BRPI0609426A2 - naftiridonas e quinolonas de alquilidenil-heterocìclicas de 7-amino - Google Patents

Abstract

NAFTIRIDONAS E QUINOLONAS DE ALQUILIDE-NIL-HETEROCìCLICAS DE 7-AMINO. A presente invenção refere-se a composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula I em que n, m, z, R, R~ 2~, R~ 3~, R~ 4~, R~ 5~, R~ 6~, A, E, X, Y, a e b são como definidos acima; ou um enantiómero, diastereómero ou isómero óptico destes; um fármaco, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitáveis destes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NAFTIRIDO-NAS E QUINOLONAS DE ALQUILIDENIL-HETEROCÍCLICAS DE 7-AMINO".

Referência Cruzada a Pedido de Patente Relacionado

Este pedido de patente é uma continuação em parte de Pedidode Patente Número de Série 10/93/238, depositado em 9 de Setembro de2004.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos antimicrobianos, suas composições e seus usos.

Antecedentes

A literatura química e médica descreve compostos que são ditosserem antimicrobianos, isto é, capazes de destruir ou suprimir o crescimentoou reprodução de microorganismos, tais como bactérias. Por exemplo, taisagentes antibacterianos são descritos em Antibiotics, Chemotherapeutics, eÂntibacterial Agents for Disease Control (M. Greyson, editor, 1982), E. Galee outros, The Molecular Basis of Antibiotic Action 2a edição (1981), RecentResearch Developments in Antimicrobial Agents & Chemotherapy (S. G.Pandalai, Editor, 2001), Quinolone Antimicrobial Agents (John S Wolfson.,David C Hooper, Editors, 1989), e F. 0'Grady, H. P. Lambert, R. G. Finch, D.Greenwood, Martin Dedicoat, "Antibiotic and Chemotherapy, 7a edição."(1997).

Os mecanismos de ação destes agentes antibacterianos variam.Entretanto, de modo geral acredita-se que eles funcionem de uma ou maismaneiras: inibindo a síntese ou reparo de parede celular; alterando a permeabilidade da parede celular; inibindo a síntese de proteína; ou inibindo a síntese de ácidos nucléicos. Por exemplo, os agentes antibacterianos de betalactam agem através da inibição de proteínas de ligação à penicilina essencial (PBPs) em bactérias, que são responsáveis pela síntese de parede celular. Como outro exemplo, as quinolonas agem, pelo menos em parte inibindo a síntese de DNA, desse modo impedindo a replicação da célula.

As características farmacológicas de agentes antimicrobianos, esua adequabilidade para qualquer uso clínico mencionado, variam. Porexemplo, as classes de agentes antimicrobianos (e membros dentro de umaclasse) podem variar em 1) sua eficácia relativa contra diferentes tipos demicroorganismos, 2) sua suscetibilidade ao desenvolvimento de resistênciamicrobiana e 3) suas características farmacológicas tais como sua biodisponibilidade e biodistribuição. Conseqüentemente, a seleção de um agenteantimicrobiano apropriado em uma determinada situação clínica requer aanálise de muitos fatores, incluindo o tipo de organismo envolvido, o métododesejado de administração, a localização da infecção a ser tratada e outrasconsiderações.

Entretanto, muitas tais tentativas para produzir agentes antimicrobianos melhorados produzem resultados equivocados. Realmente, alguns agentes antimicrobianos são produzidos, que são verdadeiramenteclinicamente aceitáveis em termos de seu espectro de atividade antimicrobiana, evitação de resistência microbiana, e farmacologia. Desse modo existeuma necessidade continua de agentes antimicrobianos de amplo espectro,que são eficazes contra micróbios resistentes.

Algumas porções de 1,4-diidroquinolona, naftiridina ou porçõesheterocíclicas relacionadas são conhecidas na técnica terem atividade anti-microbiana e são descritas nas seguintes referências: R. Albrecht Prog. DrugResearch, Vol. 21, p. 9 (1977); J. Wolfson e outros, "The Fluoroquinolones:Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity InVitro", Antimicrob. Agents e Chemother., Vol. 28, p. 581 (1985); G. Klopmane outros Antimicrob. Agents e Chemother., Vol. 31, p. 1831 (1987); M. P.Wentland e outros, Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 20, p. 145 (1986); J. B. Cornett e outros, Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 21, p. 139 (1986); P. B. Fernandese outros Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 22, p. 117 (1987); A. Koga, e outros,"Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- e 7,8-Disubstituted 1-alquil-1,4-diidro-4-oxoquinoline-3-carboxilic Acids" J. Med. Chem. Vol. 23,30 pp. 1358-1363 (1980); J. M. Domagala e outros, J. Med. Chem. Vol. 31, p.991 (1988); T. Rosen e outros, J. Med. Chem. Vol. 31, p. 1598 (1988); B.Ledoussal e outros, "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials:Structure and Activity", J. Med. Chem. Vol. 35, p. 198-200 (1992); Patente U.S. 6329391; A. M Emmerson e outros, "The quinolones: Decades of deve-lopment and use", J. Antimicrob. Chemother., Vol 51, pp 13-20 (2003); J.Ruiz, "Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreasedaccumulation and DNA gyrase protection" J. Antimicrob. Chemother. Vol. 51,pp 1109-1117 (2003); Y. Kuramoto e outros, "A Novel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a Distorted Orientation of the N1-(5-Amino-2,4-difluorophenyl) Group" J. Med. Chem. Vol. 46, pp 1905-1917 (2003); Publi-cação de Patente Japonesa 06263754; Publicação de Patente Européia487030; Publicação de Patente Internacional WO0248138; Publicação dePatente Internacional W09914214; Publicação de Patente dos Estados ti-nidos 2002/0049192; Publicação de Patente Internacional WO02085886;Publicação de Patente Européia 572259; Publicação de Patente Internacio-nal WO0136408; Patente dos Estados Unidos 5677456; Publicação de Pa-tente Européia 362759; Patente dos Estados Unidos 5688791; Patente dosEstados Unidos 4894458; Publicação de Patente Européia 677522; Patentedos Estados Unidos 4822801; Patente dos Estados Unidos 5256662; Paten-te dos Estados Unidos 5017581; Publicação de Patente Européia 304087;Publicação de Patente Internacional WO0136408; Publicação de PatenteInternacional WO02085886; Publicação de Patente Japonesa 01090184;Publicação de Patente Internacional WO9209579; Publicação de PatenteInternacional WO0185728; Publicação de Patente Européia 343524; Publi-cação de Patente Japonesa 10130241; Publicação de Patente Européia413455; Publicação de Patente Internacional WO0209758; Publicação dePatente Internacional WO0350107; Publicação de Patente InternacionalW09415933; Publicação de Patente Internacional WO9222550; Publicaçãode Patente Japonesa 07300472; Publicação de Patente InternacionalWO0314108; Publicação de Patente Internacional WO0071541; Publicaçãode Patente Internacional WO0031062; e Patente dos Estados Unidos5869670.

A WO 03050107 descreve uma série de diidroquinolona, naftiri-dina e agentes antibacterianos heterocíclicos relacionados. De particular in-teresse é a descrição de compostos da fórmula,

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em que Rs e Rs' são hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquilamino, ouarilalquila, Rg é hidrogênio, alquila, alquilamino, dialquilamino, arila, arilalqui-la, ou trialoalquila, e X é hidróxi, alcóxi, acilóxi, amino ou amino substituído.

Publicação de Patente Européia 362759 descreve agentes anti-bacterianos de 1,4-diidroquinolona e naftiridina da fórmula,

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em que W é C1-3 alquilideno e R5 e R6 são hidrogênio ou alquila.

Publicação de Patente Internacional WO 99/14214 e Patente dos

Estados Unidos 6329391 descrevem os agentes antibacterianos de quinolo

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na com substituintes de C7-piperidinila, C7-azetidinila, ou C7-pirrolidinila da Fórmula,

De interesse particular são aqueles compostos em que R7 é amino, aminoalquila, ou aminoalquila substituída e Rg é selecionado de hidrogênio, C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, ou um anel de alquilaespirocíclico ou fundido C3-C6. Para compostos com uma piperidina substituída na posição 7 do ácido quinolonacarboxílico, entre os substituintes preferidos estão 3-amino-4-metila, 3-amino-4,4-dimetila, 3-amino-4-espirociclopropila, 3-amino-6-ciclopropila, 3-aminometila, 4-aminometila e 3-metilamino. Para compostos com uma pirrolidina substituída na posição 7 donúcleo de ácido quinolonacarboxílico, os substituintes preferidos incluem 3-(1-aminoetil), 3-aminometila, 4-(1-aminoetil)-2,2-dimetila, e 2-aminometila.Para compostos com um substituinte de azetina na posição 7 do ácido quinolonacarboxílico, os compostos tendo os substituintes, 3-amino, 3- aminometila e 3-(1 -amino-1 -metil)etila, são incluindos entre os exemplos preferidos.

Publicação de Patente Européia 241206A2 descreve compostosda fórmula,

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em que B é -CH2-, -(CH2)2-, ou -(CH2)3-, Pm é hidrogênio, CrC3 alquila, hidróxi, ou C1-C3 alcóxi, W é hidróxi, C1-C3 alcóxi, ou um grupo da FórmulaPi5Fí6N-(CH2)n- em que n é 0 ou 1 e R5 e R6 são iguais ou diferentes e cadaum representa um átomo de hidrogênio, um grupo CrC3 alquila ou um grupoarilalquila, e m é 1 ou 2. Cada símbolo é como definido no relatório descritivoda publicação acima mencionada. Para o substituinte de piperidina na posição 7 do ácido quinolonacarboxílico, os compostos tendo substituintees de4-amino-3-metila, 4-metilamino-3-metila, 4-hidróxi-3-metila são incluídos nosexemplos preferidos a esse respeito.

Publicação de Patente Européia 0394553B1 descreve compostos antivirais da Fórmula,<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R2i, R22 e R23 são cada qual independentemente um á-tomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, amino, CrC6 alquila, CrC8 al-cóxi, ou amino d-C8 alquila e dois deles podem ser combinados um com ooutro para formar um anel espiro, e n é 1 ou 2.

Publicação de Patente Européia 0572259A1 descreve compostos antivirais da Fórmula,

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em que R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um re-presenta um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, méOou 1, n'é 1 ou 2, n" é 1, 2, 3 ou 4, e R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquilainferior, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi inferior.

Publicação de Patente Internacional W09324479 descrevecompostos da fórmula,

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em que Z é um radical de amino, R-i é hidrogênio, um radical(alquila inferior opcionalmente hidroxilado), um radical de acila derivado deum ácido carboxílico, um ácido alquilcarbônico ou um ácido alquilcarbônicoou um ácido arilsulfônico ou um radical de arilaminocarbonila, R2é um átomode oxigênio, e n é 0 ou 1.

Exemplos de infecções bacterianas resistentes à terapia antibió-tica foram reportadas no passado; elas são atualmente uma significante a-meaça para a saúde pública no mundo desenvolvido . O desenvolvimento deresistência microbiana (talvez como um resultado do uso intenso de agentesantibacterianos durante períodos de tempo prolongados) é de interesse cres-cente em ciência médica. A "Resistência" pode ser definida como existênciade organismos, dentro de uma população de determinada espécie microbia-nas, que são menos suscetíveis à ação de um determinado agente antimi-crobiano. Esta resistência é de particular interesse em ambientes tais comohospitais e clínicas de repouso, onde relativamente as altas taxas de infec-ção e intenso uso de agentes antibacterianos são comuns. Veja, por exem-plo, W. Sanders, Jr. e outros, "Inducible Beta-lactamases: Clinicai and Epi-demiologic Implications for the Use of Newer Cephalosporins", Review ofInfectious Diseases, p. 830 (1988).

As bactérias patogênicas são conhecidas adquirir resistência pormeio de diversos mecanismos distintos incluindos a inativação do antibióticopelas enzimas bacterianas (por exemplo, p-lactamases hidrolisando pelicili-na e e cefalosporinas); remoção do antibiótico empregando-se bombas deefluxo; modificação do alvo do antibiótico por meio de mutação e recombina-ção genética (por exemplo, resistência à penicilina em Neiserria gonorrhoe-ae); e aquisição de um gene facilmente transferível de uma fonte externapara produzir um alvo resistente (por exemplo, resistência à meticilina emStaphylococcus aureus). Existem certos patógenos Gram-positivos, tal comoEnterococcus faecium resistente à vancomicina, que são resistentes a anti-bióticos virtualmente todos comercialmente disponíveis.

Portanto agentes antibacterianos existentes têm capacidade li-mitada na superação da ameaça da resistência. Desse modo deve ser van-tajoso fornecer novos agentes antimicrobianos que podem ser usados contramicróbios resistentes.Sumário da Invenção

Os requerentes descobriram uma nova série de quinolonas ecompostos relacionados que são eficazes contra micróbios resistentes, fornecem vantagens de atividade significantes sobre a técnica. Em particular, ainvenção refere-se ao composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (I)

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em que:

n é um número inteiro de 1 a 3;

m é um número inteiro de 1 a 3;

z é um número inteiro de 0 a 3;

R é selecionado de hidrogênio, hidróxi, e alcóxi;

R2 é hidrogênio;

R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi, alcóxi, alquitio, alquila, alquenila e alquinila;

R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, arila, alcóxi,

e alquitio;

R6 é independentemente selecionado de alquila, hidróxi, alcóxi,alquitio, alquenila, alquinila, arila, alcoxiimino, e halogênio; ou R5 e R6 ligamse para formar um anel carbocílico de 4 a 7 membros em que cada átomo decarbono do anel pode ser opcionalmente substituído com Ri2, em que R12 éselecionado do grupo consistindo em halogênio, amino, hidróxi, alcóxi, alquitio, alquila, alquenila, alquinila, oxo, alcoxiimino e hidroxiimino;

Fórmula I

E é selecionado do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 9</formula>em que,

q é um número inteiro de 1 a 3;

R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, ou R7 e Rs ligam-se para formar um anel carbocílico de 3a 6 membros, ou de R7 ou Rs pode ser independentemente ligado ao de Rgou R10 para formar um anel heterocíclico contendo o átomo de nitrogênio aoqual R9 ou R10 é ligado, em que

R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila, ou alternativamente R9e R10 ligam-se para formar um anel heterocíclico contendo o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados;

<formula>formula see original document page 10</formula>

q é como definido acima;

R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, ou R7 e R8 ligam-se para formar um anel carbocílico de 3a 6 membros, e Rg é selecionado de hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila;

3) alquenila;

A é selecionado de Ne C(Rn), em que Rn é selecionado de hidrogênio, alquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquitio, e ciano;

X é selecionado de C e N, em que se X é C, a é uma ligaçãodupla e b é uma ligação simples, e se X é N, a é uma ligação simples e b éuma ligação dupla ; e

Y é selecionado de N(Rt) e C(Ri), com a condição que quandoY é N(Hi), X é C e quando Y é C(fí-,), X é N, em que Ri é selecionado de C3a C6 cicloalquila, C4 a Ce heterocicloalquila, alquila, alqueno, uma arila de 6membros e uma heteroarila de 6 membros; contanto que

se A é C(Rn), X é C e Y é N(Ri), então Rn e Rt podem ligar-separa formar um anel heterocíclico de 6 membros, ouse A é C(Rn), X é C e Y é N(Ri), então R2 e Ri podem ligar-separa formar um anel monocíclico ou bicíclico heterocíclico, ou

se A é C(Rn), X é C e Y é N(Ri), então R2 e R podem ligar-separa formar um anel heterocíclico de 5 membros;

ou um enantiômero, diastereômero ou isômero óptico destes;um fármaco, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitáveis destes.

Além disso, métodos de usar os compostos da invenção comoos materiais de partida são também contemplados nesta invenção.

Descobriu-se que os compostos desta invenção, e composiçõescontendo estes compostos, são agentes antimicrobianos eficazes contrauma ampla série de microorganismos patogênicos com a vantagem de atividade contra micróbios resistentes.

nada ao método de tratar um indivíduo tendo uma condição causada por oucontribuída pela infecção bacteriana, que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1.

prevenir um indivíduo de sofrer de uma condição causada por ou contribuídapela infecção bacteriana, que compreende administrar ao indivíduo uma dose profilaticamente eficaz da composição farmacêutica de um composto de Fórmula 1.

Descrição detalhada

A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)

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em que:

a, b, n, m, z, R, R2, R3, R4, R5, Re, A, E, X e Y são como defini-dos na seção Sumário da Invenção acima.

Relativo à descrição acima, certas definições aplicam-se comosegue.

A menos que de outros modo notado, sob nomenclatura padrãousada através desta descrição a porção terminal da cadeia lateral designadaé descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacente em torno do pontode ligação.

A menos que de outros modo especificado, os termos "alquila","alquenila", e "alquinila," sejam usados sozinhos ou como partes de um gru-po substituinte, incluem cadeias lineares e ramificadas tendo 1 a 8 átomosde carbono, ou qualquer número dentro desta faixa. O termo "alquila" refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada. "Alquenila" refere-se aum hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com pelo menos uma liga-ção dupla de carbono-carbono. "Alquinila" refere-se a um hidrocarboneto decadeia linear ou ramificada com pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Por exemplo, radicais de alquila include metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentila, 2-metilbutila, neopentila, n-hexila, 2-hexila e 2-metilpentila. Radicaisde "Alcóxi" são éteres de oxigênio formados dos grupos alquila de cadeialinear ou ramificada previamente descritos. Grupos "cicloalquila" contêm 3 a8 carbonos de anel e preferivelmente 5 a 7 carbonos de anel. O grupo alqui-la, alquenila, alquinila, cicloalquila e grupos alcóxi podem ser independente-mente substituídos com um ou mais membros do grupo incluindo, porém nãolimitado a, hidroxiimino, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,alcóxi, oxo, alcoxiimino arila, heteroarila, heterociclo, CN, nitro, -OCOR13,-OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COOR13, -NR13Ri4, -CONRi3Ri4,-OCONR13R14, -NHCORi3, -NHCOOR13, e -NHCONR13Ru, em que R13 eR14 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalqui-la, e heterocicloalquila, ou alternativamente Ru e R15 podem ligar-se paraformar um anel heterocíclico contendo o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados.O termo "acila" como usado aqui, seja usado sozinho ou comoparte de um grupo substituinte, significa um radical orgânico tendo 2 a 6 á-tomos de carbono (cadeia ramificada ou linear) derivado de um ácido orgâ-nico por remoção do grupo hidroxila. O termo "Ac" como usado aqui, sejausado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, significa acetila.

O termo "halo" ou "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou io-do, (mono-, di-, th-, e per-)halo-alquila é um radical de alquila substituído porsubstituição independente dos átomos de hidrogênio sobre ele com halogê-nio.

"Arila" ou "Ar," seja usado sozinho ou como parte de um gruposubstituinte, é um radical aromático carbocíclico incluindo, porém não limita-do a, fenila, 1- ou 2- naftila e os similares. O radical aromático carbocíclicopode ser substituído por substituição independente de 1 a 3 dos átomos dehidrogênio nele com arila, heteroarila, halogênio, OH, CN, mercapto, nitro,amino, Ci-C8-alquila, C2-C8-alquenila, CrC8-alcoxila, CrC8-alquitio, CrC8-alquil-amino, di (Ci-C8-alquil)amino, (mono-, di-, tri-, e per-)halo-alquila, for-mila, carbóxi, alcoxicarbonila, CrC8-alquil-CO-0-, CrC8-alquil-CO-NH-, oucarboxamida. Radicais de arila ilustrativos incluem, por exemplo, fenila, nafti-la, bifenila, fluorofenila, difluorofenila, benzila, benzoiloxifenila, carboetoxife-nila, acetilfenila, etoxifenila, fenoxifenila, hidroxifenila, carboxifenila, trifluo-rometilfenila, metoxietilfenila, acetamidofenila, tolila, xilila, dimetilcarbamilfe-nil e os similares. "Ph" ou "PH" significa fenila. "Bz" significa benzoíla.

Seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte,"heteroarila" refere-se a um radical cíclico, totalmente insaturado tendo decinco a dez átomos de anel de cujo único átomo de anel é selecionado de S,O, e N; 0-2 átomos de anel são heteroátomos adicionais independentementeselecionados de S, O, e N; e os átomos de anel restantes são carbono. Oradical pode ser ligado ao resto da molécula por meio de qualquer dos áto-mos de anel. Grupos heteroarila exemplares incluem, por exemplo, piridinila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, o-xazolila, isoxazolila, tiadiazolila, triazolila, triazinila, oxadiazolila, tienila, fura-nila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, isotiazolila, N-oxo-piridila, 1,1-dioxotienila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinil-N-óxido,benzimidazolila, benzopiranila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzodiazi-nila, benzofurazanila, indazolila, indolizinila, benzofurila, cinolinila, quinoxali-nila, pirrolopiridinila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]piridinila, ou furo[2,3-b]piridinil), imidazopiridinila (tal como imidazo[4,5-b]piridinila ou imidazo[4,5-c]piridinil), naftiridinila, ftalazinila, purinila, piridopi-ridila, quinazolinila, tienofurila, tienopiridila, e tienotienila. O grupo heteroarilapode ser substituído por substituição independente de 1 a 3 dos átomos dehidrogênio nele com arila, heteroarila, halogênio, OH, CN, mercapto, nitro,amino, CrC8-alquila, CrC8-alcoxila, CrC8-alquitio, CrC8-alquil-amino, di(CrC8-alquil)amino, (mono-, di-, tri-, e per-)halo-alquila, formila, carbóxi, alcoxi-carbonila, CrC8-alquil-CO-0-, CrC8-alquil-CO-NH-, ou carboxamida.

Heteroarila pode ser substituída com um monooxo para forne-cer, por exemplo, uma 4-oxo-1H-quinolona.

Os termos "heterociclo," e "heterocíclico" referem-se a um grupocíclico opcionalmente substituído, totalmente saturado, parcialmente saturado,ou não aromático que é, por exemplo, um sistema de anel monocíclico de 4 a7 membros, bicíclico de 7 a 11 membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros,que tem pelo menos um heteroatomo em pelo menos um átomo de carbonocontendo o anel. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroatomopode ter 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, áto-mos de oxigênio, e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio eenxofre podem também opcionalmente ser oxidizado. Os átomos de nitrogê-nio podem opcionalmente ser quartenizados. O grupo heterocíclico pode serligado a qualquer heteroatomo ou átomo de carbono. O grupo heterocíclico po-de ser substituído por substituição independente de 1 a 3 dos átomos de hidro-gênio nele com arila, heteroarila, halogênio, OH, CN, mercapto, nitro, amino,Ci-C8-alquila, CrC8-alcoxila, Ci-C8-alquitio, CrC8-alquil-amino, di(CrC8-alquil)amino, (mono-, di-, tri-, e per-)halo-alquila, formila, carbóxi, alcoxicarbo-nila, CrC8-alquil-CO-0-, d-Cs-alquil-CO-NH-, ou carboxamida.

Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli-dinila; oxetanila; pirazolinila; imidazolinila; imidazolidinila; oxazolinila; oxazo-lidinila; isoxazolinila; tiazolidinila; isotiazolidinila; tetraidrofurila; piperidinila;piperazinila; 2-oxopiperazinila; 2-oxopiperidinila; 2-oxopirrolidinila; 4-piperidonila; tetraidropiranila; tetraidrotiopiranila; sulfona de tetraidrotiopirani-la; morfolinila; tiomorfolinila; sulfóxido de tiomorfolinila; sulfona de tiomorfoli-nila; 1,3-dioxolano; dioxanila; tietanila; tiiranila; 2-oxazepinila; azepinila; e ossimilares. Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila;tetraidroisoquinolinila; diidroisoindolila; diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila); diidrobenzofurila; diidrobenzotienila; benzotiopira-nila; diidrobenzotiopiranila; sulfona de diidrobenzotiopiranila; benzopiranila;diidrobenzopiranila; indolinila; cromonila; coumarinila; isocromanila; isoindo-linila; piperonila; tetraidroquinolinila; e os similares.

O termo "carbocíclico" refere-se a um anel de hidrocarboneto,saturado ou não saturado, monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono.

Arila substituída, heteroarila, e heterociclo substituído pode tam-bém ser substituída com uma segunda arila substituída, uma segunda hete-roarila substituída, ou um segundo heterociclo substituído para fornecer, porexemplo, um 4-pirazol-1 -il-fenila ou 4-piridin-2-il-fenila.

Números designados de átomos de carbono (por exemplo, d-Ce ou Ci-s) devem referir-se independentemente ao número de átomos decarbono uma porção de alquila ou cicloalquila ou à porção de alquila de umsubstituinte maior em que a alquila aparece como sua raiz de prefixo.

A menos que de outros modo especificado, pretende-se que adefinição de qualquer substituinte ou variável em uma locação particular emuma molécula seja independente de suas definições em outro lugar naquelamolécula. Entende-se que os os modelos de substituição e substituintes noscompostos desta invenção podem ser selecionados por alguém versado natécnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que po-dem ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica bem co-mo aqueles métodos acima estabelecidos.

O termo "grupo proteção de hidróxi " refere-se a grupos conhe-cidos na técnica para tal propósito. Comumente grupos de proteção de hi-dróxi são descritos, por exemplo, em T. H. Greene e P. G. M. Wuts, Protecti-ve Groups in Organic Synthesis, 2- edição, John Wiley & Sons, New York(1991), que está incorporado aqui por referência. Grupos de proteção dehidroxila ilustrativos incluem, porém não estão limitados, tetraidropiranila;benzila; metiltiometila; etiltiometila; pivaloíla; fenilsulfonila; trifenilmetila;sililatrissubstituída tal como trimetilsilila, trietilsilila, tributilsilila, triisopropilsilila,t-butildimetilsilila, tri-t-butilsilila, metildifenilsilila, etildifenilsilila, t-butildifenilsilila; acila e aroíla tal como acetila, benzoíla, pivaloilbenzoíla, 4-metoxibenzoíla, 4-nitrobenzoíla e arilacila.

Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo me-nos um centro esterogênico, eles podem, conseqüentemente existir comoenantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros estereo-gênicos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Além dis-so, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir comopolimorfos e como tais destinam-se a ser incluídos na presente invenção.Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é,hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos estão também des-tinam-se a ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.

Alguns dos compostos da presente invenção podem ter isôme-ros trans e eis. Além disso, onde o processo para a preparação dos compos-tos de acordo com a invenção dá origem à mistura de estereoisômeros, es-tes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal comocromatografia preparativa. Os compostos podem ser ser preparados comoum estereoisômero ou em forma racêmica como uma mistura de alguns es-tereoisômeros possíveis. As formas não racemicas podem ser obtidas porsíntese ou resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos emseus enantiômeros componetes por técnicas padrão, tal como a formação depares diastereoméricos pela formação de sal. Os compostos podem tambémser resolvidos por ligação covalente a um auxiliar quiral, seguido por separa-ção cromatográfica e/ou separação cristalográfica, e remoção do auxiliarquiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos empregando-se cromatografia quiral.

A frase "um sal farmaceuticamente aceitável" significa um oumais sais da base livre ou ácido livre que possuam a atividade farmacológicadesejada da base livre ou ácido livre como apropriado e que não são nembiologicamente nem de outros modo indesejáveis. Estes sais podem ser de-rivados de ácido inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácido inorgânicossão ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ou ácidofosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos são ácido acético, ácido propiônico,ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico,ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico,ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido ácido mandélico, ácido metanossulfô-nico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfô-nico, ácido salicíclico e os similares. Sais adequados são, além disso, aque-les de bases inorgânicas e orgânicas, tais como KOH, NaOH, Ca(OH)2)AI(OH)3, piperidina, morfolina, etilamina, trietilamina e os similares.

Estão incluídas no escopo da invenção as formas hidratadasdos compostos que contêm várias quantidades de água, por exemplo, asformas de hidrato, hemi-hidrato, e sesquidrata. A presente invenção tambéminclui dentro de seu escopo fármacos dos compostos desta invenção. Emgeral, tais fármacos são derivados funcionais dos compostos que são facil-mente conversíveis in vivo no composto requerido. Desse modo, nos méto-dos de tratamento da presente invenção, o termo "administrando" deve a-branger o tratamento de vários distúrbios descritos com o composto especi-ficamente descrito ou com um composto que não pode ser especificamentedescrito, porém que converte-se no composto especificamente in vivo apósadministração ao paciente. Procedimentos convencionais para a seleção epreparação de derivados de fármacos adequados são descritos, por exem-plo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

O termo "indivíduo" inclui, sem limitação, qualquer animal ou a-nimal artificialmente modificado. Como uma modalidade particular, o indiví-duo é um ser humano.

O termo "resistente ao fármaco" ou "resistência ao fármaco" re-fere-se às características de um micróbio sobreviver na presença de um a-gente antimicrobiano atualmente disponíveis tal como um antibiótico em suarotina, concentração eficaz.

Tabela 1 contém uma lista não limitante de compostos preferi-dos de Fórmula I.

Tabela 1

<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>

Esquema de Reação Geral para Preparação de Composto

Na preparação dos compostos da invenção, a ordem das etapassintéticas pode ser variada para aumentar a rendimento de produto desejado. Além disso, o técnico versado reconhecerá a escolha judiciosa de reações, solventes, e temperaturas são um componente importante em síntesebem-sucedida. Durante a determinação de condições ideais, etc. é rotina,será entendido que uma variedade de compostos pode ser gerada de umamaneira similar, empregando-se a orientação dos esquemas abaixo.

Os materiais de partida usados na preparação dos compostosda invenção são conhecidos, feitos por métodos sintéticos publicados oudisponíveis de vendedores comerciais.

Reconhece-se que o técnico versado na técnica de química or-gânica pode facilmente realizar manipulações padrão dos compostos orgâni-cos sem outra direção; que é, esta bem no escopo e prática do técnico ver-sado para realizar tais manipulações. Estas incluem, porém não estão limi-tadas à, reduções de compostos de carbonila a seus álcoois corresponden-tes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílicas quantonucleofílicas, eterificações, esterificações, e saponificações e os similares.Exemplos destas manipulações são discutidos em textos padrão tais comoMarch, Advanced Organic Chemistrv (Wiley), Carey e Sundberg, AdvancedOrganic Chemistrv (Vol. 2), Feiser & Feiser, Reagents for Organic Svnthesis(16 volumes), L. Paquette, Enciclopédia of Reagents for Orqanic Svnthesis(8 volumes), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Svnthesis (9 volu-mes) e os similares.

O técnico versado facilmente apreciara que certas reações sãomelhores realizadas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegidana molécula, desse modo, evitando quaisquer reações colaterais indeseja-das e/ou aumentando a rendimento da reação. Freqüentemente o técnicoversado utilize os grupos de proteção para executar tais rendimentos au-mentadas ou para evitar as reações indesejadas. Exemplos destas manipu-lações podem ser encontrados, por exemplo, em T. Greene, ProtectingGroups in Organic Svnthesis.

Procedimentos gerais para preparar núcleos heterocíclicos úteisna preparação de compostos da invenção são descritos nas seguintes refe-rências, todas incorporadas aqui por referência (incluindo artigos listadosnas referências): Patente dos Estados Unidos 6329391, Publicação de Pa-tente Européia 342849, Publicação de Patente Internacional WO9711068,Publicação de Patente Européia 195316, Publicação de Patente Européia1031569, Patente dos Estados Unidos 6025370, Publicação de Patente Eu-ropéia 153828, Publicação de Patente Européia 191451, Publicação de Pa-tente Européia 153163, Publicação de Patente Européia 230053, Publica-ção de Patente Européia 976749, Publicação de Patente InternacionalWO0118005, Publicação de Patente Internacional WO9407873, Patente dosEstados Unidos 4777253, Publicação de Patente Européia 421668, Publica-ção de Patente Internacional WO0248138, Publicação de Patente Européia230295, Publicação de Patente Internacional W09914214, Publicação dePatente dos Estados Unidos 20020049223, Publicação de Patente Interna-cional W09921849, Publicação de Patente Internacional W09729102, Pu-blicação de Patente Internacional WO0334980, Publicação de Patente In-ternacional WO0209758, Publicação de Patente Internacional W09619472,Publicação de Patente Alemã DE 3142854, Publicação de Patente Interna-cional WO0334980, Publicação de Patente Internacional WO0328665, Pu-blicação de Patente Européia 47005, Publicação de Patente InternacionalWO0311450, e Publicação de Patente Européia 688772.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados dediversas maneiras. Metodologias versáteis para a preparação dos compos-tos da invenção são conhecidas no Esquema abaixo, onde L é um grupo deproteção tal como flúor ou cloro:

<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>

e pelo menos um de R9 e R10 é hidrogênio, pode ser necessárioproteger o nitrogênio terminal para realizar a conversão seletiva para o produto desejado (Esquema II). Em tal caso, grupos de proteção de amina padrão conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como t-butoxicarbonila(Boc), benziloxicarbonila (Cbz), benzila (Bn), 9-fluorenilmetoxicarbonila(Fmoc), aliloxicarbonila (Alloc), 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc), N-formila,N-acetila, N-benzoíla, ou ftalimida, podem ser usados para mascarar a amina terminal, como no composto V. Seguindo o acoplamehto de cadeia lateral, o grupo de proteção pode ser removido sob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica para obter o produto desejado VII. VII pode ser também elaborado, por exemplo, por alquilação, a outros compostos da invenção VIII.

Esquema II

<formula>formula see original document page 25</formula>

P" = grupo de proteção.Metodologias para fornecer os compostos da invenção onde X éN e Y é C(Ri) são conhecidas no Esquema III abaixo:

Esquema III

<formula>formula see original document page 26</formula>

Como anteriormente, onde E é

<formula>formula see original document page 26</formula>

e pelo menos um de Rg e R10 é hidrogênio, pode ser necessário proteger onitrogênio terminal para a conversão seletiva para o produto desejado(Esquema IV). Em tal caso, grupos de proteção de amina padrão conhecidospor aqueles versados na técnica, tal como í-butoxicarbonila (Boc), benziloxi-carbonila (Cbz), benzila (Bn), 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), aliloxicarbonila (Alloc), 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc), N-formila, N-acetila, N-benzoíla, ou ftalimida, podem ser usados para mascarar a amina terminal,como no composto V. Seguindo o acoplamento de cadeia lateral, o grupo deproteção pode ser removido sob condições padrão conhecidos por aquelesversados na técnica para obter o produto desejado XIII. XIII pode ser também elaborado, por exemplo, por alquilação, a outros compostos da invenção XIV.Esquema IV

<formula>formula see original document page 27</formula>

E tanto R9 quanto R10 são hidrogênio, a aqluilação seletiva daamina de cadeia lateral de LXI pode também ser exetutada por proteção daamina com um grupo de proteção padrão, tal como Boc, utilizando reagentese condições visíveis àqueles versados na técnica para fornecer LXII (Es-quema XXXVI). A amina protegida (LXII) é então tratada com um excesso(>2 equivalentes) de uma base, tal como, porém não limitado a, hidreto desódio, em um solvente inerte apropriado, tal como dimetilformamida ou te-traidrofurano, seguido pelo agente de aquilação R9X para produzir a aminasecundária protegida por Boc como o éster correspondente LXIII. Tipicamen-te, a reação é desenvolvida em temperaturas variando de - 20°C a 60°C du-rante 1 a 48 horas dependendo da reatividade do agente de alquilação. A-gentes de alquilação típicos incluindo iodetos de alquila (tal como iodeto demetila), brometos de alquila e sulfonatos de alquila. O éster LXIII pode serhidrolizado sob condições básicas para fornecer o ácido carboxílico corres-pondente LXIV. A hidrólise de éster pode ser conduzida por métodos familia-res por aqueles versados na técnica, em particular, empregando-se uma ba-se tal como um hidróxido de metal de ácali (por exemplo, hidróxi de sódio)ou carbonato de metal de álcali em um solvente adequado, tal como água,metanol, etanol, ou misturas de álcoois aquosas, em uma temperatura vari-ando de 20°C a 100°C durante 1 a 48 horas. A remoção do grupo de prote-ção de amina sob condições visíveis por alguém versado na técnica fornecea amina secundária LXV. No caso onde o grupo de proteção é Boc, por e-xemplo, reagentes tais como com ácido trifluoroacetico, opcionalmente comcloreto de metileno como co-solvente, ou ácido clorídrico em dioxano, po-dem ser usados para a desproteção.

Esquema XXXVI

<formula>formula see original document page 28</formula>

P" = Grupo de proteção.

Ocasionalmente, as aminas de cadeia lateral são insuficiente-mente reativas para adicionar eficientemente aos núcleos heterocíclicos (IIou X) sob as condições ilustradas nos Esquemas l-IV, particularmente quando A é C(Rn), em que Rn é alcóxi. O núcleo pode ser ativado com respeito ao ataque nucleofílico pela adição de um ácido Lewis tal como, porém nãolimitado a, trioflureto de bóron, triacetoxiborato, e cloreto de lítio. O métodopreferido de ativação é descrito na Patente dos Estados Unidos 5,157,117.O núcleo de quinolona é tratado com triacetoxiborato, preparado in situ, emsolvente tal como, porém não limitado a, ácido acético ou ácido propiônico eé aquecido durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 60°C e 120°C. Oquinolinilborato de diacila (XV) é isolado por filtração após remoção do solvente. Esquema V ilustra este método preferido de ativação.

Esquema V

<formula>formula see original document page 29</formula>

Outro método preferido para ativar o núcleo heterocíclico comrespeito ao ataque nucleofílico é ilustrado no Esquema XXXVII. Neste método, um ácido carboxílico de quilonona ou derivado de éster (isto é, compostoII em que R é hidrogênio ou alquila inferior e L é um grupo de proteção) étratado com eterato de trifluoreto de bóron, preferivelmente em um solventeadequado, tal como THF, durante uma hora a 48 horas em temperaturasvariando de 0°C a 60°C. Após resfriamento, o produto LXVI pode ser precipitado da mistura de reação pela adição de um solvente adequado, tal comoéter de dietila, e o quelato isolado por filtração do sólido resultante.Esquema XXXVII

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Preparação precursora - Amina de cadeia lateral III

Esquema VI ilustra a síntese da amina de cadeia lateral III emque E é

<formula>formula see original document page 30</formula>

R7 e R8 são hidrogênio, e q é 1. Os alquilidenos trissubstituídosou tetrassubstituídos XX podem ser preparados por uma olefinação Peterson, Wittig ou Wadsworth-Horner-Emmons de uma cetona apropriadamentesubstituída (XVI) em um solvente tal como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dimetilsulfóxido, ou cloreto de metileno durante 1 a 24 horas em umatemperatura entre -78°C a 120°C na presença de uma base tal como, porémnão limitado a, lítio de n-butila, hidreto de sódio ou carbonato de potássio. Oéster resultante (XVII) pode ser reduzido com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto delítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a>tolueno, metileno cloreto, ou tetraidrofuranodurante 1 a 24 horas em umatemperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XVIII,onde q = 1. A conversão do álcool XVIII ao grupo de proteção XIX, tal como,porém não limitado a, cloreto, brometo, mesilato ou tosilato sob condiçõespadrão e removendo o grupo de proteção com uma amina apropriadamentesubstituída em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C converte o álcool XVIII em uma amina XX. A remoção do grupo de proteção, P, sob condições padrão conhecidas por aquelesversados na técnica fornece a amina III, em que E é<formula>formula see original document page 31</formula>

R7 e R8 são hidrogênio, e q é 1. Alternativamente, a substituiçãodireta do álcool XVIII pode ser executada por meio de uma Reação Mitsuno-bu com ftalimida e azodicarboxilato de dialquila para fornecer XXI. A despro-teção da ftalimida (XXI) com hidrazina em um solvente tal como metanol ouetanol fornece a amina (XX), em que R9 e R10 são hidrogênio. Métodos al-ternativos de desproteção incluem o tratamento com metilamina em metanolou com 6N de ácido clorídrico. O grupo de proteção, P, pode ser removidoXXI sob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica parafornecer uma amina V, em que R7 e R8 são hidrogênio e R9 e P" juntamentecom o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo ftalimida.

Esquema VI

<formula>formula see original document page 31</formula>

L é grupo de saída,

P é grupo de proteção.Será visível para alguém versado na técnica que a conversão decetona XVI em olefina XVII pode induzir a isômeros geométricos (EsquemaVI), especificamente no caso onde XVI é assimétrico (isto é, o valor de mnão é igual a n). Em tal caso, os isômeros geométricos podem ser separados por diversos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo recristalização seletiva, cromatografia instantânea, cromatografialíquida de alto desempenho, e os similares. Deve ser também visível que aseparação pode ser obtida em vários estágios no processo sintético, incluindo em intermediários XVII, XVIII, XIX, ou XXI, ou alternativamente no estágiode produto final XX.

Esquema XXXVIII ilustra a síntese da amina de cadeia lateralLXX em que E é

<formula>formula see original document page 32</formula>

R5 é ciano, R7 e Rs são hidrogênio, e q é 1. Os alquilidenos tetrassubstituídos LXVII podem ser preparados por uma olefinação Wadsworth-Horner-Emmons de uma cetona apropriadamente substituída (XVI) em umsolvente tal como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dimetilsulfóxido, oucloreto de metileno durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre -78°C a120°C na presença de uma base tal como, porém não limitado a, lítio de n-butila, hidreto de sódio ou carbonato de potássio. Os brometos de alquenilasubstituída por ciano podem sofrer uma mudança de brometo-magnésio comi-PrMgBr em um solvente inerte, tal como THF, em temperaturas variando de-78°C a -20°C. As espécies de organomagnésio resultantes, como uma solução em um solvente adequado tal como THF, podem ser tratadas com umeletrófilo tal como formaldeído, opcionalmente estabilizado com bis(2,6-difenilfenóxido) de metilalumínio em um solvente adequado, tal como cloretode metileno, durante 1 a 24 horas em temperaturas variando de -20°C a37°C para fornecer o álcool LXVIII. A substituição direta do álcool LXVIII pode ser executada por meio de uma Reação Mitsunobu com ftalimida e umazodicarboxilato de dialquila para fornecer LXIX. A desproteção da ftalimida(LXIX) com hidrazina em um solvente tal como metanol ou etanol forneceuma amina (LXX), em que R9 e R10 são hidrogênio. Métodos alternativos dedesproteção incluem tratamento com metilamina em metanol ou aquecendocom 6N de ácido clorídrico. O grupo de proteção, P, pode ser removido LXXsob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que R5 é ciano, R7 e R8 são hidrogênio e Rg e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo ftalimida.

Esquema XXXVIII

<formula>formula see original document page 33</formula>

P é Grupo de Proteção

O grupo ciano do composto LXIX pode também ser convertidopara alternar funcionalidades, tal como carbóxi ou alcoxicarbonila, para fornecer aminas LXXI ou LXXII (Esquema XXXIX). Por exemplo, hidrólise básica de nitrila LXIX com um hidróxido de metal de álcali, em um solvente adequado, tal como água, metanol, etanol, ou misturas de álcool aquosas, emuma temperatura variando de 20°C a 100°C durante 1 a 48 horas, seguidopela hidrólise acídica do grupo ftalamido, com, por exemplo, 6N de ácidoclorídrico em uma temperatura variando de 60°C a 100°C durante 1 a 48horas fornece o derivado de aminoácido correspondente LXXI onde Rg e R10são hidrogênio. Alternativamente, a hidrólise acídica de nitrila LXIX com umácido mineral na presença de um álcool em uma temperatura variando de20°C a 200°C durante 30 minutos a 48 horas, opcionalmente sob irradiaçãopor microondas, fornece o amino correspodente derivado de éster LXXII onde R9 e R10 são hidrogênio. Ácidos minerais adequados incluem , porém nãosão limitados a, ácido sulfúrico. Álcoois adequados incluem, porém não estão limitados a, etanol. Embora, o Esquema XXXIX ilustre a conversão denitrila LXIX ao derivado de aminoácido LXXI e amino derivado de éster LXXIIcom o nitrogênio de anel ligado ao grupo de proteção, o nitrogênio de anelpode também ser ligado ao núcleo de quinolona ou naftiridina como no composto VIII enquanto executando as transformações acima.

Esquema XXXIX

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P é Grupo de Proteção

Esquema XXII ilustra a conversão de álcoois de Fórmula XVIIIpara os compostos de Fórmula III, em que E é alquenila (LVIII). Além disso,O esquema delinei a a síntese de compostos de Fórmula III, em que E é

<formula>formula see original document page 34</formula>

R7 e R8 são hidrogênio e R9 é acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila(LX). A oxidação de álcool XVIII com qualquer um dos diversos agentes deoxidação adequados, tal como periodinano Dess-Martin, o reagente Corey-Kim, ou o reagente Swern, fornece o adeído correspondente (LVI). O aldeídopode ser submetido a uma reação de olefinação promovida pela base, talcomo, porém não limitado a, reação Wittig para fornecer LVII, em que Rc éhidrogênio ou alquila. A remoção do grupo de proteção, P, de LVII sob con-dições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece aminaIII, em que E é alquenila (LVIII). Esquema XX também ilustra a conversão deálcoois de Fórmula XVIII em composto de Fórmula III, em que E é R7

R7 e R8 são hidrogênio, e Rg é acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila(LX). A reação de álcool XVIII com um agente de acilação na presença deuma base de amina, tal como piridina, em um solvente inerte tal como diclo-rometano, tetraidrofurano ou tolueno em temperaturas variando de -209C a60eC durante 1-48 horas fornece compostos de Fórmula III, em que E é

<formula>formula see original document page 35</formula>

R7 e R8 são hidrogênio e R9 é acila (LIX). Agentes de acilaçãoincluem haletos de ácido, anidridos de ácido, e ácidos na presença de umagente de ativação tal como dicicloexilcarbodiimida, EDCI, BOP-CI, BOP,PyBOP, e os similares. Álcoois de Fórmula XVIII podem ser convertidos emcompostos de Fórmula III, em que E é

<formula>formula see original document page 35</formula>

R7 e R8 são hidrogênio e Rg é alcoxicarbonila (LIX) por reaçãocom um agente de carbonilação na presença de uma base de amina, tal co-mo piridina, em um solvente inerte tal como diclorometano, tetraidrofuranoou tolueno em temperaturas variando de -20eC a 609C durante 1 a 48 horas.Os agentes de carbonilação incluem cloroformiatos, fluoroformiatos, azido-formiatos, e pirocarbonatos. Álcoois de Fórmula XVIII podem ser convertidosem compostos de Fórmula III, em que E é

<formula>formula see original document page 35</formula>

R7 e R8 são hidrogênio e Rg é sulfonila (LIX) por reação com umcloreto de sulfonila ou anidrido sulfônico na presença de uma base de ami-na, tal como piridina, em um solvente inerte tal como diclorometano, tetrai-drofurano ou tolueno em temperaturas variando de -20QC a 60eC durante 1 a48 horas. A remoção do grupo de proteção, P, de LIX sob condições padrãoconhecidas por aqueles versados na técnica fornece a amina III, em que E é

<formula>formula see original document page 36</formula>

R7 e R8 são hidrogênio, e R9 é acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila(LX).

<formula>formula see original document page 36</formula>

Esquema VII illustra uma conversão direta de cetona XVI em 0lefina XX empregando-se uma reação de olefinação promovida pela base talcomo, porém não limitado aos, Procedimentso de olefinação, Wadsworth-Horner-Emmons, ou Peterson. Alternativamente, a amina XX pode ser preparada por um procedimento de metátese de olefina terminal XXII empregando uma amina apropriadamente substituída XXIII. A remoção do grupode proteção, P, de XX sob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica fornece a amina III, em que E é<formula>formula see original document page 37</formula>

e R7 e R8 são hidrogênio.

Esquema VII

Pé um Grupo de Proteção

XXII

O Esquema VIII ilustra a hidroxilação de XXIV com dióxido deselênio para fornecer o álcool alílico XXV. A transformação é realizada emum solvente tal como, porém não limitado a, cloreto de metileno, tolueno outetraidrofurano em uma temperatura entre 25°C e 150°C, opcionalmente napresença de um co-oxidante tal como hidroxiperóxido de terc-butila. A re-moção do grupo de proteção, P, de XXV sob condições padrão conhecidaspor aqueles versados na técnica fornece a amina III, onde E é

<formula>formula see original document page 37</formula>

e um de R6 é hidróxi.Esquema VIII

<formula>formula see original document page 38</formula>

P é um Grupo de Proteção

O Esquema IX ilustra a preparação de composto de carbonilaa,B-insaturada XXVI, onde R7 é como previamente definido, empregando-seum procedimento de olefinação Peterson, Wittig ou Wadsworth-Horner-Emmons de uma cetona apropriadamente substituída (XVI) em um solventetal como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dimetilsulfóxido, ou cloretode metileno durante de 1 a 24 horas em uma temperatura entre -78°C a120°C na presença de uma base tal como, porém não limitada a, n-butil lítio,hidreto de sódio ou carbonato de potássio. O composto carbonila resultante(XXVI) pode ser reduzido com um agente de redução tal como, porém nãolimitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidretode sódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto demetileno, ou tetraidrofurano durante de 1 a 24 horas em uma temperaturaentre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XXVII. Alternati-vamente, o composto de carbonila pode sofrer adição nucleofílica com umagente organometálico apropriadamente substituído (R8M, onde M é um me-tal), tal como uma espécie de organolítio ou um reagente Grignard, para for-necer o álcool correspondente XXVII, onde R8 é alquila. Os solventes ade-quados para a última transformação incluem, éter de dietila, tetraidrofurano,ou tolueno, em temperaturas variando de -78°C a 20°C durante 30 minutos a48 horas. Onde um de R7 ou R8 são hidrogênio, convertendo a funcionali-dade do álcool em XXVII em um grupo de saída, tal como, porém não limita-do a, brometo, mesilato ou tosilato como em XXVIII sob condições padrão eremovendo o grupo de saída com uma amina apropriadamente substituídaem um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsul-fóxido, ou tetraidrofurano durante de 1 a 24 horas em uma temperatura entre0°C e 120°C converte o álcool XXVII em uma amina XXX. A remoção dogrupo de proteção, P, de XXX sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a amina III, em que E é

<formula>formula see original document page 39</formula>

Rio um de R7 e R8 é hidrogênio. Alternativamente, onde um de R7or R8 é hidrogênio, a substituição direta do álcool XXVII pode ser realizadapor meio de uma reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato dedialquila seguido por desproteção da ftalimida com hidrazina em um solventetal como metanol e etanol para fornecer a amina XXX. O grupo de proteção,P, pode ser removido de XXIX sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que R8 é hidrogênio eR9 e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam umgrupo de ftalimida.Esquema IX

<formula>formula see original document page 40</formula>

L é um Grupo de saída

P é um Grupo de Proteção

O Esquema X representa a preparação de XXXVI, em que R5 éhalogênio. Alquilidenos XXXI, em que R5 é hidrogênio, pode ser hhalogenado com um agente de halogenação apropriado tal como, porém não limitadoa, 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona, 1,1,1-tris(acetilóxí)-1,1-diidro-2-benziodoxol-3(1H)-ona e um brometo de tetraalquilamônio, ou cloreto tionila para fornecer XXXII. Alquilideno XXXII pode ser reduzido com um agente de reduçãotal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidretode lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitadoa, tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas emuma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondenteXXXIII. Alternativamente, o composto de carbonila pode sofrer adição nucleofílica com um agente organometálico apropriadamente substituído, talcomo uma espécie de organolítio ou um reagente Grignard, para fornecer oálcool correspondente XXXIII, onde Re é alquila. Os solventes adequadospara a última transformação incluem, éter de dietila, tetraidrofurano, ou tolueno, em temperaturas variando de -78°C a 20°C durante 30 minutos a 48horas. Onde um de R7 ou R8 é hidrogênio, convertendo a funcionalidade doálcool em XXXIII em um grupo de saída, tal como, porém não limitado a,brometo, mesilato ou tosilato como em XXXIV sob condições padrão e removendo o grupo de saída com um amina apropriadamente substituída emum solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°Ce 120°C converte XXXIV em uma amina XXXVI. A remoção do grupo deproteção, P, de XXXVI sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a amina III, onde E é

<formula>formula see original document page 41</formula>

Rio um de R7 e R8 é hidrogênio. Alternativamente, onde um de R7ou R8 é hidrogênio, a substituição direta do álcool XXXIII pode ser realizadapor meio de uma reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato dedialquila seguido por desproteção da ftalimida com hidrazina em um solventetal como metanol e etanol para fornecer a amina XXXVI. O grupo de proteção, P, pode ser removido de XXXV sob condições padrão conhecidas poraqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que R8 é hidrogênio e Rg e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formamum grupo de ftalimida.Esquema X

<formula>formula see original document page 42</formula>

Esquema XI ilustra a síntese da amina de cadeia lateral III em

que E é

<formula>formula see original document page 42</formula>

R7 e Re são hidrogênio e R5 é alquila de cadeia ramificada ousubstituída. No Esquema XI, composto de carbonila halogenada XXXVII, emque Ra é hidrogênio ou alquila, pode ser preparado de uma maneira similarao composto de carbonila halogenada XXXII. Composto de carbonila XXXVI-I, em que Ra é hidrogênio ou alquila, pode ser reduzido com um agente deredução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietil-boroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porémnão limitado a, tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante cercade 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o ál-cool correspondente XXXVIII no qual Ra é hidrogênio ou alquila, um de Rb éhidrogênio, e o outro Rb é hidroxila. Alternativamente, o composto de carbo-nila XXXVII, em que Ra é alquila, pode sofrer adição nucleofílica com umagente organometálico substituído apropriado, tal como uma espécie deorganolítio ou um agente Grignard, para fornecer o álcool correspondenteXXXVIII no qual Ra é alquila, um de Rb é alquila, e o outro Rb é hidroxila. Fi-nalmente, o composto de carbonila XXXVII, em que Ra é hidrogênio ou alqui-la, ou álcool XXXVIII, em que Ra é hidrogênio ou alquila, um de Rb é hidro-gênio, e o outro Rb é hidroxila, pode ser fluorado empregando-se um agentede fluoração nucleofílico, tal como porém não limitado a, (N-etiletanaminato)trifluoroenxofre (DAST) ou trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxoflúor), em um solvente adequado, tal comocloreto de metileno, durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura en-tre 0°C e 60°C para fornecer XXXVIII, em que no caso do composto de car-bonila XXXVII como substrato, Ra é hidrogênio ou alquila e Rb é flúor, e emque no caso do álcool XXXVIII como substrato, Ra é hidrogênio ou alquila,um de Rb é hidrogênio, e o outro Rb é flúor. Alquileno hhalogenado XXXVIIIpode ser carbonilado na presença de um catalisador de metal de transição,tal como porém não limitado a acetato de paládio, dicarbonil-bis(trifenilfosfina)níquel, ou tetracis(trifenilfosfina)paládio, sob uma atmosferade monóxido de carbono na presença de um segundo aditivo tal como meta-nol, opcionalmente como solvente, ou em um solvente tal como, porém nãolimitado a, dimetilsufóxido ou tetraidrofurano, durante 1 a 24 horas em umatemperatura entre 0°C e 120°C para fornecer éster XXXIX. XXXIX pode serreduzido com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidretode diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em umsolvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°Cpara fornecer o álcool correspondente XL, onde q = 1. Convertendo o álcoolXL no grupo de saída XLI, tal como, porém não limitado a, brometo, mesilatoou tosilato, sob condições padrão e removendo o grupo de saída com umaamina substituída apropriadamente em um solvente tal como, porém nãolimitado a, dimetilformamida, dimetilsufóxido, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C converte o álcoolXL em uma amina XLIII. Remoção do grupo de proteção, P, de XLIII sobcondições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica forneceu amina III, em que E é

<formula>formula see original document page 44</formula>

R7 e R8 são hidrogênio e R5 é CRaRaRb. Alternativamente, asubstituição direta do álcool XL pode ser realizada por meio de uma reaçãoMitsunobu com ftalimida e azodicarboxilato de dialquila para fornecer XLII. Adesproteção da ftalimida XLII com hidrazina em um solvente tal como meta-nol ou etanol forneceu a amina XLIII. O grupo de proteção, P, pode ser re-movido de XLII sob condições padrão conhecidas por aqueles versados natécnica para fornecer a amina V, em que R7 e Rs são hidrogênio, Rg e P"juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo deftalimida, e R5 é CRaRaRb.Esquema XI

<formula>formula see original document page 45</formula>

Esquema XII ilustra a síntese da amina de cadeia lateral III em

<formula>formula see original document page 45</formula>

um de R7 ou R8 é hidrogênio e o outro é alquila, R5 é alquilasubstituída ou cadeia ramificada, e q é 1. Composto XXXVIII, preparado co-mo descrito acima, pode ser carbonilado na presença de um catalisador demetal de transição, tal como porém não limitado a, acetato de paládio, dicarbonilbis(trifenilfosfina)níquel, ou tetracis(trifenilfosfina)paládio, sob uma atmosfera de monóxido de carbono na presença de um agente organometálicoR7M, em que R7 é definido anteriormente e inclui reagentes tais como tributil-tinidreto ou agentes de índio de alquila (Organic Letters 2003, 5(7), 1103-1106), em um solvente tal como, porém não limitado a, metanol, dimetilsufó-xido, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°Ce 120°C para fornecer XLIV, onde R7 é como anteriormente definido. Com-posto de carbonila XLIV pode ser reduzido com um agente de redução talcomo, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto delítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a,tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XLV. Alternativamente, o composto de carbonila pode sofrer adição nucleofílica com um agente organometálico substituído apropriadamente, tal como uma espécie de organolítio ou um agente Grignard, para forne-cer o álcool correspondente XLV, onde Re é alquila. solventes adequadospara as últimas transformações, éter de dietila, tetraidrofurano, ou tolueno,em temperaturas variando de -78°C a 20°C durante cerca de 30 minutos a48 horas. Onde um de R7 ou R8 são hidrogênio, convertendo o álcool funcionalmente em XLV em um grupo de saída, tal como, porém não limitado a,brometo, mesilato ou tosilato como em XLVI sob condições padrão e deslocando o grupo de saída com uma amina substituída apropriadamente em umsolvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsufóxido,ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre0°C e 120°C converte o álcool XLV em uma amina XLVIII. Remoção do grupo de proteção, P, de XLVIII sob condições padrão conhecidas por aquelesversados na técnica forneceu amina III, em que E éum de R7 e R8 é hidrogênio e o outro é alquila, R5 é alquila substituída ou cadeia ramificada, e q é 1. Alternativamente, onde um de R7 ou R8 é hidrogênio, a substituição direta do álcool XLV pode ser realizada por meiode uma reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato de dialquilaseguido de desproteção da ftalimida com hidrazina em um solvente tal comometanol ou etanol para fornecer amina XLVIII. O grupo de proteção, P, podeser removido de XLVIII sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que um de R7 e R8 é hidrogênio e o outro é alquila, Rg e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um grupo de ftalimida, R5 é alquila substituída ou cadeia ramificada, e q é 1.Esquema XII

<formula>formula see original document page 48</formula>

O esquema XIII ilustra a conversão de cetona XVIa em olefinaLlll usando um protocolo de anulação Robinson de vinilsilano Stork-Jungpromovido por uma base (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 9123). A conden-sação de cetona XVIa com iodeto de alila XLIX , em que Rc é um grupo dealquila e P' é um grupo de proteção de hidróxi, (Tetrahedron Letters, 2001,42, 9123) forneceu cetona alquilada L. Epoxidação de cetona L com agentesde epoxidação tal como, porém não limitado a, dioxirano de dimetila ou ácidom-cloroferbenzóico, forneceu oxirano LI. Protodesililação de LI com agentestais como, porém não limitado a, fluoreto de tetra-n-butilamônia ou po-li(fluoreto de hidrogênio) de piridínio e ácido aquoso, com anel de epóxidoabertura de concomitante forneceu cetona Lll. A anulação de anel de Lll po-de ser realizada por tratamento de LM com uma base, tal como porém nãolimitado a, metóxido de sódio para fornecer Llll. A acetona a,(3-instauradaLlll pode ser reduzida com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidreto desódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto demetileno, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer, seguindo remoção do grupo de proteção de hidróxi, o álcool correspondente LIV, em que um de R12 é hidrogênioe o outro R-i2 é hidróxi. Alternativamente, Llll pode sofrer adição nucleofílicacom um agente organometálico substituído apropriadamente, tal como umaespécie de organolítio ou um agente Grignard, para fornecer, seguindo remoção do grupo de proteção de hidróxi, o álcool correspondente LIV, ondeum de R12 é alquila e o outro R12 é hidróxi. Os solventes adequados para asúltimas transformações, éter de dietila, tetraidrofurano, ou tolueno, em temperaturas variando de -78°C a 20°C durante cerca de 30 minutos a 48 horas. Finalmente, o composto de carbonila Llll, pode ser fluorado empregando-se um agente de fluoração nucleofílico, tal como porém não limitado a,(N-etiletanaminato)trifluoroenxofre (DAST) ou trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxoflúor), em um solvente adequado, tal comocloreto de metileno, durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura etre 0°C e 60°C para fornecer, seguindo remoção do grupo de proteção dehidróxi, álcool LIV, quando R12 é flúor.Esquema XIII

<formula>formula see original document page 50</formula>

P é Grupo de Proteção

Álcool LIV pode ser convertido ao grupo de saída, tal como, po-rém não limitado a, brometo, mesilato ou tosilato sob condições padrão.Deslocamento do grupo de saída com uma amina substituída apropriada-mente em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida,dimetilsufóxido, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em umatemperatura entre 0°C e 120°C converte LIV na amina LV. Remoção dogrupo de proteção, P, de LV sob condições padrão conhecidas por aquelesversados na técnica forneceu a amina secundária correspondente III, emque E é

<formula>formula see original document page 50</formula>

Pi7 e Rs são hidrogênio, e R5 e R6 ligam-se para formar um anelcarboxílico de 6 membros, e q é 1.Alternativamente, a substituição direta do grupo de hidroxila de

álcool LIV pode ser realizada por meio de uma reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato de dialquila, seguido por desproteção da ftalimida com hidrazina em um solvente tal como metanol ou etanol, para fornecera amina LV, em que Rg e R10 são hidrogênio.

Seção Experimental

Preparação precursora - Núcleos Heterocíclicos

Todos os núcleos heterocíclicos tais como ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico, ácido 9,10-diflúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carbo-xílico, ácido 1 -ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-4-oxo-quinolina-3-carboxílico,ácido 7-cloro-1 -(2,4-difluorofenil)-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftiridina-3-carboxílico, ácido carboxílico de 1 -ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina, ácido carboxílico de 1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropi]l-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina, ácido 1 -(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6,7-diflúor-1,4-diidro-4-oxo-guinolina-3-carboxílico e ácido 1 -ciclopropil-1,4-diidro-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico foram preparados deacordo com métodos de literatura (veja acima a descrição acerca de proce-dimentos gerais para preparação de núcleos heterocíclicos) ou foram adqui-ridos de fontes comerciais.

Preparação precursora A - Preparação de Boratos de Quinolinila de Diacila

<formula>formula see original document page 51</formula>

Composto 19 (Fórmula XV: L = F. A = C-OMe. Ri = Ciclopropila,Rp = H, Rg = F, R4 =H )

Os boratos de quinolinila de diacila foram preparados pelo pro-cedimento reportado na Patente dos Estados Unidos 5,157,117. Uma mistu-ra de ácido bórico (2,4 g, 38,7 mmols), anidrido acético (13,8 ml_, 146mmols) e cloreto de zinco (52 mg, 0,38 mmol) foi aquecida para 110°C du-rante 1,5 hora, tratada com ácido acético (51 mL) e foi deixada agitar maisuma hora a 110°C. A mistura resultante foi deixada resfriar até a 60°C, tratada com ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (18) (7,3 g, 25,9 mmols) e ácido acético (26 mL). A solução resultante foi aquecida para 60°C durante 5 horas, resfriada até a temperaturaambiente, e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com água (50 mL)e o sólido foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com água(3 x 50 mL), e seco para fornecer o composto do título como um sólido branco, que foi usado como tal na seguinte reação.

O mesmo procedimento como acima foi usado converte cadados respectivos ácidos carboxílicos heterocíclicos listados na Tabela 2 noderivado de diacilborato correspondente (17, 21, 23, e 83).

Tabela 2

<table>table see original document page 52</column></row><table>Preparação precursora C - Preparação de Boratos de Quinolinila de Difluoro

<formula>formula see original document page 53</formula>

Ester de difluoroborato de ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-guinolina-3-carboxílico (223).

Ácido 1 -ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (18) (10,08 g; 34,14 mmols) e eterato de trifluoreto(30 ml_; 236 mmols) em THF anidroso (150 mL) foram aquecidos em tempe-ratura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 36 horas. Apósresfriamento, éter (250 mL) foi adicionado. O sólido branco resultante foi co-letado por filtração, lavado com éter e seco para fornecer éster de difluorobo-rato de ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (223) como um sólido branco (7,29 g; 63% de rendimento). MS344 (M + H).

<formula>formula see original document page 42</formula>

Éster de difluoroborato de ácido carboxílico de 1-Ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina (224).

Este foi preparado de maneira análoga ao éster de difluoro borato de ácido 1 -ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (223) porém partindo com ácido carboxílico de 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina (preparado como descrito em Bioorganic e Medicinal Chemistry 1995, 3, 1699) para fornecer (224) como um pó branco (58%). MS 328 (M + H).<formula>formula see original document page 54</formula>

Ester de difluoroborato de ácido 1-f(1R,2S)-2-Fluorociclopropil1-1,4-diidro-6.7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-Quinolina-3-carboxílico (225).

Este foi preparado de uma maneira análoga ao éster de difluo-roborato de ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (223) porém partindo com ácido carboxílico de 1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropi]l-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina(preparado como descrito em WO 01/072738) para fornecer (225) como umsólido cinza (49%). MS 362 (M + H).

Preparação Precursora B - Cadeia Lateral III

Esquema XIV

<formula>formula see original document page 54</formula>

Composto 27 do Esquema XIV:

4-(2-etóxi-2-oxoetilideno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (24) foi prepara-da de acordo com o procedimento descrito em Sato e outros Heterocicles, 2001,54,747.4-(2-hidroxietildeno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (25) foi preparada deacordo com o procedimento descrito em Sato e outros Heterocicles, 2001, 54, 747.

4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilideno1-piperidinil-1 -carboxilatode t-butila (26) foi preparada por um procedimento adaptado de Synthesis1995, 756. Uma solução de 25 (250 mg, 1,10 mmol), ftalimida (208 mg, 1,40mmol), e trifenilfosfina (366 mg, 1,40 mmol) em THF seco (10 ml_) foi tratadocom azodicarboxilato de dietila (0,25 ml_, 1,40 mmol) adicionado por meio deseringa no escuro sob nitrogênio. Após 5 horas, a mistura de reação foi tra-tada com água (10 ml_), diluída com acetato de etila (50 ml_), lavada com10% de bicarbonato de sódio aquoso (2 x 25 ml_), e seca (MgS04). Purifica-ção por cromatografa flash (0-30% de acetato/hexanos de etila) forneceu ocomposto do título (389 mg, 78%) como uma espuma branca. MS 357(M+H).

Trifluoroacetato de 4-Í2-0,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilideno1-1-piperidina (27). Uma solução de 26 (380 mg, 1,03 mmol) foi dissolvida emCH2CI2 (50 m!_) e foi tratada com ácido trifluoroacético (1 ml_) em temperatu-ra ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo parafornecer o composto do título 27 (363 mg, 100%) como um óleo. MS 257(M+H).

1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona foi reagida com cada umdos respectivos fosfonoacetatos listados na Tabela 3, e os produtos subme-tidos aos procedimentos análogos como na síntese do 27, para preparar oálcool correspondente (28-30, 84) e as aminas derivadas (31-33, 85).<table>table see original document page 56</column></row><table><formula>formula see original document page 57</formula>

Compostos E-232, E-233, e Z-233 do Esquema XL:

3-( 1 -flúor-2-etóxi-2-oxoetilideno)-piperidinil-1 -carboxilato de (E/ZH-butila(226; Rs = F).

Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntesedo 24 exceto que, 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinona foi preparado no lu-gar de 1 -(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona e 2-fluorofosfonoacetato de trie-tila foi preparada no lugar de 2-clorofosfonoacetato de trietila. MS 310(M+Na).3-(1 -cloro-2-etóxi-2-oxoetilideno)-piperidinil-1 -carboxilato de (E/ZH-butila(227; Rg = Cl).

Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntesedo 24 exceto que, 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinona foi preparada no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona. MS 326 (M+Na).3-(1-cloro-2-hidroxietildeno)-piperidinil-1-carboxilato de (E/ZH-butila (E-229 eZ-229; Rs = Cl).

Uma solução de 1,0 M de DIBAL-H em tolueno (8,2 mL, 8,23mmols) foi adicionada a uma solução de 227 (1,0 g, 3,29 mmols) em tetraidrofurano (10 mL) a -78°C sob nitrogênio e a mistura foi agitada na mesmatemperatura durante 5 horas, em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. 0,5 M de solução de Rochelle's (40 mL) eEtOAc (80 mL) foi adicionada à reação a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após separação de fase, acamada orgânica foi concentrada. Os isômeros E/Z foram separados porcromatografia instantânea (0-40% de acetato/hexanos de etila) para fornecerE-229 [200 mg, 23%, MS 284 (M+Na)] como um óleo amarelo e Z-229 [250mg, 29%, MS 284 (M+Na)] como um sólido branco.

3-(1-flúor-2-hidroxietildeno)-piperidinil-1-carboxilato de (E)-f-butila (E-228: Rg

Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimentodescrito acima exceto que, 226 foi preparado no lugar de 227. MS 268(M+Na). Embora que Z-228 tenha sido presente na mistura de reação bruta,ele não foi isolado na forma pura por cromatografia instantânea.3-f 1 -Flúor-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilideno1-piperidinil-1 -carboxilato de (EH-butila (E-230; Rs = F).

Este foi preparado por um procedimento similar à síntese do 26exceto que, E-228 foi preparado no lugar de 25. MS 397 (M+Na).3-f 1 -Cloro-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilideno1-piperidinil-1 -carboxilato de(EH-butila (E-231: R^ = Cl).

Este foi preparado por um procedimento similar à síntese do 26exceto que, E-229 foi preparado no lugar de 25. MS 413 (M+Na).3-F1 -Cloro-2-( 1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilidenol-piperidinil-1 -carboxilato de (Z)-f-butila (Z-231: Rg = Cl).

Este foi preparado por um procedimento similar à síntese do 26exceto que, Z-229 foi preparado no lugar de 25. MS 413 (M+Na).Trif luoroacetato de (E)-3-M -f lúor-2-( 1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilidenol-piperidina (E-232: R* = F).

Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntesedo 135 exceto que, E-230 foi preparado no lugar de 133. MS 275 (M+H).Trifluoroacetato de (EV3-Í1 -cloro-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-iD-etilidenol-piperidina (E-233; Rs = Cl).

Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntesedo 135 exceto que, E-231 foi preparado no lugar de 133. MS 291 (M+H).Trifluoroacetato de (Z)-3-f 1 -cloro-2-( 1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilidenol-piperidina (Z-233: Rg = Cl).

Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntesedo 135 exceto que, Z-231 foi preparado no lugar de 133. MS 291 (M+H).<formula>formula see original document page 60</formula>Compostos Z-238 e E-238 do Esquema XLI:

3-(1-etóxi-1-oxo-2-propilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (Z)-f-butila (Z-234)e 3-(1-etóxi-1-oxo-2-propilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (EH-butila (E-234).

Ao hidreto de sódio (1,10 g, mmol) (60% em óleo) em tetraidro-furano (50 ml_) a 0°C foi adicionado trietil-2-fosfonopropionato (7,00 mL, 32,0mmols) e a mistura de reação foi agitada durante 20 minutos depois quecarboxilato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperdinona (5.00 g, mmol) foi adicio-nado e agitado mais 5 horas em temperatura ambiente. A mistura foi con-centrada, diluída com NaHC03 aquoso meio saturado (200 mL) e extraídacom acetato de etila (6 X 40 mL). Os extratos orgânicos foram secos sobreNa2S04, concentrados e cromatografados em sílica-gel empregando-se 10%de acetato/hexanos de etila como eluente. Os isômeros geométricos foramisolados como óleos claros. A reação forneceu 1,66 g (23%) do isômero RfE-superior e 3,71 g (50%) do isômero Rt Z inferior. Ambos: MS 284 (M+H).3-(1-hidróxi-2-propilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (ZH-butila (Z-235).

Ao Z-234 da reação acima (0,4982 g, 1,758 mmol) em tetraidro-furano (6 mL) a -78°C foi adicionado DIBAL (4,0 mL, 1,0 M em tolueno). Amistura foi agitada durante 5 horas a -78°C e em seguida 30 minutos emtemperatura ambiente. Após concentrar e resfriar até a 0°C, 0,5M de Sal Ro-chelle's aquoso (50 mL) e acetato de etila (20 mL) foram adicionados e amistura agitada durante 3 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila(5 X 20 mL), seca sobre Na2S04, concentrada e cromatografada em sílica-gel com 30% de acetato/hexanos de etila como eluente. O produto foi obtidocomo um óleo claro (0,3163 g, 74% de rendimento). MS 242 (M+H).3-(1-Cloro-2-propilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (ZH-butila (Z-236).

Ao Z-235 da reação acima (0,1607 g, 0,6658 mmol) em CH2CI2(3 mL) foi adicionado trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmols) e em seguida cloretode metanossulfonila (0,08 mL, 1,0 mmol), e a mistura de reação agitada du-rante duas horas. Esta mistura foi tratada com NH4CI aquoso saturado, ex-traída com CH2CI2 (4X7 mL), seca sobre Na2S04, concentrada, e cromato-grafada em sílica-gel (0-100% de gradiente de acetato/hexanos de etila co-mo eluente) para fornecer 0,1118 g (65%) de um óleo claro. MS 260 (M+H).3-n -(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-propilideno1-piperidinil-1 -carboxilato de (ZH-butila (Z-237).

Ao Z-236 da reação acima (0,0859 g, 0,331 mmol) em dimetil-formamida (3 mL) foi adicionado ftalmida de potássio (0,075g, 4,0 mmols). Amistura foi agitada durante 3 dias a 50°C. Água (10 mL) e salmoura (10 mL)foram adicionados e a mistura foi extraída com CH2CI2 (4X8 mL), seca sobre Na2S04, concentrada, e cromatografada em sílica-gel (0-40% de gradiente de acetato/hexanos de etila como eluente) para fornecer Z-237 comoum sólido branco (0,0459 g, 38%). MS 371 (M+H).

(ZV3-Í1 -(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-propilideno1-piperidinil-1 -carboxilato (Z-238).

Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntesedo 135 exceto que, Z-237 foi preparado no lugar de 133. MS 271 (M+H).(E)-3-f 1 -(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-propilidenol-piperidinil-1 -carboxilato (E-238).

Este isômero geométrico foi preparado de 5-234 atrvés de umasérie análoga de reações como para a convensão de Z-234 para Z-238. MS271 (M+H).

Esquema XXIII

<formula>formula see original document page 62</formula>

Ester de dietila de ácido (2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-fosfônico (86:Esquema XXIII) foi preparado de acordo com o procedimento descrito emMurphy e outros Chemical Communications 1996, 6, 737-8.

Ester de terc-butila de ácido 4-(2-oxo-diidrofuran-3-ilideno)piperidina-1-carboxílico (87: Esquema XXIII) foi preparado por umprocedimento análogo àquele descrito em Sato e outros Heterocicles, 2001. 54, 747; MS = 267 (M + H).

<formula>formula see original document page 63</formula>

Ester de terc-butila de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (88; Esquema XXIV) foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Vice e outros J. Org. Chem. 2001, 66, 2487-2492.

Ester de terc-butila de ácido 4-(2-etóxi-1-flúor-2-oxoetilideno)-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxílico {89; Esquema XXIV) foi preparado por um procedimento análogo àquele descrito em Sato e outros Heterocicles, 2001, 54, 747.

Esquema XXV

<formula>formula see original document page 63</formula>

Ester de terc-butila de ácido 4-(1-etoxicarbonil-but-3-enilideno)piperidina-1-carboxílico (90; Esquema XXV). Uma poupa de hidreto de sódio (1,50 g, 37,6 mmols) em THF (100 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi cuidadosamente tratada com fosfonoacetato de trietila (8,12 mL, 37,6 mmols)por meio de uma seringa. Após 30 minutos, a mistura de reação foi tratadacom brometo de alila (3,3 ml_, 37,6 mmols) e a mistura de reação foi deixadaaquecer para 25°C durante 12 horas. A mistura de reação foi reesfriada para0°C, tratada com hidreto de sódio (1,50 g, 37,6 mmols), e a lama fluida resul-tante foi deixada agitar durante 30 minutos a 0°C. Uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona (5,0 g, 25 mmols) em THF (50 mL) foi adicio-nado por meio de uma cânula durante 10 minutos e a solução resultante foideixada aquecer para 25°C durante 12 horas. A reação foi extinta pela adi-ção de 15% de bicarbonato de sódio aquoso (50 ml_) e a mistura de reaçãofoi diluída com acetato de etila (100 ml_), lavada com 15% de bicarbonato desódio aquoso (2 x 100ml_), e concentrada a vácuo. Purificação por cromato-grafia (0-50% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,93g, 25%) como um óleo amarelo: MS (M+H) = 310.

Ester de terc-butila de ácido 4-(1-etoxicarbonil-3-metil-but-3-enilideno)piperidina-1-carboxílico (91; Esquema XXV) foi preparado de acor-do com o procedimento descrito para 90 exceto cloreto de metilalila foi usa-do no lugar de brometo de alila.

Esquema XXVI

<formula>formula see original document page 64</formula>

Ester de etila de ácido (1-benzil-piperidin-4-ilideno)bromoacético(92; Esquema XXVI). Uma poupa de hidreto de sódio (1,50 g, 37,6 mmols)em THF (100 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi cuidadosamente tratada com fos-fonoacetato_ de trietila (8,12 ml_, 37,6 mmols) por meio de uma seringa. Após30 minutos, a mistura de reação foi tratada com bromino (1,95 mL, 37,6mmols) por meio de um funil gotejante durante 10 minutos e a mistura dereação foi deixada agitar durante 3 horas. A mistura de reação foi tratadacom hidreto de sódio (1,50 g, 37,6 mmols) e a pasta fluida resultante foi deixada agitar durante 30 minutos a 0°C. Uma solução de 1 -benzilpiperidin-4-ona (5,0 g, 25 mmols) em THF (50 mL) foi adicionada por meio de uma cânula durante 10 minutos e a solução resultante foi deixada aquecer para25°C durante 12 horas. A reação foi extinta pela adição de 15% de bicarbonato de sódio aquoso (50 mL) e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com 15% de bicarbonato de sódio aquoso (2 x100mL), e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia (0-50% deEtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (6,35g, 74%) como um óleolaranja vermelha: MS (M+=H) = 339.

Os álcoois listados na Tabela 6 foram preparados de uma ma-neira similar como descrito para 4-(2-hidroxietildeno)piperidinil-1-carboxilatode t-butila (25), exceto o carboxilato de etileno correspondente foi usado nolugar de 4-(2-etóxi-2-oxoetilideno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (24).

Tabela 6

<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>

Esquema XXVII

<formula>formula see original document page 66</formula>

25: R5 = H28: R5 = F29:R5 = CH3

TFA

TFA

CHgClg

103: R5 = H104: R5 = F105: R5 = CH3

Trifluoroacetato de 2-piperidin-4-ilideno-etanol (103; EsquemaXXVII). Uma solução de 25 (191 mg, 0,5 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (10mL) e foi tratada com ácido trifluoroacético (0,5 mL) em temperatura ambien-te. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer ocomposto do título (64 mg, 100%) como um óleo. MS 129 (M+H).Trifluoroacetato de 2-piperidin-4-ilideno-propan-1-ol (105; Esquema XXVII) foi preparado de acordo com o procedimento descrito para 103 exceto 29 foi usado. MS 142 (M+H).

Trifluoroacetato de 2-flúor-2-piperidin-4-ilideno-etanol (104; Esquema XXVII) foi preparado de acordo com o procedimento descrito para 103 exceto 28 foi usado. MS 146 (M+H).

Esquema XXVIII

<formula>formula see original document page 67</formula>

4-(2-etoxicarbonilóxi-1 -fluoroetilideno)piperidina-1 -carboxilato def-butila (106; Esquema XXVIII). Ao álcool 28 (0,5064 g, 2,064 mmols) emCH2CI2 (10 mL) em RT foi adicionado piridina (0,23 mL, 2,8 mmols) e emseguida cloroformiato de etila (0,22 mL, 2,2 mmols). Após agitar durante anoite, NH4CI aquoso saturado (10 mL) foi adicionado e a mistura extraídacom CH2CI2 (5X10 mL), seca sobre Na2S04, concentrada e cromatografadaem sílica (20% de EtOAc/hexano como eluente) para fornecer o compostodo título 106 (0,4546 g, 69%) como um óleo claro. MS 318 (M + H).

4-(2-etoxicarbonilóxi-1 -flúor-etilideno)-piperidina (107; EsquemaXXVIII). Ao composto 106 (0,1787 g, 0,5631 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foiadicionado TFA (0,56 mL, 7,3 mmols) e a mistura agitada durante 3 horasdepois que todos os materiais voláteis foram removidos a vácuo para forne-cer o composto do título bruto, que foi usado sem outra purificação. MS 218(M + H).Esquema XXIX

<formula>formula see original document page 68</formula>

4-(1-cloro-2-oxoetilideno)-piperidina-1-carboxilato de f-butila (108; EsquemaXXIX)

Ao álcool 30 (6,01 g, 23,0 mmols) em CH2CI2 em RT e aberto aoar foi adicionado o reagente Dess-Martin (21,17g, 49,9 mmols) e a misturade reação agitada durante a noite depois que a mistura foi lavada comNa2S2Ü3 aquoso saturado (60 mL) e NaHC03 aquoso saturado (3 X 30 ml_).A camada orgânica foi seca sobre Na2S04) concentrada e cromatografadaem sílica (25% de EtOAc/hexano como eluente) para fornecer o compostodo título 108 (5,22 g, 88%) como um sólido cristalino branco. MS 260 (M + H).

4-(1-cloro-2-propenilideno)piperidina-1-carboxilato de f-butila (109: EsquemaXXIX)

Brometo de metiltrifenilfosfônio (5,51 g, 15,4 mmols) em THF (40mL) a 0°C foi tratada com bis(trimetilsilil)amida de sódio (15,4 mL, 1,0 M emTHF) e agitada durante 20 minutos depois que o composto 108 (2,05 g, 7,89mmols) em THF (15 mL) foi adicionado por meio de cânula e a mistura agi-tada durante 3 horas, aquecendo para RT. A mistura foi extinta pela adiçãode NH4CI aquoso saturado (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com E-tOAc (6 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobreNa2S04, concentradas e cromatografadas em sílica (eluição de gradientecom 0-10% MeOH/ CH2CI2) para fornecer o composto do título 109 (1,94 g,96%) como um sólido cristalino branco. MS 258 (M + H).

Sal de TFA de 4-(1-cloro-2-propenilideno)piperidina (110; Esquema XXIX) para o composto 109 (0,1415 g, 0,5489 mmol) em CH2CI2 (5mL) foi adicionado TFA (0,55 ml_, 7,1 mmols) e a mistura agitada durante 3horas depois que todos os materiais voláteis foram removidos a vácuo. Ocomposto do título bruto desse modo obtido foi usado sem outra purificação.MS 158 (M + H).

As aminas protegidas listadas na Tabela 7 foram preparadas deuma maneira similar como descrito para 4-í2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilidenol-piperidinil-1-carboxilato de t-butila (26), exceto o álcoolcorrespondente foi usado no lugar de 4-(2-hidroxietildeno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (25).

Tabela 7

<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>

As aminas listadas na Tabela 8 foram preparadas de uma maneira similar como descrito para trifluoroacetato de 4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilideno]-1-piperidina (27), exceto a amina protegida corres-pondente foi usada no lugar de 4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilideno]-piperidinil-1 -carboxilato de t-butila (26).

Tabela 8

<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>

Hidrocloreto de 2-(2-bromo-2-piperidin-4-ilideniletil)isoindol-1,3-diona (120: Esquema XXX). Uma mistura de 102 (0,50 g, 1,17 mmol) e cloro-formiato de 1-cloroetila (0,7 ml_, 6,2 mmols) em dicloroetano (10 ml_) foi aquecida até a temperatura de refluxo durante duas horas. A solução resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo.

O resíduo foi dissolvido em metanol (50 ml_) e aquecido até a temperaturade refluxo durante duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até atemperatura ambiente e concentrada a vácuo para fornecer um sólido branco. O resíduo foi lavado com éter de dietila (2x) e seco para fornecer o composto do título (432 mg, 100%) como um óleo laranja. MS 336 (M + H).Compostos Z-37 e E-37 do Esquema XV:

Cloro(1-benzil-3-pirolidinilideno)acetato de (E/Z)-etila (34). Pre-parado pelo mesmo procedimento como na síntese do 24 exceto que, 1-benzil-pirolidin-3-ona foi preparado no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona e 2-clorofosfonoacetato de trietila foi preparado no lugar de trie-tila fosfonoacetato. MS 280 (M + H).

(E/Z)-2-(1 -benzil-3-pirolidinilideno)-2-cloroetanol (35). Preparadopelo mesmo procedimento como na síntese do 25 exceto que, 34 foi preparado no lugar de 24. MS 283 (M + H).

Esquema XV

<formula>formula see original document page 72</formula>

(E/Z)-2-í2-( 1 -benzil-3-pirolidinilideno)-2-cloroetil1-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (E-36 e Z-36).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26exceto que, 35 (1,58g) foi preparado no lugar de 25. Os isômeros E/Z foramseparados por MPLC (0-45% de acetato/hexanos de etila) para fornecer Z-36 (430 mg, MS 367 (M + H)) como um óleo avermelhado e E-36 (420 mg,MS 367 (M + H)) como um óleo avermelhado.

Cloridrato de (E)-2-[2-cloro-2-(3-pirolidinilideno)etill-1 H-isoindol-1.3(2H)-diona (E-37).

Uma mistura de E-36 (0,430 g, 1,45 mmol) e cloroformiato de 1-cloroetila (0,7 mL, 6,2 mmols) em dicloroetano (10 mL) foi aquecida até atemperatura de refluxo durante duas horas. A solução resultante foi deixadaresfriar até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foidissolvido em metanol (50 mL) e aquecido até a temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperaturaambiente e concentrada a vácuo para fornecer um sólido branco. O resíduofoi lavado com éter de dietila (2x) e seco para fornecer E-37 (200 mg, 50%)como um óleo marrom. MS 277 (M + H).

Cloridrato de (Z)-2-r2-cloro-2-(3-pirolidinilideno)etill-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (Z-37).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do E-37exceto que, Z-36 foi preparado no lugar de E-36. MS 277 (M + H).

Esquema XVI

<formula>formula see original document page 73</formula>Compostos 39 e 41 do Esquema XVI:

f-butila (E)-4-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etilidenol-3-hidróxi-piperidinil-1 -carboxilato (38).

Uma poupa de Se02 (0,5g, 6,06 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a 0°Cfoi tratada com hidroperóxido de terc-butila (2,5 mL, 9,09 mmol, 5-6 M, 10%em undecano) por meio de uma seringa. Após 20 minutos, a mistura de reação foi tratada com uma solução de etilideno 26 (1,44g, 4,04 mmol) emCH2CI2 (15 mL) e a mistura de reação foi deixada agitar durante 12 horas emtemperatura ambiente. A reação foi cuidadosamente extinta pela adição de15% de tiossulfato de sódio aquoso (15 mL), e a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (25 mL). As camadas são separadas, e a camada orgânicafoi lavada com 15% de tiossulfato de sódio aquoso (15 mL), seca (MgS04),filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografa flash (sílica-gel,0-75% de acetato/hexanos de etila) forneceu o composto do título 38 (0,51 g,33%) como um sólido branco. MS 373 (M + H).

(a-4-r2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etilideno1-3-hidroxipiperidina (39).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27exceto que, 38 foi preparado no lugar de 26. MS 273 (M + H).

4-í2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etilidenol-3-metoxiimino-piperidinil-1 -carboxilato de (EH-butila (40).

Uma solução de 38 (0,51 g, 1,37 mmol) em CH2CI2 (15 mL) a25°C foi tratada com periodinano de Dess-Martin (0,254 g, 0,60 mmol). Apósuma hora, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (25 mL), lavada com10% de NaHC03 aquoso (3 x 25 mL), seca (MgS04), filtrada e concentradaa vácuo. O resíduo foi usado na seguinte etapa sem outra purificação. Umasolução do resíduo em piridina (6 mL) em metanol (36 mL) a 25°C foi tratadacom hidrocloreto de metoxiamina (0,835 g, 6,0 mmols). Após 2 minutos, amistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, diluída com acetato de etila (25 mL), lavada com 10% de NaHC03 aquoso (3 x 25 mL), seca(MgS04), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 40 (230 mg, 42%)como um resíduo laranja. O resíduo foi usado na seguinte etapa sem outra-purificação. MS 400 (M + H).

(a-4-f2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etilideno1-3-metoxiimino-piperidina (41).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27exceto que, 40 foi preparado no lugar de 26. MS 300 (M + H).

Esquema XVII

<formula>formula see original document page 75</formula>

Composto 43 do Esquema XVII:

4-[2-( 1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -metiletilidenol-3-hidróxi-piperidinil-1-carboxilato de (Z)-f-butila (42).

Uma poupa de Se02 (1,3 g, 11,4 mmols) em CH2CI2 (15 mL) a0°C foi tratada com hidroperóxido de terc-butila (4 mL, 22 mmols, 5-6 M,10% em undecano) por meio de uma seringa. Após 20 minutos, a mistura dereação foi tratada com uma solução de etilideno 29 (3,4 g, 9,1 mmols) emCH2CI2(15 mL) e a mistura de reação foi deixada agitar durante 12 horas emtemperatura ambiente. A reação foi cuidadosamente extinta pela adição de15% de tiossulfato de sódio aquoso (15 mL), e a mistura de reação foi diluí-da com CH2CI2 (25 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânicafoi lavada com 15% de tiossulfato de sódio aquoso (15 mL), seca (MgS04),filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografa flash (sílica-gel,0-75% de acetato/hexanos de etila) forneceu o composto do título 42 (1,2 g,34%) como um sólido branco. MS 387 (M + H).

(Z)-4-f2-(1,3-dioxo-1.3-diidro-2H-isoindol-2-ini-metil-etilideno1-3-hidróxi-piperidina (43).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27exceto que, 42 foi preparado no lugar de 26. MS 287 (M + H).Esquema XVIII

<formula>formula see original document page 76</formula>

Composto 48 do Esquema XVIII:

t-butil-3-flúor-4-oxopiperidinil-1-carboxilato (44) foi preparado deacordo com a Patente dos Estados Unidos 5837715.

4-(2-Etóxi-2-oxoetilideno)-3-fluoropiperidinil-1-carboxilato de(E/ZH-butila (45)

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 24exceto que, 44 foi preparado no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona. MS 288 (M + H).

4-(2-Hidroxietilideno)-3-fluoropiperidinil-1 -carboxilato de (E/ZH-butila (46)

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 25exceto que, 45 foi preparado no lugar de 24. MS 246 (M + H).

4-í2-( 1,3-Diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilidenol-3-f lúor-piperidinil-1-carboxilato de (E/ZH-butila (47)

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26exceto que, 46 foi preparado no lugar de 25. MS 375 (M + H).

Trifluoroacetato de (£/Z)-4-[2-(1.3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilidenol-3-fluoropiperidina (48).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27exceto 47 foi preparado no lugar de 26. MS 275 (M + H).Esquema XIX

<formula>formula see original document page 77</formula>

Compostos Z-53 e E-53 do Esquema XIX:

1-[3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinilidenill-1-fluoroacetato de etila (50).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 24exceto que, 49 foi preparado no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona e 2-fluorofosfonoacetato de trietila foi preparada no lugar defosfonoacetato de trietila. MS 292 (M + H).

2- [3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinilidenin-2-fluoroetanol (E-51 e Z-51).

Uma solução de 50 (2,68 g, 9,19 mmols) em tetraidrofurano (50ml_) a 0°C foi tratada com uma solução de Super-Hydride® (23 ml_, 23mmols, 1,0 M em tetraidrofurano, Aldrich) sob nitrogênio. Após uma hora, amistura de reação foi cuidadosamente tratada com metanol (10 ml_), diluídacom acetato de etila (50 ml_), lavada com 10% de NaHC03 aquoso (3 x 50mL), seca (MgS04) e concentrada a vácuo. Purificação por MPLC (sílica-gel,0-50% de acetato/hexanos de etila) forneceu o Z-isômero 51 (0,84 g, 37%)(MS 250 (M + H)) como um óleo incolor e o E-isômero 51 (0,97 g, 42%) (MS250 (M + H)) como um óleo incolor.(Z)-2-f2-(3-metil-1-(fenilmetin-4-piperidinilidenil)-2-fluoroetill-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Z-52).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26exceto que, Z-51 foi preparado no lugar de 25. MS 379 (M + H).

(a-2-f2-(3-metil-1-(fenilmetin-4-piperidinilidenil)-2-fluoroetil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (E-52).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26exceto que, E-51 foi preparado no lugar de 25. MS 379 (M + H).

Cloridrato de (Z)-2-f2-flúor-2-(3-metil-4-piperidinilidenil)-etill-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (Z-53).

Uma mistura de Z-52 (0,550 g, 1,45 mmol) e cloroformiato de 1-cloroetila (0,63 mL, 5,8 mmols) em dicloroetano (15 ml_) foi aquecida até atemperatura de refluxo durante duas horas. A solução resultante foi deixadaresfriar até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foidissolvido em metanol (50 mL) e aquecido até a temperatura de refluxo du-rante duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperaturaambiente e concentrada a vácuo para fornecer um sólido branco. O resíduofoi lavado com éter de dietila (2x) e seco para fornecer Z-53 (260 mg, 55%)como um sólido branco. MS 289 (M + H).

Hidrocloreto de (E)-2-[2-flúor-2-(3-metil-4-piperidinilidenil)-etill-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (£-53).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do Z-52exceto que, E-52 foi preparado no lugar de Z-52. MS 289 (M + H).Esquema XX

<formula>formula see original document page 79</formula>

Ester de terc-butila de ácido 4-(2-oxo-propilideno)piperidina-1-carboxílico (54).

Preparado pelo mesmo procedimento como descrito em Publicação de Patente Internacional WO0285901.

Ester de terc-butila de ácido 4-(1-cloro-2-oxo-propilideno)piperidina-1 -carboxílico (55).

Uma poupa de cloreto de tetrabutilamônia (11,1 g, 40,1 mmols)em CH2CI2(50 ml_) a 25°C foi tratada com 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (17,0g, 40,1 mmols) e a solução amarela clara resultante foi deixada agitar durante 10 minutos. A mistura de reação foi tratadacom uma solução de 54 em CH2CI2 (50 ml_) e a solução resultante foi deixada agitar durante 3 horas. A solução amarela clara foi cuidadosamente despejada em uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio (100 ml_),diluída com CH2CI2 (50 mL), para ocasionar a precipitação, filtrada, e o pre-cipitado foi descartado. A solução clara resultante foi lavada com uma solu-ção aquosa a 10% de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL), salmoura (1 x100mL), seca (MgS04), e concentrada a vácuo. Purificação por MPLC (0-40%acetato de etila / hexanos) forneceu 55 (1.24g, 34%) como um óleo incolor.MS 274 (M + H).

Ester de terc-butila de ácido 4-(1-cloro-2-hidroxi propilide-no)piperidina-1-carboxílico (56)

Uma solução de 55 (1,24 g, 4,53 mmols) em etanol (25 mL) foitratada com boroidreto de sódio (102 mg, 2,72 mmols) a 25°C. Após umahora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com acetato deetila (40 mL), cuidadosamente tratada com 5% de ácido clorídrico aquoso (1x 25 mL), as camadas separadas, e seca (MgS04). A solução resultante foiconcentrada a vácuo para fornecer 56 (902,1 mg, 72%) como um resíduoincolor que foi usado sem outra purificação. MS 298 (M + Na).

Ester de terc-butila de ácido 4-í1-cloro-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propilidenolpiperidina-1 -carboxílico (57).

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26exceto que, 56 foi preparado no lugar de 25. MS 427 (M + Na).

2-í(2-cloro-1 -metil-2-(4-piperidinilideno)etin-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (58)

Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27exceto que, 56 foi preparado no lugar de 26. MS 305 (M + H).Esquema XXXI

<formula>formula see original document page 81</formula>

1-Benzhidrilazetidin-3-ona (XX) foi preparado de acordo com oprocedimento descrito em Claiborne, e outros, WO 01/01988.

1-H-difenilmetilazetidin-3-ilideno1-1-fluoroacetato de etila (122;Rs = F). 2-flúor-2-fosfonoacetato de trietila (0,63 ml_, 3,10 mmols) foi adicionado ao NaH (60% em óleo, 115 mg, 2,87 mmols) em THF anidroso (6 ml_)a 0°C. Após agitação durante 15 minutos, uma solução de cetona 121 (562mg, 2,37 mmol) em THF anidroso (6 ml_) foi adicionada. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluídacom acetato de etila (100 ml_), lavada com NaHC03 saturado (2 x 100 ml_),seca (MgS04), filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi cromatografado (100% CH2CI2) para fornecer éster 122 (R5 = F) como um óleo amarelo (392 mg, 66%). MS 326 (M + H).

1-f1-difenilmetilazetidin-3-ilideno1-1-cloroacetato de etila (123; Rs=CI).

Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimentodescrito acima exceto que, 2-cloro-2-fosfonoacetato de trietila foi utilizadoem vez de 2-flúor-2-fosfonoacetato de trietila na reação. Éster 123 (R5 = Cl)foi isolado como um sólido branco (77%). MS 342, 344 (M + H).2-(1-difenilmetilazetidin-3-ilideno)-2-fluoroetanol (124; FU = F).

DIBAL (1M em tolueno, 4,2 ml_, 4,2 mmols) foi adicionado a umasolução de éster 122 (R5 = F) (510 mg, 1,56 mmol) em tolueno (8 ml_) a -78°C durante vários minutos. A reação foi agitada durante 5 horas e em se-guida extinta pela lenta adição de uma solução de metanol em tolueno. Areação foi diluída com acetato de etila (100 ml_), lavada com NaOH (1N, 2 x50 mL), água (50 ml_), seca (MgS04) e concentrada a vácuo para fornecerálcool 124 (R5 = F, 289 mg, 65%) como um sólido amarelo pálido após tritu-ração com éter/hexanos. MS 284 (M + H).

2-(1-difenilmetilazetidin-3-ilideno)-2-cloroetanol (125; Fk= Cl).

Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimentodescrito acima exceto que, éster 123 (R5 = Cl) foi preparado no lugar de és-ter 122 (R5 = F). Álcool 125 (R5 = Cl) foi isolado por cromatografia (20% deacetato/hexanos de etila) como um sólido branco (53%). MS 300, 302 (M + H).

2-\2-( 1 -difenilmetilazetidin-3-ilideno)-2-fluoroetinisoindol-1,3-diona(126; FU=F).

DIAD (0,89 mL, 4,489 mmols) foi adicionado a uma solução deálcool 124 (R5 = F) (1,00 g, 3,533 mmols), fosfina de trifenila (1,14 g, 4,34mmols) e ftalimida (0,648 g, 4,527 mmols) em THF anidroso (30 mL) a 0°C.A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 36 ho-ras. Os voláteis foram evaporados e o resíduo cromatografado em sílica-gel(5% de acetato/hexanos de etila) para fornecer ftalimida 126 (R5 = F) (952mg, 65%) como um sólido branco. MS 413 (M + H).

2-f2-( 1 -difenilmetilazetidin-3-ilideno)-2-cloroetinisoindol-1,3-diona(127; Rg = CI).

Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimentodescrito acima exceto que, álcool 125 (R5 = Cl) foi preparado no lugar deálcool 124 (R5 = F) no reação Mitsunobu. Ftalimida 127 (R5 = Cl) foi isoladapor cromatografia (15% de acetato/hexanos de etila) como um sólido branco(68%). MS 429, 431 (M + H).Hidrocloreto de 2-(2-azetidin-3-ilideno-2-fluoroetil)isoindol-1,3-diona (128; Rs = F). Ftalimida 126 (R5 = F) (350 mg, 0,8491 mmol) e ACE-CI(0,50 mL, 4,65 mmols) em 1,2-dicloroetano (20 ml_) foram aquecidos à tem-peratura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 horas. Apósresfriamento, os voláteis foram evaporados e metanol (25 mL) foi adicionadoao resíduo resultante. Este foi aquecido até a temperatura de refluxo durante3 horas depois que o metanol foi evaporado para fornecer 128 (R5 = F) comoum pó bege (230 mg, 96%). MS 247 (M + H).

Hidrocloreto de 2-(2-azetidin-3-ilideno-2-cloroetil)isoindol-1,3-diona(129; Rg = CI).

Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimentodescrito acima exceto que, ftalimida 127 (R5 = Cl) foi preparado no lugar deftalimida 126 (R5 = F) na reação. O composto foi isolado como um pó branco(86%). MS 263, 265 (M + H).

<formula>formula see original document page 83</formula>

4-(1,2-dicloroetilideno)piperidinil-1-carboxilato de f-butila (131;R5 = CI).

Uma solução de 30 (R5 = Cl) (4,24 g, 16,20 mmols)) e trietilamina (6,8 mL, 48,60 mmols) em CH2CI2 (120 mL) foi tratada com cloreto demetanossulfonila (1,9 ml_, 24,30 mmols) a 0°C, em seguida aquecida até atemperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta pela adição de NaHC03 aquoso saturado (100 ml_) e o produto foi extraído em CH2CI2. Purificação por cromatografa flash (0-20% de acetato/hexanos de etila) forneceu o composto do título (3,1 g, 68%) como umsólido branco.

4-(2-cloro-1 -fluoroetilideno)piperidinil-1 -carboxilato de f-butila(130; Rr = F).

Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimentodescrito acima exceto que, álcool 28 (R5 = F) foi preparado no lugar de álcool 30 (R5 = Cl).

4-r2-(N-benzil-N-metilamino)-1 -cloroetilidenolpiperidinil-1 -carboxilato de f-butila (133; Rg = Cl; Rg = metila; Rio = benzila).

Uma solução de 131 (R5 = Cl) (600 mg, 2,14 mmols)) e trietilamina (1,5 ml_, 10,71 mmols) em acetonitrila (18 ml_) foi tratada com N-benzilmetilamina (0,45 ml_, 3,43 mmols) em RT e agitada durante a noite. Amistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml_), lavado com água (2x10 ml_), e seco (MgS04). Purificação por cromatografa flash (0-15% de acetato/hexanos de etila) forneceu ocomposto do título (690 mg, 88%) como um sólido branco. MS 365 (M+H).

4-[2-(N-benzil-N-metilamino)-1 -fluoroetilidenolpiperidinil-1 -carboxilato de f-butila (132; Rg = F; Rg = metila; Rm = benzila).

Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimentodescrito acima exceto que, cloreto 130 (R5 = F) foi preparado no lugar decloreto 131 (R5 = Cl). MS 349 (M+H).

N-benzil-N-metil-(2-cloro-2-piperidin-4-ilideno)etilamina (135; R*= Cl; Rg = metila; Rio = benzila).

Uma solução de 133 (R5 = Cl) (690 mg, 1,89 mmol) foi dissolvidaem CH2CI2 (15 mL) e foi tratada com ácido trifluoroacético (1,5 ml_) em temperatura ambiente. Após 5 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (quantidade) como um óleo, que foiusado na seguinte etapa sem outra purificação. MS 265 (M+H).N-benzil-N-metil-(2-flúor-2-piperidin-4-ilideno)etilamina (134; Rfi= F; Rg = metila; FU = benzila).

Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimentodescrito acima exceto que, amina 132 (R5 = F) foi preparada no lugar de amina 133 (R5 = Cl). MS 249 (M+H).

A Tabela 9 lista as aminas protegidas por Boc (136-147) e asaminas derivadas (148-159) preparadas por procedimentos análogos àqueledetalhado acima. O 2-(2-aminoetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona usado na preparação de 241 foi sintetizado por um procedimento similar como aqueledescrito em Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1907.

Tabela XX

<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>

Esquema XLIII

<formula>formula see original document page 88</formula>

Ester de terc-butila de ácido 4-(bromo-ciano-metilideno)-piperidina-1-carboxílico (278).

Uma poupa de hidreto de sódio (0,76 g, 19,0 mmols) em THF(75 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi cuidadosamente tratada com dietila ciano-metilfosfonato (3,4 g, 19,0 mmols) por meio de uma seringa. Após evoluçãode gás terminada, a mistura de reação foi tratada com bromino (3,04 g, 19,0mmols) por meio de um funil gotejante durante 10 minutos, e a mistura dereação foi deixada agitar durante duas horas. A mistura de reação foi tratadacom hidreto de sódio (0,76 g, 19,0 mmols) e a poupa resultante foi deixadaagitar durante 30 minutos a 0°C. Uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona (2,52 g, 12,7 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado em gotasdurante 10 minutos e a solução resultante foi deixada agitar em temperaturaambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL) ea mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada comNH4CI saturado (100 mL), salmoura (100 mL), e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia (EtOAc/hexanos = 1:4) produziu o composto do título (2,8 g, 74%) como um sólido branco. MS 301 (M+H).

Ester de terc-butila de ácido 4-(1-ciano-2-hidróxi-etilideno)-piperidina-1-carboxílico (279).

A uma solução de 2,6-difenilfenol (10,5 g, 42 mmols) em 60 mLCH2CI2 em temperatura ambiente foi adicionado AIMe3 (2,0 M em hexano,10,5 mL, 21 mmols). Evolução de gás foi observada e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi resfrida para0°C e 1,3,5-trioxano (630 mg, 7 mmols) em 6 mL CH2CI2 foi adicionado emgotas e a solução foi agitada durante uma hora. Em um frasco separado éster de terc-butila de ácido 4-(bromo-ciano-metilideno)-piperidina-1-carboxílico(2,1 g, 7 mmols) foi dissolvido em 20 mL THF a -40°C e a esta solução foiadicionado brometo de isopropilmagnésio (1M em THF, 8,4 mL, 8,4 mmols)em gotas. A mistura foi agitada a -40°C a -30°C durante 1,5 hora. O agenteGrignard recém preparado acima foi adicionado em gotas à solução de formaldeído e a mistura foi agitada a 0°C durante uma hora. Água foi cuidadosamente adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Purificaçãopor cromatografia (EtOAc/hexanos = 1:1) produziu o composto do título (800mg, 45%) como um sólido branco. MS 253 (M+H).

Ester de terc-butila de ácido 4-n-ciano-2-(1.3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-in-etilideno]-piDeridina-1-carboxílico (280).

Este composto foi preparado de uma maneira similar à síntesedo 26 exceto que, 279 foi preparado no lugar de 25. MS 382 (M+H).

3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-2-piperidin-4-ilideno-propionitrila (281).

Este composto foi preparado de uma maneira similar à síntesedo 27, exceto que 280 foi preparado no lugar de 26. MS 282 (M+H).

Preparação do Produto Final

<formula>formula see original document page 90</formula>

Ácido 7-r4-(2-amino-1 -flúor-etilideno)piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-n ,81naftiridina-3-carboxílico (1) Uma solução de amina31 (612 mg, 1,57 mmol) e trietilamina (0,7 ml_, 5,0 mmols) em acetonitrila (4mL) foi tratada com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico (222 mg, 0,787 mmol) sob nitrogênio e a mistura dereação foi deixada agitar durante 12 horas. A mistura de reação foi concen-trada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3x10 mL). O resíduo foideixado secar durante 15 minutos. O sólido foi coletado, ressuspenso emmetanol (5 mL) e a mistura de reação foi tratada com hidrazina (1 mL). Após5 minutos, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo e a mistura de reaçãofoi deixada agitar durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada avácuo, diluída com água e os sólidos foram coletados por filtração. O produ-to não otalmente branco foi lavado com água (3 x 20 mL), deixado secar du-rante a noite para fornecer o composto do título 1 (40,4 mg, 13%). MS 391(M+H).

<formula>formula see original document page 90</formula>Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-r4-(2-amino-1-flúor-etilideno)piperidin-1-in-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (5)

Uma solução de amina 31 (311 mg, 0,80 mmol) e trietilamina(0.55 mL, 4,0 mmols) em acetonitrila (4 ml_) foi tratada com borato de quinolinila de diacetila 17 (300 mg, 0,60 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, amistura de reação foi aquecida ao refluxo e a mistura de reação foi deixadaagitar durante 12 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3 x10 mL). O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL) e tratado com10% de ácido clorídrico aquoso (5 mL) em temperatura ambiente. Após 30minutos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com água (10min) e o sólido coletado por filtração. O resíduo sólido foi lavado com água(3x5 mL) e deixado secar durante 15 minutos. O sólido foi coletado e ressuspenso em metanol (5 mL) e a mistura de reação foi tratada com hidrazina(1 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperaturade refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por HPLC (co-luna de C-18 de fase reversa, 0-55% de acetonitrila/água contendo 0,1% deácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 5 (61,3mg, 20%) como um sólido amarelo claro. MS 390 (M+H).

<formula>formula see original document page 91</formula>

Ácido 7-f3-(2-amino-1 -flúor-etilideno)azetidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-n ,81naftiridina-3-carboxílico (80).

Ácido 7-cloro-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidronaftiridina-3-carboxílico (57 mg, 0,2016 mmol), amina 128 (R5 = F) (67 mg, 0,2389 mmol)e trietilamina (0,5 mL) em acetonitrila (10 mL) foram aquecidos à temperatu-ra de refluxo durante a noite. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados e o resíduo suspenso em água (25 ml_). O sólido resultante foi coletadopor filtração e coletado. Etanol (5 mL) foi adicionado ao sólido seguido porhidrazina (0,01 mL, 0,3138 mmol). A mistura de reação foi aquecida emtemperatura de refluxo durante uma hora depois que os voláteis foram evaporados. Água (15 mL) foi adicionada ao resíduo e o sólido resultante coletado por filtração, lavado com água adicional e seco para fornecer 87 (49,1mg, 69%) como um pó esbranquiçado. MS 363 (M + H).

<formula>formula see original document page 92</formula>

Ácido 7-f3-(2-amino-1 -flúor-etilideno)azetidin-1 -ill-1 -cilopropil-8-difluorometóxi-6-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (160).

Uma solução de amina 128 (R5 = F) (83 mg, 0,2923 mmol), borato de quinolinila de diacetila 83 (111 mg, 0,2413 mmol) e trietilamina (0,5mL) em acetonitrila (10 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo durante a noite. Os voláteis foram evaporados e em seguida THF (5 mL) e 10% deHCL aquoso (4 mL) foram adicionados ao resíduo. Esta mistura foi agitadadurante aproximadamente uma hora. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco. Etanol (4 mL) e hidrazina (0,01 mL) foram adicionados ao sólido e a reação aquecida em temperatura de refluxo durante 1,5 hora. O etanol foi evaporado a vácuo e água (20 mL) adicionada aomaterial restante. O sólido foi coletado e seco para fornecer 160 como umsólido amarelo (20%). MS 428 (M + H).

<formula>formula see original document page 92</formula>Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-(4-í2-(N-benzil-N-metilamino)-1 -cloroetilidenolpiperidin-1 -il)-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-guinolina-3-carboxílico (161).

Uma solução de amina 135 (1,89 mmol) e trietilamina (1,2 mL,8,59 mmols) em acetonitrila (15 mL) foi tratada com borato de quinolinila dediacetila 19 (727 mg, 1,72 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a misturade reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foideixada agitar durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar atéa temperatura ambiente, e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foidissolvido em tetraidrofurano (5 mL), tratado com 10% de ácido clorídricoaquoso (5 mL) em temperatura ambiente e agitado durante a noite. A mistu-ra de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por HPLC (colu-na de C-18 de fase reversa, 30 a 90% de acetonitrila/água contendo 0,1% deácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 161(632 mg, 56%) como um sólido amarelo. MS 540 (M+H).

<formula>formula see original document page 93</formula>

Ácido 7-(4-f2-(N-benzil-N-metilamino)-1-cloroetilideno1piperidin-1-il)-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-M .81naftiridina-3-carboxílico (162).

Uma solução de amina 135 (0,48 mmol) e trietilamina (0,28 mL,2,0 mmols) em acetonitrila (7 mL) foi tratado com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (113 mg, 0,40 mmol) sobnitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 24 horas. Amistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água. O produto foi coletado porfiltração, e em seguida lavado com água e uma quantidade menor de metanol para fornecer o composto do título (178 mg, 87%) como um sólido branco. MS 511 (M+H).Ácido 7-[4-(2-hidroxietildeno)piperidin-1 -ilM -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-n ,81naftiridina-3-carboxílico (163).

Uma solução de amina 103 (256 mg, 1,06 mmol) e trietilamina(0,5 ml_, 3,55 mmols) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,71mmol) sob nitrogênio e a mistura de reação foi deixada agitar durante 16horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavadocom água (3x10 mL) e deixado secar durante a noite para fornecer o com-posto do título 163 (105 mg, 40%). MS 374 (M+H).

164

Ácido 7-r4-(hidroxietildeno)piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (164).

Uma solução de amina 103 (146 mg, 0,61 mmol) e trietilamina(0,55 mL, 4,0 mmols) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com borato de quino-linila de diacetila 17 (125 mg, 0,60 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, amistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura dereação foi deixada agitar durante 12 horas. A mistura de reação foi deixadaresfriar até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e o resíduo foilavado com água (3x10 mL). O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (3mL) e tratado com 10% de ácido clorídrico aquoso (5 mL) em temperaturaambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo,diluída com água (10 min) e o sólido coletado por filtração. O resíduo sólidofoi lavado com água (3x5 ml_) e deixado secar durante 15 minutos. O sólidofoi coletado para fornecer 157 (5,1 mg, 2,2%) como um sólido amarelo claro.MS 373 (M+H).

<formula>formula see original document page 95</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido 1-cilopropil-6-flúor-7-r4-(1-flúor-2-isopropilamino-etilideno)-piperidin-1-il1-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (252).

Amina 246 (0,12 mmol), éster de difluoroborato 223 (34 mg, 0,10mmol), e trietilamina (0,07 ml_) em acetonitrila anidroso (2 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24horas. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados a vácuo. Etanol (5ml_) e trietilamina (0,5 ml_) foram adicionados ao resíduo. Este foi aquecidoaté a temperatura de refluxo durante 19 horas. Os voláteis foram evaporadose o resíduo foi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 36-50%de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer osal de ácido trifluoroacético de 252 (11,4 mg, 20%) como um sólido amareloclaro. MS 462 (M+H).

<formula>formula see original document page 95</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido (E)-7-f3-(2-amino-1-flúor-etilideno)-piperidin-1 -W-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,81naftiridina-3-carboxílico (253).

Uma solução de amina E-232 (0,276 mmol) e trietilamina (0,16mL, 1,152 mmol) em acetonitrila (5 ml_) foi tratada com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftpiridina-3-carboxílico (65 mg, 0,230mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida atéa temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 24horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente econcentrada a vácuo. O resíduo foi ressuspenso em metanol (5 ml_) e a mis-tura de reação foi tratada com hidrazina (1 ml_). A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 25-40% deacetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o salde ácido trifluoroacético de E-232 (95,6 mg, 82%) como um sólido branco.MS 391 (M+H).

<formula>formula see original document page 96</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido (E)-7-[3-(2-amino-1-flúor-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (256).

Uma solução de amina E-232 (0,260 mmol) e trietilamina (0,15mL, 1,085 mmol) em acetonitrila (5 ml_) foi tratada com borato de quinolinilade diacetila 17 (85 mg, 0,217 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistu-ra de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reaçãofoi deixada agitar durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriaraté a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvidoem tetraidrofurano (2 ml_), tratado com 10% de ácido clorídrico aquoso (2mL) em temperatura ambiente, e agitado durante a noite. A mistura de rea-ção foi concentrada a vácuo, o resíduo foi ressuspenso em metanol (2 mL) ea mistura de reação foi tratada com hidrazina (0,5 mL). A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada a vácuo.O resíduo foi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 25-50%de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer osal de ácido trifluoroacético de 256 (27 mg, 25%) como um sólido amarelo.MS 390 (M+H).

<formula>formula see original document page 97</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido (E)-7-f3-(2-amino-1-cloro-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (261).

Amina E-233 (0,256 mmol), éster de difluoroborato 223 (73 mg,0,213 mmol), e trietilamina (0,15 ml_) em acetonitrila anidroso (5 ml_) foramaquecidos à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 horas. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados a vácuo. Etanol (5 ml_) e trietilamina (0,5 ml_) foram adicionados ao resíduo. Este foi aquecido até a temperatura de refluxo durante 19 horas. Os voláteis foramevaporados, o resíduo foi ressuspenso em metanol (2 ml_), e a mistura dereação foi tratada com hidrazina (0,5 mL). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite e concentrada a vácuo. O resíduofoi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 35-50% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal deácido trifluoroacético de 261 (26,6 mg, 23%) como um sólido amarelo. MS436 (M+H).

<formula>formula see original document page 97</formula>

Ácido 7-[-4-(2-amino-1 -cloroetilideno)piperidin-1 -il|-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-auinolina-3-carboxílico (7).

Amina 33 (34,95 mmol), éster de difluoroborato 223 (7,29 g;21,25 mmols) e trietilamina (35 mL) em acetonitrila anidroso (250 mL) foramaquecidos à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio duran-te 36 horas. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados a vácuo. Eta-nol (350 mL) e trietilamina (30 mL) foram adicionados ao resíduo. Este foiaquecido até a temperatura de refluxo durante 38 horas. Os voláteis foramevaporados e água (250 mL) foi adicionado ao resíduo. O sólido resultantefoi coletado por filtração, lavado com água adicional e seco. Este sólido foisuspenso em etanol (100 mL) e hidrazina (2,5 mL; 80 mmols) foi adicionada.A reação foi aquecida para 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio duranteduas horas. Os voláteis foram evaporados. Após a adição de água ao resíduo, o sólido foi coletado, lavado com água e seco para fornecer 7. MS 436 (M + H).

<formula>formula see original document page 98</formula>

Ácido 7-r-4-(2-amino-1 -cloro-etilideno)piperidin-1 -ilH -cilopropil-6-flúor-5-metil-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (263).

Amina 33 (1,15 mmol), éster de difluoroborato 224 (145 mg;0,4433 mmol) e trietilamina (2,5 mL) em acetonitrila anidroso (10 mL) foramaquecidos em temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 48 horas. Os voláteis foram evaporados. 1,2-dicloroetano (10 mL), etanol (20 mL) e trietilamina (2 mL) foram adicionados e a suspensão aquecidaem temperatura de refluxo durante 36 horas. Os voláteis foram evaporados.Água (30 mL) foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foi coletado porfiltração, lavado com água e seco para fornecer a amina protegida por ftal-mida (226 mg, 93%). Este sólido (220 mg; 0,40 mmol) e hidrazina (0,05 mL;1,59 mmol) suspenso em metanol (30 mL) foram aquecidos a 60°C durante5,5 horas. Os voláteis foram evaporados e água (25 mL) adicionada ao resíduo viscoso. Após vários minutos, um sólido formou-se. Este foi filtrado, lavado com água e seco. 263 foi isolado como um pó bege pálido (146 mg; 87%). MS 420 (M + H).<formula>formula see original document page 99</formula>

Ácido 7-f-3-(2-amino-1 -cloroetilideno)azetidin-1 -(6-amino-3,5-difluoropiridi-2-il)-8-cloro-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico(268).

Ácido 1 -(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6,7-diflúor-1,4-diidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0,412 mmol) (preparado pelos métodosdescritos em WO09/11068 e US 4.885,386), amina 129 (0,455 mmol), e trietilamina (0,3 ml_) em acetonitrila anidroso (10 ml_) foram aquecidos a 55°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante uma hora. Após resfriamento, osvoláteis foram evaporados a vácuo e água foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água adicional e seco.

Este sólido foi suspenso em metanol (10 ml_) e tratado com hidrazina (0,1ml_, 2,233 mmols). A reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogêniodurante 6 horas. Os voláteis foram evaporados. Após a adição de água aoresíduo, o sólido foi coletado, lavado com metanol e seco para fornecer o composto do título (37%). MS 501 (M + H).

<formula>formula see original document page 97</formula>

Ácido 7-r-4-(2-amino-1 -cloroetilideno)piperidin-1 -iD-1 -(6-amino-3,5-difluoropiridi-2-il)-8-cloro-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico Í270).

Amina 33 (1,0 mmol), ácido 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6,7-diflúor-1,4-diidro-4-oxo-quinoltna-3-carboxílico (0,5 mmol) (prepa-rado pelos métodos descritos em WO09/11068 e US 4.885.386), ejrietilami-na (1,0 mmol) em dimetilsulfóxido anidroso (1,5 mL) foram aquecidos a 70°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante uma hora. Em seguida, etanol (25mL) foi adicionado à reação e ela foi aquecida a 90°C durante 10 minutos.Após resfriamento, o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado cometanol adicional e seco. Este sólido foi suspenso em etanol (10 mL) e meti-lamina (33% em etanol, 0,15 mL) foi adicionada. A reação foi agitada sobuma atmosfera de nitrogênio durante 70 horas. Os voláteis foram evapora-dos. Após a adição de água ao resíduo, o sólido foi coletado, lavado comágua e seco para fornecer o composto do título (57%). MS 529 (M + H).

<formula>formula see original document page 100</formula>

Ácido (S)-9-f4-(2-dimetilamino-1 -flúor-etilideno)-piperidin-1 -ill-8-diflúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-piridof1.2,3-de1-1,4-benzoxazina-6-carboxílico (295).

A uma solução 157 (0,553 mmol) em acetonitrila (7 mL) foi adi-cionado ácido S-(-)-9,10-diflúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico (0,0762 g, 0,271 mmol) e em seguida trietila-mina (0,79 mL). Esta mistura foi refluxada durante 5 dias e em seguida osolvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em dimetil-sulfóxido e purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10 a 90%de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético).As frações co-letadas foram liofilizadas para fornecer 0,0052 g de um sólido amarelo (3,5%de rendimento para sal de THA). MS 434 (M+H).<formula>formula see original document page 101</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-f4-(1-cloro-2-dimetilamino-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-guinolina-3-carboxílico (298).

Ao 149 (0,506 mmol) em acetonitrila (7 ml_) foi adicionado ácido1 -cilopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0,0699 g,0,264mmol) e em seguida trietilamina (0,76 ml_). Esta mistura foi refluxadadurante 5 dias e em seguida o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácidotrifluoroacético). As frações coletadas foram liofilizadas para fornecer 0,1024g de um óleo castanho (71% de rendimento para sal de THA). MS 434(M+H).

A Tabela 4 lista os compostos adicionais da presente invençãopreparados pelos procedimentos experimentais detalhados acima. No casodas naftiridinas 2-4, 59-63, 69, e 173-176 um procedimento experimentalanálogo àquele para o composto 1 foi usado em suas preparações. Para asnaftiridinas 171, 172, 185 e 271, um procedimento análogo àquele para 163foi usado. Para as naftiridinas 81, 183 e 184, um procedimento experimentalanálogo àquele para 80 foi usado. Para as naftiridinas 165-170, 177-182,186, e 247 um procedimento análogo àquele para 162 foi usado em suaspreparações. No caso das naftiridinas 254 e 255, um procedimento experimental análogo àquele para o composto 253 foi usado em suas preparações. Quinolonas 262 e 273 foram preparadas de uma maneira análoga à-quela preparação de 7 acima. Para as quinolonas 6, 8-15, 64-66, 70, 71, 73,78, 187, 188, 201-204, 206-208, 210, 272, e 274-277, um procedimento experimental análogo àquele para o composto 5 foi usado em suas preparações. Em adição àquele método descrito acima, quinolona 7 pode tambémser preparada por um método análogo àquele usado para 5. Para as quino-lonas 76, 77, 189, 205, e 209, um procedimento análogo àquele para 160 foiusado em suas preparações. Para as quinolonas 190-200 e 248-251 umprocedimento análogo àquele para 161 foi usado. Para a quinolona 211 umprocedimento análogo àquele para 163 foi usado nesta preparação. No casodas quinolonas 257-260, um procedimento experimental análogo àquele pa-ra o composto 256 foi usado em suas preparações. A quinolona 269 foi pre-parada de uma maneira análoga à quinolona 268. As quinolonas 299 e 300foram preparadas de uma maneira análoga à quinolona 298.' A quinolona301 foi preparada de uma maneira análoga à quinolona 256. As quinolonas302 e 303 foram preparadas de uma maneira análoga à quinolona 261.<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>Esquema XXXIII

<formula>formula see original document page 108</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido de 7-[4-(1-cloro-2-metilaminoetilideno)piperidin-1 -il]-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (72). Uma solução de 161 (160 mg, 0,24 mmol)foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (4 ml_) e foi tratada com cloroformiato de1-cloroetila (0,8 mL, 7,3 mmols) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura dereação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foideixada agitar durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até atemperatura ambiente, e em seguida ela foi concentrada a vácuo. O resíduofoi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL), ajustado para pH>7 por uma adiçãode NaHC03 e água em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Amistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por HPLC(coluna de C-18 de fase reversa, 35-90% de acetonitrila/água contendo 0,1%de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 72(37 mg, 27%) como um sólido amarelo. MS 450 (M+H).

Tabela 10 lista os produtos finais (74, 75, 79, 213-220) prepara-dos por um procedimento análogo àquele acima.

Tabela 10

<table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>

<formula>formula see original document page 109</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido 1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-7-[4-(2-metilaminoetilideno)piperidin-1-in-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico(221)

Uma solução de 161 (70 mg, 0,11 mmol) em ácido meta-no/fórmico (v/v=20/1) (14 ml_) foi tratada com 10% de Pd/C (35 mg, 7,3mmols) sob nitrogênio em RT e agitada durante 3 horas. A mistura de rea-ção foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (co-luna de C-18 de fase reversa, 35-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% deácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 221(8,3 mg, 15%) como um sólido amarelo. MS 416 (M+H).Esquema XXI

<formula>formula see original document page 110</formula>

Ácido 7-f4-(2-amino-1 -fluoroetilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-8-difluorometóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (68).

Uma solução de amina 31 (534 mg, 1,94 mmol) quinolona 67(587 mg, 1,46 mmol) (preparado como descrito em EP1031569), carbonatode césio (717 mg, 2,2 mmols), (1SH1,1'-binaptaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (137 mg, 0,22 mmol) em tolueno (75 mL) foi tratada comPd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo. Após 12 horas, a mistura de reação foi deixada resfriar até a temperaturaambiente, concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3 x 10mL). Purificação por MPLC (0-100% de acetato/hexanos de etila) forneceuum resíduo amarelo. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (5 mL) e aquecido ao refluxo. Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com água (10 min) e o sólido coletado por filtração.O resíduo sólido foi lavado com água (3x5 mL) e deixado secar durante 15minutos. O sólido foi coletado e ressuspenso em metanol (5 mL) e a misturade reação foi tratada com hidrazina (1 mL). Após 5 minutos, a mistura dereação foi aquecida ao refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificadapor HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 0-55% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético do composto do título 68 (75 mg, 12%) como um sólido amarelo claro.MS 438 (M+H).Esquema XXXV

<formula>formula see original document page 111</formula>

Ácido 7-f4-(2-acetilamino-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-H ,81naftiridina-3-carboxílico (222).

Uma mistura de 59 (25 mg, 0,067 mmol) e anidrido acético (94uL, 0.100 mmol) em piridina (1 ml_) foi deixada agitar durante 12 horas a25°C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavadocom água (3x10 mL) e deixado secar durante a noite para fornecer o composto do título 222 (15 mg, 54%). MS 415 (M+H).

Esquema XLII

<formula>formula see original document page 111</formula>

sal de hidrocloreto de ácido 7-[4-(2-N-metilamino-1-cloroetilideno)piperdin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (72). Etapa 1:

Ao ácido 7-[4-(2-amino-1 -cloroetilideno)piperdin-1 -il]-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxflico (7) (1,96 g; 4,496mmol) em THF anidroso (100 ml_) a 0°C, foi adicionado di-t-butildicarbonato(1,09 g; 4/994 mmol). O banho de gelo removido e a reação agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. Os voláteis foram evaporados parafornecer ácido 7-[4-(2-N-t-butoxicarbonilamino-1 -cloroetilideno)piperdin-1 -il]-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (264)como uma espuma amarela (2,33 g; 97%). MS 536 (M + H).

Etapa 2:

Ao NaH (60% em óleo, 191 mg; 4,98 mmols) em DMF anidroso(4 ml_) a 0°C, foi adicionado em gotas 264 da Etapa 1 (920 mg: 1,719 mmol)em DMF anidroso (5 ml_). A reação foi agitada durante 15 minutos, em seguida iodeto de metila (0,23 ml_; 3,69 mmols) foi adicionado. A reação foiaquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A reaçãofoi cuidadosamente adicionada em gotas à água (150 ml_) com agitação. Osólido foi coletado por filtração e seco para fornecer 7-[4-(2-N-t-butóxi-N-metilamino-1 -cloroetilideno)piperdin-1 -il]-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxilato de metila (265) como um creme colorido(886 mg; 92%). MS 564 (M + H).

Etapa 3:

Ester 265 da Etapa 2 (255 mg; 0,4529 mmol) e 1N de NaOH(1,5 mL) em 1:1 metanol:THF (10 ml_ total) foram aquecidos a 50°C durante30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, o pH foiajustado para pH=4 com 1N de HCI. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 25mL), seca (MgS04), filtrada e evaporada. O semi-sólido ceroso resultante foitriturado com éter frio para fornecer ácido 7-[4-(2-N-t-butoxicarbonil-N-metilamino-1 -cloroetilideno)piperdin-1 -il]-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (266) como um sólido amarelo pálido (212mg; 86%). MS 550 (M + H).

Etapa 4:

Ácido 7-[4-(2-N-t-butoxicarbonil-N-metilamino-1-cloroetilideno)pi-peridin-1 -il]-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (266) da Etapa 3 (207 mg; 0,3770 mmol) e ácido clorídrico (4Mem dioxano; 1,5 ml_) em cloreto de metileno foram agitados em temperaturaambiente durante a noite. Éter (5 ml_) foi adicionado e o sólido foi coletadopor filtração, lavado com éter adicional, e seco para fornecer o composto dotítulo (72) como um sólido amarelo (183 mg; 93%). MS 450 (M + H).

<formula>formula see original document page 113</formula>

Sal de hidrocloreto de ácido 7-f4-(2-N-metilamino-1-cloroetilideno)piperidin-1-il-1-cilopropil-6-flúor-8-hidróxi-4-oxo-1.4-diidrO'-quinolina-3-carboxílico (267).

7-[4-(2-N-t-butoxicarbonil-N-metilamino-1-cloroetilideno)piperdin-1 -il]-1 -cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxilato demetila (264) (242 mg; 0,4298 mmol) em HCI concentrado (2 mL) foi aquecidoa 100°C durante uma hora. A reação foi evaporada à secura. Metanol (5 mL)foi adicionado ao resíduo seguido pela adição em gotas de éter até a solu-ção torna-se turva. Esta foi agitada durante 30 minutos e o sólido foi coleta-do, lavado com éter e seco para fornecer o composto do título 266 como umsólido amarelo pálido (125 mg; 62%). MS 436 (M + H).

<formula>formula see original document page 113</formula>

Esquema XLIIIÁcido 7-r4-(2-amino-1 -ciano-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-n ,8]naftiridina-3-carboxílico (283).

Etapa 1:

Uma solução de 3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-2-piperidin-4-ilideno-propionitrila (281; 180 mg, 0,64 mmol) e trietilamina (0,6 mL) emacetonitrila (4 mL) foi tratada com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico (150 mg, 0,53 mmol) sob nitrogênio e a mistura de reação foi deixada agitar a 60 graus durante 12 horas. A mistura dereação foi resfriada e o precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrila e secopara fornecer a nitrila a,(3-insaturada (282) como um sólido amarelo (170 mg,61%). MS 528 (M+H).

Etapa 2:

A nitrila a,B-insaturado 282 (60 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em3 mL metanol. A esta solução foi adicionado 6 mL metilamina a 33% em etanol e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas.

O solvente foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL). Aesta solução foi adicionado 1 N de HCI em éter de etila (0,15 mL) e o precipitado resultante foi coletado, lavado com éter e seco para fornecer ácido 744-(2-amino-1 -ciano-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-f1.81naftiridina-3-carboxílico (283) (40 mg, 80%). MS 398 (M+H).

Esquema XLIV

<formula>formula see original document page 114</formula>Ácido 7-í4-(2-amino-1 -ciano-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (285).Etapa 1:

O nitrila a.B-insaturado (284) foi prepared de uma maneira simi-lar à síntese de 282. MS 527 (M+H).Etapa 2:

O composto do título (285) foi preparado de uma maneira similarà síntese de 283. MS 397 (M+H).

Esquema XLV

<formula>formula see original document page 115</formula>

Ácido_7-r4-(2-amino-1 -carbóxi-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-f 1,81naftiridina-3-carboxílico (286).

Nitrila 283 (26 mg, 0,05 mmol) e hidróxido de potássio (17 mg)foram dissolvidos em etanol (1 ml_) e água (1 ml_). A mistura foi aquecida a90 graus durante uma hora. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduofoi acidificado com 1N de HCl e extraído com cloreto de metileno. A camadaorgânica foi concentrada para fornecer um sólido amarelo claro (30 mg). Osóido acima foi dissolvido em 10 mL de 6N de HCl e aquecido em tempera-tura de refluxo durante 48 horas. A mistura foi resfriada e purificada por H-PLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-50% de acetonitrila/água contendo0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacéticodo composto do título (4,0 mg, 15%). MS 417 (M+H).Esquema XLVI

<formula>formula see original document page 116</formula>

Ácido 7-r4-(2-amino-1 -etoxicarbonil-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-n ,81naftiridina-3-carboxílico (287).

O nitrila 283 (40 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 10 mL de etanol e a esta mistura foi adicionado 0,5 mL de ácido sulfurico concentrado. Areação foi aquecida a 160°C durante uma hora sob irradiação de microondas. A mistura foi resfriada e purificada por HPLC (coluna de C-18 de fasereversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacetico do composto do título (3,0mg, 7%). MS 445 (M+H).

Esquema XLVIII

<formula>formula see original document page 116</formula>Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-(4-f2-(2-(1,2-diidro-1.3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-etilamino)-1 -cloro-1 -etilidenol-piperidin-1 -il)-1 -cilopropil-6-flúor-4-OXO-1,4-diidro-n ,81naftiridina-3-carboxílico (288).

Etapa 1:

Acoplamento de amina 245 com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-

flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftiridina-3-carboxílico foi realizado de uma maneirasimilar à preparação de 162. MS 581 (M+H).

Etapa 2:

Hidrazinólise de ftalimida 288 para fornecer o composto do título289 foi realizada de uma maneira similar à preparação de 68. MS 450(M+H).

Esquema XLVIII

<formula>formula see original document page 117</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-I4-Í1 -cloro-2-(4-formvl)-piperazin-1 -il-etilidenol-piperidin-1 -NH -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-f 1,81naftiridina-3-carboxílico (291).

Etapa 1:

Acoplamento de amina 243 com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftiridina-3-carboxílico foi realizado de uma maneirasimilar à preparação de 162. MS 611 (M+H).

Etapa 2:

0 derivado de piperazina Cbz-protegida 290 (0,0505 g, 0,070mmol) em tetraidrofurano (3 ml_), metanol (6 ml_), e dimetilformamida (4 mL)foi tratado com formiato de amônia (0,16 g, 2,6 mmols) e 10% de paládiosobre carbono (0,0195 g, 0,018 mmol) adicionado em três porções durante11 dias. A mistura foi filtrada através de celite e eluída com metanol. A mistura foi concentrada, tomada em dimetilsulfóxido e purificada por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% deácido trifluoroacético). As frações coletadas foram liofilizàdas para fornecer0,0081 g do composto do título (291) como um sólido branco (19% de rendimento). MS 504 (M+H).

Esquema XLIX

<formula>formula see original document page 118</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-r4-(1-cloro-2-piperazin-1-il-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-f 1,81naftiridina-3-carboxílico (292).

A uma solução de composto 290 (0,0475 g, 0,066 mmol) emmetanol (9 ml_) foi adicionado ácido fórmico (0,5 ml_, 13,2 mmols) e 10% depaládio sobre carbono (0,0149 g, 0,014 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e eluída com metanol. Amistura foi concentrada, tomada em dimetilsulfóxido e purificada por HPLC(coluna de C-18 de fase reversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1%de ácido trifluoroacético). As frações coletadas foram liofilizàdas para fornecer 0,0173 g do composto do título (292) como um sólido laranja (45%). MS 476 (M+H).Esquema L

<formula>formula see original document page 119</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-[4-(1-flúor-2-piperazin-1-il-etilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-f 1,81naftiridina-3-carboxílico (294).

Etapa 1:

Acoplamento de amina 244 com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico foi realizado de uma maneirasimilar à preparação de 162. MS 594 (M+H).

Etapa 2:

O derivado de piperazina Cbz-protegida 293 (0,0733 g, 0,104mmol) em tetraidrofurano (1 ml_) e metanol (3 mL) foi tratado com formato deamônia (0,0377 g, 0,60 mmol) e 10% de paládio sobre carbono (0,005 g,0,005 mmol) e agitado durante a noite. A mistura foi filtrada através de celitae eluída com metanol. A mistura foi concentrada, tomada em dimetilsulfóxidoe purificada por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações coletadas foram liofilizadas para fornecer 0,0321 g do composto do título (294) como umsólido branco (54%). MS 460 (M+H).Esquema LI

<formula>formula see original document page 120</formula>

Sal de ácido trifluoroacético de ácido (Z)-7-í3-(1-amino-2-propilideno)-piperidin-1 -ill-1 -cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-í1,81naftiridina-3-carboxílico (297). Etapa 1:

Acoplamento de amina Z-238 com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico foi realizado de uma maneirasimilar à preparação de 162. MS 517 (M+H).

Etapa 2:

Hidrazinólise de ftalimida 296 para fornecer o composto do título(297) foi realizado de uma maneira similar à preparação de 68. MS 387(M+H).

Atividade Biológica

Os compostos descritos na presente invenção possuem atividade antibacteriana devido a sua nova estrutura, e são úteis como agentes antibacterianos para o tratamento de infecções bacterianas em seres humanos e animais.

A concentração inibidora mínima (MIC) foi um indicador de atividade antibacteriana in vitro amplamente usada na técnica. A atividade antimicrobiana in vitro dos compostos foi determinada pelo método de caldo demicrodiluição seguindo o método de teste do National Committee for ClinicaiLaboratory Standards (NCCLS). Este método é descrito no NCCLS Document M7-A4, Vol.17, n9 2, "Methods for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTest for Bactéria that Grow Aerobically - Quarta Edição", que é aqui incorporado por referência.

Neste método diluições seriais de duas vezes de fármaco emcaldo de Mueller-Hinton ajustado por cátion são adicionadas às cavidadesem bandejas de microdiluição. Os organismos de teste são preparadosajustando-se o turvamento de culturas de caldo de crescimento ativo, dessemodo a concentração final de organismo teste após ele ser adicionado àscavidades, é de aproximadamente 5x10 CFU/cavidade.

Seguindo a inoculação das bandejas de microdiluição, as bandejas são incubadas a 35°C durante 16 a 20 horas e em seguida lidas. O MICé a menor concentração de composto teste que inibe completamente o crescimento do organismo teste. A quantidade de crescimento nas cavidadescontendo o composto teste é comparada com a quantidade de crescimentonas cavidades de controle de crescimento (nenhum composto teste) usadasem cada bandeja. Como mencionado na Tabela 5, os compostos da presente invenção foram testados em comparação com uma variedade de bactérias patogênicas resultando em uma faixa de atividades dependendo doorganismo testado.

Tabela 5. Valores MIC (|ig/mL) de Alguns Compostos da Presente Invenção.

(A: Staphylococcus aureus OC4172; filamentos B, C, e D são isolados clínicos resistentes à fluoroquinolona de Streptococcus pneumoniae que contêmdiferentes constelações de substituições de aminoácido na região QRDR; E:Streptococcus pneumoniae ATCC 49619)

<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>

Claims (15)

1. Composto tendo a estrutura de acordo com a Fórmula I: <formula>formula see original document page 127</formula>em que:n é um número inteiro de 1 a 3;m é um número inteiro de 1 a 3;z é um número inteiro de 0 a 3;R é selecionado de hidrogênio, hidróxi, e alcóxi;R2 é hidrogênio;R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogenio, amino, hidróxi, alcóxi, alquitio, alquila, alquenila e alquinila;R5 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, halogenio, alquila, arila,alcóxi, ciano, CO2R13, e alquitio;R6 é independentemente selecionado de alquila, hidróxi, alcóxi,alquitio, alquenila, alquinila, arila, alcoxiimino, e halogenio; ou R5 e R6 ligamse para formar um anel carbocílico de 4 a 7 membros em que cada átomo doanel pode ser opcionalmente substituído com R12, em que R12 é selecionadodo grupo consistindo em halogenio, amino, hidróxi, alcóxi, alquitio, alquila,alquenila, alquinila, oxo, alcoxiimino e hidroxiimino;R13 é hidrogênio, alquila, arila, ou um grupo de proteção de ácido carboxílicó;E é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 127</formula>em que,q é um número inteiro de 1 a 3;R7 e Rs são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, ou R7 e R8 ligam-se para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros, ou de R7 ou R8 pode ser independentemente ligado ao de R9ou R10 para formar um anel heterocíclico contendo o átomo de nitrogênio aoqual Rg ou R10 é ligado, em queR9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila, ou alternativamente R9 e R10 ligam-se para formar um anel heterocíclico contendoo átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados;<formula>formula see original document page 128</formula>em que,q é como definido acima;R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, ou R7 e R8 liga-se para formar um anel carbocílico de 3 a 6 membros, e R9 é selecionado de hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila,ou sulfonila; e-3) alquenila;A é selecionado de N e C(Rn), em que Rn é selecionado de hidrogênio, alquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquitio, e ciano;X é selecionado de C e N, em que se X é C, a é uma ligaçãodupla e b é uma ligação simples, e se X é N, a é uma ligação simples e b éuma ligação dupla ; eY é selecionado de N(Ri) e C(Ri), com a condição que quandoY é N(Ri), X é C e quando Y é C(Ri), X é N, em que Ri é selecionado de C3a C6 cicloalquila, C4 a C6 heterocicloalquila, alquila, alqueno, uma arila de 6membros e uma heteroarila de 6 membros; contanto queSe A for C(Rn), X é C e Y é N(Ri), então Rn e Ri podem ligar-separa formar um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído porum ou mais grupos alquila para um átomo de hidrogênio correspondente;Se A for C(Rn), X é C e Y é N(Ri), então R2 e Ri podem ligarsepara formar um anel monocíclico ou bicíclico heterocíclico opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos alquila para um átomo de hidrogênio correspondente; ouSe A é C(Rn), X é C e Y é N^), então R2 e R podem ligar-separa formar um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituídopor um ou mais grupos alquila para um átomo de hidrogênio correspondente;ou um enantiômero, diastereômero ou isômero óptico destes;um fármaco, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitáveis destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A éC(OCH3), C(OCHF2), CH, CCI, ou N.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A éC(Rn), X é C, Y é N(Ri) e Rn e Ri podem ligar-se para formar um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais gruposalquila para um átomo de hidrogênio correspondente.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y ée Ri é selecionado de C3 a C6 cicloalquila ou anel heterocíclico de 6 membros.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que E é <formula>formula see original document page 129</formula>

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m é 1 e né1,mé2ené2, ou m é 1 e n é 3.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que z é 0 ouR6 é metila e z é 1.

8. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R? e R8são hidrogênio.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que q é 1.

10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Rg é hi-drogênio, metila, ou etila e R10 é hidrogênio.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo consistindo em: <formula>formula see original document page 130</formula><formula>formula see original document page 131</formula><formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 133</formula>

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula: <formula>formula see original document page 133</formula><formula>formula see original document page 134</formula>

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula:<formula>formula see original document page 134</formula>

14. Método de tratar um indivíduo tendo uma condição causadapor ou contribuída pela infecção bacteriana, que compreende administrar aoreferido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do compostocomo definido na reivindicação 1.

15. Método de prevenir um indivíduo de sofrer de uma condiçãocausada por ou contribuída pela infecção bacteriana, que compreende administrar ao indivíduo uma dose profilaticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.<formula>formula see original document page 135</formula>