JP4977684B2 - 7−アミノアルキリデニル−複素環式キノロン類およびナフチリドン類 - Google Patents
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Description
本発明は新規な抗微生物性化合物、それらの組成物およびそれらの使用に関する。
化学および医学文献は、抗微生物性である、すなわち、例えば細菌の如き微生物の成長もしくは再生を阻止または抑制しうる、と言われる化合物を記載している。例えば、そのような抗細菌剤は非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、および非特許文献5に記載されている。
の化合物の開示が特に興味ある。
の1,4−ジヒドロキノロンおよびナフチリジン抗細菌剤を開示している。
の化合物を開示している。各々の記号は上記文献の明細書で定義された通りである。キノロンカルボン酸の7−位置にあるピペリジン置換基に関しては、4−アミノ−3−メチル、4−メチルアミノ−3−メチル、4−ヒドロキシ−3−メチルの置換基を有する化合物がここで好ましい例に包含される。
の抗−ウイルス性化合物を開示している。
の抗−ウイルス性化合物を開示している。
の化合物を開示している。
)による抗生物質の不活性化;流出ポンプを用いる抗生物質の除去;突然変異および遺伝子組み換えによる抗生物質の変異(例えば、淋菌(Neiserria gonorrhoeae)におけるペニシリン−耐性);並びに耐性標的を作成するための外部源からの容易に伝達可能な遺伝子の取得(例えば、黄色葡萄球菌(Staphylococcus
aureus)におけるメチシリン−耐性)を包含する数種の独特な機構により病原性細菌が耐性を取得することが知られている。事実上全ての市販の抗生物質に耐性なある種のグラム−陽性病原体、例えばバンコマイシン−耐性エンテロコッカス・ファエシウム(Enterococcus faecium)、がある。
出願人は耐性微生物に対して有効である新規な一連のキノロン類および関連化合物を見出し、そして当該技術より有意な活性利点を与える。特に、本発明は式(I)
nは1〜3の整数であり;
mは1〜3の整数であり;
zは0〜3の整数であり;
Rは水素、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され;
R2は水素であり;
R3およびR4は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択され;
R5は水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、およびアルキルチオから選択され;
R6はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシイミノ、およびハロゲンから独立して選択され;或いはR5およびR6は一緒になって4−〜7−員の炭素環式環を形成し、ここで環の各炭素原子は場合によりR12で置換されていてもよく、ここでR12はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、アルコキシイミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択され;
Eは:
qは1〜3の整数であり;
R7およびR8は水素およびアルキルから各々独立して選択され、或いはR7およびR8は一緒になって3−〜6−員の炭素環式環を形成し、或いはR7またはR8のいずれかが独立してR9またはR10のいずれかと一緒になってR9またはR10が結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成し、ここで
R9およびR10は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルから各々独立して選択され、或いはR9およびR10は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成する);
qは以上で定義された通りであり;
R7およびR8は水素およびアルキルから各々独立して選択され、或いはR7およびR8は一緒になって3−〜6−員の炭素環式環を形成し、そしてR9は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルから選択される)、並びに
3)アルケニル
よりなる群から選択され;
AはNおよびC(R11)から選択され、ここでR11は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、およびシアノから選択され;
XはCおよびNから選択され、ここでXがCである場合には、aは二重結合であり且つbは単結合であり、そしてXがNである場合には、aは単結合であり且つbは二重結合であり;そして
YはN(R1)およびC(R1)から選択され、但し条件として、YがN(R1)である場合にはXはCであり、そしてYがC(R1)である場合にはXはNであり、ここでR1はC3〜C6シクロアルキル、C4〜C6ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケン、6−員のアリールおよび6−員のヘテロアリールから選択され;但し条件として、
AがC(R11)であり、XがCであり且つYがN(R1)である場合には、R11およびR1は一緒になって6−員の複素環式環を形成することができ;
AがC(R11)であり、XがCであり且つYがN(R1)である場合には、R2およびR1は一緒になって単環式もしくは二環式の複素環式環を形成することができ;或いは
AがC(R11)であり、XがCであり且つYがN(R1)である場合には、R2およびRは一緒になって5−員の複素環式環を形成することができる]
に従う構造を有する化合物、またはその光学的異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、その製薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグに関する。
本発明は、式(I)
の化合物を提供する。
13R14、−OCONR13R14、−NHCOR13、−NHCOOR13、および−NHCONR13R14を包含するがそれらに限定されない群の1個もしくはそれ以上の構成員で独立して置換されていてもよく、ここでR13およびR14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、或いはR14およびR15は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成できる。
はその上の1〜3個の水素原子のアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、OH、CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシル、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、(モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−)ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキル−CO−O−、C1−C8−アルキル−CO−NH−、またはカルボキサミドによる独立した置換により置換されていてもよい。
クロアルキル中の炭素原子の数またはアルキルがその接頭辞根として現れる比較的大きい置換基のアルキル部分を独立してさす。
本発明の化合物の製造において、所望する生成物の収率を高めるために合成段階の順序を変えることができる。さらに、熟練技術者は、反応、溶媒、および温度の賢明な選択が成功を収める合成における重要な要素であることも認識するであろう。最適な条件などの決定は日常的であるが、種々の化合物を以下のスキームの指針を用いて同様な方式で製造しうることは理解されよう。
for Organic Synthesis(16 volumes)、L.Paquette、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(8 volumes)、Frost & Fleming、Comprehensive Organic Synthesis(9 volumes)などの如き標準的な文献で論じられている。
することにより本発明の内容となる以下の参考文献(参考文献の中に引用される論文を包含する)に記載されている:米国特許第6329391号明細書、欧州特許出願公開第342849号明細書、国際公開第9711068号パンフレット、欧州特許出願公開第195316号明細書、欧州特許出願公開第1031569号明細書、米国特許第6025370号明細書、欧州特許出願公開第153828号明細書、欧州特許出願公開第191451号明細書、欧州特許出願公開第153163号明細書、欧州特許出願公開第230053号明細書、欧州特許出願公開第976749号明細書、国際公開第0118005号パンフレット、国際公開第9407873号パンフレット、米国特許第4777253号明細書、欧州特許出願公開第421668号明細書、国際公開第0248138号パンフレット、欧州特許出願公開第230295号明細書、国際公開第9914214号パンフレット、米国特許出願公開第20020049223号明細書、国際公開第9921849号パンフレット、国際公開第9729102号パンフレット、国際公開第0334980号パンフレット、国際公開第0209758号パンフレット、国際公開第9619472、独国特許出願公開第3142854号明細書、国際公開第0334980号パンフレット、国際公開第0328665号パンフレット、欧州特許出願公開第47005号明細書、国際公開第0311450号パンフレット、および欧州特許出願公開第688772号明細書。
−保護基の除去が第二級アミンLXVを与える。保護基が、例えば、Bocである場合には、場合により共−溶媒としての塩化メチレンと一緒の例えばトリフルオロ酢酸の如き試薬またはジオキサン中の塩酸を脱保護用に使用することができる。
スキームVIは、Eが
rth−Horner−Emmons)・オレフィン化により、製造することができる。
おける、アルコールの存在下における20℃〜200℃の範囲にわたる温度における30分間〜48時間にわたる鉱酸を用いるニトリルLXIXの酸加水分解が、R9およびR10が水素である対応するアミノエステル誘導LXXIIを与える。適する鉱酸類は硫酸を包含するが、それに限定されない。適するアルコールはエタノールを包含するが、それに限定されない。スキームXXXIXは、上記の転換を行いながらの、ニトリルLXIXからの保護基に結合された環を有するアミノ酸誘導体LXXIおよびアミノエステル誘導体LXXIIへの転化を示し、環窒素は化合物VIII中のようにキノロンまたはナフチリジン核に結合されていてもよい。
たはスルホニルである式IIIの化合物(LX)への転化を示す。例えばピリジンの如きアミン塩基の存在下における、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンの如き不活性溶媒中での−20℃〜60℃の範囲にわたる温度における1−48時間にわたるアルコールXVIIIとアシル化剤との反応が、Eが
たはスルホニルであるアミンIII(LX)を与える。
20℃の間の温度における例えばn−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの如くであるがそれらに限定されない塩基の存在下における適当に置換されたケトン(XVI)のピーターソン、ウィティッヒまたはワズウォース−ホルナー−エモンズ・オレフィン化工程を用いるR7が以上で定義された通りであるα,β−不飽和カルボニルXXVIの製造を示す。生じるカルボニル化合物(XXVI)を例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で1〜24時間にわたり0℃〜120℃の間の温度において例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して対応するアルコールXXVIIを与えることができる。或いは、カルボニル化合物が例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属剤(R8M、ここでMは金属である)を用いる求核性付加を受けて、R8がアルキルである対応するアルコールXXVIIを与えることができる。後者の転換に適する溶媒は、−78℃〜20℃の範囲にわたる温度における30分間〜48時間にわたる、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを包含する。R7またはR8の一方が水素である場合には、標準的な条件下でのXXVII中のアルコール官能基からXXVIII中のような臭化物、メシレートまたはトシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基への転化並びに例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での1〜24時間にわたる0℃〜120℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がアルコールXXVIIをアミンXXXに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下でのXXXからの保護基、Pの除去が、Eが
トシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基への転化並びに例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での1〜24時間にわたる0℃〜120℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がXXXIVをアミンXXXVIに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下でのXXXVIからの保護基、Pの除去が、Eが
たはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して、Raが水素またはアルキルであり、Rbの一方が水素であり、且つ他方のRbがヒドロキシである対応するアルコールXXXVIIIを与えることができる。或いは、Raがアルキルであるカルボニル化合物XXXVIIが例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属剤を用いる求核性付加を受けて、R8がアルキルであり、Rbの一方が水素であり、且つ他方のRbがヒドロキシである対応するアルコールXXXVIIIを与えることができる。最後に、Raが水素またはアルキルであるカルボニル化合物XXXVII、またはRaが水素またはアルキルであり、Rbの一方が水素であり、且つ他方のRbがヒドロキシルであるアルコールXXXVIIIを例えば塩化メチレンの如くであるがそれに限定されない溶媒中で1〜24時間にわたり0℃〜60℃の間の温度において例えば(N−エチルエタナミナト)トリフルオロ硫黄(DAST)または三弗化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(デキオキソフルオル(Deoxofluor))の如くであるがそれらに限定されない求核性弗素化試薬を用いて弗素化してXXXVIIIを与えることができ、ここで基質としてのカルボニル化合物XXXVIIの場合には、Raは水素またはアルキルであり且つRbは弗素であり、そして基質としてのアルコールXXXVIIIの場合には、Raは水素またはアルキルであり、Rbの一方は水素であり、且つ他方のRbは弗素である。ハロゲン化されたアルキリデンXXXVIIIを例えば酢酸パラジウム、ジカルボニルビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの如くであるがそれらに限定されない遷移金属触媒の存在下で、一酸化炭素の雰囲気下で、場合により溶媒としての例えばメタノールの如き第二の添加剤の存在下で、または例えばジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で、1〜24時間にわたり0℃〜120℃の間の温度においてカルボニル化してエステルXXXIXを与えることができる。XXXIXを例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で1〜24時間にわたり0℃〜120℃の間の温度において例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して、q=1である対応するアルコールXLを与えることができる。標準的な条件下でのアルコールXLからの例えば臭化物、メシレートまたはトシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基XLIへの転化並びに例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での1〜24時間にわたる0℃〜120℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がアルコールXLをアミンXLIIIに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下でのXLIIIからの保護基、Pの除去が、Eが
す。上記の通りにして製造された化合物XXXVIIIを例えば酢酸パラジウム、ジカルボニルビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの如くであるがそれらに限定されない遷移金属触媒の存在下で、一酸化炭素の雰囲気下で、有機金属試薬R7M(ここでR7は以上で定義されておりそして例えば三水素化トリブチルまたはアルキルインジウム剤(Organic Letters
2003、5(7)、1103−1106)を包含する)の存在下で、例えばメタノール、ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で、1〜24時間にわたり0℃〜120℃の間の温度においてカルボニル化してR7が以上で定義されている通りであるXLIVを与えることができる。カルボニル化合物XXXIXを例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で1〜24時間にわたり0℃〜120℃の間の温度において例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して、対応するアルコールXLVを与えることができる。或いは、カルボニル化合物が例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属試薬を用いる求核性付加を受けて、R8がアルキルである対応するアルコールXLVを与えることができる。後者の転換に適する溶媒は、−78℃〜20℃の範囲にわたる温度における30分間〜48時間にわたる、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを包含する。R7またはR8の一方が水素である場合には、標準的な条件下でのXLV中のアルコール官能基からXLVI中のような臭化物、メシレートまたはトシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基への転化並びに例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での1〜24時間にわたる0℃〜120℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がアルコールXLVをアミンXLVIIIに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下でのXLVIIIからの保護基、Pの除去が、Eが
Letters、2001、42、9123)を用いるケトンXVIaからオレフィンLIIIへの転化を示す。ケトンXVIaとRcがアルキル基であり且つP’がヒドロキシ保護基であるヨウ化アリルXLIXとの縮合(Tetrahedron Letters、2001、42、9123)がアルキル化されたケトンLを与える。例えばジメチルジオキシランまたはm−クロロ過安息香酸の如くであるがそれらに限定されないエポキシド化剤を用いるケトンLのエポキシド化がオキシランLIを与える。例えば弗化テトラ−n−ブチルアンモニウムまたはピリジニウムポリ(弗化水素)の如くであるがそれらに限定されない剤を用いるLIの光脱シリル化と同時のエポキシド開環とがケトンLIIを与える。LIIの環付加を例えばナトリウムメトキシドの如くであるがそれに限定されない塩基を用いるLIIの処理により行ってLIIIを与えることができる。α,β−不飽和ケトンLIIIを例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で1〜24時間にわたり0℃〜120℃の間の温度にお
いて例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して、ヒドロキシ保護基の除去後に、R12の一方が水素であり且つ他方のR12がヒドロキシである対応するアルコールLIVを与えることができる。或いは、LIIIが例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属試薬を用いる求核性付加を受けて、ヒドロキシ保護基の除去後に、R12の一方がアルキルであり且つ他方のR12がヒドロキシである対応するアルコールLIVを与えることができる。後者の転換に適する溶媒は、−78℃〜20℃の範囲にわたる温度における30分間〜48時間にわたる、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを包含する。最後に、カルボニル化合物LIIIを例えば塩化メチレンの如くであるがそれに限定されない溶媒中で1〜24時間にわたり0℃〜60℃の間の温度において例えば(N−エチルエタナミナト)トリフルオロ硫黄(DAST)または三弗化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(デキオキソフルオル)の如くであるがそれらに限定されない求核性弗素化試薬を用いて弗素化して、ヒドロキシ保護基の除去後に、R12が弗素であるLIVを与えることができる。
ある標準的な条件下でのLVからの保護基、Pの除去が、Eが
前駆体製造−複素環式核
全ての複素環式核、例えば1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフトピリジン−3−カルボン酸、9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]−1,4−ベンゾキサジン−6−カルボン酸、1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフチリジン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,7−ジフルオロ−5−メチル−4−オキソ−キノリンカルボン酸、1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−6,7−ジフルオロ−5−メチル−4−オキソ−キノリンカルボン酸、1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸および1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−7−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸は文献の方法(複素環式核の一般的な製造工程に関する上記論議参照)に従い製造されたかまたは商業源から購入された。
ホウ酸ジアシルキノリニル類を米国特許第5,157,117号明細書に報告された工程により製造した。ホウ酸(2.4g、38.7ミリモル)、無水酢酸(13.8mL、
146ミリモル)および塩化亜鉛(52mg、0.38ミリモル)の混合物を110℃に1.5時間にわたり暖め、酢酸(51mL)で処理しそしてそのままさらに1時間にわたり110℃において撹拌した。生じた混合物を60℃に放冷し、1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(18)(7.3g、25.9ミリモル)および酢酸(26mL)で処理した。生じた溶液を60℃に5時間にわたり暖め、室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を水(50mL)で処理しそして固体を濾過により集めた。生じた固体を水(3x50mL)で洗浄し、そして乾燥して標記化合物を白色固体として与え、それをそのまま次の反応で使用した。
25)(49%)を灰色固体として与えた。MS 362(M+H)。
4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(24)はSato et al.Heterocycles、2001、54、747に記載された工程に従い製造された。
4−(2−ヒドロキシエチリデン)ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(25)はSato et.al Heterocycles、2001、54、747に記載された工程に従い製造された。
1995、756から応用された工程により製造された。25(250mg、1.10ミリモル)、フタルイミド(208mg、1.40ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(366mg、1.40ミリモル)の乾燥THF(10mL)中溶液を注射器を介して加えられたアゾジカルボン酸ジエチル(0.25mL、1.40ミリモル)で暗所で窒素下で処理した。5時間後に、反応混合物を水(10mL)で処理し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%水性炭酸水素ナトリウム(2x25mL)で洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(0−30%酢酸エチル/ヘキサン類)が標記化合物(389mg、78%)を白色フォームとして与えた。MS 357(M+H)。
(E/Z)−3−(1−フルオロ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)−ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(226;R 5 =F)。
これは、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピペリジノンを使用しそして2−クロロホスホノ酢酸トリエチルの代わりに2−フルオロホスホノ酢酸トリエチルを使用したこと以外は、24の合成におけるものと同じ工程により製造された。MS 310(M+Na)。
これは、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノンの代わ1りに−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピペリジノンを使用したこと以外は、24の合成におけるものと同じ工程により製造された。MS 326(M+Na)。
DIBAL−Hのトルエン中1.0M溶液(8.2mL、8.23ミリモル)を227(1.0g、3.29ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に−78℃において窒素下で加えそして混合物を同じ温度において5時間にわたり撹拌し、次に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。0.5Mロシェ塩溶液(40mL)およびEtOAc(80mL)を反応に0℃において加えた。生じた混合物を室温において3時間にわたり撹拌した。相分離後に有機層を濃縮した。E/Z異性体をフラッシュクロマトグラフィー(0−40%酢酸エチル/ヘキサン類)により分離してE−229[200mg、23%、MS 284(M+Na)]を黄色油としてそしてZ−229[250mg、29%、MS 284(M+Na)]を白色固体として与えた。
これは、227の代わりに226を使用したこと以外は、上記の工程と同様な方法で製造された。MS 268(M+Na)。Z−228は粗製反応混合物中に存在したが、それはフラッシュクロマトグラフィーにより純粋形態で単離されなかった。
これは、25の代わりにE−228を使用したこと以外は、26の合成と同様な工程により製造された。MS 397(M+Na)。
これは、25の代わりにE−229を使用したこと以外は、26の合成と同様な工程により製造された。MS 413(M+Na)。
これは、25の代わりにZ−229を使用したこと以外は、26の合成と同様な工程により製造された。MS 413(M+Na)。
これは、133の代わりにE−230を使用したこと以外は、135の合成におけるものと同じ工程により製造された。MS 275(M+H)。
これは、133の代わりにE−231を使用したこと以外は、135の合成におけるも
のと同じ工程により製造された。MS 291(M+H)。
これは、133の代わりにZ−231を使用したこと以外は、135の合成におけるものと同じ工程により製造された。MS 291(M+H)。
(Z)−3−(1−エトキシ−1−オキソ−2−プロピリデン)−ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(Z−234)および(E)−3−(1−エトキシ−1−オキソ−2−プロピリデン)−ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(E−234)。
テトラヒドロフラン(50mL)中の水素化ナトリウム(1.10g、ミリモル)(60%油中)に0℃において2−ホスホノプロピオン酸トリエチル(7.00mL、32.0ミリモル)を加えそして生じた混合物を20分間にわたり撹拌し、そこで1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピペルジノンカルボン酸(5.00g、ミリモル)を加えそしてさらに5時間にわたり室温において撹拌した。混合物を濃縮し、半飽和水性NaHCO3(200mL)で希釈しそして酢酸エチル(6X40mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲル上で10%酢酸エチル/ヘキサン類を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけた。幾何学的異性体を透明油として単離した。反応は1.66g(23%)のより高いRfのE−異性体および3.71g(50%)のより低いRfのZ−異性体を与えた。両者:MS 284(M+H)。
テトラヒドロフラン(6mL)中の上記反応からのZ−234(0.4982g、1.758ミリモル)に−78℃においてDIBAL(4.0mL、1.0Mトルエン中)を加えた。混合物を5時間にわたり−78℃においてそして次に30分間にわたり室温において撹拌した。濃縮しそして0℃に冷却した後に、0.5M水性ロシェ塩(50mL)および酢酸エチル(20mL)を加えそして混合物を3時間にわたり撹拌した。混合物を酢酸エチル(5X20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲル上で30%酢酸エチル/ヘキサン類を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物(0.3163g、74%収率)が透明な油として得られた。MS 242(M+H)。
CH2Cl2(3mL)中の上記反応からのZ−235(0.1607g、0.6658ミリモル)にトリエチルアミン(0.28mL、2.0ミリモル)そして次に塩化メタンスルホニル(0.08mL、1.0ミリモル)を加え、そして生じた混合物を2時間にわたり撹拌した。この混合物を飽和水性NH4Clで処理し、CH2Cl2(4X7mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー(溶離剤として0−100%酢酸エチル/ヘキサン類勾配)にかけて0.1118g(65%)の透明油を与えた。MS 260(M+H)。
ジメチルホルムアミド(3mL)中の上記反応からのZ−236(0.0859g、0.331ミリモル)にカリウムフタルイミド(0.075g、4.0ミリモル)を加えた。混合物を3日間にわたり50℃において撹拌した。水(10mL)および食塩水(10mL)を加えそして混合物をCH2Cl2(4X8mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー(溶離剤として0−40%酢酸エチル/ヘキサン類勾配)にかけてZ−237(0.0459g、38%)を白色固体として与えた。MS 371(M+H)。
これは、133の代わりにZ−237を使用したこと以外は、135の合成におけるものと同じ工程により製造された。MS 271(M+H)。
この幾何学的異性体はZ−234からZ−238への転化に関するものと同様な反応系列によりE−234から製造された。MS 271(M+H)。
et al.Heterocycles、2001、54、747に記載されたものと同様な工程により製造された。
合物を与え、それをさらなる精製なしに使用した。MS 218(M+H)。
ジオン塩酸塩(120:スキームXXX)。102(0.50g、1.17ミリモル)および1−クロロクロロ蟻酸エチル(0.7mL、6.2ミリモル)のジクロロエタン(10mL)中混合物を還流温度に2時間にわたり暖めた。生じた溶液を室温に放冷しそして真空中で濃縮した。残渣をメタノール(50mL)の中に溶解させそして還流温度に2時間にわたり暖めた。反応混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮して白色固体を与えた。残渣をジエチルエーテル(2x)で洗浄しそして乾燥して標記化合物(432mg、100%)を橙色油として与えた。MS 336(M+H)。
(E/Z)−クロロ(1−ベンジル−3−ピロリジニリデン)酢酸エチル(34)。1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノンの代わりに1−ベンジル−ピロリジン−3−オンを使用しそしてホスホノ酢酸トリエチルの代わりに2−クロロホスホノ酢酸トリエチルを使用したこと以外は、24の合成と同じ工程により製造された。MS 280(M+H)。
(420mg、MS 367(M+H))を赤味がかった油として与えた。
(E)−4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチリデン]−3−ヒドロキシ−ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(38)。SeO2(0.5g、6.06ミリモル)のCH2Cl2(5mL)中スラリーを0℃において過酸化tert−ブチル(2.5mL、9.09ミリモル、5−6M、10%ウンデカン中)で注射器を介して処理した。20分後に、反応混合物をエチリデン26(1.44g、4.04ミリモル)のCH2Cl2(15mL)中溶液で処理しそして生じた混合物をそのまま12時間にわたり室温において撹拌した。15%水性チオ硫酸ナトリウム(15mL)の添加により反応を注意深くクエンチし、そして反応混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈した。層を分離し、そして有機層を15%水性チオ硫酸ナトリウム(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、0−75%酢酸エチル/ヘキサン類)が標記化合物38(0.51g、33%)を白色固体として与えた。MS 373(M+H)。
(Z)−4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−メチルエチリデン]−3−ヒドロキシ−ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(42)。SeO2(1.3g、11.4ミリモル)のCH2Cl2(15mL)中スラリーを0℃において過酸化tert−ブチル(4mL、22ミリモル、5−6M、ウンデカン中10%)で注射器を介して処理した。20分後に、反応混合物をエチリデン29(3.4g、9.1ミリモル)のCH2Cl2(15mL)中溶液で処理しそして生じた混合物をそのまま12時間にわたり室温において撹拌した。15%水性チオ硫酸ナトリウム(15mL)の添加により反応を注意深くクエンチし、そして反応混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈した。層を分離し、そして有機層を15%水性チオ硫酸ナトリウム(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、0−75%酢酸エチル/ヘキサン類)が標記化合物42(1.2g、34%)を白色固体として与えた。MS 387(M+H)。
3−フルオロ−4−オキソピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(44)は米国特許第5837715号明細書に従い製造された。
75(M+H)。
1−[3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニリデニル]−1−フルオロ酢酸エチル(50)。1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノンの代わりに49を使用しそしてホスホノ酢酸トリエチルの代わりに2−フルオロホスホノ酢酸トリエチルを使用したこと以外は24の合成と同じ工程により製造された。MS 292(M+H)。
−2−フルオロエチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(E−52)。25の代わりにE−51を使用したこと以外は26の合成と同じ工程により製造された。MS 379(M+H)。
55(1.24g、4.53ミリモル)のエタノール(25mL)中溶液をホウ水素化ナトリウム(102mg、2.72ミリモル)で25℃において処理した。1時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、5%水性塩酸(1x25mL)で注意深く処理し、層を分離し、そして乾燥した(MgSO4)。生じた溶液を真空中で濃縮して56(902.1mg、72%)を無色残渣として与え、それをさらなる精製なしに使用した。MS 298(M+Na)。
690mg、1.89ミリモル)の溶液をCH2Cl2(15mL)の中に溶解させそしてトリフルオロ酢酸(1.5mL)で室温において処理した。5時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して標記化合物(定量的)を油として与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。MS 265(M+H)。
後に、反応混合物を還流温度に暖めそして反応混合物をそのまま12時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷し、真空中で濃縮し、そして残渣を水(3x10mL)で洗浄した。残渣をテトラヒドロフラン(3mL)の中に溶解させそして10%水性塩酸(5mL)で室温において処理した。30分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、水(10min)で希釈しそして固体を濾過により集めた。固体残渣を水(3x5mL)で洗浄しそしてそのまま15分間にわたり乾燥した。固体を集めそしてメタノール(5mL)の中に再懸濁させそして反応混合物をヒドラジン(1mL)で処理した。5分後に、反応混合物を還流温度に暖めそして生じた混合物をそのまま1時間にわたり撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣をHPLC(逆相C−18カラム、0−55%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水)により精製して5のトリフルオロ酢酸塩(61.3mg、20%)を淡黄色固体として与えた。MS 390(M+H)。
体を濾過により集め、水で洗浄しそして乾燥した。エタノール(4mL)およびヒドラジン(0.01mL)を固体に加えそして反応物を還流温度で1.5時間にわたり加熱した。エタノールを真空中で蒸発させそして水(20mL)を残存する物質に加えた。固体を集めそして乾燥して160(20%)を黄色固体として与えた。MS 428(M+H)。
時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(2mL)の中に溶解させ、10%水性塩酸(2mL)で室温において処理し、そして一晩にわたり撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール(2mL)の中に再懸濁させそして反応混合物をヒドラジン(0.5mL)で処理した。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして真空中で濃縮した。残渣をHPLC(逆相C−18カラム、25−50%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水)により精製して256のトリフルオロ酢酸塩(27mg、25%)を黄色固体として与えた。MS 390(M+H)。
してヒドラジン(2.5mL;80ミリモル)を加えた。反応物を60℃に窒素雰囲気下で2時間にわたり加熱した。揮発分を蒸発させた。残渣への水の添加後に、固体を集め、水で洗浄しそして乾燥して7を与えた。MS 436(M+H)。
1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(0.412ミリモル)(国際公開第09/11068号パンフレットおよび米国特許第4,885,386号明細書に記載された方法により製造される)、アミン129(0.455ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.3mL)を無水アセトニトリル(10mL)中で55°Cにおいて窒素雰囲気下で1時間にわたり加熱した。冷却後に、揮発分を真空中で蒸発させそして水を残渣に加えた。生じた固体を濾過により集め、追加の水で洗浄しそして乾燥した。この固体をメタノール(10mL)の中に懸濁させそしてヒドラジン(0.1mL、
2.233ミリモル)で処理した。反応物を窒素雰囲気下で6時間にわたり撹拌した。揮発分を蒸発させた。残渣への水の添加後に、固体を集め、メタノールで洗浄しそして乾燥して標記化合物(37%)を与えた。MS 501(M+H)。
アミン33(1.0ミリモル)、1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(0.5ミリモル)(国際公開第09/11068号パンフレットおよび米国特許第4,885,386号明細書に記載された方法により製造される)、およびトリエチルアミン(1.0ミリモル)を無水ジメチルスルホキシド(1.5mL)中で70℃に窒素雰囲気下で1時間にわた加熱した。次に、エタノール(25mL)を反応に加えそしてそれを90℃に10分間にわたり加熱した。冷却後に、生じた固体を濾過により集め、追加のエタノールで洗浄しそして乾燥した。この固体をエタノール(10mL)の中に懸濁させそしてメチルアミン(エタノール33%中、0.15mL)を加えた。反応物を窒素雰囲気下で70時間にわたり撹拌した。揮発分を蒸発させた。残渣への水の添加後に、固体を集め、水で洗浄しそして乾燥して、標記化合物(57%)を与えた。MS 529(M+H)。
2gの黄色固体(3.5%に関する収率TFA塩)を与えた。MS 434(M+H)。
0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水)により精製して、72のトリフルオロ酢酸塩(37mg、27%)を黄色固体として与えた。MS 450(M+H)。
段階1:
無水THF(100mL)中の7−[4−(2−アミノ−1−クロロエチリデン)ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(7)(1.96g;4.496ミリモル)に0℃において二炭酸ジ−t−ブチル(1.09g;4/994ミリモル)を加えた。氷
浴を除去しそして反応物を室温において3時間にわたり撹拌した。揮発分を蒸発させて7−[4−(2−N−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−クロロエチリデン)ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(264)(2.33g;97%)を黄色フォームとして与えた。MS 536(M+H)。
無水DMF(4mL)中のNaH(60%油中、191mg;4.98ミリモル)に0℃において無水DMF(5mL)中の段階1からの264(920mg:1.719ミリモル)を滴下した。反応物を15分間にわたり撹拌し、次にヨウ化メチル(0.23mL;3.69ミリモル)を加えた。反応物を室温に暖めそして24時間にわたり撹拌した。反応物を注意深く水(150mL)に撹拌しながら滴下した。固体を濾過により集めそして乾燥してメチル7−[4−(2−N−t−ブトキシ−N−メチルアミノ−1−クロロエチリデン)ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(265)(886mg;92%)をクリーム色粉末として与えた。MS 564(M+H)。
段階2からのエステル265(255mg;0.4529ミリモル)および1N NaOH(1.5mL)を1:1メタノール:THF(合計10mL)中で50℃に30分間にわたり窒素雰囲気下で加熱した。冷却後に、1N HClを用いてpHをpH=4に調節した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(2x25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして蒸発させた。生じたワックス状の半−固体を冷たいエーテルと共に粉砕して7−[4−(2−N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−クロロエチリデン)ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(266)(212mg;86%)を薄黄色固体として与えた。MS 550(M+H)。
段階3からの7−[4−(2−N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−1−クロロエチリデン)ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(266)(207mg;0.3770ミリモル)および塩酸(4Mジオキサン中;1.5mL)を塩化メチレン中で室温において一晩にわたり撹拌した。エーテル(5mL)を加えそして固体を濾過により集め、追加のエーテルで洗浄し、そして乾燥して、標記化合物(72)(183mg;93%)を黄色固体として与えた。MS 450(M+H)。
段階1:
3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−ピペリジン−4−イリデン−プロピオニトリル(281;180mg、0.64ミリモル)およびトリエチルアミン(0.6mL)のアセトニトリル(4mL)中溶液を7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフトピリジン−3−カルボン酸(150mg、0.53ミリモル)で窒素下で処理しそして反応混合物をそのまま60度において12時間にわたり撹拌した。生じた混合物を冷却しそして沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄しそして乾燥して、α,β−不飽和ニトリル(282)(170mg、61%)を黄色固体として与えた。MS 528(M+H)。
α,β−不飽和ニトリル282(60mg、0.11ミリモル)を3mLのメタノールの中に溶解させた。この溶液に6mLのエタノール中33%メチルアミンを加えそして混合物を室温において12時間にわたり撹拌した。溶媒を濃縮しそして残渣をCH2Cl2(5mL)の中に溶解させた。この溶液にエチルエーテル中1N HCl(0.15mL)を加えそして生じた沈殿を集め、エーテルで洗浄しそして乾燥して、7−[4−(2−アミノ−1−シアノ−エチリデン)−ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(283)(40mg、80%)を与えた。MS 398(M+H)。
段階1:
α,β−不飽和ニトリル(284)を282の合成に関するものと同様な方法で製造した。MS 527(M+H)。
標記化合物(285)を283の合成に関するものと同様な方法で製造した。MS 397(M+H)。
+H)。
段階1:
アミン245と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフチリジン−3−カルボン酸とのカップリングを162の製造に関するものと同様な方法で行った。MS 581(M+H)。
標記化合物289を与えるためのフタルイミド288のヒドラジン分解を68の製造に関するものと同様な方法で行った。MS 450(M+H)。
段階1:
アミン243と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフチリジン−3−カルボン酸とのカップリングを162の製造に関するものと同様な方法で行った。MS 611(M+H)。
テトラヒドロフラン(3mL)、メタノール(6mL)、およびジメチルホルムアミド(4mL)中のCbz−保護されたピペラジン誘導290(0.0505g、0.070ミリモル)を蟻酸アンモニウム(0.16g、2.6ミリモル)で処理しそして木炭上10%パラジウム(0.0195g、0.018ミリモル)を三部分で11日間にわたり加えた。混合物をセライトを通して濾過しそしてメタノールで溶離した。混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドの中に加えそしてHPLC(逆相C−18カラム、10−90%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水)により精製した。集めた画分を凍結乾燥して0.0081gの標記化合物(291)(19%収率)を白色固体として与えた。MS 504(M+H)。
段階1:
アミン244と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフトピリジン−3−カルボン酸とのカップリングを162の製造に関するものと同様な方法で行った。MS 594(M+H)。
テトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(3mL)中のCbz−保護されたピペラジン誘導293(0.0733g、0.104ミリモル)を蟻酸アンモニウム(0.0377g、0.60ミリモル)および木炭上10%パラジウム(0.005g、0.005ミリモル)で処理しそして一晩にわたり撹拌した。混合物をセライトを通して濾過しそしてメタノールで溶離した。混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドの中に加えそしてHPLC(逆相C−18カラム、10−90%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水)により精製した。集めた画分を凍結乾燥して0.0321gの標記化合物(294)(54%)を白色固体として与えた。MS 460(M+H)。
段階1:
アミンZ−238と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフトピリジン−3−カルボン酸とのカップリングを162の製造に関するものと同様な方法で行った。MS 517(M+H)。
標記化合物(297)を与えるためのフタルイミド296のヒドラジン分解を68の製造に関するものと同様な方法で行った。MS 387(M+H)。
本発明に記載された化合物はそれらの新規な構造により抗細菌活性を有しており、そして人間および動物における細菌感染症の処置のための抗細菌剤として有用である。
for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)からの試験方法に従う微細希釈ブロス方法により測定された。この方法は、引用することにより本発明の内容となるNCCLS Document M7−A4、Vol.17、No.2、“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria thatg
row Aerobically−−Fourth Edition”に記載されている。
Claims (13)
- 式I:
nは1〜3の整数であり;
mは1〜3の整数であり;
zは0〜3の整数であり;
Rは水素、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され;
R2は水素であり;
R3およびR4は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択され;
R5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、シアノ、CO2R13、およびアルキルチオから選択され;
R6はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシイミノ、およびハロゲンから独立して選択され;
R 13 は水素、アルキル、アリール、またはカルボン酸保護基であり;
Eは:
qは1であり;
R7およびR8は水素およびアルキルから各々独立して選択され、或いはR7またはR8のいずれかは独立してR9またはR10のいずれかと一緒になってR9またはR10が結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成し、ここで
R9およびR10は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルから各々独立して選択され、或いはR9およびR10は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成する);
qは以上で定義された通りであり;
R7およびR8は水素およびアルキルから各々独立して選択され、そしてR9は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルから選択される)、並びに
3)アルケニル
よりなる群から選択され;
AはNおよびC(R11)から選択され、ここでR11は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、およびシアノから選択され;
XはCおよびNから選択され、ここでXがCである場合には、aは二重結合であり且つbは単結合であり、そしてXがNである場合には、aは単結合であり且つbは二重結合であり;そして
YはN(R1)およびC(R1)から選択され、但し、YがN(R1)である場合にはXはCであり、そしてYがC(R1)である場合にはXはNであり、ここでR1はC3〜C6シクロアルキル、C4〜C6ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケン、6−員のアリールおよび6−員のヘテロアリールから選択され;但し、
AがC(R11)であり、XがCであり且つYがN(R1)である場合には、R11およびR1は一緒になって場合により対応する水素原子が1個もしくはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよい6−員の複素環式環を形成することができ;
AがC(R11)であり、XがCであり且つYがN(R1)である場合には、R2およびR1は一緒になって場合により対応する水素原子が1個もしくはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよい単環式もしくは二環式の複素環式環を形成することができ;或いは
AがC(R11)であり、XがCであり且つYがN(R1)である場合には、R2およびRは一緒になって場合により対応する水素原子が1個もしくはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよい5−員の複素環式環を形成することができる]
で示される構造を有する化合物、
但し
またはその光学的異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、その製薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。 - AがC(OCH3)、C(OCHF2)、CH、CCl、またはNである請求項1の化合物。
- AがC(R11)であり、XがCであり、YがN(R1)でありそしてR11およびR1が一緒になって場合により対応する水素原子に関して1個もしくはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよい6−員の複素環式環を形成することができる請求項1の化合物。
- YがN(R1)でありそしてR1がC3〜C6シクロアルキルまたは6−員の複素環式環から選択される請求項1の化合物。
- mが1であり且つnが1であるか、mが2であり且つnが2であるか、またはmが1であり且つnが3である請求項1の化合物。
- zが0であるかまたはR6がメチルであり且つzが1である請求項1の化合物。
- R7およびR8が水素である請求項4の化合物。
- R 9 が水素、メチル、またはエチルであり且つR 10 が水素である請求項8の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を含み、哺乳動物に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与して細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する患者の症状を処置するための製薬剤。
- 請求項1に記載の化合物を含み、患者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与して細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する患者の症状を予防するための製薬剤。
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