letters，2001，42，9123)，獲得烷化酮L。酮L以環氧化劑(諸如但不限於二甲基二環氧乙烷或間－氯過苯甲酸)之環氧化，獲得環氧乙烷LI。LI以藥劑(諸如但不限於氟化四－正－丁基銨或吡錠聚(氟化氫))和含水酸之原脫甲矽基反應，伴隨著環氧化物之開環，獲得酮LII。LII之成環化可藉以鹼(諸如但不限於甲氧化鈉)處理LII予以達成，獲得LIII。α,β－不飽和酮LIII可於溶劑(諸如但不限於甲苯、氯甲烷或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以還原劑(諸如但不限於氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原1至24小時，在去除羥基保護基之後，獲得對應之醇LIV，其中R1 2 之一為氫，另一R1 2 為羥基。另外，LIII可以一種適當經取代之有機金屬藥劑，諸如有機鋰物種或格利納藥劑，進行親核性加成，在去除羥基保護基之後，獲得對應之醇LIV，其中R1 2 之一為烷基，另一R1 2 為羥基。後者轉形之適當溶劑包括二乙醚、四氫呋喃或甲苯，溫度範圍為由－78℃至20℃，時間由30分鐘至48小時。最後，羰基化合物LIII可於適當溶劑(諸如氯甲烷)中，在溫度介於0℃和60℃之間，利用親核性氟化藥劑(諸如但不限於(N－乙基乙烷胺基)三氟硫(DAST)或雙(2－甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(Deoxofluor))，氟化1至24小時，在去除羥基保護基之後，獲得LIV，其中R1 2 為氟。
醇LIV可在標準條件下予以轉變成離去基(諸如但不限於溴化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)。於一溶劑(諸如但不限於二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或四氫呋喃)中，在介於0℃及120℃之間的溫度下，以一適當經取代之胺置換離去基1至24小時，將LIV轉變成胺LV。在熟悉此項技藝者所熟知的標準條件下由LV去除保護基P，獲得胺III，其中E為R7 及R8 為氫，R5 和R6 結合形成一6－員碳環，q為1。另外，醇LIV之直接置換可經由與酞醯亞胺及二烷基重氮二羧酸酯之三信反應予以達成，接著於一溶劑(諸如甲醇或乙醇)中以肼去保護酞醯亞胺，獲得胺LV，其中R9 及R1 0 為氫。
 實驗部分
先質之製備－雜環核 所有之雜環核，諸如1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－8－甲氧基－4－氧－喹啉－3－羧酸、7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸、9,10－二氟－2,3－二氫－3－甲基－7－氧－7H－吡咯並[1,2,3－de]－1,4－苯并噁嗪－6－羧酸、1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－4－氧－喹啉－3－羧酸、4－氯－1－(2,4－二氫苯基)－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸、1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－5－甲基－4－氧－喹啉羧酸、1－[(1R,2S)－2－氟環丙基]－1,4－二氫－6,7－二氟－5－甲基－4－氧－喹啉羧酸、1－(6－胺基－3,5－二氟－2－吡啶基)－8－氯－6,7－二氟－1,4－二氫－4－氧－喹啉－3－羧酸及1－環丙基－1,4－二氫－7－氟－8－甲氧基－4－氧－喹啉－3－羧酸，係根據文獻方法(參見上述有關製備雜環核之一般程序)予以製備或由商業來源購得。
先質製備A－二醯基喹啉硼酸酯之製備
化合物 19 (式XV：L＝F，A＝C－OMe，R 1 ＝環丙基，R 2 ＝H，R 3 ＝F，R 4 ＝H) 根據美國專利案5,157,117中所報告之程序製備二醯基喹啉基硼酸酯。將硼酸(2.4克，38.7毫莫耳)、乙酸酐(13.8毫升，146毫莫耳)和氯化鋅(52毫克，0.38毫莫耳)加溫至110℃達1.5小時，以乙酸(51毫升)處理並使其在110℃下攪拌又1小時。使形成之混合物冷卻至60℃，以1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－8－甲氧基－4－氧－喹啉－3－羧酸(18 )(7.3克，25.9毫莫耳)和乙酸(26毫升)處理。將形成之溶液加溫至60℃達5小時，冷卻至室溫並於真空中濃縮。以水(50毫升)處理殘餘物並藉過濾收集固體。以水(3 x 50毫升)清洗形成之固體並予以乾燥，獲得白色固體之標題化合物，其就這樣被用於下一反應中。
使用上述相同之程序轉變表2中所列之各別雜環羧酸至對應之二醯基硼酸酯衍生物(17 、21 、23 及83 )
先質製備C－二氟喹啉基硼酸酯之製備
1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－8－甲氧基－4－氫－喹啉－3－羧酸二氟硼酸酯( 223 ) 於氮氣氛圍中，在迴流溫度下，將1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－8－甲氧基－4－氧－喹啉－3－羧酸(18 )(10.08克；34.14毫莫耳)和於無水THF(150毫升)中之三氟化硼乙酸酯(30毫升，236毫莫耳)加熱36小時。於冷卻後，添加乙醚(250毫升)。藉過濾收集形成之白色固體，以乙醚清洗並予以乾燥，獲得白色固體之1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－8－甲氧基－4－氧－喹啉－3－羧酸二氟硼酸酯(223 )(7.29克；63%產率)。MS 344(M＋H)。
1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－5－甲基－4－氧－喹啉－3－羧酸二氟硼酸酯( 224 ) 此係以類似於1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－8－甲氧基－4－氧－喹啉－3－羧酸二氟硼酸酯(223 )之方式予以製備，但以1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－5－甲基－4－氧－喹啉羧酸(依據於生物有機及醫藥化學 ，1995，3，1699 中所述予以製備)為起始，獲得白色粉末之(224 )(58%)。MS 328(M＋H)。
1－[(1R,2S)－2－氟環丙基]－1,4－二氫－6,7－二氟－5－甲基－4－氧－喹啉－3－羧酸二氟硼酸酯( 225 ) 此係以類似於1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－8－甲氧基－4－氧－喹啉－3－羧酸二氟硼酸酯(223 )之方式予以製備，但以1－[(1R,2S)－2－氟環丙基]－1,4－二氫－6,7－二氟－5－甲基－4－氧－喹啉羧酸(依據於WO01/072738中所述予以製備)為起始，獲得灰色固體之(225 )(49%)。MS 326(M＋H)。
先質製備B－側鏈III
流程XIV之化合物 27 第三－丁基4－(2－乙氧基－2－氧亞乙基)哌啶基－1－羧酸酯( 24 ) 係根據描述於Sato等人之雜環2001，54，747中之程序予以製備。
第三－丁基4－(2－羥基亞乙基)哌啶基－1－羧酸酯( 25 ) 係根據描述於Sato等人之雜環 2001 ，54，747中之程序予以製備。
第三－丁基4－[2－(1,3－二氫－1,3－二氧－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－哌啶基－1－羧酸酯( 26 ) 係藉採用自合成 1995 ，756之程序予以製備。於氮氣下在暗處中，將25 (250毫克，1.10毫莫耳)、酞醯亞胺(208毫克，1.40毫莫耳)和三苯基膦(366毫克，1.40毫莫耳)於乾燥THF(10毫升)中之溶液經由注射針以二乙基重氮二羧酸酯(0.25毫升，1.40毫莫耳)處理。於5小時後，將反應混合物以水(10毫升)處理，以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，以10%含水碳酸氫鈉清洗(2 x 25毫升)並乾燥(MgSO4 )。藉瞬間層析純化(0－30%乙酸乙酯/己烷)，獲得白色泡沫之標題化合物(389毫克，78%)。MS 357(M＋H)。
4－[2－(1,3－二氫－1,3－二氧－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－1－哌啶三氟乙酸酯( 27 ) 。在室溫下，將26 (380毫克，1.03毫莫耳)之溶液溶解於CH2 Cl2 (50毫升)中並以三氟乙酸(1毫升)處理。於1小時後，於真空中濃縮反應混合物，獲得油狀化合物27 (363毫克，100%)。MS 257(M＋H)。
將1－(第三－丁氧基羰基)－4－哌啶酮與列於表3中之各別反應性膦基乙酸酯反應，使產物進行類似於27 之合成的程序，以製備對應之醇(28－30,84 )及衍生之胺(31－33,85 )。
流程XL之化合物 E －232 、 E －233 及 Z －233 (E/Z)－第三－丁基3－(1－氟－2－乙氧基－2－氧亞乙基)－哌啶基－1－羧酸酯( 226 ；R 5 ＝F) 此係藉如24 之合成相同的程序予以製備，但使用1－(第三－丁氧基羰基)－3－哌啶酮替換1－(第三－丁氧基羰基)－4－哌啶酮及使用三乙基2－氟膦基乙酸酯替換三乙基2－氯膦基乙酸酯。MS 310(M＋Na)。
(E/Z)－第三－丁基3－(1－氯－2－乙氧基－2－氧亞乙基)－哌啶基－1－羧酸酯( 227 ；R 5 ＝Cl) 此係藉如24 之合成相同的程序予以製備，但使用1－(第三－丁氧基羰基)－3－哌啶酮替換1－(第三－丁氧基羰基)－4－哌啶酮。MS 326(M＋Na)。
(E/Z)－第三－丁基3－(1－氯－2－羥基亞乙基)－哌啶基－1－羧酸酯( E－229 及 Z－229 ；R 5 ＝Cl) 在－78℃之氮氣下，將DIBAL－H於甲苯中之1.0M溶液(8.2毫升，8.23毫莫耳)添加至227 (1.0克，3.29毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中，並在相同溫度下攪拌混合物5小時，然後加溫至室溫並攪拌過夜。將0.5M之Rochelle’s鹽溶液(40毫升)和EtOAc(80毫升)在0℃下添加至反應中。在室溫下攪拌形成之混合物3小時。藉瞬間層析(0－40%乙酸乙酯/己烷)分離E/Z異構物，獲得呈白色油之E－229 [200毫克，23%，MS 284(M＋Na)]及白色固體之Z－229 [250毫克，29%，MS 284(M＋Na)]。
(E)－第三－丁基3－(1－氟－2－羥基亞乙基)－哌啶基－1－羧酸酯( E－228 ；R 5 ＝F) 此係藉類似於上述程序之方式予以製備，但使用226 替換227 。MS 268(M＋Na)。雖然Z－228 存在於粗反應混合物中，但其並未藉瞬間層析予以分離為純形。
(E)－第三－丁基3－[1－氟－2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－亞乙基]－哌啶基－1－羧酸酯( E－230 ；R 5 ＝F) 此係藉類似於26 之合成程序予以製備，但使用E－228 替換25 。MS 397(M＋Na)。
(E)－第三－丁基3－[1－氯－2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－亞乙基]－哌啶基－1－羧酸酯( E－231 ；R 5 ＝Cl) 此係藉類似於26 之合成程序予以製備，但使用E－229 替換25 。MS 413(M＋Na)。
(Z)－第三－丁基3－[1－氯－2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－亞乙基]－哌啶基－1－羧酸酯( E－231 ；R 5 ＝Cl) 此係藉類似於26 之合成程序予以製備，但使用Z－229 替換25 。MS 413(M＋Na)。
(E)－3－[1－氟－2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－亞乙基]－哌啶三氟乙酸酯( E－232 ；R 5 ＝F) 此係藉如135 之合成相同程序予以製備，但使用E－230 替換133 。MS 275(M＋H)。
(E)－3－[1－氯－2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－亞乙基]－哌啶三氟乙酸酯( E－233 ；R 5 ＝Cl) 此係藉如135 之合成相同程序予以製備，但使用E－231 替換133 。MS 291(M＋H)。
(Z)－3－[1－氯－2－(1,3－二氫－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－亞乙基]－哌啶三氟乙酸酯( E－233 ；R 5 ＝Cl) 此係藉如135 之合成相同程序予以製備，但使用Z－231 替換133 。MS 291(M＋H)。
流程XLI之化合物Z－238 及E－238 (Z)－第三－丁基3－(1－乙氧基－1－氫－2－亞丙基)－哌啶基－1－羧酸酯( Z－234 )及(E)－第三－丁基3－(1－乙氧基－1－氧－2－亞丙基)－哌啶基－1－羧酸酯( E－234 ) 在0℃下將三乙基－2－膦基丙酸酯(7.00毫升，32.0毫莫耳)添加至於四氫呋喃(50毫升)中之氫化鈉(60%於油中)(1.10克，毫莫耳)，並將形成之混合物攪拌20分鐘，其間添加1－(第三－丁氧基羰基)－3－哌啶酮羧酸酯(5.00克，毫莫耳)並在室溫下攪拌再5小時。濃縮混合物，以半飽和之含水NaHCO3 (200毫升)稀釋並以乙酸乙酯萃取(6 X 40毫升)。通過Na2 SO4 乾燥有機萃取物，予以濃縮並在矽膠上層析，利用10%乙酸乙酯/己烷作為溶離液。分離幾何異構物，為透明油。反應提供1.66克(23%)之較高Rf之E －異構物及3.71克(50%)之較低Rf之Z －異構物。二者：MS 284(M＋H)。
(Z)－第三－丁基3－(1－羥基－2－亞丙基)－哌啶基－1－羧酸酯( Z－235 ) 在－78℃下將DIBAL(4.0毫升，1.0M於甲苯中)添加至於四氫呋喃(6毫升)中之由上述反應而來之 Z－234 (0.4982克，1.758毫莫耳)中。將混合物在－78℃下攪拌5小時，然後在室溫下30分鐘。於濃縮及冷卻至0℃後，添加0.5M含水Rochelle’s鹽(50毫升)和乙酸乙酯(20毫升)並將混合物攪拌3小時。以乙酸乙酯(5 X 20毫升)萃取混合物並通過Na2 SO4 乾燥，予以濃縮並在矽膠上層析，利用30%乙酸乙酯/己烷作為溶離液。獲得透明油之產物(0.3163克，74%產率)。MS 242(M＋H)。
(Z)－第三－丁基3－(1－氯－2－亞丙基)－哌啶基－1－羧酸酯( Z－236 ) 將三乙胺(0.28毫升，2.0毫莫耳)，然後是甲烷磺醯氯(0.08毫升，1.0毫莫耳)添加至於CH2 Cl2 (3毫升)中之由上述反應而來之 Z－235 (0.1607克，0.6658毫莫耳)中，並將形成之混合物攪拌2小時。以飽和含水NH4 Cl處理混合物，以CH2 Cl2 (4 X 7毫升)萃取並通過Na2 SO4 乾燥，予以濃縮並在矽膠上層析(0－100%乙酸乙酯/己烷梯度作為溶離液)，獲得0.1118克(65%)之透明油。MS 260(M＋H)。
(Z)－第三－丁基3－[1－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－2－亞丙基]－哌啶基－1－羧酸酯( Z－237 ) 將酞醯亞胺鉀(0.075克，4.0毫莫耳)添加至於二甲基甲醯胺(3毫升)中之由上述及應而來之 Z－236 (0.0859克，0.331毫莫耳)中。在50℃下將混合物攪拌3天。添加水(10毫升)及食鹽水(10毫升)並以CH2 Cl2 (4 X 8毫升)萃取混合物，通過Na2 SO4 乾燥，予以濃縮並在矽膠上層析(0－40%乙酸乙酯/己烷梯度作為溶離液)，獲得白色固體之Z－237 (0.0459克，38%)。MS 371(M＋H)。
(Z)－3－[1－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－2－亞丙基]－哌啶基－1－羧酸酯( Z－238 ) 此係藉如135 之合成相同程序予以製備，但使用Z－237 替換133 。MS 271(M＋H)。
(E)－3－[1－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－2－亞丙基]－哌啶基－1－羧酸酯( E－238 ) 此幾何異構物係由E－234 經由類似於Z－234 至Z－238 轉變之反應系列予以製備。MS 271(M＋H)。
(2－氧－四氫－呋喃－3－基)－膦酸二乙酯( 86 ；流程XXIII) 係根據描述於Murphy等人之化學聯結 1996 ,6,737－8中之程序予以製備。
4－(2－氧－二氫呋喃－3－亞基 )－哌啶－1－羧酸第三－丁酯(87 ；流程XXIII)係根據描述於Sato等人之雜環 2001 ,54,747中之程序予以製備；MS＝267(M＋H)。
3,3－二甲基－4－氧－哌啶－1－羧酸第三－丁酯(88 ；流程XXIV)係根據描述於Vice等人之有機化學期刊 2001 ,66,2487－2492中之程序予以製備。
4－(2－乙氧基－1－氟－2－氧亞乙基)－3，3－二甲基哌啶－1－羧酸第三－丁酯(89 ；流程XXIV)係根據類似於Sato等人之雜環 2001 ,54,747中所述之程序予以製備。
4－(1－乙氧羰基－丁－3－亞基)哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 90 ；流程XXV) 在0℃，於氮氣下將氫化鈉(1.50克，37.6毫莫耳)於THF(100毫升)中之料漿小心地以三乙基膦基乙酸酯(8.12毫升，37.6毫莫耳)經由注射器予以處理。於30分鐘後，以溴丙烯(3.3毫升，37.6毫莫耳)處理反應混合物並使形成之混合物加溫至25℃，經12小時。形成之混合物再冷卻至0℃，以氫化鈉(1.50克，37.6毫莫耳)處理，在0℃下攪拌形成之料漿30分鐘。將1－(第三－丁氧基羰基)－4－哌啶酮(5.0克，25毫莫耳)於THF(50毫升)中之溶液經由一套管添加，經過10分鐘，並使形成之溶液加溫至25℃經12小時。藉添加15%含水碳酸氫鈉(50毫升)使反應停止，將形成之混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，以15%含水碳酸氫鈉(2 x 100毫升)清洗，並於真空中濃縮。藉層析純化(0－50% EtOAc/己烷)，獲得黃色油之標題化合物(1.93克，25%)：MS(M＋H)＝310。
4－(1－乙氧羰基－3－甲基－亞丁－3－基)亞哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 91 ；流程XXV) 係根據如90 之程序予以製備但使用甲基氯丙烯取代溴丙烯。
(1－苄基－哌啶－4－亞基)溴乙酸乙酯( 92 ；流程XXVI) 在0℃，於氮氣下將氫化鈉(1.50克，37.6毫莫耳)於THF(100毫升)中之料漿小心地以三乙基膦基乙酸酯(8.12毫升，37.6毫莫耳)經由注射器予以處理。於30分鐘後，以溴(1.95毫升，37.6毫莫耳)經由滴液漏斗處理反應混合物並使形成之混合物攪拌3小時。以氫化鈉(1.50克，37.6毫莫耳)處理反應混合物，並在0℃下攪拌形成之料漿30分鐘。將1－苄基哌啶－4－酮(5.0克，25毫莫耳)於THF(50毫升)中之溶液經由一套管添加，經過10分鐘，並使形成之溶液加溫至25℃，歷經12小時。藉添加15%含水碳酸氫鈉(50毫升)使反應停止，將形成之混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，以15%含水碳酸氫鈉(2 x 100毫升)清洗，並於真空中濃縮。藉層析純化(0－50% EtOAc/己烷)，獲得紅－橙色油之標題化合物(6.35克，74%)：MS(M＋ ＝H)＝339。
表6中所列之醇係如對第三－丁基4－(2－羥基亞乙基)哌啶－1－羧酸酯(25 )所述之類似方式予以製備，但使用對應之亞乙基羧酸酯取代第三－丁基4－(2－乙氧基－2－氧亞乙基)哌啶－1－羧酸酯( 24 ) 。
2－哌啶－4－亞基－乙醇三氟乙酸酯( 103 ：流程XXVII) 於室溫下將25 (191毫克，0.5毫莫耳)之溶液溶解於CH2 Cl2 (10毫升)中並以三氟乙酸(0.5毫升)處理。於1小時後，於真空中濃縮反應混合物，獲得標題化合物(64毫克，100%)，為油狀。MS 129(M＋H)。
2－哌啶－4－亞基－丙－1－醇三氟乙酸酯( 105 ：流程XXVII) 係根據針對103 所述之程序予以製備，但係使用29 。MS 142(M＋H)。
2－氟－2－哌啶－4－亞基－乙醇三氟乙酸酯( 104 ；流程XXVII) 係根據針對103 所述之程序予以製備，但係使用28 。MS 146(M＋H)。
第三－丁基4－(2－乙氧羰基氧－1－氟亞乙基)哌啶－1－羧酸酯( 106 ；流程XXVIII) 在RT下添加吡啶(0.23毫升，2.8毫莫耳)，然後是氯甲酸乙酯(0.22毫升，2.2毫莫耳)至於CH2 Cl2 (10毫升)中之醇28 (0.5064克，2.064毫莫耳)中。於攪拌過夜後，添加飽和含水NH4 Cl(10毫升)並以CH2 C12 (5 x 10毫升)萃取混合物，通過Na2 SO4 乾燥，予以濃縮並在矽膠上層析(20% EtOAc/己烷作為溶離液)，提供標題化合物106 (0.4546克，69%)，為透明油。MS 318(M＋H)。
4－(2－乙氧羰基氧－1－氟－亞乙基)－哌啶( 107 ；流程XXVIII) 添加TFA(0.56毫升，7.3毫莫耳)至於CH2 Cl2 (3毫升)中之化合物106 中並攪拌混合物3小時，其間所有之揮發性物質於真空中被去除，提供粗標題化合物，其在未進一步純化下被使用。MS 218(M＋H)。
第三－丁基4－(1－氯－2－氧亞乙基)－哌啶－1－羧酸酯( 108 ；流程XXIX) 在RT下添加Dess－Martin藥劑(21.17克，49.9毫莫耳)，至於CH2 Cl2 中之醇30 (6.01克，23.0毫莫耳)中並攪拌反應混合物過夜，其間將混合物以飽和含水Na2 S2 O3 (60毫升)和飽和含水NaHCO3 (3 X 30毫升)清洗。有機層通過Na2 SO4 乾燥，予以濃縮並在矽膠上層析(25% EtOAc/己烷作為溶離液)，提供標題化合物108 (5.22克，88%)，為白色結晶固體。MS 260(M＋H)。
第三－丁基4－(1－氯－2－亞丙烯基)哌啶－1－羧酸酯( 109 ；流程XXIX) 在0℃下以雙(三甲基甲矽基)醯胺鈉(15.4毫升，1.0M於THF中)處理於THF(40毫升)中之溴化甲基三苯鏻(5.51克，15.4毫莫耳)並攪拌20分鐘，其間將於THF(15毫升)中之化合物108 (2.05克，7.89毫莫耳)經由套管添加並予以攪拌混合物3小時，加溫至RT。藉添加飽和含水NH4 Cl(20毫升)停止反應，並以EtOAc(6 x 20毫升)萃取水層。通過Na2 SO4 乾燥合併之有機層，予以濃縮並在矽膠上層析(具0－10% MeOH/CH2 Cl2 之梯度溶離)，提供標題化合物109 (1.94克，96%)，為白色結晶固體。MS 258(M＋H)。
4－(1－氯－2－亞丙烯基)哌啶TFA鹽( 110 ；流程XXIX) 添加TFA(0.55毫升，7.1毫莫耳)至於CH2 Cl2 (5毫升)中之化合物109 (0.1415克，0.5489毫莫耳)中並攪拌混合物3小時，其間所有之揮發性物質於真空中被去除。如此所獲得之粗標題化合物在未進一步純化下被使用。MS 158(M＋H)。
列於表7中之保護胺以類似於對第三－丁基4－[2－(1,3－二氫－1,3－二氧－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－哌啶基－1－羧酸酯( 26 )所述之方式予以製備，但使用對應之醇替換第三－丁基4－(2－羥基亞乙基)哌啶基－1－羧酸酯( 25 )
列於表8中之胺以類似於對4－[2－(1－3－二氫－1,3－二氧－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－1－哌啶三氟乙酸酯( 27 ) 所述之方式予以型備，但使用對應之保護胺替換第三－丁基4－[2－(1,3－二氫－1,3－二氧－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－哌啶基－1－羧酸酯( 26 ) 。
2－(2－溴－2－哌啶－4－亞基乙基)異吲哚－1,3－二酮氯化氫( 120 ；流程XXX) 將102(0.50克，1.17毫莫耳)和1－氯乙基氯甲酸酯(0.7毫升，6.2毫莫耳)於二氯乙烷(10毫升)中之混合物加溫至迴流溫度2小時。使形成之溶液冷卻至室溫並於真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(50毫升)並加溫至迴流溫度2小時。使反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮，獲得白色固體。以二乙醚(2x)清洗殘餘物並乾燥，獲得標題化合物(432毫克，100%)，為橙色油。MS 336(M＋H)。
流程XV之化合物 Z－37 及 E－37 ：(E/Z)－乙基氯(1－苄基－3－亞吡咯啶基)乙酸酯( 34 ) 此係藉如24 之合成相同的程序予以製備，但使用1－(苄基－吡咯啶－3－酮替換1－(第三－丁氧基羰基)－4－哌啶酮及使用三乙基2－氯膦基乙酸酯替換三乙基膦基乙酸酯。MS 280(M＋H)。
(E/Z)－3－(1－苄基－3－亞吡咯啶基)－2－氯乙醇( 35 ) 此係藉如25 之合成相同的程序予以製備，但使用34 替換24 。MS 283(M＋H)。
(E/Z)－2－[2－(1－苄基－3－亞吡咯啶基)－2－氯乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮( E－36 及 Z－36 ) 此係藉如26之合成相同的程序予以製備，但使用35 替換25 。E/Z異構物係藉MPLC(0－45%乙酸乙酯/己烷)予以分離，獲得紅色油之Z－36 (430毫克，MS 367(M＋H))及紅色油之E－36 (420毫克，MS 367(M＋H))。
(E)－2－[2－氯－2－(3－亞吡咯啶基)乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮氯化氫( E－37 ) 將E－36 (0.430克，1.45毫莫耳)和1－氯乙基氯甲酸酯(0.7毫升，6.2毫莫耳)於二氯乙烷(10毫升)中之混合物加溫至迴流溫度2小時。使形成之溶液冷卻至室溫並於真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(50毫升)並加溫至迴流溫度2小時。使反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮，獲得白色固體。以二乙醚(2x)清洗殘餘物並乾燥，獲得E－37 (200毫克，50%)，為褐色油。MS 277(M＋H)。
(Z)－2－[2－氯－2－(3－亞吡咯啶基)乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮氯化氫( Z－37 ) 此係藉如E－37 之合成相同的程序予以製備，但使用Z－36 替換E－36 。MS 277(M＋H)。
流程XVI之化合物 39 及 41 ：第三－丁基(E)－4－[2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－3－羥基－哌啶基－1－羧酸酯( 38 ) 在0℃下，以第三－丁基過氧化氫(2.5毫升，9.09毫莫耳，5－6 M，10%於十一烷中)經由一注射器處理SeO2 (0.5克，6.06毫莫耳)於CH2 Cl2 (5毫升)中之料漿。於20分鐘後，以亞乙基26(1.44克，4.04毫莫耳)於CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液處理反應混合物並在室溫下攪拌形成之混合物12小時。謹慎地藉添加15%之含水硫代硫酸鈉(15毫升)停止反應並以CH2 Cl2 (25毫升)稀釋反應混合物。分離諸層，以15%之含水硫代硫酸鈉(15毫升)清洗有機層，並經乾燥(MgSO4 )、過濾及於真空中濃縮。藉瞬間層析(矽膠，0－75%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得白色固體之標題化合物38 (0.51克，33%)。MS 373(M＋H)。
(E)－4－[2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－3－羥基哌啶( 39 ) 此係藉如27 之合成相同的程序予以製備，但使用38 替換26 。MS 273(M＋H)。
(E)－第三－丁基4－[2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－3－甲氧亞胺基－哌啶基－1－羧酸酯( 40 ) 在25℃下以Dess－Martin過碘烷(0.254克，0.60毫莫耳)處理38 (0.51克，1.37毫莫耳)於CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液。於1小時後，以CH2 Cl2 (25毫升)稀釋反應混合物，以10%含水NaHCO3 (3 x 25毫升)清洗，經乾燥(MgSO4 )、過濾及於真空中濃縮。殘餘物在無進一步純化下被使用於下一步驟。將殘餘物(於吡啶(6毫升)中)於甲醇(36毫升)中之溶液以甲氧基胺氯化氫(0.835克，6.0毫莫耳)處理。於2分鐘後，加溫反應混合物至迴流5小時，以乙酸乙酯(25毫升)稀釋，以10%含水NaHCO3 (3 x 25毫升)清洗，經乾燥(MgSO4 )、過濾及於真空中濃縮，獲得橙色殘餘物之40 (230毫克，42%)。殘餘物在無進一步純化下被使用於下一步驟。
(E)－4－[2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－3－甲氧亞胺基－哌啶( 41 ) 此係藉如27 之合成相同的程序予以製備，但使用40 替換26 。MS 300(M＋H)。
流程XVII之化合物 43 ：(Z)－第三－丁基4－[2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－甲基亞乙基]－3－羥基－哌啶基－1－羧酸酯( 42 ) 在0℃下，以第三－丁基過氧化氫(4毫升，22毫莫耳，5－6M，10%於十一烷中)經由一注射器處理SeO2 (1.3克，11.4毫莫耳)於CH2 Cl2 (15毫升)中之料漿。於20分鐘後，以亞乙基29 (3.4克，9.1毫莫耳)於CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液處理反應混合物並在室溫下攪拌形成之混合物12小時。謹慎地藉添加15%之含水硫代硫酸鈉(15毫升)停止反應並以CH2 Cl2 (25毫升)稀釋反應混合物。分離諸層，以15%之含水硫代硫酸鈉(15毫升)清洗有機層，並經乾燥(MgSO4 )、過濾及於真空中濃縮。藉瞬間層析(矽膠，0－75%乙酸乙酯/己烷)之純化獲得白色固體之標題化合物42 (1.2克，34%)。MS 387(M＋H)
(Z)－4－[2－(1,3－二氧－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)1－甲基－亞乙基]－3－羥基－哌啶( 43 ) 此係藉如27 之合成相同的程序予以製備，但使用42 替換26 。MS 287(M＋H)。
流程XVIII之化合物 48 ： 根據美國專利案5837715製備第三－丁基－3－氟－4－氧哌啶基－1－羧酸酯( 44 ) 。
( E/Z )第三－丁基4－(2－乙氧基－2－氧亞乙基)－3－氟哌啶基－1－羧酸酯( 45 ) 此係藉如24 之合成相同的程序予以製備，但使用44 替換1－(第三－丁氧基羰基)－4－哌啶酮。MS 288(M＋H)。
( E/Z )第三－丁基4－(2－羥基亞乙基)－3－氟哌啶基－1－羧酸酯( 46 ) 此係藉如25 之合成相同的程序予以製備，但使用45 替換24 。MS 246(M＋H)。
( E/Z )第三－丁基4－[2－(1,3－二氫－1,3－二氧－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－3－氟－哌啶基－1－羧酸酯( 47 ) 此係藉如26 之合成相同的程序予以製備，但使用46 替換25 。MS 375(M＋H)。
( E/Z )－4－[2－(1,3－二氫－1,3－二氧－2H－異吲哚－2－基)亞乙基]－3－氟哌啶三氟乙酸酯( 48 ) 此係藉如27 之合成相同的程序予以製備，但使用47 替換26 。MS 275(M＋H)。
流程XIX之化合物 Z －53 和 E －53 ：乙基1－[3－甲基－1－(苯基甲基)－4－亞哌啶基]－1－氟乙酸酯( 50 ) 此係藉如24 之合成相同的程序予以製備，但使用49 替換1－(第三－丁氧基羰基)－4－哌啶酮和使用三乙基2－氟膦基乙酸酯替換三乙基膦基乙酸酯。MS 292(M＋H)。
2－[3－甲基－1－(苯基甲基)－4－亞哌啶基]－2－氟乙醇( E －51 和 Z －51 ) 在氮氣下，以Super－HydrideT M 溶液(23毫升，23毫莫耳，1.0 M於四氫呋喃中，Aldrich)處理0℃之50 (2.68克，9.19毫莫耳)於四氫呋喃(50毫升)中之溶液。於1小時後，將反應混合物謹慎地以甲醇(10毫升)處理，以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，以10%含水NaHCO3 清洗(3 x 50毫升)，予以乾燥(MgSO4 )及於真空中濃縮。藉MPLC純化(矽膠，0－50%乙酸乙酯/己烷)，獲得無色油之Z－異構物51 (0.84克，37%)(MS 250(M＋H))和無色油之E－異構物51 (0.97克，42%)(MS 250(M＋H))。
(Z)－2－[2－(3－甲基－1－(苯基甲基)－4－亞哌啶基)－2－氟乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮( Z －52 ) 此係藉如26 之合成相同的程序予以製備，但使用Z－51 替換25 。MS 379(M＋H)。
(E)－2－[2－(3－甲基－1－(苯基甲基)－4－亞哌啶基)－2－氟乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮( E －52 ) 此係藉如26 之合成相同的程序予以製備，但使用E－51 替換25 。MS 379(M＋H)。
(Z)－2－[2－氟－2－(3－甲基－4－亞哌啶基)－乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮氯化氫( Z－53 ) 將Z－52 (0.550克，1.45毫莫耳)和1－氯乙基氯甲酸酯(0.63毫升，5.8毫莫耳)於二氯乙烷(15毫升)中之混合物加溫至迴流溫度2小時。使形成之溶液冷卻至室溫並於真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(50毫升)並加溫至迴流溫度2小時。使反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮，獲得白色固體。以二乙醚(2x)清洗殘餘物並乾燥，獲得Z－53 (260毫克，55%)，為白色固體MS 289(M＋H)。
(E)－2－[2－氟－2－(3－甲基－4－亞哌啶基)－乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮氯化氫( E－53 ) 此係藉如Z－52 之合成相同的程序予以製備，但使用E－52 替換Z－52 。MS 289(M＋H)。
4－(2－氧－亞丙基)哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 54 ) 係如國際專利公開案WO0285901所述之相同程序予以製備。
4－(1－氯－2－氧－亞丙基)哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 55 ) 以1,1,1－三(乙醯氧基)－1,1－二氫－2－苯碘氧基－3(1H)－酮(17.0克，40.1毫莫耳)處理在25℃下之氯化四丁銨(11.1克，40.1毫莫耳)於CH2 Cl2 (50毫升)中之料漿，並攪拌形成之淡黃色溶液10分鐘。以54 於CH2 Cl2 (50毫升)中之溶液處理反應混合物並攪拌形成之溶液3小時。小心地將淡黃色溶液倒入碳酸氫鈉之10%水溶液(10毫升)中，以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋以引起沉澱，予以過濾並將沉澱物棄置。以碳酸氫鈉之10%水溶液(1 x 100毫升)、食鹽水(1 x 100毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )並於真空中濃縮。藉MPLC(0－40%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得為無色油之55 (1.24克，34%)。MS 274(M＋H)。
4－(1－氯－2－羥基亞丙基)哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 56 ) 在25℃下，以硼氫化鈉(102毫克，2.72毫莫耳)處理55 (1.24克，4.53毫莫耳)於乙醇(25毫升)中之溶液。於1小時後，於真空中濃縮反應混合物，以乙酸乙酯(40毫升)稀釋，小心地以5%含水氫氯酸(1 x 25毫升)處理，分離諸層，及乾燥(MgSO4 )。將形之溶液於真空中濃縮，獲得為無色殘餘物之56 (902.1毫克，72%)。其在未進一步純化下被使用。MS 298(M＋Na)。
4－[1－氯－2－(1,3－二氧－1,3－二氫－異吲哚－2－基)－亞丙基]哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 57 ) 此係藉如26 之合成相同的程序予以製備，但使用56 替換25 。MS 427(M＋Na)。
2－[(2－氯－1－甲基－2－(4－亞哌啶)乙基)－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮( 58 ) 此係藉如27 之合成相同的程序予以製備，但使用56 替換26 。MS 305(M＋H)。
1－二苯甲基吖丁啶－3－酮(XX)係根據描述於Claiborne等人之WO 01/01988之程序予以製備。
乙基1－[1－二苯基甲基吖丁啶－3－亞基]－1－氟乙酸酯( 122 ；R 5 ＝F) 在0℃下，將三乙基2－氟－2－膦基乙酸酯(0.63毫升，3.10毫莫耳)添加至於無水THF(6毫升)中之NaH(60%於油中，115毫克，2.87毫莫耳)。於攪拌15分鐘後，添加於無水THF(6毫升)中之酮121 (562毫克，2.37毫莫耳)溶液。反應被加溫至室溫並予以攪拌過夜。以乙酸乙酯(100毫升)稀釋反應，以飽和NaHCO3 (2 x 100毫升)清洗，經乾燥(MgSO4 )、過濾及於真空下濃縮。層析粗產物(10% CH2 Cl2 )，獲得呈黃色油之酯122 (R5 ＝F)(392毫克，66%)。MS 326(M＋H)。
乙基1－[1－二苯基甲基吖丁啶－3－亞基]－1－氯乙酸酯( 123 ；R 5 ＝Cl) 此係以類似於上述之程序的方式予以製備，但於反應中使用三乙基2－氯－2－膦基乙酸酯替換三乙基2－氟－2－膦基乙酸酯。酯123 (R5 ＝Cl)被分離為白色固體(77%)。MS 342，344(M＋H)。
2－(1－二苯基甲基吖丁啶－3－亞基)－2－氟乙醇( 124 ；R 5 ＝F) 在－78℃下，將DIBAL(1.0M於甲苯中，4.2毫升，4.2毫莫耳)添加至酯122 (R5 ＝F)(510毫克，1.56毫莫耳)於甲苯(8毫升)中之溶液中，歷經數分鐘。攪拌反應5小時，然後藉緩慢添加甲醇於甲苯中之溶液使反應停止。以乙酸乙酯(100毫升)稀釋反應，以NaOH(1N，2 x 50毫升)及水(50毫升)清洗，經乾燥(MgSO4 )及於真空下濃縮，在以乙醚/己烷滴定後，獲得淺黃色固體之醇124 (R5 ＝F，289毫克，65 %)。MS 284(M＋H)。
2－(1－二苯基甲基吖丁啶－3－亞基)－2－氯乙醇( 125 ；R 5 ＝Cl) 此係藉類似於上述程序之方式予以製備，但使用123 (R5 ＝Cl)替換酯122 (R5 ＝F)。醇125 (R5 ＝Cl)藉層析(20%乙酸乙酯/己烷)分離，為白色固體。MS 300，302(M＋H)。
2－[2－(1－二苯基甲基吖丁啶－3－亞基)－2－氟乙基]異吲哚－1,3－二酮( 126 ；R 5 ＝F) 在0℃下，將DIAD(0.89毫升，4.489毫莫耳)添加至醇124 (R5 ＝F)(1.00克，3.533毫莫耳)、三苯基膦(1.14克，4.34毫莫耳)和酞醯亞胺(0.648克，4.527毫莫耳)於無水THF(30毫升)中之溶液中。反應被加溫至室溫並攪拌36小時。蒸發揮發物並在矽膠(5%乙酸乙酯/己烷)上進行殘餘物層析，獲得酞醯亞胺126 (R5 ＝F)(952毫克，65%)，為白色固體。MS 413(M＋H)。
2－[2－(1－二苯基甲基吖丁啶－3－亞基)－2－氯乙基]異吲哚－1,3－二酮( 127 ；R 5 ＝Cl) 藉類似於上述程序之方式予以製備，但使用125 (R5 ＝Cl)替換醇124 (R5 ＝F)。酞醯亞胺127 (R5 ＝Cl)藉層析(15%乙酸乙酯/己烷)分離，為白色固體(68%)。MS 429，431(M＋H)。
2－(2－吖丁啶－3－亞基－2－氟乙基)異吲哚－1,3－二酮( 128 ；R 5 ＝F) 在氮氣氛圍下，將於1,2－二氯乙烷(20毫升)中之酞醯亞胺126(R5 ＝F)(350毫克，0.8491毫莫耳)和ACE－Cl(0.50毫升，4.65毫莫耳)在迴流溫度下加熱24小時。於冷卻後，蒸發灰發物並添加甲醇(25毫升)至形成之殘餘物中。於甲醇蒸發後將其在迴流溫度下加熱3小時，獲得128(R5 ＝F)，為米色粉末(230毫克，96%)。MS 247(M＋H)。
2－(2－吖丁啶－3－亞基－2－氯乙基)異吲哚－1,3－二酮氯化氫(129；R 5 ＝Cl) 此係依類似上述程序之方式予以製備，但於反應中使用127 (R5 ＝Cl)替換酞醯亞胺126 (R5 ＝F)。化合物被分離成白色粉末(86%)。MS 263，265(M＋H)。
第三－丁基4－(1,2－二氯亞乙基)哌啶基－1－羧酸酯( 131 ；R 5 ＝Cl) 在0℃下，以甲烷磺醯氯(6.8毫升，48.60毫莫耳)處理30 (R5 ＝Cl)(4.24克，16.20毫莫耳)和三乙胺(6.8毫升，48.60毫莫耳)於CH2 Cl2 (120毫升)中之溶液，然後是予以加溫至室溫並攪拌過夜。藉添加飽和含水NaHCO3 (100毫升)使形成之混合物淬冷，並將產物萃取於CH2 Cl2 中。藉瞬間層析(0－20%乙酸乙酯/己烷)純化獲得白色固體之標題化合物(3.1克，68%)。
第三－丁基4－(2－氯－1－氟亞乙基)哌啶基－1－羧酸酯( 130 ；R 5 ＝F) 此係依類似上述程序之方式予以製備，但使用醇28 (R5 ＝F)替換醇30 (R5 ＝Cl)。
第三－丁基4－[2－(N－苄基－N－甲基胺基)－1－氯亞乙基]哌啶基－1－羧酸酯( 133 ；R 5 ＝Cl；R 9 ＝甲基；R 10 ＝苄基) 在室溫下以N－苄基甲基胺(0.45毫升，3.43毫莫耳)處理131 (R5 ＝Cl)(600毫克，2.14毫莫耳)和三乙胺(1.5毫升，10.71毫莫耳)於乙腈(18毫升)中之溶液並攪拌過夜。將形成之混合物於異空中濃縮，將殘餘物以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(2 x 10毫升)清洗及乾燥(MgSO4 )。藉瞬間層析(0－15%乙酸乙酯/己烷)純化獲得白色固體之標題化合物(690毫克，88%)。MS 365(M＋H)。
第三－丁基4－[2－(N－苄基－N－甲基胺基)－1－氟亞乙基]哌啶基－1－羧酸酯( 132 ；R 5 ＝F；R 9 ＝甲基；R 10 ＝苄基) 此係依類似上述程序之方式予以製備，但使用氯化物131 (R5 ＝F)替換氯化物131 (R5 ＝Cl)。MS 349(M＋H)。
N－苄基－N－甲基－(2－氯－2－哌啶－4－亞基)乙胺( 135 ；R 5 ＝Cl；R 9 ＝甲基；R 10 ＝苄基) 在室溫下將133 (R5 ＝Cl)(690毫克，1.89毫莫耳)溶解於CH2 Cl2 (15毫升)中，並以三氟乙酸(1.5毫升)處理。於5小時後，將反應混合物於真空中濃縮，獲得油狀之標題化合物(定量)，其在無進一步純化下被使用於下一步驟。MS 265(M＋H)。
N－苄基－N－甲基－(2－氟－2－哌啶－4－亞基)乙胺( 134 ；R 5 ＝F；R 9 ＝甲基；R 10 ＝苄基) 此係依類似上述程序之方式予以製備，但使用胺132 (R5 ＝F)替換胺133 (R5 ＝Cl)。MS 249(M＋H)。
表9列出依類似上述程序之方式所製備之經Boc－保護之胺(136－147 )及衍生之胺(148－159 )。用於製備241 之2－(2－胺基乙基)－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮係藉類似於Tetrahedron Asymmetry 2000，11，1907所述程序予以合成。
4－(溴－氰基－亞甲基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 278 ) 在0℃，於氮氣下將氫化鈉(0.76克，19.0毫莫耳)於THF(75毫升)中之料漿小心地以二乙基氰基甲基膦酸酯(3.4克，19.0毫莫耳)經由注射器予以處理。於放氣停止後，經由滴液漏斗以溴(3.04克，19.0毫莫耳)處理反應混合物歷時10分鐘，並使形成之混合物攪拌2小時。以氫化鈉(0.76克，19.0毫莫耳)處理反應混合物，在0℃下攪拌形成之料漿30分鐘。逐滴添加1－(第三－丁氧基羰基)－4－哌啶酮(2.52克，12.7毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液，歷時10分鐘，並使形成之溶液在室溫下攪拌過夜。藉添加水(50毫升)使反應停止，將形成之混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，以飽和NH4 Cl(100毫升)、食鹽水(100毫升)清洗，並於真空中濃縮。藉層析純化(EtOAc/己烷＝1：4)，產生白色固體之標題化合物(2.8克，74%)。MS 301(M＋H)。
4－(1－氰基－2－羥基－亞乙基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 279 ) 在室溫下將AlMe3 (2.0M於己烷中，10.5毫升，21毫莫耳)至2,6－二苯基苯酚(10.5克，42毫莫耳)於60毫升CH2 Cl2 中之溶液中。觀察氣體放出，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。冷卻溶液至0℃，逐滴添加於6毫升CH2 Cl2 中之1,3,5－三噁烷(630毫克，7毫莫耳)並攪拌溶液1小時。於另一燒瓶中，在－40℃下，將4－(溴－氰基－亞甲基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯(2.1克，7毫莫耳)溶解於20毫升THF中並逐滴添加溴化異丙基鎂(1M於THF中，8.4毫升，8.4毫莫耳)於此溶液中。在－40℃至－30℃下攪拌混合物1.5小時。將以上新鮮製備之格利納藥劑逐滴添加至甲醛溶液中並在0℃下攪拌混合物1小時。小心地添加水並以乙酸乙酯萃取混合物。藉層析純化(EtOAc/己烷＝1：1)，產生白色固體之標題化合物(800毫克，45%)。MS 253(M＋H)。
4－[1－氰基－2－(1,3－二氧－1,3－二氫－異吲哚－2－基)－亞乙基]－哌啶－1－羧酸第三－丁酯( 280 ) 此化合物係以類似26 合成之方式予以製備，但使用279 替換25 。MS 382(M＋H)。
3－(1,3－二氧－1,3－二氫－異吲哚－2－基)－2－哌啶－4－亞基－丙腈( 281 ) 此係以類似27 合成之方式予以製備，但使用280 替換26 。MS 282(M＋H)。
終產物之製備
7－[4－(2－胺基－1－氟－亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸( 1 ) 在氮氣下以7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸(222毫克，0.787毫莫耳)處理胺31 (612毫克，1.57毫莫耳)和三乙胺(0.7毫升，5.0毫莫耳)於乙腈(4毫升)中之溶液並攪拌反應混合物12小時。將形成之混合物於真空中濃縮，將殘餘物以水(3 x 10毫升)清洗。使殘餘物乾燥15分鐘。收集固體，懸浮於甲醇(5毫升)中並以肼(1毫升)處理反應混合物。於5分鐘後，加溫反應混合物至回流並攪拌形成之混合物1小時。於真空中濃縮反應混合物，以水稀釋並藉過濾收集固體。以水(3 x 20毫升)清洗偏白產物，使其乾燥過夜，獲得標題化合物1 (40.4毫克，13%)。MS 391(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－氟－亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸三氟乙酸鹽( 5 ) 在氮氣下以二乙醯基喹啉硼酸酯17 (300毫克，0.60毫莫耳)處理胺31 (311毫克，0.80毫莫耳)和三乙胺(0.55毫升，4.0毫莫耳)於乙腈(4毫升)中之溶液。於5分鐘後，加溫反應混合物至迴流並攪拌反應混合物12小時。使形成之混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮，將殘餘物以水(3 x 10毫升)清洗。將殘餘物溶解於四氫呋喃(3毫升)中，並在室溫下以10%含水氫氯酸(5毫升)處理。於30分鐘後，於真空中濃縮反應混合物，以水稀釋(10分鐘)並藉過濾收集固體。以水(3 x 5毫升)清洗固體殘餘物，使其乾燥15分鐘。收集固體，懸浮於甲醇(5毫升)中並以肼(1毫升)處理反應混合物。於5分鐘後，加溫反應混合物至迴流溫度並攪拌形成之混合物1小時。於真空中濃縮反應混合物，並藉HPLC(逆相C－18管柱，0－55%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，獲得5 之三氟乙酸鹽(61.3毫克，20%)，為淺黃色固體。MS 390(M＋H)。
7－[3－(2－胺基－1－氟－亞乙基)吖丁啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸( 80 ) 將於乙腈(10毫升)中之7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫啶－3－羧酸(57毫克，0.2016毫莫耳)、胺128 (R5 ＝F)(67毫克，0.2389毫莫耳)和三乙胺(0.5毫升)在迴流溫度下加熱過夜。於冷卻後，蒸發揮發物並懸浮殘餘物於水(25毫升)中。藉過濾及乾燥收集形成之固體。添加乙醇(5毫升)，接著添加肼(0.01毫升，0.3138毫莫耳)至固體。在揮發物蒸發後，在迴流溫度下加熱反應混合物1小時。添加水(15毫升)至殘餘物並藉過濾收集形成之固體，以額外的水清洗並乾燥，獲得偏白粉末87 (49.1毫克，69%)。MS 363(M＋H)。
7－[3－(2－胺基－1－氟－亞乙基)吖丁啶－1－基]－1－環丙基－8－二氟甲氧基－6－氟－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸( 160 ) 將胺128 (R5 ＝F)(83毫克，0.2923毫莫耳)、二乙醯基喹啉硼酸酯83 (111毫克，0.2413毫莫耳)和三乙胺(0.5毫升)於乙腈(10毫升)中之溶液在迴流溫度下加熱過夜。蒸發揮發物，然後將THF(5毫升)及10%含水HCl(4毫升)添加至殘餘物中。攪拌此混合物約1小時。藉過濾收集形成之固體，以水清洗並乾燥。添加乙醇(4毫升)及肼(0.01毫升)至固體，然後在迴流溫度下加熱反應1.5小時。於真空中蒸發乙醇並添加水(20毫升)至剩餘物質中。收集固體並乾燥，獲得160 (20%)，為黃色固體。MS 428(M＋H)。
7－{4－(2－(N－苄基－N－甲基胺基)－1－氯亞乙基)哌啶－1－基}－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸三氟乙酸鹽( 161 ) 在氮氣下以二乙醯基喹啉硼酸酯19 (727毫克，1.72毫莫耳)處理胺135(1.89毫莫耳)和三乙胺(1.2毫升，8.59毫莫耳)於乙腈(15毫升)中之溶液。於5分鐘後，加溫反應混合物至迴流溫度並攪拌反應混合物24小時。使形成之混合物冷卻至室溫，然後於真空中濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(5毫升)中，並在室溫下以10%含水氫氯酸(5毫升)處理並攪拌過夜。於真空中濃縮形成之混合物，並藉HPLC(逆相C－18管柱，30－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，獲得161 之三氟乙酸鹽(632毫克，56%)，為黃色固體。MS 540(M＋H)。
7－{4－(2－(N－苄基－N－甲基胺基)－1－氯亞乙基)哌啶－1－基}－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸( 162 ) 在氮氣下以7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸(113毫克，0.40毫莫耳)處理胺135(0.48毫莫耳)和三乙胺(0.28毫升，2.0毫莫耳)於乙腈(7毫升)中之溶液。於5分鐘後，加溫反應混合物至迴流溫度並攪拌反應混合物24小時。使形成之混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮並以水稀釋殘餘物。藉過濾收集產物，然後以水及小量甲醇清洗，獲得標題化合物(178毫克，87%)，為白色固體。MS 511(M＋H)。
7－[4－(2－(羥基亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸( 163 ) 在氮氣下以7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸(200毫克，0.71毫莫耳)處理胺103 (256毫克，1.06毫莫耳)和三乙胺(0.5毫升，3.55毫莫耳)於乙腈(4毫升)中之溶液並攪拌反應混合物16小時。使形成之混合物於真空中濃縮並以水(3 x 10毫升)清洗殘餘物，使其乾燥過夜，獲得標題化合物163(105毫克，40%)。MS 374(M＋H)。
7－[4－(羥基亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸( 164 ) 在氮氣下以二乙醯基喹啉硼酸酯17 (125毫克，0.60毫莫耳)處理胺103 (146毫克，0.61毫莫耳)和三乙胺(0.55毫升，4.0毫莫耳)於乙腈(4毫升)中之溶液。於5分鐘後，加溫反應混合物至迴流溫度並攪拌反應混合物12小時。使形成之混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮並將殘餘物以水(3 x 10毫升)清洗。將殘餘物溶解於四氫呋喃(3毫升)中，並在室溫下以10%含水氫氯酸(5毫升)處理。於30分鐘後，於真空中濃縮反應混合物，以水稀釋(10分鐘)並藉過濾收集固體。以水(3 x 5毫升)清洗固體殘餘物並使其乾燥15分鐘。收集固體，獲得157 (5.1毫克，2.2%)，為淺黃色固體。MS 373(M＋H)。
1－環丙基－6－氟－7－[4－(1－氟－2－異丙基胺基－亞乙基)－哌啶－1－基]－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸三氟乙酸鹽( 252 ) 在氮氣氛圍下，將於無水乙腈(2毫升)中之胺246 (0.12毫莫耳)、二氟硼酸酯223 (34毫克，0.10毫莫耳)和三乙胺(0.07毫升)在迴流溫度下加熱24小時。於冷卻後，於真空中蒸發揮發物。添加乙醇(5毫升)及三乙胺(0.5毫升)至殘餘物中。在迴流溫度下加熱19小時。蒸發揮發物並藉HPLC(逆相C－18管柱，36－50%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，獲得252 之三氟乙酸鹽(11.4毫克，20%)，為淺黃色固體。MS 462(M＋H)。
(E)－7－[3－(2－胺基－1－氟－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸三氟乙醯鹽( 253 ) 在氮氣下以7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸(65毫克，0.230毫莫耳)處理胺E－232 (0.276毫莫耳)和三乙胺(0.16毫升，1.152毫莫耳)於乙腈(5毫升)中之溶液。於5分鐘後，加熱反應混合物至迴流溫度並攪拌反應混合物24小時。使形成之混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。將殘餘物再懸浮於甲醇(5毫升)中並以肼(1毫升)處理反應混合物。在室溫下攪拌形成之混合物過夜，並在真空中濃縮。藉HPLC(逆相C－18管柱，25－40%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，獲得E－232 之三氟乙酸鹽(95.6毫克，82%)，為白色固體。MS 391(M＋H)。
(E)－7－[3－(2－胺基－1－氟－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸三氟乙酸鹽( 256 ) 在氮氣下，以二乙醯基喹啉硼酸酯17 (85毫克，0.217毫莫耳)處理胺E－232 (0.260毫莫耳)和三乙胺(0.15毫升，1.085毫莫耳)於乙腈(5毫升)中之溶液。於5分鐘後，加熱反應混合物至迴流溫度並攪拌反應混合物24小時。使形成之混合物冷卻至室溫，然後於真空中濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(2毫升)中，並在室溫下以10%含水氫氯酸(2毫升)處理並攪拌過夜。於真空中濃縮形成之混合物，將殘餘物再懸浮於甲醇(2毫升)中並以肼(0.5毫升)處理反應混合物。在室溫下攪拌形成之混合物過夜，並在真空中濃縮。藉HPLC(逆相C－18管柱，25－50%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，獲得256 之三氟乙酸鹽(27毫克，25%)，為黃色固體。MS 390(M＋H)。
(E)－7－[3－(2－胺基－1－氯－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸三氟乙酸鹽( 261 ) 在氮氣氛圍下，將於無水乙腈(5毫升)中之胺E－233 (0.256毫莫耳)、二氟硼酸酯223 (73毫克，0.213毫莫耳)和三乙胺(0.15毫升)在迴流溫度下加熱24小時。於冷卻後，於真空中蒸發揮發物。添加乙醇(5毫升)及三乙胺(0.5毫升)至殘餘物中。在迴流溫度下加熱19小時。蒸發揮發物並將殘餘物再懸浮於甲醇(2毫升)中並以肼(0.5毫升)處理反應混合物。在室溫下攪拌形成之混合物過夜，並在真空中濃縮。藉HPLC(逆相C－18管柱，35－50%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，獲得261 之三氟乙酸鹽(26.6毫克，23%)，為黃色固體。MS 436(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸( 7 ) 在氮氣氛圍下，將於無水乙腈(250毫升)中之胺33 (34.95毫莫耳)、二氟硼酸酯223 (7.29克；21.25毫莫耳)和三乙胺(35毫升)在迴流溫度下加熱36小時。於冷卻後，於真空中蒸發揮發物。添加乙醇(350毫升)及三乙胺(30毫升)至殘餘物中。在迴流溫度下加熱38小時。蒸發揮發物並添加水(250毫升)至殘餘物。藉過濾收集形成之固體，以額外之水清洗及乾燥。將固體懸浮於乙醇(100毫升)中並添加肼(2.5毫升；80毫莫耳)。在氮氣下加熱反應至60℃達2小時。蒸發揮發物。於添加水至殘餘物後，收集固體，以水清洗及乾燥，獲得7 。MS 436(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－氯－亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－5－甲基－4－氫－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸( 263 ) 在氮氣氛圍下，將於無水乙腈(10毫升)中之胺33 (1.15毫莫耳)、二氟硼酸酯224 (145毫克；0.4433毫莫耳)和三乙胺(2.5毫升)在迴流溫度下加熱48小時。蒸發揮發物。添加1,2－二氯乙烷(10毫升)、乙醇(20毫升)及三乙胺(2毫升)並在迴流溫度下加熱懸浮液36小時。蒸發揮發物。添加水(30毫升)至殘餘物。藉過濾收集形成之固體，以水清洗及乾燥，獲得經酞醯亞胺－保護之胺(226毫克，93%)。在60℃下加熱此固體(220毫克；0.40毫莫耳)和肼(0.05毫升；1.59毫莫耳)5.5小時。蒸發揮發物並將水(25毫升)添加至膠質狀殘餘物中。於數分鐘後，形成固體。將其過濾、以水清洗及乾燥。分離263 ，為米色粉末(146毫克；87%)。MS 420(M＋H)。
7－[3－(2－胺基－1－氯亞乙基)吖丁啶－1－基]－1－(6－胺基－3,5－二氟吡啶－2－基)－8－氯－6－氟－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸( 268 ) 在氮氣氛圍下，將於無水乙腈(10毫升)中之1－(6－胺基－3,5－二氟－2－吡啶基)－8－氯－6,7－二氟－1,4－二氫－4－氧－喹啉－3－羧酸(0.412毫莫耳)(藉描述於WO09/11068及美國專利案4,885,386中之方法予以製備)、胺129 (0.455毫莫耳)和三乙胺(0.3毫升)在55℃下加熱1小時。於冷卻後，於真空中蒸發揮發物。添加水至殘餘物中。藉過濾收集形成之固體，以額外之水清洗及乾燥。將固體懸浮於甲醇(10毫升)中並以肼(0.1毫升，2.233毫莫耳)處理。在氮氣氛圍下攪拌反應6小時。蒸發揮發物。於添加水至殘餘物後，收集固體，以甲醇清洗及乾燥，獲得標題化合物(37%)。MS 501(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－(6－胺基－3,5－一氟吡啶－2－基)－8－氯－6－氟－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸( 270 ) 在氮氣氛圍下，將於無水二甲基亞碸(1.5毫升)中之胺33 (1.0毫莫耳)、1－(6－胺基－3,5－二氟－2－吡啶基)－8－氯－6,7－二氟－1,4－二氫－4－氧－喹啉－3－羧酸(0.5毫莫耳)(藉描述於WO09/11068及美國專利案4,885,386中之方法予以製備)和三乙胺(1.0毫升)在70℃下加熱1小時。然後，添加乙醇(25毫升)至反應中，在90℃加熱10分鐘。於冷卻後，藉過濾收集形成之固體，以額外之乙醇清洗及乾燥。將固體懸浮於乙醇(10毫升)中並添加甲胺(33%於乙醇中，0.15毫升)。在氮氣氛圍下攪拌反應70小時。蒸發揮發物。於添加水至殘餘物後，收集固體，以水清洗及乾燥，獲得標題化合物(57%)。MS 529(M＋H)。
(S)－9－[4－(2－二甲基胺基－1－氟－亞乙基)－哌啶－1－基]－8－二氟－2，3－二氫－3－甲基－7－氧－7H－吡啶並[1,2,3－de]－1,4－苯并噁嗪－6－羧酸( 295 ) 於乙腈(7毫升)中之溶液157 (0.553毫莫耳)中添加(S)－(－)－9,10－二氟－2,3－二氫－3－甲基－7－氧－7H－吡啶並[1,2,3－de]－1,4－苯并噁嗪－6－羧酸(0.0762克，0.271毫莫耳)，然後是三乙胺(0.79毫升)。將此混合物迴流5天，然後於真空中去除溶劑。將形成之固體溶解於二甲基亞碸中並藉HPLC(逆相C－18管柱，10－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化。將所收集之區分物凍乾，以提供0.0052克之黃色固體(TFA鹽，3.5%產率)。MS 434(M＋H)。
7－[4－(1－氯－2－二甲基胺基－亞乙基)－哌啶－1－基]－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸三氟乙酸鹽( 298 ) 於149(0.506毫莫耳)於乙腈(7毫升)中之溶液添加1－環丙基－1,4－二氫－6,7－二氟－4－氧－喹啉－3－羧酸(0.0699克，0.264毫莫耳)，然後是三乙胺(0.76毫升)。將此混合物迴流5天，然後於真空中去除溶劑。將形成之固體溶解於二甲基亞碸中並藉HPLC(逆相C－18管柱，10－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化。將所收集之區分物凍乾，以提供0.1024克之棕褐色固體(TFA鹽，71%產率)。MS 434(M＋H)。
表4列出根據以上詳細描述之實驗程序所製備之本發明之其他化合物。在啶2－4 、59－63 、69 及173－176 的情況中，使用類似於化合物1 之實驗程序來製備。在啶171 、172 、185 及271 的情況中，使用類似於163 之程序來製備。在啶81 、183 及184 的情況中，使用類似於80 之實驗程序來製備。在啶165－170 、177－182 、186 及247 的情況中，使用類似於162 之程序來製備。在啶254 及255 的情況中，使用類似於化合物253 之實驗程序來製備。喹諾酮262 及273 係依類似於上述7 之製備的方式予以製備。就喹諾酮6 、8－15 、64－66 、70 、71 、73 、78 、187 、188 、201－204 、206－208 、210 、272 及274－277 ，使用類似於化合物5 之實驗程序來製備。除了上述方法外，喹諾酮7 亦可依類似於上述5 之方式予以製備。就喹諾酮76 、77 、189 、205 及209 ，使用類似於160 之程序來製備。就喹諾酮190－200 及248－251 ，使用類似於161 之程序來製備。就喹諾酮211 ，使用類似於163 之程序來製備。在喹諾酮257－260 之情況中，使用類似於化合物256 之實驗程序來製備。喹諾酮269 係依類似於喹諾酮268 之方式予以製備。喹諾酮299 及300 係依類似於喹諾酮298 之方式予以製備。喹諾酮301 係依類似於喹諾酮256 之方式予以製備。喹諾酮302 及303 係依類似於喹諾酮261 之方式予以製備。
7－[4－(1－氯－2－二甲基胺基亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧醯二氟乙酸鹽( 72 ) 將161 (160毫克，0.24毫莫耳)之溶液溶解於1,2－二氯乙烷(4毫升)中並於氮氣下以1－氯乙基氯甲酸酯(0.8毫升，7.3毫莫耳)處理。於5分鐘後，加溫反應混合物至迴流溫度並攪拌反應混合物3小時。使形成之混合物冷卻至室溫，然後於真空中濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(5毫升)中，在室溫下藉添加NaHCO3 和水將其調整至pH>7並攪拌過夜。於真空中濃縮形成之混合物，藉HPLC(逆相C－18管柱，35－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，獲得72 之三氟乙酸鹽(37毫克，27%)，為黃色固體。MS 450(M＋H)。
表10列出根據以上類似程序所製備之終產物(74 、75 、79 、213－220 )。
1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－7－[4－(2－甲基胺基亞乙基)哌啶－1－基]－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧醯三氟乙酸鹽( 221 ) 於氮氣下及於室溫中，以10% Pd/C(35毫克，7.3毫莫耳)處理161 (70毫克，0.11毫莫耳)於甲醇/甲酸(v/v＝20/1)(14毫升)中之溶液並攪拌3小時。將形成之混合物過濾及於真空中濃縮。藉HPLC(逆相C－18管柱，35－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化殘餘物，獲得221 之三氟乙酸鹽(8.3毫克，15%)，為黃色固體。MS 416(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－氟亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－8－二氟甲氧基－4－氧－1,4－二氫－略啉－3－羧酸( 68 ) 以Pd2 (dba)3 (66毫克，0.072毫莫耳)處理胺31 (534毫克，1.94毫莫耳)、喹諾酮67(587毫克，1.46毫莫耳)(如EP1031569所述予以製備)、碳酸銫(717毫克，2.2毫莫耳)、(1S)－[1,1’－聯萘]－2,2’－二基雙[二苯基膦](137毫克，0.22毫莫耳)於甲苯(75毫升)中之溶液，並加溫反應混合物至迴流。於12小時後，使形成之混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮，並以水(3 x 10毫升)清洗殘餘物。藉HPLC(0－100%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得黃色殘餘物。將殘餘物溶解於濃縮之氫氯酸(5毫升)並加溫至迴流。於3小時後，於真空中濃縮反應混合物，以水(10毫升)稀釋並藉過濾收集固體。以水(3 x 5毫升)清洗固體殘餘物並使其乾燥15分鐘。收集固體並再懸浮於甲醇(5毫升)中，以肼(1毫升)處理反應混合物。於5分鐘後，將反應混合物加溫至迴流並攪拌形成之混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物並藉HPLC(逆相C－18管柱，0－55%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化，獲得標題化合物68 之三氟乙酸鹽(75毫克，12%)，為淺黃色固體。MS 438(M＋H)。
7－[4－(2－乙醯胺基－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸( 222 ) 使59 (25毫克，0.067毫莫耳)及乙酸酐(94微升，0.100毫莫耳)於吡啶(1毫升)中之混合物在25℃下攪拌12小時。於真空中濃縮形成之混合物，以水(3 x 10毫升)清洗殘餘物並使其乾燥過夜，獲得標題化合物222 (15毫克，54%)。MS 415(M＋H)。
7－[4－(2－N－甲基胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸氯化氫鹽( 72 ) 步驟1：將二－第三－丁基二碳酸酯(1.09克；4/994毫莫耳)添加至於0℃下之無水THF(100毫升)中之7－[4－(2－胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸(7 )(1.96克；4.496毫莫耳)。去除冰浴並在室溫下攪拌反應混合物3小時。蒸發揮發物，獲得呈黃色泡沫之7－[4－(2－N－第三－丁氧基羰基胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸(264 )(2.33克；97%)。MS 536(M＋H)。
步驟2：逐滴添加由步驟1而來之於無水DMF(5毫升)中之264 (920毫克；1.719毫莫耳)至於0℃下之無水DMF(4毫升)中之MaH(60%於油中，191毫克；4.98毫莫耳)。攪拌反應15分鐘，然後添加碘甲烷(0.23毫升；3.69毫莫耳)。反應被加溫至室溫並攪拌24小時。於攪拌中，反應小心地被逐滴添加至水(150毫升)中。藉過濾收集固體，經乾燥獲得甲基7－[4－(2－N－第三－丁氧基－N－甲基胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸酯(265 )，為乳白色粉末(886毫克；92%)。MS 564(M＋H)。
步驟3：將由步驟2而來之酯265 (255毫克；0.4529毫莫耳)和於1：1甲醇：THF(總共10毫升)中之1N NaOH(1.5毫升)在50℃氮氣氛圍下加熱30分鐘。於冷卻後，以1N HCl調整pH＝4。以乙酸乙酯(50毫升)萃取反應混合物。以水(2 x 25毫升)清洗有機層，經乾燥(MgSO4 )、過濾及蒸發。以冷凍乙醚研磨形成之蠟質半固體，獲得7－[4－(2－N－第三－丁氧羰基－N－甲基胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸(266 )，為淡黃色固體(212毫克；86%)。MS 550(M＋H)。
步驟4：將由步驟3而來之7－[4－(2－N－第三－丁氧羰基－N－甲基胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸(266 )(207毫克；0.3770毫莫耳)和於氯甲烷中之氫氯酸(4M於二噁烷中；1.5毫升)在室溫下攪拌過夜。添加醚(5毫升)並藉過濾收集固體，以額外之醚清洗並乾燥，獲得為黃色固體之標題化合物(72 )(183毫克；93%)。MS 450(M＋H)。
7－[4－(2－N－甲基胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－羥基－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸氯化氫鹽( 267 ) 將於濃縮HCl(2毫升)中之甲基7－[4－(2－N－第三－丁氧羰基－N－甲基胺基－1－氯亞乙基)哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－氧－1,4－二氫喹啉－3－羧酸酯(264 )(242毫克；0.4298毫莫耳)在100℃加熱1小時。蒸發反應至乾。添加甲醇(5毫升)至殘餘物，接著逐滴添加醚直到溶液變混濁為止。攪拌30分鐘及收集固體，以醚清洗及乾燥，獲得為淺黃色固體之標題化合物266 (125毫克；62%)。MS 436(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－氰基－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1.8] 啶－3－羧酸( 283 ) 步驟1：在氮氣下以7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸(150毫克，0.53毫莫耳)處理3－(1,3－二氧－1,3－二氫－異吲哚－2－基)－2－哌啶－4－亞基－丙腈(281 ；180毫克，0.64毫莫耳)和三乙胺(0.6毫升)於乙腈(4毫升)中之溶液並在60℃下攪拌反應混合物12小時。使形成之混合物冷卻並將沉澱物過濾，以乙腈清洗及乾燥，獲得α,β－不飽和腈(282 )(170毫克，61%)，為黃色固體。MS 528(M＋H)。
步驟2：將α,β－不飽和腈282 (60毫克；0.11毫莫耳)溶解於3毫升甲醇中。添加6毫升於乙醇中之33%甲胺至此溶液中並在室溫下攪拌混合物12小時。將溶劑濃縮並將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (5毫升)中。添加於乙醚(0.15毫升)中之1 N HCl至此溶液中，收集形成之沉澱物，以醚清洗及乾燥，獲得7－[4－(2－胺基－1－氰基－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸( 283 ) (40毫克；80%)。MS 398(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－氰基－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－喹啉－3－羧酸( 285 ) 步驟1：α,β－不飽和腈( 284 ) 係以類似於282之合成的方式予以製備。MS 527(M＋H)。
步驟2：標題化合物(285 )化合物係以類似於283 之合成的方式予以製備。MS 397(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－羧基－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸( 286 ) 將腈283 (26毫克，0.05毫莫耳)和氫氧化鉀(17毫克)溶解於乙醇(1毫升)和水(1毫升)中。在90℃下加熱混合物1小時。使溶液冷卻及濃縮。以1N HCl酸化殘餘物並以氯甲烷萃取。濃縮有機層獲得淺黃色固體(30毫克)。將上述固體溶解於10毫升之6N HCl並在迴流溫度下加熱48小時。將混合物冷卻並藉HPLC(逆相C－18管柱，10－50%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化，獲得標題化合物之三氟乙酸鹽(4.0毫克，15%)。MS 417(M＋H)。
7－[4－(2－胺基－1－乙氧羰基－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸( 287 ) 將腈283 (40毫克，0.08毫莫耳)溶解於10毫升乙醇中並添加0.5毫升之濃縮硫酸至此混合物中。於微波照射下，在160℃下加熱反應1小時。使混合物冷卻並藉HPLC(逆相C－18管柱，10－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化，獲得標題化合物之三氟乙酸鹽(3.0毫克，7%)。MS 445(M＋H)。
7－{4－[2－(2－(1,2－二氫－1,3－二氧－2H－異吲哚－2－基)－乙基胺基)－1－氯－亞乙基]－哌啶－1－基}－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸三氟乙酸鹽( 288 ) 步驟1：胺245 和7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸之結合係以類似於162 製備之方式予以進行。MS 450(M＋H)。
步驟2：提供標題化合物289 之酞醯亞胺288 之肼解作用係以類似於68 製備之方式予以進行。MS 450(M＋H)。
7－{4－[1－氯－2－(4－甲醯基)－哌 －1－基－亞乙基)－哌啶－1－基}－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸三氟乙酸鹽( 291 ) 步驟1：胺243 和7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸之結合係以類似於162 製備之方式予以進行。MS 611(M＋H)。
步驟2：以甲醯銨(0.16克，2.6毫莫耳)處理於四氫呋喃(3毫升)、甲醇(6毫升)及二甲基甲醯胺(4毫升)中之經cbz－保護之哌衍生物290 (0.0505克，0.070毫莫耳)並分三部分添加碳合鈀(0.0195克，0.018毫莫耳)，歷時11天。經由鐵鋁酸四鈣過濾混合物並以甲醇溶離。濃縮混合物，收集於二甲基亞碸中並藉HPLC(逆相C－18管柱，10－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化。將所收集之部分凍乾以提供0.0081克之標題化合物(291 )，為白色固體(19%產率)。MS 504(M＋H)。
7－[4－(1－氯－2－哌 －1－基－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1.8] 啶－3－羧酸三氟乙酸鹽( 292 ) 添加甲酸(0.5毫升，13.2毫莫耳)和10%碳合鈀(0.0149克，0.014毫莫耳)於化合物290 (0.0475克，0.066毫莫耳)於甲醇(9毫升)中之溶液並將混合物攪拌過夜。經由鐵鋁酸四鈣過濾混合物並以甲醇溶離。濃縮混合物，收集於二甲基亞碸中並藉HPLC(逆相C－18管柱，10－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化。將所收集之部分凍乾以提供0.0173克之標題化合物(292)，為橙色固體(45%產率)。MS 476(M＋H)。
7－[4－(1－氟－2－哌 －1－基－亞乙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸三氟乙酸鹽( 294 ) 步驟1：胺244 和7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸之結合係以類似於162 製備之方式予以進行。MS 594(M＋H)。
步驟2：以甲醯銨(0.0377克，0.60毫莫耳)處理於四氫呋喃(1毫升)和甲醇(3毫升)中之經cbz－保護之哌衍生物293 (0.0733克，0.104毫莫耳)並攪拌過夜。經由鐵鋁酸四鈣過濾混合物並以甲醇溶離。濃縮混合物，收集於二甲基亞碸中並藉HPLC(逆相C－18管柱，10－90%乙腈/水，包含0.1%三氟乙酸)純化。將所收集之部分凍乾以提供0.0321克之標題化合物(294)，為白色固體(54%)。MS 460(M＋H)。
(Z)－7－[3－(1－胺基－2－亞丙基)－哌啶－1－基]－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－[1,8] 啶－3－羧酸三氟乙酸鹽( 297 ) 步驟1：胺Z－238 和7－氯－1－環丙基－6－氟－4－氧－1,4－二氫－啶－3－羧酸之結合係以類似於162 製備之方式予以進行。MS 517(M＋H)。
步驟2：提供標題化合物(297 )之酞醯亞胺296 之肼解作用係以類似於68 製備之方式予以進行。MS 387(M＋H)。
生物活性 描述於本發明之化合物因彼等之新穎結構而具有抗菌活性，且可用於供治療於人體及動物體中之抗菌劑中。
最小抑制濃度(MIC)已為此技藝中廣泛被使用之活體外抗菌活性之指標。化合物之活體外抗微生物活性係藉遵照來自臨床實驗標準國家委員會(NCCLS)之試驗法之微稀釋肉汁法予以測定。此方法被描述於NCCLS文件M7－A4，第17冊第2卷"有氧生長細菌之稀釋抗微生物感受性試驗之方法－－第4版"，其併入本文作為參考。
於此方法中，將在以陽離子調整之Mueller－Hinton肉汁中之兩倍連續稀釋之藥物添加至微稀釋盤中之井。試驗之有機物係藉調整活力生長肉汁培養基之混濁度予以製備，使得試驗有機物在其被添加至井中之後的最後濃度為約5 x 104 CFU/井。
在微稀釋盤之接種之後，將盤培養在35℃下16－20小時，然後讀取。MIC為試驗化合物完全抑制試驗有機物之生長的最低濃度。在包含試驗化合物之生長量係與在用於各盤之生長－控制井(無試驗化合物)中之生長量相比較。如表5所示，本發明之化合物被試驗抵抗各種致病細菌，產生視所試驗之有機體而定之一系列活性。

Claims (11)

  1. 一種化合物，具有根據式(I)結構： 其中：n為由1至3之整數；m為由1至3之整數；z為由0至3之整數；R為選自氫、羥基及C1-8 烷氧基；R2 為氫；R3 及R4 獨立地選自氫、鹵素、胺基、羥基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷硫基及C1-8 烷基；R5 選自氰基及CO2 R13 ；R6 獨立地選自C1-8 烷基、羥基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷硫基及鹵素；R13 為氫、C1-8 烷基、芳基或羧酸保護基；E為選自由下所組成之基團： 其中， q為由1至3之整數；R7 及R8 各自獨立地選自氫及C1-8 烷基；R9 及R10 各自獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 芳烷基或者R9 及R10 結合以形成包含彼等所鍵結之氮原子之雜環；及 其中，q為如上所定義；R7 及R8 各自獨立地選自氫及C1-8 烷基且R9 為氫或C1-8 烷基；A為C(R11 )，其中R11 選自氫、C1-8 烷基、鹵素、羥基、C1-8 烷氧基、C1-8 烷硫基及氰基；X為C，a為一雙鍵且b為一單鍵；及Y為N(R1 )，其中R1 係選自C3-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C1-8 烷基、6-員芳基及6-員雜芳基；或其光學異構物，非對映異構物或鏡像異構物；其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為C(OCH3 )、CH或CCl。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為N(R1 )且 R1 係選自C3至C6環烷基或6-員雜環。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中E為。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1且n為1，m為2且n為2，或m為1且n為3。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中z為0或R6 為甲基及z為1。
  7. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R7 及R8 為氫。
  8. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中q為1。
  9. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R9 為氫、甲基、或乙基，及R10 為氫。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為：
  11. 一種根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物的用途，其係用於製備治療具有一細菌感染之對象的藥物。
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