CN101248070B - 7-氨基亚烷基-杂环喹诺酮和萘啶酮 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有式(I)结构的化合物，或其光学异构体、非对映异构体或对映异构体；其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中n、m、z、R、R2、R3、R4、R5、R6、A、E、X、Y、a和b如上所述。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是2004年9月9日提交的申请系列号10/937238的部分继续申请。
发明领域
本发明涉及新的抗菌化合物、它们的组合物和它们的用途。
背景
化学和医学文献描述被认为是抗菌剂，即能破坏或抑制微生物，例如细菌生长或繁殖的化合物。例如，这类抗菌剂描述于E.Gale等，Antibiotics，Chemotherapeutics，and Antibacterial Agents for DiseaseControl(M.Greyson，编辑，1982)、The Molecular Basis of AntibioticAction，2版(1981)，Recent Research Developments in AntimicrobialAgents & Chemotherapy(S.G.Pandalai，编辑，2001)、QuinoloneAntimicrobial Agents(John S Wolfson.，David G Hooper，编辑，1989)和F.O′Grady，H.P.Lambert，R.G.Finch，D.Greenwood，Martin Dedicoat，″Antibiotic和Chemotherapy，第7版.″(1997)。
这些抗菌剂的作用机理不同。然而，一般认为它们以一种或多种方式起作用：通过抑制细胞壁合成或修复；通过改变细胞壁的渗透性；通过抑制蛋白质合成；或通过抑制核酸的合成。例如，β-内酰胺抗菌剂通过抑制细菌中固有的青霉素结合蛋白(PBPs)起作用，该蛋白负责细胞壁合成。作为另一个例子，喹诺酮至少部分通过抑制DNA的合成起作用，从而防止细胞复制。
抗菌剂的药理学特性及其对任何给定的临床用途的适宜性有所不同。例如，抗菌剂的类别(和某一类别中的成员)可以在以下方面不同：1)它们对抗不同类型的微生物的相对功效，2)它们产生微生物耐药性的敏感性和3)它们的药理学特性，例如，他们的生物利用度和生物学分布。因此，在给定的临床情况下，选择适当的抗菌剂需要分析许多因素，包括所涉及的生物体的类型、所希望的给药方法、要处理的感染的部位和其它考虑。
然而，制备改良抗菌剂的许多这类努力产生不明确的结果。事实上，就它们的抗菌活性谱、微生物耐药性的避免和药理学而言，所制备的抗菌剂没有几种是真正在临床上可接受的。因此，持续需要有效对抗耐药微生物的广谱抗菌剂。
本领域已知某些1，4-二氢喹诺酮、萘啶或相关杂环部分具有抗菌活性并描述于下列参考文献：R.Albrecht Prog.Drug Research，21卷，9页(1977)；J.Wolfson等，″The Fluoroquinolones：Structures，Mechanisms of Action and Resistance，and Spectra of Activity InVitro″、Antimicrob.Agents and Chemother.，28卷，581页(1985)；G.Klopman等Antimicrob.Agents and Chemother.，31卷，1831页(1987)；M.P.Wentland等，Ann.Rep.Med.Chem.，20卷，145页(1986)；J.B.Cornett等，Ann.Rep.Med.Chem.，21卷，139页(1986)；P.B.Fernandes等Ann.Rep.Med.Chem.，22卷，117页(1987)；A.Koga，等″Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6，7-and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids″J.Med.Chem.23卷，1358-1363页(1980)；J.M.Domagala等，J.Med.Chem.31卷，991页(1988)；T.Rosen等，J.Med.Chem.31卷，1598页(1988)；B.Ledoussal等，″Non 6-Fluoro Substituted QuinoloneAntibacterials：Structure and Activity″.J-Med.Chem.35卷，198-200页(1992)；美国专利6329391；A.M Emmerson等，″The Quinolones：Decades of development and use″，J.Antimicrob.Chemother.，51卷，13-20页(2003)；J.Ruiz，″Mechanisms of resistance to quinolones：targetalterations，decreased accumulation and DNA gyrase protection″J.Antimicrob.Chemother.51卷，1109-1117页(2003)；Y.Kuramoto等，″ANovel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a Distorted Orientation of theN1-(5-Amino-2，4-difluorophenyl)Group″J.Med.Chem.46卷，1905-1917页(2003)；日本专利公布06263754；欧洲专利公布487030；国际专利公布WO0248138；国际专利公布WO9914214；美国专利公布2002/0049192；国际专利公布WO 02085886；欧洲专利公布572259；国际专利公布WO0136408；美国专利5677456；欧洲专利公布362759；美国专利5688791；美国专利4894458；欧洲专利公布677522；美国专利4822801；美国专利5256662；美国专利5017581；欧洲专利公布304087；国际专利公布WO0136408；国际专利公布WO02085886；日本专利公布01090184；国际专利公布WO9209579；国际专利公布WO0185728；欧洲专利公布343524；日本专利公布10130241；欧洲专利公布413455；国际专利公布WO 0209758；国际专利公布WO0350107；国际专利公布WO9415933；国际专利公布WO9222550；日本专利公布07300472；国际专利公布WO0314108；国际专利公布WO0071541；国际专利公布WO0031062；和美国专利5869670。
WO03050107描述一系列二氢喹诺酮、萘啶和相关杂环抗菌剂。特别令人感兴趣的是下式化合物的公开
其中R8和R8′是氢、烷基、取代的烷基、烷基氨基或芳基烷基，R9是氢、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳基烷基或三卤代烷基，和X是羟基、烷氧基、酰氧基、氨基或取代的氨基。
欧洲专利公布362759公开下式的1，4-二氢喹诺酮和萘啶抗菌剂，
其中W是C1-3亚烷基，R5和R6是氢或烷基。
国际专利公布WO 99/14214和美国专利6329391公开带有C7-哌啶基、C7-氮杂环丁烷基或C7-吡咯烷基取代基的下式喹诺酮抗菌剂，
令人特别感兴趣的是那些化合物，其中R7是氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，R9选自氢、C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C6稠合或螺环烷基环。对于在喹诺酮羧酸的7位有取代哌啶的化合物，优选的取代基有3-氨基-4-甲基、3-氨基-4，4-二甲基、3-氨基-4-螺环丙基、3-氨基-6-环丙基、3-氨基甲基、4-氨基甲基和3-甲基氨基。对于在喹诺酮羧酸核的7位有取代吡咯烷的化合物，优选的取代基包括3-(1-氨基乙基)、3-氨基甲基、4-(1-氨基乙基)-2，2-二甲基和2-氨基甲基。对于在喹诺酮羧酸的7位有氮杂环丁烷取代基的化合物，具有取代基3-氨基、3-氨基甲基和3-(1-氨基-1-甲基)乙基的化合物包含于优选实施例中。
欧洲专利公布241206A2公开下式化合物
其中B是-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-，R4是氢、C1-C3烷基、羟基或C1-C3烷氧基，W是羟基、C1-C3烷氧基，或一组式R5R6N(CH2)n-，其中n是0或1，而R5和R6相同或不同，且各自表示氢原子、C1-C3烷基或芳基烷基，m是1或2。各符号如上述出版物的说明书中所定义。对于喹诺酮羧酸7位的哌啶取代基，具有4-氨基-3-甲基、4-甲基氨基-3-甲基、4-羟基-3-甲基取代基的化合物包含于其中的优选实施例中。
欧洲专利公布0394553B1公开下式的抗病毒化合物，
其中R21、R22和R23各自独立是氢原子、卤原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基或氨基C1-C8烷基，它们中的两个可相互组合，形成螺环，n是1或2。
欧洲专利公布0572259A1公开下式的抗病毒化合物，
其中R6和R7可相同或不同，并各自表示氢原子或低级烷基，m是0或1，n′是1或2，n″是1、2、3或4，R8是氢原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基。
国际专利公布WO9324479公开下式化合物
其中Z是氨基，R1是氢、(任选羟基化的低级烷基)基团、衍生自羧酸的酰基、烷基碳酸或芳基磺酸或芳基氨基羰基，R2是氧原子，n是0或1。
过去已经报道对抗菌治疗耐药的细菌感染的实例；目前，在发达世界，它们是对公众健康的重大威胁。在医学领域，对微生物耐药性(也许由于长时间地频繁使用抗菌剂)的发展日益关注。″耐药性″可定义为，在给定微生物种类的种群中生物体的存在，它们很少受到给定抗菌剂的作用的影响。在往往有相对高的感染率并频繁使用抗菌剂的环境，例如医院和看护家庭中，尤其要关注这种耐药性。参见，例如，W.Sanders，Jr.等，″Inducible βeta-lactamases：Clinical andEpidemiologic Implications for the Use of Newer Cephalosporins″，Review of Infectious Disease，830页(1988)。
已知致病细菌获得耐药性所经由的几种明确机理包括抗生素被细菌酶灭活(例如，β-内酰胺酶水解青霉素和头孢菌素)；用流出泵去除抗生素；经突变和基团重组修饰抗生素的靶(例如，淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrhoeae)中的青霉素耐药)；和从外部来源获得易于转移的基因，建立耐药靶(例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)中的甲氧西林耐药)。有某些格兰氏阳性病原体，例如万古霉素耐药粪肠球菌(Enterococcus faecium)，其实际对通过商业途径得到的所有抗生素耐药。
因此，现有抗菌剂在克服耐药性的威胁方面只有受限的能力。于是，提供可用来抗耐药微生物的新抗菌剂将是有利的。
发明概述
申请人已经发现有效抗耐药微生物并提供超出现有技术的显著活性优势的一系列新的喹诺酮和相关化合物。具体说来，本发明涉及具有根据式(I)的结构的化合物或其光学异构体、非对映异构体或对映异构体；其药学上可接受的盐、水合物或前药。
式I
其中：
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
z是0-3的整数；
R选自氢、羟基和烷氧基；
R2是氢；
R3和R4独立选自氢、卤素、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、链烯基和炔基；
R5选自氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基和烷硫基；
R6独立选自烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基亚氨基和卤素；或R5和R6结合形成4-7元碳环，其中环的各个碳原子可任选被R12取代，其中R12选自卤素、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、链烯基、炔基、氧代、烷氧基亚氨基和羟基亚氨基；
E选自；
其中，
q是1-3的整数；
R7和R8各自独立选自氢和烷基，或R7和R8结合形成3-6元碳环，或R7或R8的任一个可独立地与R9或R10的任一个结合，形成含有R9或R10所连接的氮原子的杂环，其中R9和R10各自独立选自氢、烷基、酰基、烷氧基羰基或磺酰基，或作为选择，R9和R10结合形成含有它们所连接的氮原子的杂环；
其中，
q如上所述；
R7和R8各自独立选自氢和烷基，或R7和R8结合形成3-6元碳环，和R9选自氢、烷基、酰基、烷氧基羰基或磺酰基；
和
3)链烯基；
A选自N和C(R11)，其中R11选自氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和氰基；
X选自C和N，其中如果X是C，则a是双键和b是单键，和如果X是N，则a是单键和b是双键；和
Y选自N(R1)和C(R1)，前提是，当Y是N(R1)，则X是C和当Y是C(R1)时，则X是N，其中R1选自C3-C6环烷基、C4-C6杂环烷基、烷基、烯基、6元芳基和6元杂芳基；前提是，
如果A是C(R11)，X是C和Y是N(R1)，那么R11和R1可结合形成6-元杂环，或
如果A是C(R11)，X是C和Y是N(R1)，那么R2和R1可结合形成单环或双环杂环，或
如果A是C(R11)，X是C和Y是N(R1)，那么R2和R可结合形成5-元杂环。
此外，用本发明化合物作为原料的方法也包括在本发明中。
已经发现，本发明的化合物和含有这些化合物的组合物是具有抗耐药微生物活性的优点的抗广谱致病微生物的有效抗菌剂。
因此，本发明还涉及患有起因于或归因于细菌感染的病症的患者的治疗方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式1化合物。
本发明还涉及预防易患起因于或归因于细菌感染的病症的受治疗者的方法，它包括给予受治疗者预防有效剂量的式1化合物的药用组合物。
发明详述
本发明提供式(I)化合物
式I
其中；
a、b、n、m、z、R、R2、R3、R4、R5、R6、A、E、X和Y如本发明以上章节的概述中所定义。
相对于以上描述，某些定义应用如下。
除非另有说明，根据本公开始终采用的标准命名法，先描述所指侧链的终端部分，接着是指向连接点的相邻官能团。
除非另有说明，无论单独使用还是作为取代基的一部分的术语″烷基″、″链烯基″和″炔基″，包括具有1-8个或在该范围内任何数目的碳原子的直链和支链。术语″烷基″指直链或支链烃。″链烯基″指有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。″炔基″指有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。″烷氧基″为由前述直链或支链烷基形成的氧醚。″环烷基″含有3-8个环碳并优选5-7个环碳。烷基、链烯基、炔基、环烷基和烷氧基可独立被一个或多个基团取代，这些基团包括，但不限于，羟基亚氨基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、氧代、烷氧基亚氨基芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-OCOR13、-OR13、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-COOR13、-NR13R14、-CONR13R14、-OCONR13R14、-NHCOR13、-NHCOOR13和-NHCONR13R14，其中R13和R14独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基，或作为选择，R14和R15可结合形成含有它们所连接的氮原子的杂环。
用于本文的术语″酰基″，无论单独使用还是作为取代基的一部分，指通过除去羟基而衍生自有机酸的具有2-6个碳原子的有机基团(支链或直链)。用于本文的术语″Ac″，无论单独使用还是作为取代基的一部分，指乙酰基。
术语″卤代基″或″卤素″指氟、氯、溴或碘。(一-、二-、三-和全-)卤代烷基是其上的氢原子被卤素独立替代所取代的烷基。
″芳基″或″Ar″，无论单独使用还是作为取代基的一部分，是碳环芳基，包括，但不限于，苯基、1-或2-萘基等。碳环芳基可通过其上的1-3个氢原子被芳基、杂芳基、卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或甲酰胺的独立置换所取代。示例性的芳基包括，例如，苯基、萘基、联苯基、氟代苯基、二氟代苯基、苄基、苯甲酸基苯基、羰基乙氧基(carboethoxy)苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟代甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰苯基等。″Ph″或″PH″指苯基。″Bz″指苯甲酰基。
无论单独使用还是作为取代基的一部分，″杂芳基″指具有5-10个环原子的环状、完全不饱和基团，其中的一个环原子选自S、O和N；0-2个环原子是独立选自S、O和N的另外杂原子；而其余环原子是碳。该基团可经任何环原子连到该分子的其它部分上。示例的杂芳基包括，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
唑基、异
唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噻唑基、N-氧代-吡啶基、1，1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、苯并
唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异
唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘啶基、2，3萘啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基。杂芳基可经其上的1-3个氢原子被芳基、杂芳基、卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或甲酰胺独立置换而取代。
杂芳基可被单氧代取代，得到例如4-氧代-1H-喹啉。
术语″杂环″、″杂环的″和″杂环基″指任选取代的、完全饱和、部分饱和或非芳族环基，它是，例如，4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环系统，它在含有至少一个碳原子的环中有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环上可有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中的氮和硫杂原子也可任选被氧化。氮原子可任选被季铵化。杂环基可连在任何杂原子或碳原子上。杂环基可经其上的1-3个氢原子独立地被芳基、杂芳基、卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(一-、二-、三-和全-)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或甲酰胺置换而取代。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基；氧杂环丁烷基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑烷基；
唑啉基；
唑烷基；异
唑啉基；噻唑烷基；异噻唑烷基；四氢呋喃基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；4-哌啶酮基；四氢吡喃基；四氢噻喃基；四氢噻喃基砜；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基亚砜；硫代吗啉基砜；1，3-二氧戊环；二氧杂环己烷基；硫杂环丁烷基(thietanyl)；硫杂丙环基；2-氧杂氮杂
基(oxazepinyl)；氮杂
基等。示例性的双环杂环基包括奎宁环基；四氢异喹啉基；二氢异吲哚基；二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)；二氢苯并呋喃基；二氢苯并噻吩基；苯并噻喃基；二氢苯并噻喃基；二氢苯并噻喃基砜；苯并吡喃基；二氢苯并吡喃基；二氢吲哚基；色酮基；香豆素基；异苯并二氢吡喃基；异二氢吲哚基；胡椒基；四氢喹啉基等。
术语″碳环基″指有3-7个碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环烃环。
取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环也可被第二个取代的芳基、第二个取代的杂芳基或第二个取代的杂环取代，得到例如，4-吡唑-1-基-苯基或4-吡啶-2-基-苯基。
碳原子的指定数量(例如，C1-C8或C1-8)独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数，或指其中烷基表现为它的前缀词根的较大取代基的烷基部分。
除非另有说明，预期在分子的特定位置的任何取代基或变量的定义独立于它在该分子中其它位置的定义。应该理解，本领域的普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以提供化学稳定且易于经本领域已知的技术和本文所提出的那些方法合成的化合物。
术语″羟基保护基″指针对某一用途的本领域已知的基团。常用的羟基保护基公开于，例如，T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，通过引用结合于本文。示例性羟基保护基包括但不限于四氢吡喃基；苄基；甲硫基甲基；乙硫基甲基；新戊酰；苯基磺酰基；三苯基甲基；三取代甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳酰基例如乙酰基、苯甲酰基、新戊酰苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和芳基酰基。
根据本发明的化合物具有至少一个立构中心，它们因此作为对映异构体存在。化合物中拥有两个或多个立构中心时，它们又会作为非对映异构体存在。而且，化合物的某些晶型可作为多晶型物存在并同样预期被包括在本发明中。此外，某些化合物可与水(即，水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，也期望将这类溶剂合物包含于本发明的范围。
某些本发明化合物可具有反式和顺式异构体。此外，根据本发明的化合物的制备方法中产生立体异构体混合物，这些异构体可经常规技术，例如制备层析分离。化合物可制备成单一立体异构体或作为某些可能的立体异构体的混合物的外消旋形式。可经合成或拆分得到非外消旋形式。例如，可经标准技术，例如经盐形成的非对映异构体对的形成，将化合物拆分成它们的组分对映异构体。也可经共价连结至手性助剂，拆分化合物，随后层析分离和/或结晶分离，并除去手性助剂。作为选择，可用手性层析拆分化合物。
短语″药学上可接受的盐″表示游离碱或游离酸的一种或多种盐，其具有所需的适当游离碱或游离酸的药理学活性，所述活性既不是生物学的也不是其它不需要的。这些盐可衍生自无机或有机酸。无机酸的实例有盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的实例有乙酸、丙酸、乙二醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸等。适用的盐还有无机或有机碱的那些，例如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等。
化合物的水合形式包括在本发明范围内，它们含有不同量的水，例如，水合物、半水合物和倍半水合物形式。在本发明范围内还包括本发明化合物的前药。一般地，这类前药会是化合物的功能性衍生物，它们易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语″给药″包括，用具体公开的化合物或用未具体公开却在对患者给药后在体内转化为特定化合物的化合物治疗各种疾病。适用的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于，例如，″Design ofProdrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
术语″患者″包括，不限于，任何动物或人工处理过的动物。作为特定的实施方案，患者是人。术语″耐药″或″耐药性″指在目前可得到的抗菌剂，例如在常规有效浓度的抗生素存在下，微生物存活的特性。
表1包含优选的式I化合物的非限制性列表。
表1
化合物制备的通用反应流程
在本发明化合物的制备中，可变换合成步骤以增加所需产物的得率。此外，熟练的技术人员也会认可，对反应、溶剂和温度的明智选择是成功合成的重要因素。尽管最佳条件等的确定是常规性的，但应理解，以类似方法采用下列流程的指导引可产生各种化合物。
用于制备本发明的原料是已知的，可经公布的合成方法制备或可得自供应商。
公认，无须进一步指引，有机化学领域熟练的技术人员易于对有机化合物进行标准处理；即，进行这类处理完全属于熟练技术人员的实践和范围内。这包括，但不限于，羰基化合物还原为它们相应的醇，氧化，酰基化，芳族取代，亲电和亲核，醚化，酯化和皂化等 这些处理的实例论述于标准教科书，例如March，Advanced Organic Chemistry(Wiley)，Carey和Sundberg，Advanced OrganicChemistry(卷2)，Feiser & Feiser，Reagents for Organic Synthesis(16卷)，L.Paquette，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(8卷)，Frost& Fleming，Comprehensive Organic Synhesis(9卷)等中。
熟练技术人员易于认识到，当其它官能团被掩蔽或保护于分子中时，可最好地进行某些反应，从而避免任何不希望的副反应和/或增加反应得率。熟练技术人员往往利用保护基实现增加的收率或避免不希望的反应。这些操作的实例可发现于，例如，T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis。
制备用于制备本发明化合物的杂环核的通用程序描述于下列参考文献，全部通过引用结合于本文(包括列于参考文献中的文章)；美国专利6329391、欧洲专利公布342849、国际专利公布WO9711068、欧洲专利公布195316、欧洲专利公布1031569、美国专利6025370、欧洲专利公布153828、欧洲专利公布191451、欧洲专利公布153163、欧洲专利公布230053、欧洲专利公布976749、国际专利公布WO0118005、国际专利公布WO9407873、美国专利4777253、欧洲专利公布421668、国际专利公布WO0248138、欧洲专利公布230295、国际专利公布WO9914214、美国专利公布20020049223、国际专利公布WO9921849、国际专利公布WO9729102、国际专利公布WO0334980、国际专利公布WO0209758、国际专利公布WO9619472、德国专利公布DE 3142854、国际专利公布WO0334980、国际专利公布WO0328665、欧洲专利公布47005、国际专利公布WO0311450和欧洲专利公布688772。
可用几种方法制备本发明的化合物。制备本发明化合物的通用方法表示于下列流程I，其中L是离去基团，例如氟或氯；
流程I
在这种情况中，其中E是
和至少R9和R10之一是氢，可能需要保护末端氮以实现向所需产物的选择性转化(流程II)。这种情况下，本领域技术人员已知的标准胺保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、N-甲酰基、N-乙酰基、N-苯甲酰基或苯邻二甲酰亚胺，可用来掩蔽例如化合物V中的末端胺。在侧链偶合后，可在本领域技术人员所知的标准条件下，除去保护基，得到所需产物VII。VII可被进一步加工，例如通过烷基化为本发明的其它化合物VIII。
流程II
P″＝保护基
其中X是N和Y是C(R1)的提供本发明化合物的方法表示于下列流程III：
流程III
如前所述，其中E是
和至少R9和R10之一是氢，可能需要保护末端氮以实现向所需产物的选择性转化(流程IV)。这种情况下，本领域技术人员已知的标准的胺保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、N-甲酰基、N-乙酰基、N-苯甲酰基或苯邻二甲酰亚胺，可用来掩蔽例如化合物V中的末端胺。侧链偶合后，可在本领域技术人员已知的标准条件下除去保护基，得到所需产物XIII。XIII可进一步加工，例如经烷基化为本发明的其它化合物XIV。
流程IV
P″＝保护基
在这种情况下，其中E是
和R9和R10是氢，也可用标准的保护基例如Boc，采用本领域技术人员已知的试剂和条件进行LXI侧链胺的选择性烷基化，得到LXII(流程XXXVI)。再在适当的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用过量(＞2当量)的碱，例如，但不限于氢化钠处理，随后用适当的烷基化试剂R9X处理被保护的胺(LXII)，生成作为相应的酯LXIII的boc-保护的仲胺。典型地，根据烷基化试剂的反应性，在介于-20℃-60℃的温度下，反应1-48个小时。典型的烷基化试剂包括烷基碘(例如甲基碘)、烷基溴和烷基磺酸酯。可在碱性条件下水解酯LXIII，得到相应的羧酸LXIV。可用本领域技术人员所熟悉的方法，特别是在介于20℃-100℃的温度下，通过采用合适的溶剂例如水、甲醇、乙醇或含水的醇混合物中的碱，例如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠)或碱金属碳酸盐进行1-48小时的酯水解。在本领域技术人员已知的条件下，除去胺保护基，得到仲胺LXV。例如，在其中保护基是Boc的情况下，作为助溶剂的例如含三氟乙酸，任选含二氯甲烷的试剂或二氧杂环己烷中的盐酸可用于去保护。
流程XXXVI
P″＝保护基
在流程I-IV所述的条件下，侧链胺偶尔反应不充分，以至不能有效地加至杂环核(II或X)上，尤其是当A是C(R11)，其中R11是烷氧基时。可通过加入Lewis酸，例如，但不限于，三氟化硼、三乙酰氧基硼酸酯和氯化锂，使核活化，有助于亲核进攻。优选的活化方法描述于美国专利5,157,117。用溶剂例如，但不限于，乙酸或丙酸中的原位制备的三乙酰氧基硼酸酯处理喹诺酮核，再于60℃-120℃的温度下加热1-24小时。除去溶剂后，经过滤分离硼酸二酰基喹啉基酯(XV)。流程V阐明该优选的活化方法。
流程V
活化杂环核有助于亲核进攻的另一种优选方法阐明于流程XXXVII中。该方法中，在介于0℃-60℃的温度下，用优选在适用的溶剂，例如THF中的醚合三氟化硼处理喹诺酮羧酸或酯衍生物(即，其中R是氢或低级烷基和L是离去基团的化合物II)1-48小时。冷却后，可经加入适用的溶剂，例如乙醚，从反应混合物中沉淀产物LXVI，过滤所生成的固体，分离螯合物。
流程XXXVII
前体制备-侧链胺III
流程VI说明侧链胺III的合成，其中E是
R7和R8是氢，和q是1。可在-78℃-120℃的温度下，在碱，例如，但不限于正丁基锂、氢化钠或碳酸钾的存在下，在溶剂，例如，但不限于四氢呋喃、二甲亚砜或二氯甲烷中，通过适当取代的酮(XVI)的Peterson、Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons烯化1-24小时，制备三取代或四取代亚烷基XX。可在0℃-120℃的温度下，在溶剂，例如，但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，用还原剂例如，但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠还原所生成的酯(XVII)1-24h，得到相应的醇XVIII，其中q＝1。在0℃-120℃的温度下，在标准条件下，使醇XVIII转化为离去基团XIX，例如，但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并在溶剂例如，但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，用适当取代的胺，置换离去基团1-24小时，使醇XVIII转化为胺XX。在本领域技术人员已知的标准条件下，除去保护基P，得到胺III，其中E是
R7和R8是氢，和q是1。作为选择，可经与苯邻二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二烷基酯的Mitsunobu反应，完成醇XVIII的直接置换，得到XXI。用溶剂例如甲醇或乙醇中的肼对苯邻二甲酰亚胺(XXI)去保护，得到胺(XX)，其中R9和R10是氢。供选择的去保护方法包括用甲醇中的甲胺或用6N盐酸处理。可在本领域技术人员已知的标准条件下，从XXI除去保护基P，得到胺V，其中R7和R8是氢，R9和P″与它们所连接的氮一起形成苯邻二甲酰亚胺基团。
流程VI
L是离去基团
P是保护基
本领域的技术人员明白，酮XVI转化为烯烃XVII会产生几何异构体(流程VI)，尤其是在其中XVI是不对称(即，m的值不等于n)的情况下。在这种情况下，可通过本领域技术人员已知的多种方法，包括选择性再结晶、快速层析、高效液相层析等，分离几何异构体。同样显而易见的是，可在合成过程的各个阶段，包括在中间体XVII、XVIII、XIX或XXI，或作为选择，在最终产物阶段XX，实现分离。
流程XXXVIII说明侧链胺LXX的合成，其中E是
R5是氰基，R7和R8是氢，和q是1。可在-78℃至120℃的温度下，在碱例如，但不限于正丁基锂、氢化钠或碳酸钾的存在下，在溶剂例如，但不限于，四氢呋喃、二甲亚砜或二氯甲烷中，通过适当取代的酮(XVI)的Wadsworth-Horner-Emmons烯化1-24小时，制备四取代亚烷基LXVII。可在介于-78℃至-20℃的温度下，在惰性溶剂例如THF中，使氰基取代的溴代烯烃经过与i-PrMgBr的溴-镁交换。在介于-20℃至37℃的温度下，作为适用溶剂例如THF中的溶液，所生成的有机镁可在适用的溶剂，例如二氯甲烷中，用亲电试剂例如甲醛处理1-24小时，任选用甲基铝二(2，6-二苯基酚盐)稳定，得到醇LXVIII。可经与苯邻二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二烷基酯的Mitsunobu反应，直接取代醇LXVIII，得到LXIX。用溶剂例如甲醇或乙醇中的肼对苯邻二甲酰亚胺(LXIX)去保护，得到胺(LXX)，其中R9和R10是氢。供选择的去保护方法包括用甲醇中的甲胺处理，或与6N盐酸加热。可在本领域技术人员已知的标准条件下，从LXX除去保护基P，提到胺V，其中R5是氰基，R7和R8是氢，R9和P″与它们所连接的氮一起形成苯邻二甲酰亚胺基团。
流程XXXVIII
P是保护基
化合物LXIX的氰基也可被转化为供更迭的(alternate)官能团，例如羧基或烷氧基羰基，以得到胺LXXI或LXXII(流程XXXIX)。例如，在介于20℃-100℃的温度下，在适用的溶剂，例如水、甲醇、乙醇或含水的醇混合物中，用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾碱性水解腈LXIX 1-48小时，随后，在介于60℃-100℃的温度下，用例如6N盐酸酸性水解邻苯氨基1-48小时，得到相应的氨基酸衍生物LXXI，其中R9和R10是氢。作为选择，在介于20℃-200℃的温度下，在醇的存在下，任选在微波辐射下，用无机酸酸水解腈LXIX 30分钟-48小时，得到相应的氨基酯衍生物LXXII，其中R9和R10是氢。适用的无机酸包括，但不限于硫酸。适用的醇包括，但不限于乙醇。虽然流程XXXIX说明腈LXIX转化为带有连着保护基的环氮的氨基酸衍生物LXXI和氨基酯衍生物LXXII，但当进行以上转化时，环氮也可连到化合物VIII中的喹诺酮或萘啶核上。
流程XXXIX
P是保护基
流程XXII说明式XVIII醇向式III化合物的转化，其中E是链烯基(LVIII)。此外，流程概述式III化合物的合成，其中E是
R7和R8是氢，R9是酰基、烷氧基羰基或磺酰基(LX)。用许多适用的氧化剂的任一种，例如Dess-Martin periodinane、Corey-Kim试剂或Swern试剂氧化醇XVIII，得到相应的醛(LVI)。醛可经碱促进的烯化反应，例如，但不限于，Wittig反应，得到LVII，其中Rc是氢或烷基。在本领域技术人员已知的标准条件下，从LVII去除保护基P，得到胺III，其中E是链烯基(LVIII)。流程XX还说明式XVIII醇向式III化合物的转化，其中E是
R7和R8是氢，R9是酰基、烷氧基羰基或磺酰基(LX)。在介于-20℃至60℃的温度下，在胺碱例如吡啶的存在下，在惰性溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，使醇XVIII与酰基化试剂反应1-48小时，得到式III化合物，其中E是
R7和R8是氢，R9是酰基(LIX)。酰化剂包括活化试剂例如二环己基碳二亚胺、EDCl、BOP-Cl、BOP、PyBOP等存在下的酰基卤、酸酐和酸。通过在介于-20℃-60℃的温度下，在胺碱例如吡啶的存在下，在惰性溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，与羰基化剂反应1-48小时，式XVIII醇可转化为式III化合物，其中E是
R7和R8是氢，R9是烷氧基羰基(LIX)。羰基化剂包括氯代甲酸酯、氟代甲酸酯、叠氮甲酸酯和焦碳酸酯(pyrocarbonates)。通过在介于-20℃至60℃的温度下，在胺碱例如吡啶的存在下，在惰性溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，与磺酰基氯化物或磺酸酐反应1-48小时，式XVIII醇可转化为式III化合物，其中E是
R7和R8是氢，R9是磺酰基(LIX)。在本领域技术人员已知的标准条件下，从LIX去除保护基P，得到胺III，其中E是
R7和R8是氢和R9是酰基、烷氧基羰基或磺酰基(LX)。
流程XXII
流程VII说明采用碱促进烯化反应，例如，但不限于，Wittig、Wadsworth-Horner-Emmons或Peterson烯化方法，酮XVI直接转化为烯烃XX。作为选择，可用适当取代的胺XXIII，经末端烯烃XXII的烯烃置换(metathesis)方法，制备胺XX。在本领域技术人员已知的标准条件下，从XX去除保护基P，得到胺III，其中E是
和R7和R8是氢。
流程VII
流程VIII说明XXIV与二氧化硒的羟基化，得到烯丙基醇XXV。在介于25℃-150℃的温度下，在溶剂例如，但不限于，二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中，任选在助氧化剂例如叔丁基氢过氧化物的存在下，进行转化。在本领域技术人员已知的标准条件下，从XXV去除保护基P，得到胺III，其中E是
和一个R6是羟基。
流程VIII
P是保护基
流程IX说明，在介于-78℃至120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于四氢呋喃、二甲亚砜或二氯甲烷中，在碱例如，但不限于，正丁基锂、氢化钠或碳酸钾的存在下，采用适当取代的酮(XVI)的Peterson、Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons烯化方法进行1-24小时，制备α，β-不饱和羰基化合物XXVI，其中R7如前定义。可在介于0℃-120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，用还原剂例如，但不限于氢化二异丁基铝，三乙基硼氢化锂或硼氢化钠还原所生成的羰基化合物(XXVI)1-24小时，得到相应的醇XXVII。作为选择，羰基化合物可与适当取代的有机金属试剂(R8M，其中M是金属)，例如有机锂类或Grignard试剂，进行亲核加成，得到相应的醇XXVII，其中R8是烷基。在-78℃至20℃的温度下，30分钟-48小时的后一转化的适用溶剂包括乙醚、四氢呋喃或甲苯。其中R7或R8之一是氢，在标准条件下，使XXVII中的醇官能团转化为离去基团，例如，但不限于XXVIII中的溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并在0℃-120℃温度下，用适当取代的胺，在溶剂例如，但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，替代离去基团1-24小时，使醇XXVII转化为胺XXX。在本领域技术人员已知的标准条件下，从XXX去除保护基P，得到胺III，其中E是
和R7和R8之一是氢。作为选择，其中R7或R8之一是氢，可通过与苯邻二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二烷基酯的Mitsunobu反应，直接替代醇XXVII，随后在溶剂例如甲醇或乙醇中用肼对苯邻二甲酰亚胺去保护，得到胺XXX。可在本领域技术人员已知的标准条件下，从XXIX去除保护基P，得到胺V，其中R8是氢，R9和P″与它们所连接的氮一起形成苯邻二甲酰亚胺基团。
流程IX
L是离去基团
XXIX
P是保护基
流程X描述XXXVI的制备，其中R5是卤素。其中R5是氢的亚烷基XXXI可用适当的卤化剂，例如，但不限于1-溴-2，5-吡咯烷酮、1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-2-benziodoxol-3(1H)-酮和溴化四烷基铵或亚硫酰氯卤化，得到XXXII。可在介于0℃-120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，用还原剂例如，但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠还原XXXII1-24小时，得到相应的醇XXXIII。作为选择，羰基化合物可与适当取代的有机金属试剂，例如有机锂类或Grignard试剂进行亲核加成，得到相应的醇XXXIII，其中R8是烷基。在介于-78℃至20℃的温度下，30分钟-48小时的后一转化的适用溶剂包括乙醚、四氢呋喃或甲苯。在标准条件下，其中R7或R8之一是氢，使XXXIII中的醇官能团转化为离去基团，例如，但不限于XXXIV中的溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并在0℃-120℃温度下，在溶剂例如，但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，以适当取代的胺替代离去基团1-24小时，使XXXIV转化为胺XXXVI。从XXXVI去除保护基P，在本领域技术人员已知的标准条件下，得到胺III，其中E是
和R7和R8之一是氢。作为选择，其中R7或R8之一是氢，可经Mitsunobu与苯邻二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二烷基酯反应，直接替代醇XXXIII，随后在溶剂例如甲醇或乙醇中用肼对苯邻二甲酰亚胺去保护，得到胺XXXVI。在本领域技术人员已知的标准条件下，从XXXV除去保护基P，得到胺V，其中R8是氢，R9和P″与它们所连接的氮一起形成苯邻二甲酰亚胺基团。
流程X
流程XI说明侧链胺III的合成，其中E是
R7和R8是氢，而R5是取代或支链烷基。在流程XI中，可通过与卤化羰基化合物XXXII类似的方法，制备其中Ra是氢或烷基的卤化羰基化合物XXXVII。可在介于0℃-120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，用还原剂例如，但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠还原其中Ra是氢或烷基的羰基化合物XXXVII 1-24小时，得到相应的醇XXXVIII，其中Ra是氢或烷基，一个Rb是氢，而其它Rb是羟基。作为选择，其中Ra是烷基的羰基化合物XXXVII可与适当取代的有机金属试剂，例如有机锂类或Grignard试剂进行亲核加成，得到相应的醇XXXVIII，其中Ra是烷基，一个Rb是烷基和其它Rb是羟基。最终，可在介于0℃-60℃的温度下，在适用的溶剂，例如二氯甲烷中，用亲核氟化试剂，例如，但不限于(N-乙基ethanaminato)三氟硫(DAST)或二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Deoxofluor)氟化其中Ra是氢或烷基的羰基化合物XXXVII或其中Ra是氢或烷基，一个Rb是氢而其它Rb是羟基的醇XXXVIII 1-24小时，得到XXXVIII，在羰基化合物XXXVII作为底物的情况下，Ra是氢或烷基而Rb是氟，而在醇XXXVIII作为底物的情况下，Ra是氢或烷基，一个Rb是氢，而其它Rb是氟。可在介于0℃-120℃的温度下，在一氧化碳的氛围下，在任选作为溶剂的第二种添加剂例如甲醇的存在下，或在溶剂例如，但不限于二甲亚砜或四氢呋喃中，在过渡金属催化剂例如，但不限于醋酸钯、二羰基双(三苯膦)镍或四(三苯膦)钯的存在下，使卤化亚烷基XXXVIII羰基化1-24小时，得到酯XXXIX。可在介于0℃-120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，用还原剂例如，但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠还原XXXIX 1-24小时，得到相应的醇XL，其中q＝1。在标准条件下，使醇XL转化为离去基团XLI，例如，但不限于溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并在介于0℃-120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，用适当取代的胺替代离去基团1-24小时，使醇XL转化为胺XLIII。在本领域技术人员已知的标准条件下，从XLIII去除保护基P，得到胺III，其中E是
R7和R8是氢和R5是CRaRaRb。作为选择，可经与苯邻二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二烷基酯的Mitsunobu反应，直接替代醇XL，得到XLII。在溶剂例如甲醇或乙醇中，用肼对苯邻二甲酰亚胺XLII去保护，得到胺XLIII。在本领域技术人员已知的标准条件下，从XLII去除保护基P，得到胺V，其中R7和R8是氢，R9和P″与它们所连接的氮一起形成苯邻二甲酰亚胺基团，而R5是CRaRaRb。
流程XI
流程XII说明侧链胺III的合成，其中E是
R7或R8之一是氢而另一个是烷基，R5是取代的或支链烷基，q是1。可在介于0℃-120℃的温度下，在一氧化碳的氛围下，在溶剂例如，但不限于，甲醇、二甲亚砜或四氢呋喃中，在过渡金属催化剂，例如，但不限于，醋酸钯、二羰基双(三苯膦)镍或四(三苯膦)钯的存在下，在有机金属试剂R7M的存在下，其中R7如上所定义，并包括试剂例如氢化三丁基锡或烷基铟试剂(Organic Letters 2003，5(7)，1103-1106)，使如上述制备的化合物XXXVIII羰基化1-24小时，得到XLIV，其中R7如前所定义。可在介于0℃-120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于，甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，用还原剂例如，但不限于氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠还原羰基化合物XLIV 1-24小时，得到相应的醇XLV。作为选择，羰基化合物与适当取代的有机金属试剂，例如有机锂类或Grignard进行亲核加成，得到相应的醇XLV，其中R8是烷基。在-78℃至20℃温度下，30分钟-48小时的后一转化的适用溶剂包括，乙醚、四氢呋喃或甲苯。其中R7或R8之一是氢，在标准条件下，使XLV中的醇官能团转化为离去基团，例如，但不限于XLVI中的溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并在0℃-120℃温度下，在溶剂例如，但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，用适当取代的胺替代离去基团1-24小时，使醇XLV转化为胺XLVIII。在本领域技术人员已知的标准条件下，从XLVIII去除保护基P，得到胺III，其中E是
R7和R8之一是氢，另一个是烷基，R5是取代或支链烷基，和q是1。作为选择，其中R7或R8之一是氢，可在溶剂例如甲醇或乙醇中，经与苯邻二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二烷基酯的Mitsunobu反应，直接替代醇XLV，随后用肼对苯邻二甲酰亚胺去保护，得到胺XLVIII。可在本领域技术人员已知的标准条件下，从XLVIII除去保护基P，得到胺V，其中R7和R8之一是氢，另一个是烷基，R9和P″与它们所连接的氮一起形成苯邻二甲酰亚胺基团，R5是取代的或支链烷基，q是1。
流程XII
流程XIII说明用碱促进的Stork-Jung乙烯基硅烷Robinson成环反应方法(Tetrahedron Letters，2001，42，9123)，使酮XVIa向烯烃LIII的转化。酮XVIa与烯丙基碘XLIX的缩合，其中Rc是烷基和P′是羟基保护基(Tetrahedron Letters，2001，42，9123)，得到烷基化酮L。酮L与环氧化剂例如，但不限于，二甲基双环氧乙烷或间-氯代过苯甲酸的环氧化，得到环氧乙烷LI。用试剂例如，但不限于，氟化四正丁基铵或聚(氟化氢)吡啶
和含水酸使LI进行Protodesilylation，随着环氧化物环的打开，得到酮LII。可用碱，例如，但不限于，甲醇钠处理LII，完成LII的环化，得到LIII。在介于0℃-120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于，甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，可用还原剂例如，但不限于，氢化二异丁基铝、三乙基硼氢化锂或硼氢化钠还原α，β-不饱和酮LIII 1-24小时，在去除羟基保护基后，得到相应的醇LIV，其中R12之一是氢而其它R12是羟基。作为选择，LIII可与适当取代的有机金属试剂，例如有机锂类或Grignard试剂进行亲核加成，在去除羟基保护基后，得到相应的醇LIV，其中R12之一是烷基而其它的R12是羟基。在-78℃至20℃的温度下，30分钟-48小时的后一转化的适用溶剂包括乙醚、四氢呋喃或甲苯。最终，可在介于0℃和60℃的温度下，在适用的溶剂，例如二氯甲烷中，用亲核氟化试剂，例如但不限于(N-乙基ethanaminato)三氟硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(Deoxofluor)氟化羰基化合物LIII1-24小时，在去除羟基保护基后，得到醇LIV，其中R12是氟。
流程XIII
在标准条件下，醇LIV可被转化为离去基团，例如，但不限于，溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。在介于0℃-120℃的温度下，在溶剂例如，但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中，用适当取代的胺置换离去基团1-24小时，使LIV转化为胺LV。在本领域技术人员已知的标准条件下，从LV去除保护基P，得到相应的仲胺III，其中E是
R7和R8是氢，R5和R6结合形成6元碳环，和q是1。
作为选择，可在溶剂例如甲醇或乙醇中，经与苯邻二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二烷基酯的Mitsunobu反应，直接置换醇LIV的羟基，随后用肼对苯邻二甲酰亚胺去保护，得到胺LV，其中R9和R10是氢。
实验部分
前体制备-杂环核心
根据文献方法(参见关于制备杂环核的通用方法的上述讨论)制备或由商业来源购买所有杂环核心，例如1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸、7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸、9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸、1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-4-氧代-喹啉-3-羧酸、7-氯-1-(2，4-二氟代苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-5-甲基-4-氧代-喹啉羧酸、1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-6，7-二氟-5-甲基-4-氧代-喹啉羧酸、1-(6-氨基-3，5-二氟-2- 吡啶基)-8-氯-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸和1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸。
前体制备A-硼酸二酰基喹啉酯的制备
化合物19(式XV：L＝F，A＝C-OMe，R1＝环丙基，R2＝H，R3＝F，R4＝H)
用报道于美国专利5,157,117的方法制备硼酸二酰基喹啉基酯。加热硼酸(2.4g，38.7mmol)、乙酸酐(13.8mL，146mmol)和氯化锌(52mg，0.38mmol)混合物至110℃ 1.5h，用乙酸(51mL)处理并于110℃额外搅拌1小时。使所生成的混合物冷却至60℃，用1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸(18)(7.3g，25.9mmol)和乙酸(26mL)处理。加热所生成的溶液至60℃ 5h，冷却到室温，真空浓缩。用水(50mL)处理残余物并过滤收集固体。用水(3×50mL)洗涤所生成的固体，干燥，得到白色固体的标题化合物，就这样用于下一反应。
采用与上面相同的程序，使列于表2的各杂环羧酸转化为相应的硼酸二酰基酯衍生物(17、21、23和83)。
表2
前体制备C-硼酸二氟喹啉基酯的制备
1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸二氟硼
酸酯(223)。
在氮氛围下，于回流温度下，加热无水THF(150mL)中的1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸(18)(10.08g；34.14mmol)和醚合三氟化硼(30mL；236mmol)36小时。冷却后，加入乙醚(250mL)。经过滤收集所生成的白色固体，用乙醚洗涤，干燥，得到白色固体的1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸二氟硼酸酯(223)(7.29g；63％得率)。MS 344(M+H)。
1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-5-甲基-4-氧代-喹啉羧酸二氟硼酸酯
(224)。
除开始采用1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-5-甲基-4-氧代-喹啉羧酸之外，用类似于1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸二氟硼酸酯(223)制备标题化合物(如在Bioorganic and MedicinalChemistry 1995，3，1699中所述的那样制备)，得到白色粉末的(224)(58％)。MS 328(M+H)。
1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹
啉-3-羧酸二氟硼酸酯(225)。
除以1-[(1 R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-6，7-二氟-5-甲基-4-氧代-喹啉羧酸(如WO 01/072738中所述制备)开始外，用类似于1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸二氟硼酸酯(223)的方法制备标题化合物，得到灰色固体的(225)(49％)。MS 362(M+H)。
前体制备B-侧链III
流程XIV
流程XIV的化合物27：
4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯(24)根据Sato等Heterocycles，2001，54，747中所述的方法制备。
4-(2-羟基亚乙基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯(25)根据Sato等Heterocycles，2001，54，747中所述的方法制备。
4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-哌啶基-1-羧 酸叔丁酯(26)经由Synthesis 1995，756的修改程序制备。在氮气下，黑暗中，用注射器加入的叠氮二羧酸二乙酯(0.25mL，1.40mmol)处理25(250mg，1.10mmol)、苯邻二甲酰亚胺(208mg，1.40mmol)和三苯膦(366mg，1.40mmol)的干THF(10mL)溶液。5小时后，用水(10mL)处理反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％含水碳酸氢钠洗涤(2×25mL)，干燥(MgSO4)。经快速层析(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色泡沫的标题化合物(389mg，78％)。MS 357(M+H)。
4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-1-哌啶三氟醋 酸酯(27)。室温下，使26(380mg，1.03mmol)的溶液溶解于CH2Cl2(50mL)，并用三氟乙酸(1mL)处理。1小时后，真空浓缩反应混合物，得到作为油的标题化合物27(363mg，100％)。MS 257(M+H)。
使1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮与表3中所列的各膦酰基乙酸酯(phosphonoacetates)反应，并使产物经历合成27中的类似程序，以制备相应的醇(28-30、84)和衍生的胺(31-33、85)。
表3
流程XL
流程XL的化合物E-232、E-233和Z-233：
(E/Z)-3-(1-氟-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(226；R5＝F)。
除了用1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶酮代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮和用2-氟代膦酰基乙酸三乙基酯代替2-氯代膦酰基乙酸三乙基酯之外，经在24的合成的相同方法制备标题化合物。MS 310(M+Na)。
(E/Z)-3-(1-氯-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-哌啶基-1-羧酸叔丁酯基(227；R5＝Cl)。
除用1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶酮代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮之外，经在24的合成的相同方法制备标题化合物。MS 326(M+Na)。
(E/Z)-3-(1-氯-2-羟基亚乙基)-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(E-229和Z-229；R5＝Cl)。
-78℃，氮气下，将1.0M的DIBAL-H的甲苯(8.2mL，8.23mmol)溶液加到227(1.0g，3.29mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，相同温度下搅拌混合物5h，再加热至室温，搅拌过夜。0℃下，将0.5M Rochelle′s盐溶液(40mL)和EtOAc(80mL)加至反应物中。室温下搅拌所生成的混合物3h。相分离后，浓缩有机层。经快速层析(0-40％乙酸乙酯/己烷)分离E/Z异构体，得到呈黄色油的E-229[200mg，23％，MS 284(M+Na)]，和呈白色固体的Z-229[250mg，29％，MS 284(M+Na)]。
(E)-3-(1-氟-2-羟基亚乙基)-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(E-228；R5＝F)。
除了用226代替227之外，以上述的程序的类似方法制备标题化合物。MS 268(M+Na).虽然Z-228出现于粗反应混合物中，但它不以纯形式经快速层析分离。
(E)-3-[1-氟-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-亚乙基]-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(E-230；R5＝F)。
除用E-228代替25外，经26的合成中的类似程序制备标题化合物。MS 397(M+Na)。
(E)-3-[1-氯-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-亚乙基]-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(E-231；R5＝Cl)。
除用E-229代替25外，经26的合成中的类似程序制备标题化合物。MS 413(M+Na)。
(Z)-3-[1-氯-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-亚乙基]-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(Z-231；R5＝Cl)。
除用Z-229代替25外，经26的合成中的类似程序制备标题化合物。MS 413(M+Na)。
(E)-3-[1-氟-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-亚乙基]-哌啶三氟醋酸酯(E-232；R5＝F)。
除用E-230代替133外，经135的合成中的类似程序制备标题化合物。MS 275(M+H)。
(E)-3-[1-氯-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-亚乙基]-哌啶三氟醋酸酯(E-233；R5＝Cl)。
除用E-231代替133外，经135的合成的相同方法制备标题化合物。MS 291(M+H)。
(Z)-3-[1-氯-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-亚乙基]-哌啶三氟醋酸酯(Z-233；R5＝Cl)。
除用Z-231代替133外，经135的合成的相同方法制备标题化合物。MS 291(M+H)。
流程XLI
流程XLI的化合物Z-238和E-238：
(Z)-3-(1-乙氧基-1-氧代-2-亚丙基)-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(Z-234)
和(E))3-(1-乙氧基-1-氧代-2-亚丙基)-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(E-234)。
0℃下，向四氢呋喃(50mL)中的氢化钠(1.10g，mmol)(60％油中)加入三乙基-2-膦酰基丙酸酯(7.00mL，32.0mmols)，所生成的混合物搅拌20分钟，随后，室温下，加入1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶酮羧酸(5.00g，mmol)，并另外搅拌5小时。浓缩混合物，用半饱和含水NaHCO3(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(6×40mL)。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩，并在采用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的硅胶上层析。几何异构体被作为透明的油分离。反应得到1.66g(23％)的高级RfE-异构体和3.71g(50％)的低级RfZ-异构体。二者：MS 284(M+H)。
(Z)-3-(1-羟基-2-亚丙基)-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(Z-235)。
-78℃下，向四氢呋喃(6mL)中的、来自以上反应的Z-234(0.4982g，1.758mmols)中加入DIBAL(4.0mL，1.0M在甲苯中)。-78℃下，搅拌混合物5小时，再于室温下搅拌30分钟。浓缩并冷却至0℃后，加入0.5M含水Rochelle′s盐(50mL)和乙酸乙酯(20mL)，再搅拌混合物3小时。混合物经乙酸乙酯萃取(5×20mL)，经Na2SO4干燥，浓缩，以30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的硅胶层析。得到为透明油的产物(0.3163g，74％得率)。MS 242(M+H)。
(Z)-3-(1-氯-2-亚丙基)-哌啶基-1-羧酸叔丁酯基(Z-236)。
向CH2Cl2(3mL)中的来自以上反应的Z-235(0.1607g，0.6658mmol)中加入三乙胺(0.28mL，2.0mmols)，再加入甲磺酰氯(0.08mL，1.0mmol)，搅拌所生成的混合物2小时。用饱和含水NH4Cl处理混合物，用CH2Cl2(4×7mL)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶层析(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液)，得到0.1118g(65％)透明油。MS 260(M+H)。
(Z)-3-[1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-亚丙基]-哌啶基
-1-羧酸叔丁酯(Z-237)。
向二甲基甲酰胺(3mL)中的来自以上反应的Z-236(0.0859g，0.331mmol)中加入苯邻二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)(0.075g，4.0mmols)。50℃下，搅拌混合物3日。加入水(10mL)和盐水(10mL)，用CH2Cl2萃取混合物(4×8mL)，经Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶层析(0-40％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液)，得到呈白色固体的Z-237(0.0459g，38％)。MS 371(M+H)。
(Z)-3-[1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-亚丙基]-哌啶基
-1-羧酸酯(Z-238)。
除用Z-237代替133外，经135的合成的相同方法制备标题化合物。MS 271(M+H)。
(E)-3-[1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-亚丙基]-哌啶基
-1-羧酸酯(E-238)。
经Z-234转化为Z-238的类似系列反应，由E-234制备几何异
构体。MS 271(M+H)。
流程XXIII
(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-膦酸二乙酯(86；流程XXIII)根据在Murphy等Chemical Communications 1996，6，737-8中所述的方法制备。
4-(2-氧代-二氢呋喃-3-亚基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(87；流程XXIII)经描述于Sato等，Heterocycles，2001，54，747的类似程序制备；MS＝267(M+H)。
流程XXIV
3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(88；流程XXIV)根据在Vice等J.Org.Chem.2001，66，2487-2492中所述的方法制备。
4-(2-乙氧基-1-氟-2-氧代亚乙基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (89；流程XXIV)经描述于Sato等，Heterocycles，2001，54，747的类似程序制备。烯丙基Br或
流程XXV
4-(1-乙氧基羰基-丁-3-烯亚基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90：流程 XXV)。0℃，氮气下，经注射器用膦酰基乙酸三乙基酯(8.12mL，37.6mmol)小心处理THF(100mL)中的氢化钠(1.50g，37.6mmol)浆状物。30分钟后，用烯丙基溴(3.3mL，37.6mmol)处理反应混合物，加热所生成的混合物至25℃经12h。冷却所生成的混合物至0℃，用氢化钠(1.50g，37.6mmol)处理，0℃下，搅拌所生成的浆状物30分钟。用10分钟经套管加入1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.0g，25mmol)的THF(50mL)溶液，加热所生成的溶液至25℃超过12h。通过加入15％含水碳酸氢钠(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)稀释所生成的混合物，用15％含水碳酸氢钠洗涤(2×100mL)并真空浓缩。经层析纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到呈黄色油的标题化合物(1.93g，25％)：MS(M+H)＝310。
4-(1-乙氧基羰基-3-甲基-丁-3-烯亚基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(91：流 程XXV)，除用甲基烯丙基氯代替烯丙基溴外，根据对90所述的方法制备。
流程XXVI
(1-苄基-哌啶-4-基亚基)溴代乙酸乙酯(92；流程XXVI)。
0℃，氮气下，经注射器，用膦酰基乙酸三乙基酯(8.12mL，37.6mmol)小心处理THF(100mL)中的氢化钠(1.50g，37.6mmol)浆状物。30分钟后，经滴液漏斗，用溴(1.95mL，37.6mmol)处理反应混合物10分钟，搅拌所生成的混合物3h。0℃下，用氢化钠(1.50g，37.6mmol)处理反应混合物，搅拌所生成的浆状物30分钟。经套管用10分钟加入1-苄基哌啶-4-酮(5.0g，25mmol)的THF(50mL)溶液，加热所生成的溶液至25℃经12h。加入15％含水碳酸氢钠(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)稀释所生成的混合物，用15％含水碳酸氢钠洗涤(2×100mL)，并真空浓缩。经层析纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到红橙色油的标题化合物(6.35g，74％)：MS(M+＝H)＝339。
除用相应的羧酸亚乙基酯代替4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶基 -1-羧酸叔丁酯(24)外，用对4-(2-羟基亚乙基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯(25)所述的类似方法制备列于表6中的醇。
表6
流程XXVII
2-哌啶-4-亚基-乙醇三氟醋酸酯(103：流程XXVII)。室温下，使25(191mg，0.5mmol)溶液溶解于CH2Cl2(10mL)，并用三氟乙酸(0.5mL)处理。1小时后，真空浓缩反应混合物，得到为油的标题化合物(64mg，100％)。MS 129(M+H)。
2-哌啶-4-亚基-丙-1-醇三氟醋酸酯(105；流程XXVII)除用29外，根据对103所述的方法制备。MS 142(M+H)。
2-氟-2-哌啶-4-亚基-乙醇三氟醋酸酯(104；流程XXVII)，除用28外，根据对103所述的方法制备。MS 146(M+H)。
流程XXVIII
4-(2-乙氧基羰基氧基-1-氟代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(106：流 程XXVIII)。室温下，向CH2Cl2(10mL)中的醇28(0.5064g，2.064mmols)中加入吡啶(0.23mL，2.8mmols)，然后加入氯甲酸乙酯(0.22mL，2.2mmols)。彻夜搅拌后，加入饱和含水NH4CI(10mL)，用CH2Cl2萃取混合物(5×10mL)，经Na2SO4干燥，浓缩，硅胶层析(20％EtOAc/己烷作为洗脱液)，得到呈透明油的标题化合物106(0.4546g，69％)。MS 318(M+H)。
4-(2-乙氧基羰基氧基-1-氟-亚乙基)-哌啶(107；流程XXVIII).
向CH2Cl2(3mL)中的化合物106(0.1787g，0.5631mmol)中加入TFA(0.56mL，7.3mmols)，搅拌混合物3小时，随后真空除去所有的挥发原料，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。MS 218(M+H)。
流程XXIX
4-(1-氯-2-氧代亚乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(108；流程XXIX)
室温下，向与大气通连的、CH2Cl2中的醇30(6.01g，23.0mmols)中加入Dess-Martin试剂(21.17g，49.9mmols)，彻夜搅拌反应混合物，之后用饱和Na2S2O3水溶液(60mL)和饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤混合物。经Na2SO4干燥有机层，浓缩，硅胶层析(25％EtOAc/己烷作为洗脱液)，得到为白色晶状固体的标题化合物108(5.22g，88％)。MS 260(M+H)。
4-(1-氯-2-亚丙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(109；流程XXIX)
0℃下，用双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(15.4mL，1.0M in THF)处理THF(40mL)中的溴化甲基三苯磷
(5.51g，15.4mmols)，并搅拌20分钟。之后，经套管加入THF(15mL)中的化合物108(2.05g，7.89mmols)，搅拌混合物3小时，加热至室温。加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭混合物，用EtOAc萃取含水层(6×20mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，硅胶层析(用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)，得到白色晶状固体的标题化合物109(1.94g，96％)。MS 258(M+H)。
4-(1-氯-2-亚丙烯基)哌啶TFA盐(110；流程XXIX)
向CH2Cl2(5mL)中的化合物109(0.1415g，0.5489mmol)中加入TFA(0.55mL，7.1mmols)，搅拌混合物3小时，随后真空除去所有的挥发原料。采用这样得到的粗标题化合物，而无需进一步纯化。MS 158(M+H)。
除用相应的醇代替4-(2-羟基亚乙基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯(25)外，用对4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-哌啶基-1- 羧酸叔丁酯(26)所述的类似方法制备列于表7的被保护胺。
表7
除用相应的被保护胺代替4-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚- 2-基)亚乙基]-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(26)外，用针对4-[2-(1，3-二氢-1，3- 二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-1-哌啶三氟醋酸酯(27)所述的类似方法制备列于表8的胺。
表8
流程XXX
2-(2-溴-2-哌啶-4-亚基乙基)异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(120：流程 XXX)。加热二氯乙烷(10mL)中的102(0.50g，1.17mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.7mL，6.2mmol)的混合物至回流温度2小时。冷却所生成的溶液至室温，并真空浓缩。使残余物溶解于甲醇(50mL)并加热到回流温度2小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，得到白色固体。残余物用乙醚洗涤(2x)并干燥，得到为橙色油的标题化合物(432mg，100％)。MS 336(M+H)。
流程XV的化合物Z-37和E-37：
(E/Z)-氯代(1-苄基-3-吡咯烷亚基)乙酸乙酯(34)。除用1-苄基-吡咯烷-3-酮代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮和用2-氯代膦酰基乙酸三乙基酯代替膦酰基乙酸三乙基酯外，经24的合成的相同的程序制备。MS 280(M+H)。
(E/Z)-2-(1-苄基-3-吡咯烷亚基)-2-氯乙醇(35)。除用34代替24，经25合成的相同方法制备。MS 283(M+H)。
流程XV
(E/Z)-2-[2-(1-苄基-3-吡咯烷亚基)-2-氯乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)- 二酮(E-36和Z-36)。除用35(1.58g)代替25外，经26合成的相同方法制备。经MPLC(0-45％乙酸乙酯/己烷)分离E/Z异构体，得到呈微红色油的Z-36(430mg，MS 367(M+H))和呈微红色油的E-36(420mg，MS 367(M+H))。
(E)-2-[2-氯-2-(3-吡咯烷亚基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸 盐(E-37)。加热二氯乙烷(10mL)中E-36(0.430g，1.45mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.7mL，6.2mmol)的混合物至回流温度2小时。冷却所生成的溶液至室温，并真空浓缩。使残余物溶解于甲醇(50mL)并加热到回流温度2小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，得到白色固体。残余物用乙醚洗涤(2x)并干燥，得到为棕色油的E-37(200mg，50％)。MS 277(M+H)。
(Z)-2-[2-氯-2-(3-吡咯烷亚基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸 盐(Z-37)。除用Z-36代替E-36外，经E-37合成的相同方法制备。MS 277(M+H)。
流程XVI
流程XVI的化合物39和41：
(E)-4-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-羟基-哌 啶基-1-羧酸叔丁酯(38)。于0℃，经注射器，用叔丁基氢过氧化物(2.5mL，9.09mmol，5-6M，10％在十一烷中)处理SeO2(0.5g，6.06mmol)在CH2Cl2(5mL)中的浆状物。20分钟后，室温下，用亚乙基化合物26(1.44g，4.04mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液处理反应混合物，搅拌所生成的混合物12小时。通过加入15％含水硫代硫酸钠(15mL)小心猝灭反应，用CH2Cl2(25mL)稀释反应混合物。分离各层，用15％含水硫代硫酸钠(15mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。经快速层析纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/己烷)，得到呈白色固体的标题化合物38(0.51g，33％)。MS 373(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-羟基哌 啶(39)。除用38代替26外，经27合成的相同方法制备。MS 273(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-甲氧基 亚氨基-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(40)。25℃下，用Dess-Martin periodinane(0.254g，0.60mmol)处理38(0.51g，1.37mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液。1小时后，用CH2Cl2(25mL)稀释反应混合物，用10％含水NaHCO3洗涤(3×25mL)，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物用于下一步骤，而无需进一步纯化。25℃下，用甲氧基胺盐酸盐(0.835g，6.0mmol)处理吡啶(6mL)中的残余物的甲醇(36mL)溶液。2分钟后，回流加热反应混合物5小时，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用10％含水NaHCO3洗涤(3×25mL)，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到为橙色残余物的40(230mg，42％)。残余物用于下一步骤，而无需进一步纯化。MS 400(M+H)。
(E)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-甲氧基 亚氨基-哌啶(41)。除用40代替26外，经27合成的相同方法制备。MS 300(M+H)。
流程XVII
流程XVII的化合物43：
(Z)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基亚乙基]-3- 羟基-哌啶基-1-羧酸叔丁酯(42)。0℃下，经注射器，用叔丁基氢过氧化物(4mL，22mmol，5-6M，10％在十一烷中)处理CH2Cl2(15mL)中的SeO2(1.3g，11.4mmol)浆状物。20分钟后，室温下，用亚乙基化合物29(3.4g，9.1mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液处理反应混合物，并搅拌所生成的混合物12小时。加入15％含水硫代硫酸钠(15mL)小心猝灭反应，用CH2Cl2(25mL)稀释反应混合物。分离各层，用15％含水硫代硫酸钠(15mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。经快速层析纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/己烷)，得到呈白色固体的标题化合物42(1.2g，34％)。MS 387(M+H)。
(Z)-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基-亚乙基]- 3-羟基-哌啶(43)。除用42代替26外，经27合成的相同方法制备。MS 287(M+H)。
流程XVIII
流程XVIII的化合物48：
3-氟-4-氧代哌啶基-1-羧酸叔丁酯(44)根据美国专利5837715制备。
(E/Z)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氟代哌啶基-1-羧酸叔丁酯 (45)除用44代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮外，经24合成的相同方法制备。MS 288(M+H)。
(E/Z)-4-(2-羟基亚基)-3-氟代哌啶基-1-羧酸叔丁酯(46)除用45代替24外，经25合成的相同方法制备。MS 246(M+H)。
(E/Z)-4-[2-(1，3-二氢-1.3-二氧-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-氟-哌啶 基-1-羧酸叔丁酯(47)除用46代替25外，经26合成的相同方法制备。MS 375(M+H)。
(E/Z)-4-[2-(1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)亚乙基]-3-氟代 哌啶三氟醋酸酯(48)。除用47代替26外，经27合成的相同方法制备。MS 275(M+H)。
流程XIX
流程XIX中的化合物Z-53和E-53：
1-[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基]-1-氟代乙酸乙酯(50) 。除用49代替1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮和用2-氟代膦酰基乙酸三乙基酯代替膦酰基乙酸三乙基酯外，经24合成的相同方法制备。MS 292(M+H)。
2-[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基-2-氟代乙醇(E-51和Z-51)。0℃，氮气下，用Super-HydrideTM(23mL，23mmol，1.0M在四氢呋喃中，Aldrich)溶液处理50(2.68g，9.19mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。1小时后，用甲醇(10mL)小心处理反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％含水NaHCO3洗涤(3×50mL)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经MPLC(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为无色油的Z-异构体51(0.84g，37％)(MS 250(M+H))和为无色油的E-异构体51(0.97g，42％)(MS 250(M+H))。
(Z)-2-[2-(3-甲基-1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基)-2-氟代乙基]-1H-异吲 哚-1，3(2H)-二酮(Z-52)。除用Z-51代替25外，经26合成的相同方法制备。MS 379(M+H)。
(E)-2-[2-(3-甲基-1-(苯基甲基)-4-亚哌啶基)-2-氟代乙基]-1H-异吲 哚-1，3(2H)-二酮(E-52)。除用E-51代替25外，经26合成的相同方法制备。MS 379(M+H)。
(Z)-2-[2-氟-2-(3-甲基-4-亚哌啶基)-乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 盐酸盐(Z-53)。加热二氯乙烷(15mL)中的Z-52(0.550g，1.45mmol)和氯甲酸1-氯代乙酯(0.63mL，5.8mmol)混合物至回流温度2小时。冷却所生成的溶液至室温，并真空浓缩。使残余物溶解于甲醇(50mL)并加热到回流温度2小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，得到白色固体。残余物用乙醚洗涤(2x)并干燥，得到呈白色固体的Z-53(260mg，55％)。MS 289(M+H)。
(E)-2-[2-氟-2-(3-甲基-4-亚哌啶基)-乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 盐酸盐(E-53)。除用E-52代替Z-52外，经Z-52合成的相同方法制备。MS 289(M+H)。
流程XX
4-(2-氧代-亚丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(54)。经国际专利公布WO0285901中所述的相同程序制备。
4-(1-氯-2-氧代-亚丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(55)。25℃下，用1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(17.0g，40.1mmol)处理CH2Cl2(50mL)中的氯化四丁基铵(11.1g，40.1mmol)浆状物，搅拌所生成的黄色溶液10分钟。用54的CH2Cl2(50mL)溶液处理反应混合物，搅拌所生成的溶液3小时。将浅黄色溶液小心倒入10％碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用CH2Cl2(50mL)稀释，产生沉淀，过滤和弃去沉淀。用10％碳酸氢钠水溶液(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤生成的透明溶液，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经MPLC纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到为无色油的55(1.24g，34％)。MS 274(M+H)。
4-(1-氯-2-羟基亚丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(56)
25℃下，用硼氢化钠(102mg，2.72mmol)处理55(1.24g，4.53mmol)的乙醇(25mL)溶液，1小时后，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用5％含水盐酸小心处理(1×25mL)，分离各层，干燥(MgSO4)。真空浓缩所生成的溶液，得到为无色残余物的56(902.1mg，72％)，无需进一步纯化直接使用。MS 298(M+Na)。
4-[1-氯-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-亚丙基]哌啶-1-羧酸 叔丁酯(57)。除用56代替25外，经26合成的相同方法制备。MS 427(M+Na)。
2-[(2-氯-1-甲基-2-(4-亚哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 (58)除用56代替26外，经27合成的相同方法制备。MS 305(M+H)。
流程XXXI
1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(XX)根据Claiborne等WO 01/01988中所述的方法制备。
1-[1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基]-1-氟代乙酸乙酯(122；R5＝F)。0℃下，将2-氟-2-膦酰基乙酸三乙基酯(0.63mL，3.10mmol)加至无水THF(6mL)中的NaH(60％，油中，115mg，2.87mmol)。搅拌15分钟后，加入酮121(562mg，2.37mmol)的无水THF(6mL)溶液。加热反应至室温，彻夜搅拌。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应，用饱和NaHCO3洗涤(2×100mL)，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。层析粗原料(100％CH2Cl2)，得到呈黄色油的酯122(R5＝F)(392mg，66％)。MS 326(M+H)。
1-[1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基]-1-氯代乙酸乙酯(123；R5＝Cl)。除在反应中，用2-氯-2-膦酰基乙酸三乙基酯代替2-氟-2-膦酰基乙酸三乙基酯外，用上述程序的类似方法制备它。分离呈白色固体的酯123(R5＝Cl)(77％)。MS 342，344(M+H)。
2-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基)-2-氟代乙醇(124；R5＝F)。
-78℃下，经几分钟将DIBAL(1M在甲苯中，4.2mL，4.2mmol)加到酯122(R5＝F)(510mg，1.56mmol)的甲苯(8mL)溶液中。搅拌反应5小时，再缓慢加入甲醇的甲苯溶液猝灭。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应，用NaOH(1N，2×50mL)、水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在用乙醚/己烷研制后，得到为浅黄色固体的醇124(R5＝F，289mg，65％)。MS 284(M+H)。
2-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基)-2-氯代乙醇(125：R5＝Cl)。除用酯123(R5＝Cl)代替酯122(R5＝F)外，用上述程序的类似方法制备。经层析(20％乙酸乙酯/己烷)分离呈白色固体的醇125(R5＝Cl)(53％)。MS 300，302(M+H)。
2-[2-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基)-2-氟代乙基]异吲哚-1，3-二酮(126；R5＝F)。0℃下，将DIAD(0.89mL，4.489mmol)加至醇124(R5＝F)(1.00g，3.533mmol)、三苯膦(1.14g，4.34mmol)和苯邻二甲酰亚胺(0.648g，4.527mmol)的无水THF(30mL)溶液中。加热反应物至室温并搅拌36小时。蒸发出挥发物，残余物经硅胶(5％乙酸乙酯/己烷)层析，得到呈白色固体的苯邻二甲酰亚胺126(R5＝F)(952mg，65％)。MS 413(M+H)。
2-[2-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-亚基)-2-氯代乙基]异吲哚-1，3-二酮(127；R5＝Cl)。除在Mitsunobu反应中用醇125(R5＝Cl)代替醇124(R5＝F)之外，用上述程序的类似方法制备。经层析(15％乙酸乙酯/己烷)分离呈白色固体的苯邻二甲酰亚胺127(R5＝Cl)(68％)。MS429，431(M+H)。
2-(2-氮杂环丁烷-3-亚基-2-氟代乙基)异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(128：R5＝F)。于回流温度，氮气氛围下，加热1，2-二氯乙烷(20mL)中的苯邻二甲酰亚胺126(R5＝F)(350mg，0.8491mmol)和ACE-Cl(0.50mL，4.65mmol)24小时。冷却后，蒸发出挥发物，将甲醇(25mL)加至所生成的残余物中。蒸发出甲醇后，回流温度下加热3小时，得到为米色粉末的128(R5＝F)(230mg，96％)。MS 247(M+H)。
2-(2-氮杂环丁烷-3-亚基-2-氯代乙基)异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(129；R5＝Cl)。除在反应中用苯邻二甲酰亚胺127(R5＝Cl)代替苯邻二甲酰亚胺126(R5＝F)外，用上述程序的类似方法制备它。分离出呈白色粉末的化合物(86％)。MS 263，265(M+H)。
流程XXXII
4-(1，2-二氯代亚乙基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯(131；R5＝Cl)。
0℃下，用甲磺酰氯(1.9mL，24.30mmol)处理30(R5＝Cl)(4.24g，16.20mmol)和三乙胺(6.8mL，48.60mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液，再加热至室温，彻夜搅拌。加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭所生成的混合物，萃取产物至CH2Cl2中。快速层析(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.1g，68％)。
4-(2-氯-1-氟代亚乙基)哌啶基-1-羧酸叔丁酯(130；R5＝F)。除用醇28(R5＝F)代替醇30(R5＝Cl)外，用上述程序的类似方法制备。
4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)-1-氯代亚乙基]哌啶基-1-羧酸叔丁酯(133；R5＝Cl；R9＝甲基；R10＝苄基)。
室温下，用N-苄基甲基胺(0.45mL，3.43mmol)处理131(R5＝Cl)(600mg，2.14mmol))和三乙胺(1.5mL，10.71mmol)的乙腈(18mL)溶液，并彻夜搅拌。真空浓缩所生成的混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀释残余物，用水洗涤(2×10mL)，干燥(MgSO4)。经快速层析(0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(690mg，88％)。MS 365(M+H)。
4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)-1-氟代亚乙基]哌啶基-1-羧酸叔丁酯(132：R5＝F；R9＝甲基；R10＝苄基)。
除用氯化物130(R5＝F)代替氯化物131(R5＝Cl)外，用上述程序的类似方法制备。MS 349(M+H)。
N-苄基-N-甲基-(2-氯-2-哌啶-4-亚基)乙基胺(135；R5＝Cl；R9＝甲基；R10＝苄基)。
室温下，使133(R5＝Cl)(690mg，1.89mmol)溶液溶解于CH2Cl2(15mL)并用三氟乙酸(1.5mL)处理。5小时后，真空浓缩反应混合物，得到为油的标题化合物(quant.)，它用于下一步骤，而无需进一步纯化。MS 265(M+H)。
N-苄基-N-甲基-(2-氟-2-哌啶-4-亚基)乙基胺(134；R5＝F；R9＝甲基；R10＝苄基)。
除用胺132(R5＝F)代替胺133(R5＝Cl)外，用上述程序的类似方法制备。MS 249(M+H)。
表9列出经针对上述那些的类似程序制备出的Boc-保护的胺(136-147)和衍生的胺(148-159)。经在Tetrahedron：Asymmetry 2000，11，1907中所述的类似程序合成用于241制备的2-(2-氨基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
表XX
流程XLIII
4-(溴-氰基-亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(278)。0℃下，经注射器用氰基甲基磷酸二乙酯(3.4g，19.0mmol)小心处理THF(75mL)中的氢化钠(0.76g，19.0mmol)浆状物。停止发出气体后，经滴液漏斗用溴(3.04g，19.0mmol)处理反应混合物10分钟，搅拌所生成的混合物2小时。0℃下，用氢化钠处理(0.76g，19.0mmol)反应混合物，搅拌所生成的浆状物30分钟。室温下，用10分钟逐滴加入1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(2.52g，12.7mmol)的THF(10mL)溶液，彻夜搅拌所生成的溶液。加水(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)稀释所生成的混合物，用饱和NH4Cl(100mL)、盐水(100mL)洗涤并真空浓缩。经层析(EtOAc/己烷＝1∶4)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.8g，74％)。MS 301(M+H)。
4-(1-氰基-2-羟基-亚乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(279)。室温下，向2，6-二苯基酚(diphenylphenol)(10.5g，42mmol)的60mL CH2Cl2溶液加入AlMe3(2.0M，乙烷中，10.5mL，21mmol)。室温下，观察到气体发出，搅拌混合物30分钟。冷却溶液至0℃，逐滴加入6mL CH2Cl2中的1，3，5-三氧杂环己烷(630mg，7mmol)，搅拌溶液1小时。-40℃下，在一分开的烧杯中，使4-(溴-氰基-亚甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，7mmol)溶解于20mL THF，向该溶液逐滴加入溴化异丙基镁(1M，THF中，8.4mL，8.4mmol)。-40℃--30℃下，搅拌混合物1.5小时。0℃下，逐滴加入以上新鲜制备的Grignard试剂至甲醛溶液中，搅拌混合物1小时。小心加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。经层析(EtOAc/己烷＝1∶1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(800mg，45％)。MS 253(M+H)。
4-[1-氰基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-亚乙基]-哌啶-1- 羧酸叔丁酯(280)。除用279代替25外，用26合成的类似方法制备该化合物。MS 382(M+H)。
3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-哌啶-4-亚基-丙腈(281)。除用280代替26外，用27合成中的类似方法制备该化合物。MS 282(M+H)。
最终产物制备
7-[4-(2-氨基-1-氟-亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4- 二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(1)在氮气下，用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸(222mg，0.787mmol)处理胺31(612mg，1.57mmol)和三乙胺(0.7mL，5.0mmol)的乙腈(4mL)溶液，并搅拌反应混合物12小时。真空浓缩所生成的混合物和用水洗涤残余物(3×10mL)。干燥残余物15分钟。收集固体，再悬浮于甲醇(5mL)中并用肼(1mL)处理反应混合物。5分钟后，将该反应混合物加热至回流并搅拌所生成的混合物1小时。真空浓缩反应混合物，用水稀释并过滤收集固体。用水洗涤灰白色产物(3×20mL)，彻夜干燥，得到标题化合物1(40.4mg，13％)。MS 391(M+H)。
7-[4-(2-氨基-1-氟-亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4- 二氢喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(5) 氮气下，用二乙酰基喹啉基硼酸酯17(300mg，0.60mmol)处理胺31(311mg，0.80mmol)和三乙胺(0.55mL，4.0mmol)的乙腈(4mL)溶液。5分钟后，将该反应混合物加热至回流，并搅拌反应混合物12小时。冷却所生成的混合物至室温，真空浓缩并用水洗涤残余物(3×10mL)。室温下，使残余物溶解于四氢呋喃(3mL)并用10％含水盐酸(5mL)处理。30分钟后，真空浓缩反应混合物，用水稀释(10分钟)并经过滤收集固体。用水洗涤固体残余物(3×5mL)并干燥15分钟。收集固体并再悬浮于甲醇(5mL)，用肼(1mL)处理反应混合物。5分钟后，加热反应混合物至回流温度并搅拌所生成的混合物1小时。真空浓缩反应混合物，经HPLC纯化残余物(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的0-55％乙腈/水)，得到为浅黄色固体的三氟乙酸盐5(61.3mg，20％)。MS 390(M+H)。
7-[3-(2-氨基-1-氟-亚乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧 代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(80)。回流温度下，彻夜加热乙腈(10mL)中的7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸(57mg，0.2016mmol)、胺128(R5＝F)(67mg，0.2389mmol)和三乙胺(0.5mL)。冷却后，蒸发出挥发物，使残余物再悬浮于水(25mL)中。经过滤收集所生成的固体，并干燥。加入乙醇(5mL)再加入肼(0.01mL，0.3138mmol)至该固体中。蒸发出挥发物后，在回流温度下加热反应混合物1小时。加水(15mL)至残余物中，经过滤收集生成的固体，用另加的水洗涤并干燥，得到灰白色粉末的87(49.1mg，69％)。MS 363(M+H)。
7-[3-(2-氨基-1-氟-亚乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1-环丙基-8-二氟代 甲氧基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(160)。回流温度下彻夜加热胺128(R5＝F)(83mg，0.2923mmol)、二乙酰基喹啉基硼酸酯83(111mg，0.2413mmol)和三乙胺(0.5mL)的乙腈(10mL)溶液。蒸发出挥发物，再向残余物加入THF(5mL)和10％含水HCl(4mL)。搅拌混合物约1小时。经过滤收集所生成的固体，用水洗涤并干燥。向固体加入乙醇(4mL)和肼(0.01mL)，回流温度下加热反应物1.5小时。真空蒸发乙醇，向残余原料加入水(20mL)。收集固体并干燥，得到为黄色固体的160(20％)。MS 428(M+H)。
7-{4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)-1-氯代亚乙基]哌啶-1-基}-1-环丙基
-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(161)。
氮气下，用二乙酰基喹啉基硼酸酯19(727mg，1.72mmol)处理胺135(1.89mmol)和三乙胺(1.2mL，8.59mmol)的乙腈(15mL)溶液。5分钟后，加热反应混合物至回流温度并搅拌反应混合物24小时。冷却所生成的混合物至室温，再真空浓缩。室温下，使残余物溶解于四氢呋喃(5mL)，用10％含水盐酸(5mL)处理并彻夜搅拌。真空浓缩所生成的混合物，经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的30-90％乙腈/水)纯化残余物，得到为黄色固体的三氟乙酸盐161(632mg，56％)。MS 540(M+H)。
7-{4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)-1-氯代亚乙基]哌啶-1-基}-1-环丙基
-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(162)。
氮气下，用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(113mg，0.40mmol)处理胺135(0.48mmol)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol)的乙腈(7mL)溶液。5分钟后，加热反应混合物至回流温度并搅拌反应混合物24小时。冷却所生成的混合物至室温，真空浓缩，用水稀释残余物。经过滤收集产物，再用水和少量的甲醇洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(178mg，87％)。MS 511(M+H)。
7-[4-(2-羟基亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢- [1，8]萘啶-3-羧酸(163)。氮气下，用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸(200mg，0.71mmol)处理胺103(256mg，1.06mmol)和三乙胺(0.5mL，3.55mmol)的乙腈(4mL)溶液，并搅拌反应混合物16小时。真空浓缩所生成的混合物并用水洗涤残余物(3×10mL)，彻夜干燥，得到标题化合物163(105mg，40％)。MS 374(M+H)。
7-[4-(羟基亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉 -3-羧酸(164)。氮气下，用二乙酰基喹啉基硼酸酯17(125mg，0.60mmol)处理胺103(146mg，0.61mmol)和三乙胺(0.55mL，4.0mmol)的乙腈(4mL)溶液。5分钟后，加热反应混合物至回流温度并搅拌反应混合物12小时。冷却所生成的混合物至室温，真空浓缩并用水洗涤残余物(3×10mL)。室温下，使残余物溶解于四氢呋喃(3mL)并10％含水盐酸(5mL)处理。30分钟后，真空浓缩反应混合物，用水稀释(10分钟)并经过滤收集固体。用水洗涤固体残余物(3×5mL)并干燥15分钟。收集固体，得到为浅黄色固体的157(5.1mg，2.2％)。MS 373(M+H)。
1-环丙基-6-氟-7-[4-(1-氟-2-异丙基氨基-亚乙基)-哌啶-1-基]-8-甲 氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(252)。氮气氛围及回流温度下加热无水乙腈(2mL)中的胺246(0.12mmol)、二氟硼酸酯223(34mg，0.10mmol)和三乙胺(0.07mL)24小时。冷却后，真空蒸发出挥发物，向残余物加入乙醇(5mL)和三乙胺(0.5mL)。回流温度下加热19小时。蒸发出挥发物，经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的36-50％乙腈/水)纯化残余物，得到为浅黄色固体的三氟乙酸盐252(11.4mg，20％)。MS 462(M+H)。
(E)-7-[3-(2-氨基-1-氟-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-
1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸三氟乙酸盐(253)。
氮气下，用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(65mg，0.230mmol)处理胺E-232(0.276mmol)和三乙胺(0.16mL，1.152mmol)的乙腈(5mL)溶液。5分钟后，加热反应混合物至回流温度，并搅拌反应混合物24小时。冷却所生成的混合物至室温，并真空浓缩。
使残余物再悬浮于甲醇(5mL)中并用肼(1mL)处理反应混合物。室温下，彻夜搅拌所生成的混合物，并真空浓缩。经HPLC纯化残余物(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的25-40％乙腈/水)，得到呈白色固体的三氟乙酸盐E-232(95.6mg，82％)。MS 391(M+H)。
(E)-7-[3-(2-氨基-1-氟-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-
1，4-二氢-喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(256)。
氮气下，用二乙酰基喹啉基硼酸酯17(85mg，0.217mmol)处理胺E-232(0.260mmol)和三乙胺(0.15mL，1.085mmol)的乙腈(5mL)溶液。5分钟后，加热反应混合物至回流温度，并搅拌反应混合物24小时。冷却所生成的混合物至室温，并真空浓缩。室温下，使残余物溶解于四氢呋喃(2mL)，用10％含水盐酸(2mL)处理，并彻夜搅拌。真空浓缩所生成的混合物，使残余物再悬浮于甲醇(2mL)并用肼(0.5mL)处理反应混合物。室温下，彻夜搅拌所生成的混合物，并真空浓缩。经HPLC(反相C-18柱，含有0.1％三氟乙酸的25-50％乙腈/水)纯化残余物，得到为黄色固体的三氟乙酸盐256(27mg，25％)。MS 390(M+H)。
(E)-7-[3-(2-氨基-1-氯-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧
基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(261)。
氮气氛围及回流温度下，加热无水乙腈(5mL)中的胺E-233(0.256mmol)、二氟硼酸酯223(73mg，0.213mmol)和三乙胺(0.15mL)24小时。冷却后，真空蒸发出挥发物。向残余物加入乙醇(5mL)和三乙胺(0.5mL)。回流温度下加热19小时。蒸发出挥发物，使残余物再悬浮于甲醇(2mL)并用肼(0.5mL)处理反应混合物。室温下，彻夜搅拌所生成的混合物，并真空浓缩。经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的35-50％乙腈/水)纯化残余物，得到为黄色固体的三氟乙酸盐261(26.6mg，23％)。MS 436(M+H)。
7-[-4-(2-氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-
4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(7)。
氮气氛围及回流温度下，加热无水乙腈(250mL)中的胺33(34.95mmol)、二氟硼酸酯223(7.29g；21.25mmol)和三乙胺(35mL)36小时。冷却后，真空蒸发挥发物。向残余物加入乙醇(350mL)和三乙胺(30mL)。回流温度下加热38小时。蒸发出挥发物，向残余物加入水(250mL)。经过滤收集所生成的固体，用另加的水洗涤，干燥。使固体悬浮于乙醇(100mL)并加入肼(2.5mL，80mmol)。氮气氛围下，加热反应物至60℃ 2小时。蒸发出挥发物。向残余物加入水后，收集固体，用水洗涤并干燥，得到7。MS 436(M+H)。
7-[-4-(2-氨基-1-氯-亚乙基)哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-5-甲基-4-氧
代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(263)。
回流温度，氮气氛围下，加热无水乙腈(10mL)中的胺33(1.15mmol)、二氟硼酸酯224(145mg，0.4433mmol)和三乙胺(2.5mL)48小时。蒸发出挥发物。加入1，2-二氯乙烷(10mL)、乙醇(20mL)和三乙胺(2mL)回流温度下加热悬液36小时。蒸发出挥发物，向残余物加入水(30mL)。经过滤收集所生成的固体，用水洗涤并干燥，得到苯邻二甲酰亚胺保护的胺(226mg，93％)。60℃下，加热悬浮于甲醇(30mL)的该固体(220mg；0.40mmol)和肼(0.05mL；1.59mmol)5.5小时。蒸发出挥发物，向粘性残余物加入水(25mL)。几分钟后，形成固体。过滤，用水洗涤，干燥。分离为浅米色粉末的263(146mg；87％)。MS 420(M+H)。
7-[-3-(2-氨基-1-氯代亚乙基)氮杂环丁烷-1-基}-1-(6-氨基-3，5-二
氟代吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(268)。
氮气氛围，55℃下，加热无水乙腈(10mL)中的1-(6-氨基-3，5-二 氟-2-吡啶基)-8-氯-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸(0.412 mmol)(经描述于WO09/11068和US 4,885,386中的方法制备)、胺129(0.455mmol)和三乙胺(0.3mL)1小时。冷却后，真空蒸发出挥发物，并向残余物加入水。经过滤收集所生成的固体，用另加的水洗涤，干燥。使固体悬浮于甲醇(10mL)中并用肼(0.1mL，2.233mmol)处理。氮气氛围下，搅拌反应物6小时。蒸发出挥发物。向残余物加入水后，收集固体，用甲醇洗涤并干燥，得到标题化合物(37％)。MS 501(M+H)。
7-[-4-(2-氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基]-1-(6-氨基-3，5-二氟代吡啶 -2-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(270)。70℃，氮气氛围下，加热无水二甲亚砜(1.5mL)中的胺33(1.0mmol)、1-(6-氨基-3，5- 二氟-2-吡啶基)-8-氯-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸(0.5mmol)(经描述于WO09/11068和US 4,885.386中的方法制备)和三乙胺(1.0mmol)1小时。然后，向反应物中加入乙醇(25mL)，并于90℃加热10分钟。冷却后，经过滤收集所生成的固体，用另加的乙醇洗涤，干燥。使固体悬浮于乙醇(10mL)中并加入甲基胺(33％乙醇中，0.15mL)。氮气氛围下，搅拌反应70小时。蒸发出挥发物。向残余物加入水后，收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(57％)。MS 529(M+H)。
(S)-9-[4-(2-二甲基氨基-1-氟-亚乙基)-哌啶-1-基]-8-二氟-2，3-二氢-
3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸(295)。
向157(0.553mmol)的乙腈(7mL)溶液先后加入S-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸(0.0762g，0.271mmol)和三乙胺(0.79mL)。回流该混合物5日，再真空除去溶剂。使所生成的固体溶解于二甲亚砜并经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的10-90％乙腈/水)纯化。冻干所收集的流分，得到0.0052g黄色固体(TFA盐得率3.5％)。MS 434(M+H)。
7-[4-(1-氯-2-二甲基氨基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧
代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(298)。
先后向乙腈(7mL)中的149(0.506mmol)中加入1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-4-氧代-喹啉-3-羧酸(0.0699g，0.264mmol)和三乙胺(0.76mL)。回流该混合物5日，再真空除去溶剂。使所生成的固体溶解于二甲亚砜并经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的10-90％乙腈/水)纯化。冻干所收集的流分，得到0.1024g棕褐色固体(TFA盐的得率71％)。MS 434(M+H)。
表4列出经上述实验程序制备的本发明的其它化合物。在萘啶2-4、59-63、69和173-176的情况下，用化合物1中的类似实验程序制备它们。针对萘啶171、172、185和271，用163的类似程序制备。针对萘啶81、183和184，用80的类似实验程序制备。针对萘啶165-170、177-182、186和247，采用162的类似程序制备它们。在萘啶254和255的情况下，采用化合物253的类似程序制备它们。用以上7的类似制备方法制备喹诺酮262和273。针对喹诺酮6、8-15、64-66、70、71、73、78、187、188、201-204、206-208、210、272和274-277，与化合物5的类似实验程序用于它们的制备。除上述方法外，还可通过针对5所用的类似方法制备喹诺酮7。对于喹诺酮76、77、189、205和209，与160的类似程序用于它们的制备。对于喹诺酮190-200和248-251，采用与161的类似程序。对于喹诺酮211，与163的类似程序用于它们的制备。在喹诺酮257-260的情况下，与化合物256的类似实验程序用于它们的制备。用对喹诺酮268的类似方法制备喹诺酮269。用对喹诺酮298的类似方法制备喹诺酮299和300。用对喹诺酮256的类似方法制备喹诺酮301。用对喹诺酮261的类似方法制备喹诺酮302和303。
表4
表4续
流程XXXIII
7-[4-(1-氯-2-甲基氨基亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(72)。
氮气下，使161(160mg，0.24mmol)溶液溶解于1，2-二氯乙烷(4mL)，并用氯甲酸1-氯代乙酯(0.8mL，7.3mmol)处理。5分钟后，加热反应混合物至回流温度并搅拌反应混合物3小时。冷却所生成的混合物至室温，再真空浓缩。室温下，使残余物溶解于四氢呋喃(5mL)，加入NaHCO3和水调节至pH＞7，并彻夜搅拌。真空浓缩所生成的混合物，经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的35-90％乙腈/水)纯化残余物，得到为黄色固体的三氟乙酸盐72(37mg，27％)。MS 450(M+H)。
表10列出经以上的类似程序制备的最终产物(74、75、79、213-220)。
表10
流程XXXIV
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[4-(2-甲基氨基亚乙基)哌啶-1-基]-4-氧 代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐(221)。室温下，氮气中，用10％Pd/C(35mg，7.3mmol)处理161(70mg，0.11mmol)的甲醇/甲酸(v/v＝20/1)(14mL)溶液，并搅拌3小时。过滤所生成的混合物，并真空浓缩。经HLC(反相C-18柱，含有0.1％三氟乙酸的35-90％乙腈/水)纯化残余物，得到为黄色固体的三氟乙酸盐221(8.3mg，15％)。MS 416(M+H)。
流程XXI
7-[4-(2-氨基-1-氟代亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-8-二氟代甲氧 基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(68)。用Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)处理胺31(534mg，1.94mmol)、喹诺酮67(587mg，1.46mmol)(如EP1031569中所述的那样制备)、碳酸铯(717mg，2.2mmol)、(1S)-[1，1′-联二萘]-2，2′-二基双[二苯膦](137mg，0.22mmol)的甲苯(75mL)溶液，将该反应混合物加热至回流。12小时后，冷却所生成的混合物至室温，真空浓缩并用水洗涤残余物(3×10mL)。经MPLC纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色残余物。使残余物溶解于浓盐酸(5mL)并加热至回流。3小时后，真空浓缩反应混合物，用水稀释(10分钟)并经过滤收集固体。用水洗涤固体残余物(3×5mL)并干燥15分钟。收集固体并再悬浮于甲醇(5mL)中，用肼(1mL)处理反应混合物。5分钟后，将该反应混合物加热至回流，搅拌所生成的混合物1小时。真空浓缩反应混合物，并经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的0-55％乙腈/水)纯化，得到为浅黄色固体的三氟乙酸盐的标题化合物68(75mg，12％)。MS 438(M+H)。
流程XXXV
7-[4-(2-乙酰基氨基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代- 1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(222)。25℃下，搅拌吡啶(1mL)中的59(25mg，0.067mmol)和乙酸酐(94μL，0.100mmol)混合物12小时。真空浓缩所生成的混合物，用水洗涤残余物(3×10mL)并彻夜干燥，得到标题化合物222(15mg，54％)。MS 415(M+H)。
流程XLII
7-[4-(2-N-甲基氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲
氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(72)。
步骤1：
0℃下，向无水THF(100mL)中的7-[4-(2-氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(7)(1.96g；4.496mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(1.09g；4/994mmol)。移去冰浴，室温下，搅拌反应物3小时。蒸发出挥发物，得到为黄色泡沫的7-[4-(2-N-叔丁氧基羰基氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(264)(2.33g；97％)。MS 536(M+H)。
步骤2：
0℃下，向无水DMF(4mL)中的NaH(60％在油中，191mg；4.98mmol)逐滴加入无水DMF(5mL)中的来自步骤1的264(920mg，1.719mmol)。搅拌反应物15分钟，再加入甲基碘(0.23mL；3.69mmol)。加热反应至室温并搅拌24小时。边搅拌边将反应小心地逐滴加至水(150mL)中。经过滤收集固体，干燥，得到为奶油色粉末的7-[4-(2-N-叔丁氧基-N-甲基氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(265)(886mg；92％)。MS 564(M+H)。
步骤3：
50℃，氮气氛围下，加热1∶1的甲醇∶THF(10mL总量)中的来自步骤2的酯265(255mg；0.4529mmol)和1 N NaOH(1.5mL)30分钟。冷却后，用1 N HCl调节pH至pH＝4。用乙酸乙酯萃取(50mL)反应混合物。用水(2×25mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用冷乙醚研制所生成的蜡状半固体，得到为浅黄色固体的7-[4-(2-N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(266)(212mg；86％)。MS 550(M+H)。
步骤4：
室温下，彻夜搅拌二氯甲烷中的来自步骤3的7-[4-(2-N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(266)(207mg；0.3770mmol)和盐酸(4M在二氧杂环己烷中；1.5mL)。加入乙醚(5mL)并经过滤收集固体，用另加的乙醚洗涤，干燥，得到为黄色固体的标题化合物(72)(183mg；93％)。MS 450(M+H)。
7-[4-(2-N-甲基氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基-1-环丙基-6-氟-8-羟
基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐酸盐(267)。
100℃下，加热浓HCl(2mL)中的7-[4-(2-N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基-1-氯代亚乙基)哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(264)(242mg；0.4298mmol)1小时。蒸发反应至干燥。向残余物加入甲醇(5mL)，随后逐滴加入乙醚直到溶液变得混浊。搅拌30分钟并收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得到为浅黄色固体的标题化合物266(125mg；62％)。MS 436(M+H)。
流程XLIII
7-[4-(2-氨基-1-氰基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-
1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(283)。
步骤1：
60℃，氮气下，用7-氯-1-环丙基-6-氟代-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸(150mg，0.53mmol)处理3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-哌啶-4-亚基-丙腈(281；180mg，0.64mmol)和三乙胺(0.6mL)的乙腈(4mL)溶液，并搅拌反应混合物12小时。冷却所生成的混合物，过滤沉淀，用乙腈洗涤并干燥，得到为黄色固体的α，β-不饱和腈(282)(170mg，61％)。MS 528(M+H)。
步骤2：
使α，β-不饱和腈282(60mg，0.11mmol)溶解于3mL甲醇。向该溶液加入乙醇中的6mL 33％甲基胺，室温下搅拌混合物12小时。浓缩溶剂，使残余物溶解于CH2Cl2(5mL)。向该溶液加入乙醚中的1N HCl(0.15mL)，收集所生成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到7- [4-(2-氨基-1-氰基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢- [1，8]萘啶-3-羧酸(283)(40mg，80％)。MS 398(M+H)。
流程XLIV
7-[4-(2-氨基-1-氰基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟代-4-氧代- 1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(285)。
步骤1：
用合成282的类似方法制备α，β-不饱和腈(284)。MS 527(M+H)。
步骤2：
用合成283的类似方法制备标题化合物(285)。MS 397(M+H)。
流程XLV
7-[4-(2-氨基-1-羧基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟代-4-氧代- 1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(286)。使腈283(26mg，0.05mmol)和氢氧化钾(17mg)溶解于乙醇(1mL)和水(1mL)。90度下，加热混合物1小时。冷却溶液并浓缩。用1N HCl酸化残余物，并用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，得到浅黄色固体(30mg)。使以上固体溶解于10mL 6NHCl并在回流温度下加热48小时。冷却混合物，经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的10-50％乙腈/水)纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(4.0mg，15％)。MS 417(M+H)。
流程XLVI
7-[4-(2-氨基-1-乙氧基羰基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4- 氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(287)。使腈283(40mg，0.08mmol)溶解于10mL乙醇，向该混合物加入0.5mL浓硫酸。微波辐射下，于160℃加热反应物1小时。冷却混合物，经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的10-90％乙腈/水)纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物(3.0mg，7％)。MS 445(M+H)。
流程XLVII
7-{4-[2-(2-(1，2-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-乙基氨基)-1-氯
-1-亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧
酸三氟乙酸盐(288)。
步骤1：
用制备162的类似方法，进行胺245与7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸的偶合。MS 581(M+H)。
步骤2：
用制备68的类似方法，进行苯邻二甲酰亚胺288的肼解，得到标题化合物289。MS 450(M+H)。
流程XLVIII
7-{4-[1-氯-2-(4-甲酰基)-哌嗪-1-基-亚乙基]-哌啶-1-基}-1-环丙基-
6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸三氟乙酸盐(291)。
步骤1：
用制备162的类似方法，进行胺243与7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸的偶合。MS 611(M+H)。
步骤2：
分三份加入甲酸铵(0.16g，2.6mmol)和10％披钯碳(0.0195g，0.018mmol)，以处理四氢呋喃(3mL)、甲醇(6mL)和二甲基甲酰胺(4mL)中的Cbz-保护的哌嗪衍生物290(0.0505g，0.070mmol)超过11日。经celite过滤混合物，并用甲醇洗脱。浓缩混合物，吸收于二甲亚砜中，经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的10-90％乙腈/水)纯化。冻干所收集的流分，得到0.0081g呈白色固体的标题化合物(291)(19％得率)。MS 504(M+H)。
流程XLIX
7-[4-(1-氯-2-哌嗪-1-基-些乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代
-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸三氟乙酸盐(292)。
向化合物290(0.0475g，0.066mmol)的甲醇(9mL)溶液加入甲酸(0.5mL，13.2mmol)和10％披钯碳(0.0149g，0.014mmol)，彻夜搅拌混合物。经celite过滤混合物并用甲醇洗脱。浓缩混合物，吸收于二甲亚砜中，经HPLC(反相C-18柱，含有0.1％三氟乙酸的10-90％乙腈/水)纯化。冻干所收集的流分，得到0.0173g作为橙色固体的标题化合物(292)(45％)。MS 476(M+H)。
流程L
7-[4-(1-氟-2-哌嗪-1-基-亚乙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代
-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸三氟乙酸盐(294)。
步骤1：
用制备162的类似方法，使胺244与7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸偶合。MS 594(M+H)。
步骤2：
用甲酸铵(0.0377g，0.60mmol)和10％披钯碳(0.005g，0.005mmol)处理四氢呋喃(1mL)和甲醇(3mL)中的Cbz-保护的哌嗪衍生物293(0.0733g，0.104mmol)并彻夜搅拌。经celite过滤混合物，并用甲醇洗脱。浓缩混合物，吸收于二甲亚砜中，经HPLC(反相C-18柱，含0.1％三氟乙酸的10-90％乙腈/水)纯化。冻干所收集的流分，得到0.0321g呈白色固体的标题化合物(294)(54％)。MS 460(M+H)。
流程LI
(Z)-7-[3-(1-氨基-2-亚丙基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-
二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸三氟乙酸盐(297)。
步骤1：
用制备162的类似方法，使胺Z-238与7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-萘啶-3-羧酸偶合。MS 517(M+H)。
步骤2：
用制备68的类似方法，肼解苯邻二甲酰亚胺296，得到标题化合物(297)。MS 387(M+H)。
生物学活性
本发明中所述的化合物由于它们的新结构而具有抗菌活性并用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。
最小抑制浓度(MIC)已经成为一广泛用于本领域的体外抗菌活性的指标。根据来自National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)的测试方法，经微稀释肉汤方法，确定化合物的体外抗菌活性。该方法描述于NCCLS文件M7-A4，17卷，2期，″Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that GrowAerobically-4版″，其通过引用结合于本文。
在该方法中，在阳离子调节过Mueller-Hinton肉汤中的两倍系列稀释的药物被加至微稀释盘的各孔中。通过调节活跃生长的肉汤培养基的混浊度，制备测试生物体，以便在药物被加至各孔后的测试生物体的最终浓度为约5×104CFU/孔。
在微稀释盘的接种之后，在35℃下培养各盘16-20小时，再解读。MIC是完全抑制测试生物体生长的测试化合物的最低浓度。含有测试化合物的各孔中的生长量与用于各盘的对照生长孔(无测试化合物)中的生长量相比较。如表5中所指出的那样，根据所测试的生物体，测试对产生抑制各种致病细菌的一定范围活性的本发明化合物。
表5.某些本发明化合物的MIC值(μg/mL)
(A：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)OC4172；菌株B、C和D是肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的耐氟代喹诺酮的临床分离物，它在QRDR区域含有氨基酸取代基的不同兴奋丛；E：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)ATCC 49619)
| MIC(μg/mL) | |||||
| 化合物/有机体 | A | B | C | D | E |
| 1 | 0.03 | 2 | 0.5 | 1 | 0.12 |
| 2 | 0.06 | 0.25 | 1 | 1 | 0.12 |
| 3 | 0.06 | 1 | 0.25 | 1 | 0.12 |
| 4 | 0.06 | ND* | 1 | 2 | 0.25 |
| 5 | 0.03 | ND | 1 | ND | 0.06 |
| 6 | 0.03 | ND | 0.5 | ND | 0.06 |
| 7 | 0.015 | 0.06 | 0.12 | 0.12 | 0.06 |
| 8 | 0.25 | 2 | 8 | 8 | 0.5 |
| 9 | 0.5 | 4 | ＞16 | ＞16 | 1 |
| 10 | 0.03 | ND | 0.5 | 1 | 0.12 |
| 11 | 0.03 | ND | 0.5 | 1 | 0.12 |
| 12 | 0.12 | 2 | 4 | 4 | 0.5 |
| 189 | ＜0.12 | 4 | 2 | 4 | 2 |
| 76 | 0.03 | 2 | 1 | 2 | 0.25 |
| 77 | 0.12 | 8 | 16 | 16 | 1 |
| 80 | 0.06 | 0.5 | 2 | 1 | 0.12 |
| 205 | 0.25 | 2 | 8 | 4 | 0.5 |
| 81 | 0.06 | 1 | 2 | 2 | 0.25 |
| 160 | 0.06 | 2 | 2 | 1 | 0.12 |
| 183 | 0.12 | ND | 2 | 2 | 0.25 |
| 182 | 0.06 | ND | 1 | 2 | 0.25 |
| 209 | 0.12 | ND | 8 | 16 | 2 |
| 166 | 0.5 | ND | 4 | 4 | 1 |
| 191 | 0.25 | 8 | 8 | 2 | 0.5 |
| 193 | 0.12 | 8 | 8 | 2 | 0.5 |
| 194 | 0.12 | 2 | 4 | 1 | 0.5 |
| 195 | 0.12 | 8 | 8 | 2 | 1 |
| 196 | 0.12 | ND | 4 | 2 | 0.5 |
| 199 | 0.06 | 1 | 2 | 1 | 0.25 |
| 206 | 1 | ND | 4 | 4 | 4 |
| 207 | 1 | 8 | 8 | 2 | 4 |
| 72 | 0.03 | 0.25 | 0.5 | 0.25 | 0.12 |
| 75 | 0.12 | 1 | 1 | 1 | 0.25 |
| 213 | 0.12 | ND | 2 | 2 | 0.5 |
| 214 | 0.06 | ND | 1 | 1 | 0.25 | |
| 215 | 0.25 | 2 | 2 | 2 | 0.25 | |
| 216 | 0.06 | 0.12 | 2 | 1 | 0.25 | |
| 79 | 0.06 | ND | 2 | 1 | 0.25 | |
| 217 | 0.25 | ND | 2 | 2 | 0.25 | |
| 218 | 0.12 | ND | 2 | 2 | 0.25 | |
| 219 | 0.5 | 8 | 8 | 4 | 0.5 | |
| 74 | 0.06 | ND | 1 | 0.25 | 0.12 | |
| 220 | 0.12 | 2 | 4 | 0.5 | 0.5 | |
| 221 | 0.12 | 2 | 4 | 4 | 0.5 | |
| 201 | 0.12 | ND | 2 | 8 | 0.5 | |
| 208 | 0.06 | 0.25 | 2 | 0.25 | 0.25 | |
| 73 | 0.06 | 0.5 | 1 | 0.25 | 0.12 | |
| 202 | 0.5 | 16 | 16 | 8 | 2 | |
| 173 | 0.5 | 8 | 16 | 8 | 1 | |
| 70 | 0.03 | ND | 0.25 | 0.25 | 0.12 | |
| 69 | 0.06 | ND | 1 | 2 | 0.25 | |
| 71 | 0.03 | ND | 0.25 | 0.5 | 0.12 | |
| 65 | 0.03 | ND | 0.5 | 1 | 0.12 | |
| 14 | 0.03 | 2 | 1 | 1 | 0.25 | |
| 64 | 0.12 | 8 | 2 | 8 | 1 | |
| 163 | 0.12 | 4 | 4 | ND | 1 | |
| 185 | 0.12 | 16 | 16 | ND | 1 | |
| 59 | 0.06 | 8 | 8 | ND | 0.5 | |
| 164 | 0.12 | 32 | ＞32 | ND | 2 | |
| 172 | 0.06 | 32 | 16 | ND | 1 | |
| 211 | 0.03 | 4 | 4 | ND | 0.5 | |
| 60 | 2 | ND | 16 | ND | 16 | |
| 61 | 0.12 | ND | 16 | ND | 1 | |
| 210 | 8 | 16 | 16 | ND | ＞16 | |
| 62 | 2 | ＞16 | ＞16 | ND | 8 | |
| 204 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.12 | |
| 176 | 0.25 | 0.5 | 1 | 1 | 0.12 | |
| 175 | 0.5 | 2 | 2 | 1 | 0.25 | |
| 78 | 1 | 2 | 1 | ND | 0.25 | |
| 173 | 0.06 | 1 | 2 | 2 | 0.25 | |
| 203 | 0.06 | 0.06 | 1 | 0.5 | 0.12 | |
| 212 | 0.06 | 1 | 2 | 2 | 0.12 | |
| 177 | 1 | 8 | ＞16 | ＞16 | 4 | |
| 178 | 0.5 | 1 | 8 | 4 | 4 | |
| 179 | 0.5 | ＞16 | ＞16 | ＞16 | 2 | |
| 180 | 0.5 | ND | 8 | 2 | 0.5 | |
| 181 | 1 | ND | ＞16 | 8 | 2 | |
| 247 | 0.5 | ND | 8 | 2 | 0.5 | |
| 248 | 0.5 | ND | 16 | 4 | 2 | |
| 249 | 1 | ND | 16 | 4 | 2 | |
| 252 | 0.5 | ND | 8 | 4 | 1 |
| 250 | 0.25 | ND | 8 | 0.5 | 0.5 |
| 251 | 0.5 | ND | 16 | ＞2 | 1 |
| 253 | 0.06 | 4 | ＞16 | 4 | 0.5 |
| 254 | 0.06 | ND | 4 | 4 | 0.25 |
| 255 | 0.5 | 2 | 4 | 16 | 4 |
| 256 | 0.03 | 1 | 1 | 1 | 0.06 |
| 257 | 0.03 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.06 |
| 258 | ≤4 | 8 | ＞16 | ＞16 | 8 |
| 261 | ≤0.015 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | ≤0.015 |
| 259 | 0.03 | 0.5 | 1 | 0.12 | 0.06 |
| 260 | 0.03 | ND | 0.5 | 0.06 | 0.06 |
| 262 | ≤0.015 | ND | 1 | 1 | 0.25 |
| 263 | 0.03 | 0.5 | 1 | 0.5 | 0.12 |
| 267 | 0.12 | 2 | 2 | 2 | 0.5 |
| 268 | ≤0.015 | 0.06 | 0.12 | 0.12 | 0.03 |
| 269 | ≤0.015 | 0.25 | 0.06 | ND | 0.03 |
| 270 | 0.06 | ND | 4 | 2 | 0.5 |
| 271 | ≤0.015 | 1 | 1 | 1 | 0.12 |
| 272 | ≤0.015 | 4 | 0.5 | ND | 0.5 |
| 273 | 0.03 | 4 | 0.5 | ND | 4 |
| 274 | 0.06 | 4 | 1 | ND | 1 |
| 275 | 0.03 | 1 | 1 | 1 | 0.12 |
| 276 | ≤0.015 | 0.5 | 2 | 4 | 0.25 |
| 277 | ≤0.015 | 0.25 | 0.25 | 0.5 | 0.03 |
| 283 | 0.25 | 2 | 4 | 8 | 0.5 |
| 285 | 0.25 | ND | 8 | ＞16 | 1 |
| 286 | 4 | ND | ＞16 | ＞16 | 16 |
| 289 | 0.5 | ND | 1 | 2 | 0.25 |
| 291 | 2 | ND | ＞16 | 8 | 8 |
| 292 | 1 | ND | ＞16 | 16 | 4 |
| 294 | 2 | ＞16 | ＞16 | ＞16 | 8 |
| 295 | 0.5 | 16 | 16 | 8 | 2 |
| 297 | 0.25 | 16 | 16 | 16 | 1 |
| 298 | 0.25 | 16 | 16 | 8 | 1 |
| 299 | 0.5 | 16 | ＞16 | 2 | 1 |
| 300 | 0.5 | ＞16 | ＞16 | 2 | 2 |
| 301 | 0.12 | 8 | 8 | 8 | 0.25 |
| 302 | ≤0.03 | 1 | ≤0.5 | 1 | ≤0.12 |
| 303 | ≤0.015 | 0.25 | 0.12 | 0.25 | 0.03 |
*ND＝未测定
Claims (15)
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
z是0-3的整数；
R为羟基；
R2是氢；
R3和R4独立选自氢和卤素；
R5选自氢、卤素和氰基；
R6独立选自C1-C8烷基；
E为：
其中，
q是1-3的整数；
R7和R8各自独立选自氢和C1-C8烷基；
R9和R10各自独立为氢和C1-C8烷基；
A为C(R11)，其中R11选自氢、卤素和C1-C8烷氧基；
X为C，α是双键而b是单键；和
Y为N(R1)，其中R1选自C3-C6环烷基和6元杂芳基；前提是，
R11和R1可结合形成相应氢原子任选被一个或多个C1-C8烷基取代的6元杂环。
2.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
z是0-3的整数；
R为羟基；
R2是氢；
R3和R4独立选自氢和卤素；
R5选自氢、卤素和氰基；
R6独立选自C1-C8烷基；
E为：
其中，
q是1-3的整数；
R7和R8各自独立选自氢和C1-C8烷基；
R9和R10各自独立为氢和C1-C8烷基；
A为C(OCHF2)；
X为C，α是双键而b是单键；和
Y为N(R1)，其中R1选自C3-C6环烷基和6元杂芳基；前提是，
R11和R1可结合形成相应氢原子任选被一个或多个C1-C8烷基取代的6元杂环。
3.权利要求1的化合物，其中A是C(OCH3)或CH、CCl。
4.权利要求1或2的化合物，其中Y是N(R1)和R1选自C3-C6环烷基。
5.权利要求1或2的化合物，其中m是1和n是1，m是2和n是2，或m是1和n是3。
6.权利要求1或2的化合物，其中z是0或R6是甲基而z是1。
7.权利要求4的化合物，其中R7和R8是氢。
8.权利要求6的化合物，其中q是1。
9.权利要求7的化合物，其中R9是氢、甲基或乙基，而R10是氢。
10.一种化合物，所述化合物选自：
，或它们的药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
12.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
13.权利要求2的化合物，所述化合物具有下式：
14.根据权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有起因于或归因于细菌感染的病症的患者的药物中的用途。
15.根据权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防易患起因于或归因于细菌感染的病症的患者的药物中的用途。
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