BRPI0609426B1 - Naftiridonas e quinolonas de alquilidenil-heterocíclicas de 7-amino - Google Patents

Naftiridonas e quinolonas de alquilidenil-heterocíclicas de 7-amino Download PDF

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Mark Joseph Macielag
Steven David Paget
Michele Ann Weidner-Wells
Xiaoqing Xu
Xiaodong Xu
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Janssen Pharmaceutica N.V.
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Abstract

naftiridonas e quinolonas de alquilide-nil-heterocíclicas de 7-amino. a presente invenção refere-se a composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula i em que n, m, z, r, r2, r3, r4, r5, r6, a, e, x, y, a e b são como definidos acima; ou um enantiômero, diastereômero ou isômero óptico destes; um fármaco, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitáveis destes.

Description

NAFTIRIDONAS E QUINOLONAS DE ALQUILIDENIL-HETEROCÍCLICAS DE 7-AMINO Referência Cruzada a Pedido de Patente Relacionado
Este pedido de patente é uma continuação em parte de Pedido de Patente Número de Série 10/937238, depositado em 9 de Setembro de 2004.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos antimicrobia-nos, suas composições e seus usos.
Antecedentes
A literatura química e médica descreve compostos que são ditos serem antimicrobianos, isto é, capazes de destruir ou suprimir o crescimento ou reprodução de microorganismos, tais como bactérias. Por exemplo, tais agentes antibacterianos são descritos em Antibiotics, Chemotherapeutics, e Antibacterial Agents for Disease Control (M. Greyson, editor, 1982), E. Gale e outros, The Molecular Basis of Antibiotic Action 2a edição (1981), Recent Research Developments in Antimicrobial Agents & Chemotherapy (S. G. Pandalai, Editor, 2001), Quinolone Antimicrobial Agents (John S Wolfson., David C Hooper, Editors, 1989), e F. O'Grady, Η. P. Lambert, R. G. Finch, D. Greenwood, Martin Dedicoat, "Antibiotic and Chemotherapy, 7a edição." (1997).
Os mecanismos de ação destes agentes antibacterianos variam. Entretanto, de modo geral acredita-se que eles funcionem de uma ou mais maneiras: inibindo a síntese ou reparo de parede celular; alterando a permeabilidade da parede celular; inibindo a síntese de proteína; ou inibindo a síntese de ácidos nucléicos. Por exemplo, os agentes antibacterianos de beta-lactam agem através da inibição de proteínas de ligação à penicilina essencial (PBPs) em bactérias, que são responsáveis pela síntese de parede celular. Como outro exemplo, as quinolonas agem, pelo menos em parte inibindo a síntese de DNA, desse modo impedindo a replicação da célula.
As características farmacológicas de agentes antimicrobianos, e sua adequabilidade para qualquer uso clínico mencionado, variam. Por exemplo, as classes de agentes antimicrobianos (e membros dentro de uma classe) podem variar em 1) sua eficácia relativa contra diferentes tipos de microorganismos, 2) sua suscetibilidade ao desenvolvimento de resistência microbiana e 3) suas características farmacológicas tais como sua biodispo-nibilidade e biodistribuição. Conseqüentemente, a seleção de um agente antimicrobiano apropriado em uma determinada situação clínica requer a análise de muitos fatores, incluindo o tipo de organismo envolvido, o método desejado de administração, a localização da infecção a ser tratada e outras considerações.
Entretanto, muitas tais tentativas para produzir agentes antimicrobianos melhorados produzem resultados equivocados. Realmente, alguns agentes antimicrobianos são produzidos, que são verdadeiramente clinicamente aceitáveis em termos de seu espectro de atividade antimicrobi-ana, evitação de resistência microbiana, e farmacologia. Desse modo existe uma necessidade continua de agentes antimicrobianos de amplo espectro, que são eficazes contra micróbios resistentes.
Algumas porções de 1,4-diidroquinolona, naftiridina ou porções heterocíclicas relacionadas são conhecidas na técnica terem atividade anti-microbiana e são descritas nas seguintes referências: R. Albrecht Prog. Drug Research, Vol. 21, p. 9 (1977); J. Wolfson e outros, "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", Antimicrob. Agents e Chemother., Vol. 28, p. 581 (1985); G. Klopman e outros Antimicrob. Agents e Chemother., Vol. 31, p. 1831 (1987); Μ. P. Wentland e outros, Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 20, p. 145 (1986); J. B. Cornett e outros, Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 21, p. 139 (1986); P. B. Fernandes e outros Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 22, p. 117 (1987); A. Koga, e outros, "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- e 7,8-Disubstituted 1-alquil-1,4-diidro-4-oxoquinoline-3-carboxilic Acids" J. Med. Chem. Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980); J. M. Domagala e outros, J. Med. Chem. Vol. 31, p. 991 (1988); T. Rosen e outros, J. Med. Chem. Vol. 31, p. 1598 (1988); B. Ledoussal e outros, "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials:
Structure and Activity", J. Med. Chem. Vol. 35, p. 198-200 (1992); Patente U. S. 6329391; A. M Emmerson e outros, "The quinolones: Decades of development and use", J. Antimicrob. Chemother., Vol 51, pp 13-20 (2003); J. Ruiz, "Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreased accumulation and DNA gyrase protection" J. Antimicrob. Chemother. Vol. 51, pp 1109-1117 (2003); Y. Kuramoto e outros, "A Novel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a Distorted Orientation of the N1-(5-Amino-2,4-difluorophenyl) Group" J. Med. Chem. Vol. 46, pp 1905-1917 (2003); Publicação de Patente Japonesa 06263754; Publicação de Patente Européia 487030; Publicação de Patente Internacional WO0248138; Publicação de Patente Internacional WO9914214; Publicação de Patente dos Estados tinidos 2002/0049192; Publicação de Patente Internacional WO02085886; Publicação de Patente Européia 572259; Publicação de Patente Internacional WO0136408; Patente dos Estados Unidos 5677456; Publicação de Patente Européia 362759; Patente dos Estados Unidos 5688791; Patente dos Estados Unidos 4894458; Publicação de Patente Européia 677522; Patente dos Estados Unidos 4822801; Patente dos Estados Unidos 5256662; Patente dos Estados Unidos 5017581; Publicação de Patente Européia 304087; Publicação de Patente Internacional WO0136408; Publicação de Patente Internacional WO02085886; Publicação de Patente Japonesa 01090184; Publicação de Patente Internacional WO9209579; Publicação de Patente Internacional WO0185728; Publicação de Patente Européia 343524; Publicação de Patente Japonesa 10130241; Publicação de Patente Européia 413455; Publicação de Patente Internacional WO0209758; Publicação de Patente Internacional WO0350107; Publicação de Patente Internacional WO9415933; Publicação de Patente Internacional WO9222550; Publicação de Patente Japonesa 07300472; Publicação de Patente Internacional WO0314108; Publicação de Patente Internacional WO0071541; Publicação de Patente Internacional WO0031062; e Patente dos Estados Unidos 5869670.
A WO 03050107 descreve uma série de diidroquinolona, naftiri-dina e agentes antibacterianos heterocíclicos relacionados. De particular interesse é a descrição de compostos da fórmula,
Figure img0001
em que Re e R8- são hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquilamino, ou arilalquila, R9 é hidrogênio, alquila, alquilamino, dialquilamino, arila, arilalqui-la, ou trialoalquila, e X é hidróxi, alcóxi, acilóxi, amino ou amino substituído.
Publicação de Patente Européia 362759 descreve agentes antibacterianos de 1,4-diidroquinolona e naftiridina da fórmula,
Figure img0002
em que W é C1-3 alquilideno e R5 e R6 são hidrogênio ou alquila.
Publicação de Patente Internacional WO 99/14214 e Patente dos Estados Unidos 6329391 descrevem os agentes antibacterianos de quinolo
Figure img0003
na com substituintes de C7-piperidinila, C7-azetidinila, ou C7-pirrolidinila da Fórmula,
De interesse particular são aqueles compostos em que R7 é amino, aminoalquila, ou aminoalquila substituída e R9 é selecionado de hidrogênio, C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, ou um anel de alquila espirocíclico ou fundido C3-C6. Para compostos com uma piperidina substituída na posição 7 do ácido quinolonacarboxílico, entre os substituintes preferidos estão 3-amino-4-metila, 3-amino-4,4-dimetila, 3-amino-4-espirociclopropila, 3-amino-6-ciclopropila, 3-aminometila, 4-aminometila e 3-metilamino. Para compostos com uma pirrolidina substituída na posição 7 do núcleo de ácido quinolonacarboxílico, os substituintes preferidos incluem 3-(1-aminoetil), 3-aminometila, 4-(1-aminoetil)-2,2-dimetila, e 2-aminometila. Para compostos com um substituinte de azetina na posição 7 do ácido quinolonacarboxílico, os compostos tendo os substituintes, 3-amino, 3-aminometila e 3-(1-amino-1-metil)etila, são incluindos entre os exemplos preferidos.
Publicação de Patente Européia 241206A2 descreve compostos da fórmula,
Figure img0004
em que B é -CH2-, -(CH2)2-, ou -(CH2)3-, R4 é hidrogênio, C1-C3 alquila, hi-dróxi, ou C1-C3 alcóxi, W é hidróxi, C1-C3 alcóxi, ou um grupo da Fórmula R5R6N-(CH2)n- em que n é 0 ou 1 e R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo arilalquila, e m é 1 ou 2. Cada símbolo é como definido no relatório descritivo da publicação acima mencionada. Para o substituinte de piperidina na posição 7 do ácido quinolonacarboxílico, os compostos tendo substituintees de 4-amino-3-metila, 4-metilamino-3-metila, 4-hidróxi-3-metila são incluídos nos exemplos preferidos a esse respeito.
Publicação de Patente Européia 0394553B1 descreve compostos antivirais da Fórmula
Figure img0005
em que R21, R22 e R23 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, amino, C1-C6 alquila, C1-C8 alcóxi, ou amino C1-C8 alquila e dois deles podem ser combinados um com o outro para formar um anel espiro, e n é 1 ou 2.
Publicação de Patente Européia 0572259A1 descreve compostos antivirais da Fórmula,
Figure img0006
em que R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, m é 0 ou 1, n’ é 1 ou 2, n" é 1, 2, 3 ou 4, e R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi inferior.
Publicação de Patente Internacional WO9324479 descreve compostos da fórmula,
Figure img0007
em que Z é um radical de amino, R1 é hidrogênio, um radical (alquila inferior opcionalmente hidroxilado), um radical de acila derivado de um ácido carboxílico, um ácido alquilcarbônico ou um ácido alquilcarbônico ou um ácido arilsulfônico ou um radical de arilaminocarbonila, R2 é um átomo de oxigênio, e n é 0 ou 1.
Exemplos de infecções bacterianas resistentes à terapia antibiótica foram reportadas no passado; elas são atualmente uma significante ameaça para a saúde pública no mundo desenvolvido . O desenvolvimento de resistência microbiana (talvez como um resultado do uso intenso de agentes antibacterianos durante períodos de tempo prolongados) é de interesse crescente em ciência médica. A "Resistência" pode ser definida como existência de organismos, dentro de uma população de determinada espécie microbianas, que são menos suscetíveis à ação de um determinado agente antimi-crobiano. Esta resistência é de particular interesse em ambientes tais como hospitais e clínicas de repouso, onde relativamente as altas taxas de infecção e intenso uso de agentes antibacterianos são comuns. Veja, por exemplo, W. Sanders, Jr. e outros, "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for the Use of Newer Cephalosporins", Review of Infectious Diseases, p. 830 (1988).
As bactérias patogênicas são conhecidas adquirir resistência por meio de diversos mecanismos distintos incluindos a inativação do antibiótico pelas enzimas bacterianas (por exemplo, β-lactamases hidrolisando pelicili-na e e cefalosporinas); remoção do antibiótico empregando-se bombas de efluxo; modificação do alvo do antibiótico por meio de mutação e recombina-ção genética (por exemplo, resistência à penicilina em Neiserria gonorrhoe-ae); e aquisição de um gene facilmente transferível de uma fonte externa para produzir um alvo resistente (por exemplo, resistência à meticilina em Staphylococcus aureus). Existem certos patógenos Gram-positivos, tal como Enterococcus faecium resistente à vancomicina, que são resistentes a antibióticos virtualmente todos comercialmente disponíveis.
Portanto agentes antibacterianos existentes têm capacidade limitada na superação da ameaça da resistência. Desse modo deve ser vantajoso fornecer novos agentes antimicrobianos que podem ser usados contra micróbios resistentes.
Sumário da Invenção
Os requerentes descobriram uma nova série de quinolonas e compostos relacionados que são eficazes contra micróbios resistentes, fornecem vantagens de atividade significantes sobre a técnica. Em particular, a invenção refere-se ao composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (I)
Figure img0008
em que:n é um número inteiro de 1 a 3;
m é um número inteiro de 1 a 3;
z é um número inteiro de 0 a 3;R é selecionado de hidrogênio, hidróxi, e alcóxi;R2 é hidrogênio;R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, ha-logênio, amino, hidróxi, alcóxi, alquitio, alquila, alquenila e alquinila;R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, arila, alcóxi, e alquitio;
R6 é independentemente selecionado de alquila, hidróxi, alcóxi, alquitio, alquenila, alquinila, arila, alcoxiimino, e halogênio; ou R5 e R6 ligam-se para formar um anel carbocílico de 4 a 7 membros em que cada átomo de carbono do anel pode ser opcionalmente substituído com R12, em que R12 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, amino, hidróxi, alcóxi, alquitio, alquila, alquenila, alquinila, oxo, alcoxiimino e hidroxiimino;
E é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0009
em que,
q é um número inteiro de 1 a 3;
R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, ou R7 e R8 ligam-se para formar um anel carbocílico de 3 a 6 membros, ou de R7 ou R8 pode ser independentemente ligado ao de Rg ou R10 para formar um anel heterocíclico contendo o átomo de nitrogênio ao qual R9 ou R10 é ligado, em que
R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila, ou alternativamente R9 e R10 ligam-se para formar um anel heterocíclico contendo o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados;
Figure img0010
q é como definido acima;
R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, ou R7 e R8 ligam-se para formar um anel carbocílico de 3 a 6 membros, e R9 é selecionado de hidrogênio, alquila, acila, alcoxicarboni-la, ou sulfonila;
e
3) alquenila;
A é selecionado de N e C(R11), em que R11 é selecionado de hidrogênio, alquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquitio, e ciano;
X é selecionado de C e N, em que se X é C, a é uma ligação dupla e b é uma ligação simples, e se X é N, a é uma ligação simples e b é uma ligação dupla ; e
Y é selecionado de N(R1) e C(R1), com a condição que quando Y é N(R1), X é C e quando Y é C(R1), X é N, em que R1 é selecionado de C3 a C6 cicloalquila, C4 a C6 heterocicloalquila, alquila, alqueno, uma arila de 6 membros e uma heteroarila de 6 membros; contanto que
se A é C(R11), X é C e Y é N(R1), então R11 e R1 podem ligar-se para formar um anel heterocíclico de 6 membros, ou
se A é C(R11), X é C e Y é N(R1), então R2 e R1 podem ligar-se para formar um anel monocíclico ou bicíclico heterocíclico, ou
se A é C(R11), X é C e Y é N(R1), então R2 e R podem ligar-se para formar um anel heterocíclico de 5 membros;
ou um enantiômero, diastereômero ou isômero óptico destes; um fármaco, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, métodos de usar os compostos da invenção como os materiais de partida são também contemplados nesta invenção.
Descobriu-se que os compostos desta invenção, e composições contendo estes compostos, são agentes antimicrobianos eficazes contra uma ampla série de microorganismos patogênicos com a vantagem de atividade contra micróbios resistentes.
Conseqüentemente, a presente invenção está também direcionada ao método de tratar um indivíduo tendo uma condição causada por ou contribuída pela infecção bacteriana, que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1.
A presente invenção está também direcionada ao método de prevenir um indivíduo de sofrer de uma condição causada por ou contribuída pela infecção bacteriana, que compreende administrar ao indivíduo uma dose profilaticamente eficaz da composição farmacêutica de um composto de Fórmula 1.
Descrição detalhada
A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)
Figure img0011
em que:
a, b, n, m, z, R, R2, R3, R4, R5, R6, A, E, X e Y são como definidos na seção Sumário da Invenção acima.
Relativo à descrição acima, certas definições aplicam-se como segue.
A menos que de outros modo notado, sob nomenclatura padrão usada através desta descrição a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacente em torno do ponto de ligação.
A menos que de outros modo especificado, os termos "alquila", "alquenila", e "alquinila," sejam usados sozinhos ou como partes de um grupo substituinte, incluem cadeias lineares e ramificadas tendo 1 a 8 átomos de carbono, ou qualquer número dentro desta faixa. O termo "alquila" refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada. "Alquenila" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. "Alquinila" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Por exemplo, radicais de alquila include metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentila, 2-metilbutila, neopentila, n-hexila, 2-hexila e 2-metilpentila. Radicais de "Alcóxi" são éteres de oxigênio formados dos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada previamente descritos. Grupos "cicloalquila" contêm 3 a 8 carbonos de anel e preferivelmente 5 a 7 carbonos de anel. O grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e grupos alcóxi podem ser independentemente substituídos com um ou mais membros do grupo incluindo, porém não limitado a, hidroxiimino, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, oxo, alcoxiimino arila, heteroarila, heterociclo, CN, nitro, -OCOR13, -OR13, -SR13, -SOR13, -S02R13, -COOR13, -NR13R14, -CONR13R14, -OCONR13R14, -NHCOR13, -NHCOOR13, e -NHCONR13R14, em que R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalqui-la, e heterocicloalquila, ou alternativamente R14 e R15 podem ligar-se para formar um anel heterocíclico contendo o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados.
O termo "acila" como usado aqui, seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, significa um radical orgânico tendo 2 a 6 átomos de carbono (cadeia ramificada ou linear) derivado de um ácido orgânico por remoção do grupo hidroxila. O termo "Ac" como usado aqui, seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, significa acetila.
O termo "halo" ou "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. (mono-, di-, tri-, e per-)halo-alquila é um radical de alquila substituído por substituição independente dos átomos de hidrogênio sobre ele com halogênio.
"Arila" ou "Ar," seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é um radical aromático carbocíclico incluindo, porém não limitado a, fenila, 1- ou 2- naftila e os similares. O radical aromático carbocíclico pode ser substituído por substituição independente de 1 a 3 dos átomos de hidrogênio nele com arila, heteroarila, halogênio, OH, CN, mercapto, nitro, amino, C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C1-C8-alcoxila, C1-C8-alquitio, C1-C8-alquil-amino, di (C1-C8-alquil)amino, (mono-, di-, tri-, e per-)halo-alquila, formula, carbóxi, alcoxicarbonila, C1-C8-alquil-CO-O-, C1-C8-alquil-CO-NH-, ou carboxamida. Radicais de arila ilustrativos incluem, por exemplo, fenila, naftila, bifenila, fluorofenila, difluorofenila, benzila, benzoiloxifenila, carboetoxife-nila, acetilfenila, etoxifenila, fenoxifenila, hidroxifenila, carboxifenila, trifluo-rometilfenila, metoxietilfenila, acetamidofenila, tolila, xilila, dimetilcarbamilfe-nil e os similares. "Ph" ou "PH" significa fenila. "Bz" significa benzoíla.
Seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, "heteroarila" refere-se a um radical cíclico, totalmente insaturado tendo de cinco a dez átomos de anel de cujo único átomo de anel é selecionado de S, O, e N; 0-2 átomos de anel são heteroátomos adicionais independentemente selecionados de S, O, e N; e os átomos de anel restantes são carbono. O radical pode ser ligado ao resto da molécula por meio de qualquer dos átomos de anel. Grupos heteroarila exemplares incluem, por exemplo, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, o-xazolila, isoxazolila, tiadiazolila, triazolila, triazinila, oxadiazolila, tienila, fura-nila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, isotiazolila, N-oxo-piridila, 1,1-dioxotienila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinil-N-óxido, benzimidazolila, benzopiranila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzodiazi-nila, benzofurazanila, indazolila, indolizinila, benzofurila, cinolinila, quinoxali-nila, pirrolopiridinila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-bjpiridinila, ou furo[2,3-b]piridinil), imidazopiridinila (tal como imidazo[4,5-bjpiridinila ou imidazo[4,5-c]piridinil), naftiridinila, ftalazinila, purinila, piridopi-ridila, quinazolinila, tienofurila, tienopiridila, e tienotienila. O grupo heteroarila pode ser substituído por substituição independente de 1 a 3 dos átomos de hidrogênio nele com arila, heteroarila, halogênio, OH, CN, mercapto, nitro, amino, C1-C8-alquila, C1-C8-alcoxila, C1-C8-alquitio, C1-C8-alquil-amino, di(C1-C8-alquil)amino, (mono-, di-, tri-, e per-)halo-alquila, formila, carbóxi, alcoxi-carbonila, C1-C8-alquil-CO-O-, C1-C8-alquil-CO-NH-, ou carboxamida.
Heteroarila pode ser substituída com um monooxo para fornecer, por exemplo, uma 4-oxo-1 H-quinolona.
Os termos "heterociclo," e "heterocíclico" referem-se a um grupo cíclico opcionalmente substituído, totalmente saturado, parcialmente saturado, ou não aromático que é, por exemplo, um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 11 membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um átomo de carbono contendo o anel. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio, e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem também opcionalmente ser oxidizado. Os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quartenizados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. O grupo heterocíclico pode ser substituído por substituição independente de 1 a 3 dos átomos de hidrogênio nele com arila, heteroarila, halogênio, OH, CN, mercapto, nitro, amino, C1-C8-alquila, C1-C8-alcoxila, C1-C8-alquitio, C1-C8-alquil-amino, di(C1-C8-alquil)amino, (mono-, di-, tri-, e per-)halo-alquila, formila, carbóxi, alcoxicarbo-nila, C1-C8-alquil-CO-O-, C1-C8-alquil-CO-NH-, ou carboxamida.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli-dinila; oxetanila; pirazolinila; imidazolinila; imidazolidinila; oxazolinila; oxazo-lidinila; isoxazolinila; tiazolidinila; isotiazolidinila; tetraidrofurila; piperidinila; piperazinila; 2-oxopiperazinila; 2-oxopiperidinila; 2-oxopirrolidinila; 4-piperidonila; tetraidropiranila; tetraidrotiopiranila; sulfona de tetraidrotiopirani-la; morfolinila; tiomorfolinila; sulfóxido de tiomorfolinila; sulfona de tiomorfoli-nila; 1,3-dioxolano; dioxanila; tietanila; tiiranila; 2-oxazepinila; azepinila; e os similares. Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila; tetraidroisoquinolinila; diidroisoindolila; diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila); diidrobenzofurila; diidrobenzotienila; benzotiopira-nila; diidrobenzotiopiranila; sulfona de diidrobenzotiopiranila; benzopiranila; diidrobenzopiranila; indolinila; cromonila; coumarinila; isocromanila; isoindo-linila; piperonila; tetraidroquinolinila; e os similares.
O termo "carbocíclico" refere-se a um anel de hidrocarboneto, saturado ou não saturado, monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono.
Arila substituída, heteroarila, e heterocicio substituído pode também ser substituída com uma segunda arila substituída, uma segunda heteroarila substituída, ou um segundo heterocicio substituído para fornecer, por exemplo, um 4-pirazol-1-il-fenila ou 4-piridin-2-il-fenila.
Números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 ou C1-8) devem referir-se independentemente ao número de átomos de carbono uma porção de alquila ou cicloalquila ou à porção de alquila de um substituinte maior em que a alquila aparece como sua raiz de prefixo.
A menos que de outros modo especificado, pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em uma locação particular em uma molécula seja independente de suas definições em outro lugar naquela molécula. Entende-se que os os modelos de substituição e substituintes nos compostos desta invenção podem ser selecionados por alguém versado na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica bem como aqueles métodos acima estabelecidos.
O termo "grupo proteção de hidróxi " refere-se a grupos conhecidos na técnica para tal propósito. Comumente grupos de proteção de hidróxi são descritos, por exemplo, em T. H. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, John Wiley & Sons, New York (1991), que está incorporado aqui por referência. Grupos de proteção de hidroxila ilustrativos incluem, porém não estão limitados, tetraidropiranila; benzila; metiltiometila; etiltiometila; pivaloíla; fenilsulfonila; trifenilmetila;silila trissubstituída tal como trimetilsilila, trietilsilila, tributilsilila, triisopropilsilila, t-butildimetilsilila, tri-t-butilsilila, metildifenilsilila, etildifenilsilila, t-butildifenilsilila; acila e aroíla tal como acetila, benzoíla, pivaloilbenzoíla, 4-metoxibenzoíla, 4-nitrobenzoíla e arilacila.
Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro esterogênico, eles podem, conseqüentemente existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros estereo-gênicos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tais destinam-se a ser incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos estão também destinam-se a ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem ter isôme-ros trans e eis. Além disso, onde o processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dá origem à mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser ser preparados como um estereoisômero ou em forma racêmica como uma mistura de alguns estereoisômeros possíveis. As formas não racêmicas podem ser obtidas por síntese ou resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros componetes por técnicas padrão, tal como a formação de pares diastereoméricos pela formação de sal. Os compostos podem também ser resolvidos por ligação covalente a um auxiliar quiral, seguido por separação cromatográfica e/ou separação cristalográfica, e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos empregando-se cromatografia quiral.
A frase "um sal farmaceuticamente aceitável" significa um ou mais sais da base livre ou ácido livre que possuam a atividade farmacológica desejada da base livre ou ácido livre como apropriado e que não são nem biologicamente nem de outros modo indesejáveis. Estes sais podem ser derivados de ácido inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácido inorgânicos são ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos são ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido ácido mandélico, ácido metanossulfô-nico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfô-nico, ácido salicíclico e os similares. Sais adequados são, além disso, aqueles de bases inorgânicas e orgânicas, tais como KOH, NaOH, Ca(OH)2, AI(OH)3, piperidina, morfolina, etilamina, trietilamina e os similares.
Estão incluídas no escopo da invenção as formas hidratadas dos compostos que contêm várias quantidades de água, por exemplo, as formas de hidrato, hemi-hidrato, e sesquidrata. A presente invenção também inclui dentro de seu escopo fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais fármacos são derivados funcionais dos compostos que são facilmente conversíveis in vivo no composto requerido. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrando" deve abranger o tratamento de vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que não pode ser especificamente descrito, porém que converte-se no composto especificamente in vivo após administração ao paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
O termo "indivíduo" inclui, sem limitação, qualquer animal ou animal artificialmente modificado. Como uma modalidade particular, o indivíduo é um ser humano.
O termo "resistente ao fármaco" ou "resistência ao fármaco" refere-se às características de um micróbio sobreviver na presença de um agente antimicrobiano atualmente disponíveis tal como um antibiótico em sua rotina, concentração eficaz.
Tabela 1 contém uma lista não limitante de compostos preferidos de Fórmula I.
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Esquema de Reação Geral para Preparação de Composto
Na preparação dos compostos da invenção, a ordem das etapas sintéticas pode ser variada para aumentar a rendimento de produto desejado. Além disso, o técnico versado reconhecerá a escolha judiciosa de reações, solventes, e temperaturas são um componente importante em síntese bem-sucedida. Durante a determinação de condições ideais, etc. é rotina, será entendido que uma variedade de compostos pode ser gerada de uma maneira similar, empregando-se a orientação dos esquemas abaixo.
Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da invenção são conhecidos, feitos por métodos sintéticos publicados ou disponíveis de vendedores comerciais.
Reconhece-se que o técnico versado na técnica de química orgânica pode facilmente realizar manipulações padrão dos compostos orgânicos sem outra direção; que é, esta bem no escopo e prática do técnico versado para realizar tais manipulações. Estas incluem, porém não estão limitadas à, reduções de compostos de carbonila a seus álcoois correspondentes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílicas quanto nucleofílicas, eterificações, esterificações, e saponificações e os similares. Exemplos destas manipulações são discutidos em textos padrão tais como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2), Feiser & Feiser, Reagents for Organic Synthesis (16 volumes), L. Paquette, Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis (8 volumes), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9 volumes) e os similares.
O técnico versado facilmente apreciára que certas reações são melhores realizadas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegida na molécula, desse modo, evitando quaisquer reações colaterais indeseja-das e/ou aumentando a rendimento da reação. Freqüentemente o técnico versado utilize os grupos de proteção para executar tais rendimentos aumentadas ou para evitar as reações indesejadas. Exemplos destas manipulações podem ser encontrados, por exemplo, em T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.
Procedimentos gerais para preparar núcleos heterocíclicos úteis na preparação de compostos da invenção são descritos nas seguintes referências, todas incorporadas aqui por referência (incluindo artigos listados nas referências): Patente dos Estados Unidos 6329391, Publicação de Patente Européia 342849, Publicação de Patente Internacional WO9711068, Publicação de Patente Européia 195316, Publicação de Patente Européia 1031569, Patente dos Estados Unidos 6025370, Publicação de Patente Européia 153828, Publicação de Patente Européia 191451, Publicação de Patente Européia 153163, Publicação de Patente Européia 230053, Publicação de Patente Européia 976749, Publicação de Patente Internacional WO0118005, Publicação de Patente Internacional WO9407873, Patente dos Estados Unidos 4777253, Publicação de Patente Européia 421668, Publicação de Patente Internacional WO0248138, Publicação de Patente Européia 230295, Publicação de Patente Internacional WO9914214, Publicação de Patente dos Estados Unidos 20020049223, Publicação de Patente Internacional WO9921849, Publicação de Patente Internacional WO9729102, Publicação de Patente Internacional WO0334980, Publicação de Patente Internacional WO0209758, Publicação de Patente Internacional WO9619472, Publicação de Patente Alemã DE 3142854, Publicação de Patente Internacional WO0334980, Publicação de Patente Internacional WO0328665, Publicação de Patente Européia 47005, Publicação de Patente Internacional WO0311450, e Publicação de Patente Européia 688772.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversas maneiras. Metodologias versáteis para a preparação dos compostos da invenção são conhecidas no Esquema abaixo, onde L é um grupo de proteção tal como flúor ou cloro:
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e pelo menos um de R9 e R10 é hidrogênio, pode ser necessário proteger o nitrogênio terminal para realizar a conversão seletiva para o produto desejado (Esquema II). Em tal caso, grupos de proteção de amina padrão conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como t-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), benzila (Bn), 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), aliloxicarbonila (Alloc), 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc), N-formila, N-acetila, N-benzoíla, ou ftalimida, podem ser usados para mascarar a amina terminal, como no composto V. Seguindo o acoplamento de cadeia lateral, o grupo de proteção pode ser removido sob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica para obter o produto desejado VII. VII pode ser também elaborado, por exemplo, por alquilação, a outros compostos da invenção VIII.
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Metodologias para fornecer os compostos da invenção onde X é N e Y é C(R1) são conhecidas no Esquema III abaixo:
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e pelo menos um de R9 e R10 é hidrogênio, pode ser necessário proteger o nitrogênio terminal para a conversão seletiva para o produto desejado (Esquema IV). Em tal caso, grupos de proteção de amina padrão conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como t-butoxicarbonila (Boc), benziloxi-carbonila (Cbz), benzila (Bn), 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), aliloxicarbo-nila (Alloc), 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc), N-formila, N-acetila, N-benzoíla, ou ftalimida, podem ser usados para mascarar a amina terminal, como no composto V. Seguindo o acoplamento de cadeia lateral, o grupo de proteção pode ser removido sob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica para obter o produto desejado XIII. XIII pode ser também elaborado, por exemplo, por alquilação, a outros compostos da invenção XIV.
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Ε tanto R9 quanto R10 são hidrogênio, a aqluilação seletiva da amina de cadeia lateral de LXI pode também ser exetutada por proteção da amina com um grupo de proteção padrão, tal como Boc, utilizando reagentes e condições visíveis àqueles versados na técnica para fornecer LXII (Esquema XXXVI). A amina protegida (LXII) é então tratada com um excesso (>2 equivalentes) de uma base, tal como, porém não limitado a, hidreto de sódio, em um solvente inerte apropriado, tal como dimetilformamida ou te-traidrofurano, seguido pelo agente de aquilação R9X para produzir a amina secundária protegida por Boc como o éster correspondente LXIII. Tipicamente, a reação é desenvolvida em temperaturas variando de - 20°C a 60°C durante 1 a 48 horas dependendo da reatividade do agente de alquilação. Agentes de alquilação típicos incluindo iodetos de alquila (tal como iodeto de metila), brometos de alquila e sulíonatos de alquila. O éster LXIII pode ser hidrolizado sob condições básicas para fornecer o ácido carboxílico correspondente LXIV. A hidrólise de éster pode ser conduzida por métodos familiares por aqueles versados na técnica, em particular, empregando-se uma base tal como um hidróxido de metal de ácali (por exemplo, hidróxi de sódio) ou carbonato de metal de álcali em um solvente adequado, tal como água, metanol, etanol, ou misturas de álcoois aquosas, em uma temperatura variando de 20°C a 100°C durante 1 a 48 horas. A remoção do grupo de proteção de amina sob condições visíveis por alguém versado na técnica fornece a amina secundária LXV. No caso onde o grupo de proteção é Boc, por exemplo, reagentes tais como com ácido trifluoroacético, opcionalmente com cloreto de metileno como co-solvente, ou ácido clorídrico em dioxano, podem ser usados para a desproteção.
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P" = Grupo de proteção.
Ocasionalmente, as aminas de cadeia lateral são insuficientemente reativas para adicionar eficientemente aos núcleos heterocíclicos (II ou X) sob as condições ilustradas nos Esquemas l-IV, particularmente quando A é C(R11), em que R11 é alcóxi. O núcleo pode ser ativado com respeito ao ataque nucleofílico pela adição de um ácido Lewis tal como, porém não limitado a, trioflureto de bóron, triacetoxiborato, e cloreto de lítio. O método preferido de ativação é descrito na Patente dos Estados Unidos 5,157,117. O núcleo de quinolona é tratado com triacetoxiborato, preparado in situ, em solvente tal como, porém não limitado a, ácido acético ou ácido propiônico e é aquecido durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 60°C e 120°C. O quinolinilborato de diacila (XV) é isolado por filtração após remoção do solvente. Esquema V ilustra este método preferido de ativação.
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Outro método preferido para ativar o núcleo heterocíclico com respeito ao ataque nucleofílico é ilustrado no Esquema XXXVII. Neste método, um ácido carboxílico de quilonona ou derivado de éster (isto é, composto II em que R é hidrogênio ou alquila inferior e L é um grupo de proteção) é tratado com eterato de trifluoreto de bóron, preferivelmente em um solvente adequado, tal como THF, durante uma hora a 48 horas em temperaturas variando de 0°C a 60°C. Após resfriamento, o produto LXVI pode ser precipitado da mistura de reação pela adição de um solvente adequado, tal como éter de dietila, e o quelato isolado por filtração do sólido resultante.
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Preparação precursora - Amina de cadeia lateral III
Esquema VI ilustra a síntese da amina de cadeia lateral III em que E é
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R7 e R8 são hidrogênio, e q é 1. Os alquilidenos trissubstituidos ou tetrassubstituídos XX podem ser preparados por uma olefinação Peterson, Wittig ou Wadsworth-Horner-Emmons de uma cetona apropriadamente substituída (XVI) em um solvente tal como, porém não limitado a, tetraidrofu-rano, dimetilsulfóxido, ou cloreto de metileno durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre -78°C a 120°C na presença de uma base tal como, porém não limitado a, lítio de n-butila, hidreto de sódio ou carbonato de potássio. O éster resultante (XVII) pode ser reduzido com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, metileno cloreto, ou tetraidrofuranodurante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XVIII, onde q = 1. A conversão do álcool XVIII ao grupo de proteção XIX, tal como, porém não limitado a, cloreto, brometo, mesilato ou tosilato sob condições padrão e removendo o grupo de proteção com uma amina apropriadamente substituída em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformami-da, dimetilsulfóxido, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C converte o álcool XVIII em uma amina XX. A remoção do grupo de proteção, P, sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a amina III, em que E é
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R7 e R8 são hidrogênio, e q é 1. Alternativamente, a substituição direta do álcool XVIII pode ser executada por meio de uma Reação Mitsuno-bu com ftalimida e azodicarboxilato de dialquila para fornecer XXI. A desproteção da ftalimida (XXI) com hidrazina em um solvente tal como metanol ou etanol fornece a amina (XX), em que R9 e R10 são hidrogênio. Métodos alternativos de desproteção incluem o tratamento com metilamina em metanol ou com 6N de ácido clorídrico. O grupo de proteção, P, pode ser removido XXI sob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica para fornecer uma amina V, em que R7 e R8 são hidrogênio e R9 e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo ftalimida.
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L é grupo de saída,
P é grupo de proteção.
Será visível para alguém versado na técnica que a conversão de cetona XVI em olefina XVII pode induzir a isômeros geométricos (Esquema VI), especificamente no caso onde XVI é assimétrico (isto é, o valor de m não é igual a n). Em tal caso, os isômeros geométricos podem ser separados por diversos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo recristalização seletiva, cromatografia instantânea, cromatografia líquida de alto desempenho, e os similares. Deve ser também visível que a separação pode ser obtida em vários estágios no processo sintético, incluindo em intermediários XVII, XVIII, XIX, ou XXI, ou alternativamente no estágio de produto final XX.
Esquema XXXVIII ilustra a síntese da amina de cadeia lateral LXX em que E é
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R5 é ciano, R7 e R8 são hidrogênio, e q é 1. Os alquilidenos te-trassubstituídos LXVII podem ser preparados por uma olefinação Wadswor-th-Horner-Emmons de uma cetona apropriadamente substituída (XVI) em um solvente tal como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dimetilsulfóxido, ou cloreto de metileno durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre -78°C a 120°C na presença de uma base tal como, porém não limitado a, lítio de n-butila, hidreto de sódio ou carbonato de potássio. Os brometos de alquenila substituída por ciano podem sofrer uma mudança de brometo-magnésio com i-PrMgBr em um solvente inerte, tal como THF, em temperaturas variando de -78°C a -20°C. As espécies de organomagnésio resultantes, como uma solução em um solvente adequado tal como THF, podem ser tratadas com um eletrófilo tal como formaldeído, opcionalmente estabilizado com bis(2,6-difenilfenóxido) de metilalumínio em um solvente adequado, tal como cloreto de metileno, durante 1 a 24 horas em temperaturas variando de -20°C a 37°C para fornecer o álcool LXVIII. A substituição direta do álcool LXVIII pode ser executada por meio de uma Reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato de dialquila para fornecer LXIX. A desproteção da ftalimida (LXIX) com hidrazina em um solvente tal como metanol ou etanol fornece uma amina (LXX), em que R9 e R10 são hidrogênio. Métodos alternativos de desproteção incluem tratamento com metilamina em metanol ou aquecendo com 6N de ácido clorídrico. O grupo de proteção, P, pode ser removido LXX sob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que R5 é ciano, R7 e R8 são hidrogênio e R9 e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo ftalimi-da.
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O grupo ciano do composto LXIX pode também ser convertido para alternar funcionalidades, tal como carbóxi ou alcoxicarbonila, para fornecer aminas LXXI ou LXXII (Esquema XXXIX). Por exemplo, hidrólise básica de nitrila LXIX com um hidróxido de metal de álcali, em um solvente adequado, tal como água, metanol, etanol, ou misturas de álcool aquosas, em uma temperatura variando de 20°C a 100°C durante 1 a 48 horas, seguido pela hidrólise acídica do grupo ftalamido, com, por exemplo, 6N de ácido clorídrico em uma temperatura variando de 60°C a 100°C durante 1 a 48 horas fornece o derivado de aminoácido correspondente LXXI onde R9 e R10 são hidrogênio. Alternativamente, a hidrólise acídica de nitrila LXIX com um ácido mineral na presença de um álcool em uma temperatura variando de 20°C a 200°C durante 30 minutos a 48 horas, opcionalmente sob irradiação por microondas, fornece o amino correspodente derivado de éster LXXII onde R9 e R10 são hidrogênio. Ácidos minerais adequados incluem , porém não são limitados a, ácido sulfúrico. Álcoois adequados incluem, porém não estão limitados a, etanol. Embora, o Esquema XXXIX ilustre a conversão de nitrila LXIX ao derivado de aminoácido LXXI e amino derivado de éster LXXII com o nitrogênio de anel ligado ao grupo de proteção, o nitrogênio de anel pode também ser ligado ao núcleo de quinolona ou naftiridina como no composto VIII enquanto executando as transformações acima.
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Esquema XXII ilustra a conversão de álcoois de Fórmula XVIII para os compostos de Fórmula III, em que E é alquenila (LVIII). Além disso, O esquema delinei a a síntese de compostos de Fórmula III, em que E é
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R7 e R8 são hidrogênio e R9 é acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila (LX). A oxidação de álcool XVIII com qualquer um dos diversos agentes de oxidação adequados, tal como periodinano Dess-Martin, o reagente Corey-Kim, ou o reagente Swern, fornece o adeído correspondente (LVI). O aldeído pode ser submetido a uma reação de olefinação promovida pela base, tal como, porém não limitado a, reação Wittig para fornecer LVII, em que Rc é hidrogênio ou alquila. A remoção do grupo de proteção, P, de LVII sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece amina III, em que E é alquenila (LVIII). Esquema XX também ilustra a conversão de álcoois de Fórmula XVIII em composto de Fórmula III, em que E é
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R7 e R8 são hidrogênio, e R9 é acila, alcoxicarbonila, ou sulfonila (LX). A reação de álcool XVIII com um agente de acilação na presença de uma base de amina, tal como piridina, em um solvente inerte tal como diclo-rometano, tetraidroíurano ou tolueno em temperaturas variando de -20⍛C a 60⍛C durante 1-48 horas fornece compostos de Fórmula III, em que E é
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R7 e R8 são hidrogênio e R9 é acila (LIX). Agentes de acilação incluem haletos de ácido, anidridos de ácido, e ácidos na presença de um agente de ativação tal como dicicloexilcarbodiimida, EDCI, BOP-CI, BOP, PyBOP, e os similares. Álcoois de Fórmula XVIII podem ser convertidos em compostos de Fórmula III, em que E é
Figure img0034
R7 e R8 são hidrogênio e R9 é alcoxicarbonila (LIX) por reação com um agente de carbonilação na presença de uma base de amina, tal como piridina, em um solvente inerte tal como diclorometano, tetraidrofurano ou tolueno em temperaturas variando de -20⍛C a 60⍛C durante 1 a 48 horas. Os agentes de carbonilação incluem cloroformiatos, fluoroformiatos, azido-formiatos, e pirocarbonatos. Álcoois de Fórmula XVIII podem ser convertidos em compostos de Fórmula III, em que E é
Figure img0035
R7 e R8 são hidrogênio e R9 é sulfonila (LIX) por reação com um cloreto de sulfonila ou anidrido sulfônico na presença de uma base de amina, tal como piridina, em um solvente inerte tal como diclorometano, tetraidrofurano ou tolueno em temperaturas variando de -20⍛C a 60⍛C durante 1 a 48 horas. A remoção do grupo de proteção, P, de LIX sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a amina III, em que E é
Figure img0036
R7 e R8 são hidrogênio, e R9 é acila, alcoxicarbonila, ou sulfoni- la(LX).
Figure img0037
Esquema VII illustra uma conversão direta de cetona XVI em o-lefina XX empregando-se uma reação de olefinação promovida pela base tal como, porém não limitado aos, Procedimentso de olefinação, Wadsworth-Horner-Emmons, ou Peterson. Alternativamente, a amina XX pode ser preparada por um procedimento de metátese de olefina terminal XXII empregando uma amina apropriadamente substituída XXIII. A remoção do grupo de proteção, P, de XX sob condições padrão conhecidos por aqueles versados na técnica fornece a amina III, em que E é
Figure img0038
e R7 e R8 são hidrogênio.
Figure img0039
O Esquema VIII ilustra a hidroxilação de XXIV com dióxido de selênio para fornecer o álcool alílico XXV. A transformação é realizada em um solvente tal como, porém não limitado a, cloreto de metileno, tolueno ou tetraidrofurano em uma temperatura entre 25°C e 150°C, opcionalmente na presença de um co-oxidante tal como hidroxiperóxido de terc-butila. A remoção do grupo de proteção, P, de XXV sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a amina III, onde E é
Figure img0040
e um de R6 é hidróxi.
Figure img0041
O Esquema IX ilustra a preparação de composto de carbonila α,β-insaturada XXVI, onde R7 é como previamente definido, empregando-se um procedimento de olefinação Peterson, Wittig ou Wadsworth-Horner-Emmons de uma cetona apropriadamente substituída (XVI) em um solvente tal como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dimetilsulfóxido, ou cloreto de metileno durante de 1 a 24 horas em uma temperatura entre -78°C a 120°C na presença de uma base tal como, porém não limitada a, n-butil lítio, hidreto de sódio ou carbonato de potássio. O composto carbonila resultante (XXVI) pode ser reduzido com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XXVII. Alternativamente, o composto de carbonila pode sofrer adição nucleofílica com um agente organometálico apropriadamente substituído (R8M, onde M é um metal), tal como uma espécie de organolítio ou um reagente Grignard, para fornecer o álcool correspondente XXVII, onde R8 é alquila. Os solventes adequados para a última transformação incluem, éter de dietila, tetraidrofurano, ou tolueno, em temperaturas variando de -78°C a 20°C durante 30 minutos a 48 horas. Onde um de R7 ou R8 são hidrogênio, convertendo a funcionalidade do álcool em XXVII em um grupo de saída, tal como, porém não limitado a, brometo, mesilato ou tosilato como em XXVIII sob condições padrão e removendo o grupo de saída com uma amina apropriadamente substituída em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou tetraidrofurano durante de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C converte o álcool XXVII em uma amina XXX. A remoção do grupo de proteção, P, de XXX sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a amina III, em que E é
Figure img0042
um de R7 e R8 é hidrogênio. Alternativamente, onde um de R7 or R8 é hidrogênio, a substituição direta do álcool XXVII pode ser realizada por meio de uma reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato de dialquila seguido por desproteção da ftalimida com hidrazina em um solvente tal como metanol e etanol para fornecer a amina XXX. O grupo de proteção, P, pode ser removido de XXIX sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que R8 é hidrogênio e R9 e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo de ftalimida.
Figure img0043
L é um Grupo de saída
P é um Grupo de Proteção
O Esquema X representa a preparação de XXXVI, em que R5 é halogênio. Alquilidenos XXXI, em que R5 é hidrogênio, pode ser hhalogena-do com um agente de halogenação apropriado tal como, porém não limitado a, 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona, 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-diidro-2-benziodoxol-3(1H)-ona e um brometo de tetraalquilamônio, ou cloreto tionila para fornecer XXXII. Alquilideno XXXII pode ser reduzido com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XXXIII. Alternativamente, o composto de carbonila pode sofrer adição nu-cleofílica com um agente organometálico apropriadamente substituído, tal como uma espécie de organolítio ou um reagente Grignard, para fornecer o álcool correspondente XXXIII, onde R8 é alquila. Os solventes adequados para a última transformação incluem, éter de dietila, tetraidrofurano, ou tolueno, em temperaturas variando de -78°C a 20°C durante 30 minutos a 48 horas. Onde um de R7 ou R8 é hidrogênio, convertendo a funcionalidade do álcool em XXXIII em um grupo de saída, tal como, porém não limitado a, brometo, mesilato ou tosilato como em XXXIV sob condições padrão e removendo o grupo de saída com um amina apropriadamente substituída em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C converte XXXIV em uma amina XXXVI. A remoção do grupo de proteção, P, de XXXVI sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a amina III, onde E é
Figure img0044
um de R7 e R8 é hidrogênio. Alternativamente, onde um de R7 ou R8 é hidrogênio, a substituição direta do álcool XXXIII pode ser realizada por meio de uma reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato de dialquila seguido por desproteção da ftalimida com hidrazina em um solvente tal como metanol e etanol para fornecer a amina XXXVI. O grupo de proteção, P, pode ser removido de XXXV sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que R8 é hidrogênio e R9 e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo de ftalimida.
Figure img0045
Esquema XI ilustra a síntese da amina de cadeia lateral III em que E é
Figure img0046
R7 e R8 são hidrogênio e R5 é alquila de cadeia ramificada ou substituída. No Esquema XI, composto de carbonila halogenada XXXVII, em que Ra é hidrogênio ou alquila, pode ser preparado de uma maneira similar ao composto de carbonila halogenada XXXII. Composto de carbonila XXXVII, em que Ra é hidrogênio ou alquila, pode ser reduzido com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietil-boroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XXXVIII no qual Ra é hidrogênio ou alquila, um de Rb é hidrogênio, e o outro Rb é hidroxila. Alternativamente, o composto de carbonila XXXVII, em que Ra é alquila, pode sofrer adição nucleofílica com um agente organometálico substituído apropriado, tal como uma espécie de organolítio ou um agente Grignard, para fornecer o álcool correspondente XXXVIII no qual Ra é alquila, um de Rb é alquila, e o outro Rb é hidroxila. Finalmente, o composto de carbonila XXXVII, em que Ra é hidrogênio ou alquila, ou álcool XXXVIII, em que Ra é hidrogênio ou alquila, um de Rb é hidrogênio, e o outro Rb é hidroxila, pode ser fluorado empregando-se um agente de fluoração nucleofílico, tal como porém não limitado a, (N-etiletanaminato)trifluoroenxofre (DAST) ou trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxoflúor), em um solvente adequado, tal como cloreto de metileno, durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 60°C para fornecer XXXVIII, em que no caso do composto de carbonila XXXVII como substrato, Ra é hidrogênio ou alquila e Rb é flúor, e em que no caso do álcool XXXVIII como substrato, Ra é hidrogênio ou alquila, um de Rb é hidrogênio, e o outro Rb é flúor. Alquileno hhalogenado XXXVIII pode ser carbonilado na presença de um catalisador de metal de transição, tal como porém não limitado a acetato de paládio, dicarbonil-bis(trifenilfosfina)níquel, ou tetracis(trifenilfosfina)paládio, sob uma atmosfera de monóxido de carbono na presença de um segundo aditivo tal como metanol, opcionalmente como solvente, ou em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilsufóxido ou tetraidrofurano, durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer éster XXXIX. XXXIX pode ser reduzido com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto de metileno, ou te-traidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XL, onde q = 1. Convertendo o álcool XL no grupo de saída XLI, tal como, porém não limitado a, brometo, mesilato ou tosilato, sob condições padrão e removendo o grupo de saída com uma amina substituída apropriadamente em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsufóxido, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C converte o álcool XL em uma amina XLIII. Remoção do grupo de proteção, P, de XLIII sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica forneceu amina III, em que E é
Figure img0047
R7 e R8 são hidrogênio e R5 é CRaRaRb. Alternativamente, a substituição direta do álcool XL pode ser realizada por meio de uma reação Mitsunobu com ftalimida e azodicarboxilato de dialquila para fornecer XLII. A desproteção da ftalimida XLII com hidrazina em um solvente tal como metanol ou etanol forneceu a amina XLIII. O grupo de proteção, P, pode ser removido de XLII sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que R7 e R8 são hidrogênio, R9 e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo de ftalimida, e R5 é CRaRaRb.
Figure img0048
Esquema XII ilustra a síntese da amina de cadeia lateral III em que E é
Figure img0049
um de R7 ou R8 é hidrogênio e o outro é alquila, R5 é alquila substituída ou cadeia ramificada, e q é 1. Composto XXXVIII, preparado como descrito acima, pode ser carbonilado na presença de um catalisador de metal de transição, tal como porém não limitado a, acetato de paládio, dicar-bonilbis(trifeniIfosfina)níquel, ou tetracis(trifenilfosfina)paládio, sob uma atmosfera de monóxido de carbono na presença de um agente organometálico R7M, em que R7 é definido anteriormente e inclui reagentes tais como tributil-tinidreto ou agentes de índio de alquila (Organic Letters 2003, 5(7), 1103-1106), em um solvente tal como, porém não limitado a, metanol, dimetilsufó-xido, ou tetraidrofurano durante 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer XLIV, onde R7 é como anteriormente definido. Composto de carbonila XLIV pode ser reduzido com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer o álcool correspondente XLV. Alternativamente, o composto de carbonila pode sofrer adição nucleofílica com um agente organometálico substituído apropriadamente, tal como uma espécie de organolítio ou um agente Grignard, para fornecer o álcool correspondente XLV, onde R8 é alquila, solventes adequados para as últimas transformações, éter de dietila, tetraidrofurano, ou tolueno, em temperaturas variando de -78°C a 20°C durante cerca de 30 minutos a 48 horas. Onde um de R7 ou R8 são hidrogênio, convertendo o álcool funcionalmente em XLV em um grupo de saída, tal como, porém não limitado a, brometo, mesilato ou tosilato como em XLVI sob condições padrão e deslocando o grupo de saída com uma amina substituída apropriadamente em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsufóxido, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C converte o álcool XLV em uma amina XLVIII. Remoção do grupo de proteção, P, de XLVIII sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica forneceu amina III, em que E é
Figure img0050
um de R7 e R8 é hidrogênio e o outro é alquila, R5 é alquila substituída ou cadeia ramificada, e q é 1. Alternativamente, onde um de R7 ou R8 é hidrogênio, a substituição direta do álcool XLV pode ser realizada por meio de uma reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato de dialquila seguido de desproteção da ftalimida com hidrazina em um solvente tal como metanol ou etanol para fornecer amina XLVIII. O grupo de proteção, P, pode ser removido de XLVIII sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer a amina V, em que um de R7 e R8 é hidrogênio e o outro é alquila, R9 e P" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo de ftalimida, R5 é alquila substituída ou cadeia ramificada, e q é 1.
Figure img0051
O esquema XIII ilustra a conversão de cetona XVIa em olefina LIII usando um protocolo de anulação Robinson de vinilsilano Stork-Jung promovido por uma base (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 9123). A condensação de cetona XVIa com iodeto de alila XLIX , em que Rc é um grupo de alquila e P’ é um grupo de proteção de hidróxi, (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 9123) forneceu cetona alquilada L. Epoxidação de cetona L com agentes de epoxidação tal como, porém não limitado a, dioxirano de dimetila ou ácido m-cloroferbenzóico, forneceu oxirano LI. Protodesililação de LI com agentes tais como, porém não limitado a, fluoreto de tetra-n-butilamônia ou po-li(fluoreto de hidrogênio) de piridínio e ácido aquoso, com anel de epóxido abertura de concomitante forneceu cetona Lll. A anulação de anel de Lll pode ser realizada por tratamento de Lll com uma base, tal como porém não limitado a, metóxido de sódio para fornecer Llll. A acetona α,β-instaurada LIII pode ser reduzida com um agente de redução tal como, porém não limitado a, hidreto de diisobutilalumínio, trietilboroidreto de lítio ou boroidreto de sódio em um solvente tal como, porém não limitado a, tolueno, cloreto de metileno, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C para fornecer, seguindo remoção do grupo de proteção de hidróxi, o álcool correspondente LIV, em que um de R12 é hidrogênio e o outro R12 é hidróxi. Alternativamente, Llll pode sofrer adição nucleofílica com um agente organometálico substituído apropriadamente, tal como uma espécie de organolítio ou um agente Grignard, para fornecer, seguindo remoção do grupo de proteção de hidróxi, o álcool correspondente LIV, onde um de R12 é alquila e o outro R12 é hidróxi. Os solventes adequados para as últimas transformações, éter de dietila, tetraidrofurano, ou tolueno, em temperaturas variando de -78°C a 20°C durante cerca de 30 minutos a 48 horas. Finalmente, o composto de carbonila Llll, pode ser fluorado empregando-se um agente de fluoração nucleofílico, tal como porém não limitado a, (N-etiletanaminato)trifluoroenxofre (DAST) ou trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxoflúor), em um solvente adequado, tal como cloreto de metileno, durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 60°C para fornecer, seguindo remoção do grupo de proteção de hidróxi, álcool LIV, quando R12 é flúor.
Figure img0052
Álcool LIV pode ser convertido ao grupo de saída, tal como, porém não limitado a, brometo, mesilato ou tosilato sob condições padrão. Deslocamento do grupo de saída com uma amina substituída apropriadamente em um solvente tal como, porém não limitado a, dimetilformamida, dimetilsufóxido, ou tetraidrofurano durante cerca de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 120°C converte LIV na amina LV. Remoção do grupo de proteção, P, de LV sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica forneceu a amina secundária correspondente III, em que E é
Figure img0053
R7 e R8 são hidrogênio, e R5 e R6 ligam-se para formar um anel carboxílico de 6 membros, e q é 1.
Alternativamente, a substituição direta do grupo de hidroxila de álcool LIV pode ser realizada por meio de uma reação Mitsunobu com ftalimida e um azodicarboxilato de dialquila, seguido por desproteção da ftalimida com hidrazina em um solvente tal como metanol ou etanol, para fornecer a amina LV, em que R9 e R10 são hidrogênio.
Seção Experimental Preparação precursora - Núcleos Heterocíclicos
Todos os núcleos heterocíclicos tais como ácido 1-ciclopropil- 1,4- diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, ácido 7-cloro-1- ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridína-3-carboxílico, ácido 9,10-diflúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carbo-xílico, ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftiridina-3- carboxílico, ácido carboxílíco de 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina, ácido carboxílíco de 1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropi]l-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina, ácido 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinin-8-cloro-6,7-diflúor-1,4-diidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico e ácido 1-ciclopropil- 1,4- diidro-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico foram preparados de acordo com métodos de literatura (veja acima a descrição acerca de procedimentos gerais para preparação de núcleos heterocíclicos) ou foram adquiridos de fontes comerciais.
Preparação precursora A - Preparação de Boratos de Quinolinila de Diacila
Figure img0054
 Composto 19 (Fórmula XV: L = F, A = C-OMe, R1 = Ciclopropila, R2 = H, R3 = F, R4 =H )
Os boratos de quinolinila de diacila foram preparados pelo procedimento reportado na Patente dos Estados Unidos 5,157,117. Uma mistura de ácido bórico (2,4 g, 38,7 mmols), anidrido acético (13,8 mL, 146 mmols) e cloreto de zinco (52 mg, 0,38 mmol) foi aquecida para 110°C durante 1,5 hora, tratada com ácido acético (51 ml_) e foi deixada agitar mais uma hora a 110°C. A mistura resultante foi deixada resfriar até a 60°C, tratada com ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (18) (7,3 g, 25,9 mmols) e ácido acético (26 mL). A solução resultante foi aquecida para 60°C durante 5 horas, resfriada até a temperatura ambiente, e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com água (50 mL) e o sólido foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com água (3 x 50 mL), e seco para fornecer o composto do título como um sólido branco, que foi usado como tal na seguinte reação.
O mesmo procedimento como acima foi usado converte cada dos respectivos ácidos carboxílicos heterocíclicos listados na Tabela 2 no derivado de diacilborato correspondente (17, 21, 23, e 83).
Figure img0055
Preparação precursora C - Preparação de Boratos de Quinolinila de Difluoro
Figure img0056
 Éster de difluoroborato de ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (223).
Ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo- quinolina-3-carboxílico (18) (10,08 g; 34,14 mmols) e eterato de trifluoreto (30 ml_; 236 mmols) em THF anidroso (150 mL) foram aquecidos em temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 36 horas. Após resfriamento, éter (250 mL) foi adicionado. O sólido branco resultante foi coletado por filtração, lavado com éter e seco para fornecer éster de difluoroborato de ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (223) como um sólido branco (7,29 g; 63% de rendimento). MS 344 (M + H).
Figure img0057
Éster de difluoroborato de ácido carboxílíco de 1-Ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina (224),
Este foi preparado de maneira análoga ao éster de difluoro borato de ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (223) porém partindo com ácido carboxílíco de 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina (preparado como descrito em Bioorganic e Medicinal Chemistry 1995, 3, 1699) para fornecer (224) como um pó branco (58%). MS 328 (M + H).
Figure img0058
Éster de difluoroborato de ácido 1-[(1R,2S)-2-Fluorociclopropil1-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (225).
Este foi preparado de uma maneira análoga ao éster de difluoroborato de ácido 1-ciclopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-8-metóxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (223) porém partindo com ácido carboxílico de 1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropi]l-1,4-diidro-6,7-diflúor-5-metil-4-oxo-quinolina (preparado como descrito em WO 01/072738) para fornecer (225) como um sólido cinza (49%). MS 362 (M + H).
Preparação Precursora B - Cadeia Lateral III
Figure img0059
 Composto 27 do Esquema XIV:
4-(2-etóxi-2-oxoetilideno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (24) foi preparada de acordo com o procedimento descrito em Sato e outros Heterocicles, 2001, 54, 747.
4-(2-hidroxietildeno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (25) foi preparada de acordo com o procedimento descrito em Sato e outros Heterocicles, 2001, 54, 747.
4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilideno]-piperidinil-1-carboxilato de t-butila (26) foi preparada por um procedimento adaptado de Synthesis 1995, 756. Uma solução de 25 (250 mg, 1,10 mmol), ftalimida (208 mg, 1,40 mmol), e trifenilfosfina (366 mg, 1,40 mmol) em THF seco (10 mL) foi tratado com azodicarboxilato de dietila (0,25 mL, 1,40 mmol) adicionado por meio de seringa no escuro sob nitrogênio. Após 5 horas, a mistura de reação foi tratada com água (10 mL), diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com 10% de bicarbonato de sódio aquoso (2 x 25 mL), e seca (MgSO4). Purificação por cromatografa flash (0-30% de acetato/hexanos de etila) forneceu o composto do título (389 mg, 78%) como uma espuma branca. MS 357 (M+H).
Trifluoroacetato de 4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-inetilideno1-1- piperidina (27). Uma solução de 26 (380 mg, 1,03 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (50 mL) e foi tratada com ácido trifluoroacético (1 mL) em temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título 27 (363 mg, 100%) como um óleo. MS 257 (M+H).
1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona foi reagida com cada um dos respectivos fosfonoacetatos listados na Tabela 3, e os produtos submetidos aos procedimentos análogos como na síntese do 27, para preparar o álcool correspondente (28-30, 84) e as aminas derivadas (31-33, 85).
Figure img0060
Figure img0061
Compostos E-232, E-233, e Z-233 do Esquema XL: 3-(1-flúor-2-etóxi-2-oxoetilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (E/Z)-t-butila (226; R5 = F).
Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 24 exceto que, 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinona foi preparado no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona e 2-fluorofosfonoacetato de trie-tila foi preparada no lugar de 2-clorofosfonoacetato de trietila. MS 310 (M+Na).
3-(1-cloro-2-etóxi-2-oxoetilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (E/Z)-t-butila (227; R5 = Cl).
Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 24 exceto que, 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinona foi preparada no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona. MS 326 (M+Na).
3-(1-cloro-2-hidroxietildeno)-piperidinil-1-carboxilato de (E/Z)-t-butila (E-229 e Z-229; R5 = Cl).
Uma solução de 1,0 M de DIBAL-H em tolueno (8,2 mL, 8,23 mmols) foi adicionada a uma solução de 227 (1,0 g, 3,29 mmols) em tetrai-drofurano (10 mL) a -78°C sob nitrogênio e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 5 horas, em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. 0,5 M de solução de Rochelle’s (40 mL) e EtOAc (80 mL) foi adicionada à reação a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após separação de fase, a camada orgânica foi concentrada. Os isômeros E/Z foram separados por cromatografia instantânea (0-40% de acetato/hexanos de etila) para fornecer E-229 [200 mg, 23%, MS 284 (M+Na)] como um óleo amarelo e Z-229 [250 mg, 29%, MS 284 (M+Na)] como um sólido branco.
3-(1-flúor-2-hidroxietildeno)-piperidinil-1-carboxilato de (E)-t-butila (E-228; R5 =F).
Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito acima exceto que, 226 foi preparado no lugar de 227. MS 268 (M+Na). Embora que Z-228 tenha sido presente na mistura de reação bruta, ele não foi isolado na forma pura por cromatografia instantânea.
3-[1-Flúor-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilideno]-piperidinil-1-carboxilato de (E)-t-butila (E-230; R5 = F).
Este foi preparado por um procedimento similar à síntese do 26 exceto que, E-228 foi preparado no lugar de 25. MS 397 (M+Na).
3-[1-Cloro-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilideno]-piperidinil-1-carboxilato de(E)-t-butila (E-231; R5 = Cl).
Este foi preparado por um procedimento similar à síntese do 26 exceto que, E-229 foi preparado no lugar de 25. MS 413 (M+Na).
3-[1-Cloro-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilideno1-piperidinil-1-carboxilato de (Z)-t-butila (Z-231; R5 = Cl).
Este foi preparado por um procedimento similar à síntese do 26 exceto que, Z-229 foi preparado no lugar de 25. MS 413 (M+Na).
Trifluoroacetato de (E)-3-[1-flúor-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-in-etilidenol-piperidina (E-232; R5 = F).
Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 135 exceto que, E-230 foi preparado no lugar de 133. MS 275 (M+H).
Trifluoroacetato de (E)-3-[1-cloro-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilidenol-piperidina (E-233; R5 = Cl).
Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 135 exceto que, E-231 foi preparado no lugar de 133. MS 291 (M+H).
Trifluoroacetato de (Z)-3-[1-cloro-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-etilidenol-piperidina (Z-233; R5 = CI).
Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 135 exceto que, Z-231 foi preparado no lugar de 133. MS 291 (M+H).
Figure img0062
Compostos Z-238 e E-238 do Esquema XLI: 3-(1-etóxi-1-oxo-2-propilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (Z)-t-butila (Z-234) e 3-(1-etóxi-1-oxo-2-propilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (E)-t-butila (E-234).
Ao hidreto de sódio (1,10 g, mmol) (60% em óleo) em tetraidrofurano (50 mL) a 0°C foi adicionado trietil-2-fosfonopropionato (7,00 mL, 32,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada durante 20 minutos depois que carboxilato de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperdinona (5.00 g, mmol) foi adicionado e agitado mais 5 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, diluída com NaHCO3 aquoso meio saturado (200 mL) e extraída com acetato de etila (6 X 40 mL). Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2S04, concentrados e cromatografados em sílica-gel empregando-se 10% de acetato/hexanos de etila como eluente. Os isômeros geométricos foram isolados como óleos claros. A reação forneceu 1,66 g (23%) do isômero Rf E-superior e 3,71 g (50%) do isômero Rf Z inferior. Ambos: MS 284 (M+H).
3-(1-hidróxi-2-propilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (Z)-t-butila (Z-235).
Ao Z-234 da reação acima (0,4982 g, 1,758 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) a -78°C foi adicionado DIBAL (4,0 mL, 1,0 M em tolueno). A mistura foi agitada durante 5 horas a -78°C e em seguida 30 minutos em temperatura ambiente. Após concentrar e resfriar até a 0°C, 0,5M de Sal Rochelle’s aquoso (50 mL) e acetato de etila (20 mL) foram adicionados e a mistura agitada durante 3 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 X 20 mL), seca sobre Na2S04, concentrada e cromatografada em sílica-gel com 30% de acetato/hexanos de etila como eluente. O produto foi obtido como um óleo claro (0,3163 g, 74% de rendimento). MS 242 (M+H).
3-(1-Cloro-2-propilideno)-piperidinil-1-carboxilato de (Z)-t-butila (Z-236).
Ao Z-235 da reação acima (0,1607 g, 0,6658 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmols) e em seguida cloreto de metanossulfonila (0,08 mL, 1,0 mmol), e a mistura de reação agitada durante duas horas. Esta mistura foi tratada com NH4CI aquoso saturado, extraída com CH2CI2 (4X7 mL), seca sobre Na2SO4, concentrada, e cromatografada em sílica-gel (0-100% de gradiente de acetato/hexanos de etila como eluente) para fornecer 0,1118 g (65%) de um óleo claro. MS 260 (M+H).
3-[1-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-propilideno1-piperidinil-1-carboxilato de (Z)-t-butila (Z-237).
Ao Z-236 da reação acima (0,0859 g, 0,331 mmol) em dimetil-formamida (3 mL) foi adicionado ftalmida de potássio (0,075g, 4,0 mmols). A mistura foi agitada durante 3 dias a 50°C. Água (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados e a mistura foi extraída com CH2CI2 (4X8 mL), seca sobre Na2SO4, concentrada, e cromatografada em silica-gel (0-40% de gradiente de acetato/hexanos de etila como eluente) para fornecer Z-237 como um sólido branco (0,0459 g, 38%). MS 371 (M+H).
(Z)-3-[1-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-propilideno]-piperidinil-1-carboxilato (Z-238).
Este foi preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 135 exceto que, Z-237 foi preparado no lugar de 133. MS 271 (M+H).
(E)-3-[1-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-propilideno]-piperidinil-1-carboxilato (E-238).
Este isômero geométrico foi preparado de E-234 atrvés de uma série análoga de reações como para a convensão de Z-234 para Z-238. MS 271 (M+H).
Figure img0063
Éster de dietila de ácido (2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-fosfônico (86; Esquema XXIII) foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Murphy e outros Chemical Communications 1996, 6, 737-8.
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-oxo-diidrofuran-3-ilideno)piperidina-1-carboxílico (87; Esauema XXIII) foi preparado por um procedimento análogo àquele descrito em Sato e outros Heterocicles, 2001, 54, 747; MS = 267 (M + H).
Figure img0064
Éster de terc-butila de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (88; Esquema XXIV) foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Vice e outros J. Org. Chem. 2001, 66, 2487-2492.
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-etóxi-1-flúor-2-oxoetilideno1-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxílico (89; Esquema XXIV) foi preparado por um procedimento análogo àquele descrito em Sato e outros Heterocicles, 2001, 54, 747.
Figure img0065
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-etoxicarbonil-but-3-enilideno)piperidina-1-carboxílico (90: Esauema XXV). Uma poupa de hidreto de sódio (1,50 g, 37,6 mmols) em THF (100 mL) a 0°C sob nitrogênio foi cuidadosamente tratada com fosfonoacetato de trietila (8,12 mL, 37,6 mmols) por meio de uma seringa. Após 30 minutos, a mistura de reação foi tratada com brometo de alila (3,3 mL, 37,6 mmols) e a mistura de reação foi deixada aquecer para 25°C durante 12 horas. A mistura de reação foi reesfriada para 0°C, tratada com hidreto de sódio (1,50 g, 37,6 mmols), e a lama fluida resultante foi deixada agitar durante 30 minutos a 0°C. Uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona (5,0 g, 25 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado por meio de uma cânula durante 10 minutos e a solução resultante foi deixada aquecer para 25°C durante 12 horas. A reação foi extinta pela adição de 15% de bicarbonato de sódio aquoso (50 mL) e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com 15% de bicarbonato de sódio aquoso (2 x 100mL), e concentrada a vácuo. Purificação por cromato-grafia (0-50% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,93g, 25%) como um óleo amarelo: MS (M+H) = 310.
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-etoxicarbonil-3-metil-but-3-enilideno)piperidina-1-carboxílico (91; Esquema XXV) foi preparado de acordo com o procedimento descrito para 90 exceto cloreto de metilalila foi usado no lugar de brometo de alila.
Figure img0066
Éster de etila de ácido (1-benzil-piperidin-4-ilideno)bromoacético (92; Esquema XXVI). Uma poupa de hidreto de sódio (1,50 g, 37,6 mmols) em THF (100 mL) a 0°C sob nitrogênio foi cuidadosamente tratada com fos-fonoacetato de trietila (8,12 mL, 37,6 mmols) por meio de uma seringa. Após 30 minutos, a mistura de reação foi tratada com bromino (1,95 mL, 37,6 mmols) por meio de um funil gotejante durante 10 minutos e a mistura de reação foi deixada agitar durante 3 horas. A mistura de reação foi tratada com hidreto de sódio (1,50 g, 37,6 mmols) e a pasta fluida resultante foi deixada agitar durante 30 minutos a 0°C. Uma solução de 1-benzilpiperidin-4-ona (5,0 g, 25 mmols) em THF (50 mL) foi adicionada por meio de uma cânula durante 10 minutos e a solução resultante foi deixada aquecer para 25°C durante 12 horas. A reação foi extinta pela adição de 15% de bicarbonato de sódio aquoso (50 mL) e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com 15% de bicarbonato de sódio aquoso (2 x 100mL), e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia (0-50% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (6,35g, 74%) como um óleo laranja vermelha: MS (M+=H) = 339.
Os álcoois listados na Tabela 6 foram preparados de uma maneira similar como descrito para 4-(2-hidroxietildeno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (25), exceto o carboxilato de etileno correspondente foi usado no lugar de 4-(2-etóxi-2-oxoetilideno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (24).
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Trifluoroacetato de 2-piperidin-4-ilideno-etanol (103; Esquema XXVII)· Uma solução de 25 (191 mg, 0,5 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2(10 mL) e foi tratada com ácido trifluoroacético (0,5 mL) em temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (64 mg, 100%) como um óleo. MS 129 (M+H).
Trifluoroacetato de 2-piperidin-4-ilideno-propan-1-ol (105: Esquema XXVII) foi preparado de acordo com o procedimento descrito para 103 exceto 29 foi usado. MS 142 (M+H).
Trifluoroacetato de 2-flúor-2-piperidin-4-ilideno-etanol (104: Esquema XXVII) foi preparado de acordo com o procedimento descrito para 103 exceto 28 foi usado. MS 146 (M+H).
Figure img0070
4-(2-etoxicarbonilóxi-1-fluoroetilideno)piperidina-1-carboxilato de f-butila (106; Esquema XXVIII). Ao álcool 28 (0,5064 g, 2,064 mmols) em CH2CI2 (10 mL) em RT foi adicionado piridina (0,23 mL, 2,8 mmols) e em seguida cloroformiato de etila (0,22 mL, 2,2 mmols). Após agitar durante a noite, NH4CI aquoso saturado (10 mL) foi adicionado e a mistura extraída com CH2CI2 (5 X 10 mL), seca sobre Na2SO4, concentrada e cromatografada em sílica (20% de EtOAc/hexano como eluente) para fornecer o composto do título 106 (0,4546 g, 69%) como um óleo claro. MS 318 (M + H).
4-(2-etoxicarbonilóxi-1-flúor-etilideno)-piperidina (107; Esquema XXVIII). Ao composto 106 (0,1787 g, 0,5631 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado TFA (0,56 mL, 7,3 mmols) e a mistura agitada durante 3 horas depois que todos os materiais voláteis foram removidos a vácuo para fornecer o composto do título bruto, que foi usado sem outra purificação. MS 218 (M + H).
Figure img0071
4-(1-cloro-2-oxoetilideno)-piperidina-1-carboxilato de t-butila (108; Esquema XXIX)
Ao álcool 30 (6,01 g, 23,0 mmols) em CH2CI2 em RT e aberto ao ar foi adicionado o reagente Dess-Martin (21,17g, 49,9 mmols) e a mistura de reação agitada durante a noite depois que a mistura foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (60 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (3 X 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e cromatografada em sílica (25% de EtOAc/hexano como eluente) para fornecer o composto do título 108 (5,22 g, 88%) como um sólido cristalino branco. MS 260 (M + H).
4-(1-cloro-2-propenilideno)piperidina-1-carboxilato de t-butila (109; Esauema XXIX)
Brometo de metiltrifenilfosfônio (5,51 g, 15,4 mmols) em THF (40 mL) a 0°C foi tratada com bis(trimetilsilil)amida de sódio (15,4 mL, 1,0 M em THF) e agitada durante 20 minutos depois que o composto 108 (2,05 g, 7,89 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado por meio de cânula e a mistura agitada durante 3 horas, aquecendo para RT. A mistura foi extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com E-tOAc (6 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e cromatografadas em sílica (eluição de gradiente com 0-10% MeOH/ CH2CI2) para fornecer o composto do título 109 (1,94 g, 96%) como um sólido cristalino branco. MS 258 (M + H).
Sal de TFA de 4-(1-cloro-2-propenilideno)piperidina (110; Esquema XXIX) para o composto 109 (0,1415 g, 0,5489 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado TFA (0,55 mL, 7,1 mmols) e a mistura agitada durante 3 horas depois que todos os materiais voláteis foram removidos a vácuo. O composto do título bruto desse modo obtido foi usado sem outra purificação. MS 158 (M + H).
As aminas protegidas listadas na Tabela 7 foram preparadas de uma maneira similar como descrito para 4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilideno1-piperidinil-1-carboxilato de t-butila (26). exceto o álcool correspondente foi usado no lugar de 4-(2-hidroxietildeno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (25).
Figure img0072
Figure img0073
As aminas listadas na Tabela 8 foram preparadas de uma maneira similar como descrito para trifluoroacetato de 4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilideno]-1-piperidina (27), exceto a amina protegida correspondente foi usada no lugar de 4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilideno]-piperidinil-1-carboxilato de t-butila (26).
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Hidrocloreto de 2-(2-bromo-2-piperidin-4-ilideniletil)isoindol-1,3-diona (120: Esquema XXX). Uma mistura de 102 (0,50 g, 1,17 mmol) e cloro-formiato de 1-cloroetila (0,7 mL, 6,2 mmols) em dicloroetano (10 mL) foi aquecida até a temperatura de refluxo durante duas horas. A solução resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL) e aquecido até a temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo para fornecer um sólido branco. O resíduo foi lavado com éter de dietila (2x) e seco para fornecer o composto do título (432 mg, 100%) como um óleo laranja. MS 336 (M + H).
Compostos Z-37 e E-37 do Esquema XV:
Cloro(1-benzil-3-pirolidinilideno)acetato de (E/Z)-etila (34). Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 24 exceto que, 1-benzil-pirolidin-3-ona foi preparado no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona e 2-clorofosfonoacetato de trietila foi preparado no lugar de trie-tila fosfonoacetato. MS 280 (M + H).
(E/Z)-2-(1-benzil-3-pirolidinilideno)-2-cloroetanol (35). Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 25 exceto que, 34 foi preparado no lugar de 24. MS 283 (M + H).
Figure img0077
(E/Z)-2-[2-(1-benzil-3-pirolidinilideno)-2-cloroetil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (E-36 e Z-36).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26 exceto que, 35 (1,58g) foi preparado no lugar de 25. Os isômeros E/Z foram separados por MPLC (0-45% de acetato/hexanos de etila) para fornecer Z-36 (430 mg, MS 367 (M + H)) como um óleo avermelhado e E-36 (420 mg, MS 367 (M + H)) como um óleo avermelhado.
Cloridrato de (E)-2-[2-cloro-2-(3-pirolidinilideno)etin-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (E-37).
Uma mistura de E-36 (0,430 g, 1,45 mmol) e cloroformiato de 1-cloroetila (0,7 mL, 6,2 mmols) em dicloroetano (10 mL) foi aquecida até a temperatura de refluxo durante duas horas. A solução resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL) e aquecido até a temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo para fornecer um sólido branco. O resíduo foi lavado com éter de dietila (2x) e seco para fornecer E-37 (200 mg, 50%) como um óleo marrom. MS 277 (M + H).
Cloridrato de (Z)-2-[2-cloro-2-(3-Dirolidinilideno)etil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Z-37).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do E-37 exceto que, Z-36 foi preparado no lugar de E-36. MS 277 (M + H).
Figure img0078
Compostos 39 e 41 do Esquema XVI: t-butila (E)-4-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etilideno1-3-hidróxi-piperidinil-1-carboxilato (38).
Uma poupa de SeO2 (0,5g, 6,06 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a 0°C foi tratada com hidroperóxido de terc-butila (2,5 mL, 9,09 mmol, 5-6 M, 10% em undecano) por meio de uma seringa. Após 20 minutos, a mistura de reação foi tratada com uma solução de etilideno 26 (1,44g, 4,04 mmol) em CH2CI2 (15 mL) e a mistura de reação foi deixada agitar durante 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi cuidadosamente extinta pela adição de 15% de tiossulfato de sódio aquoso (15 mL), e a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (25 mL). As camadas são separadas, e a camada orgânica foi lavada com 15% de tiossulfato de sódio aquoso (15 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografa flash (sílica-gel, 0-75% de acetato/hexanos de etila) forneceu o composto do título 38 (0,51g, 33%) como um sólido branco. MS 373 (M + H).
(Ε)-4-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etilideno1-3-hidroxipiperidina (39).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27 exceto que, 38 foi preparado no lugar de 26. MS 273 (M + H).
4-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etilidenol-3-metoxiimino-piperidinil-1-carboxilato de (E)-t-butila (40).
Uma solução de 38 (0,51 g, 1,37 mmol) em CH2CI2 (15 mL) a 25°C foi tratada com periodinano de Dess-Martin (0,254 g, 0,60 mmol). Após uma hora, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (25 mL), lavada com 10% de NaHCO3 aquoso (3 x 25 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi usado na seguinte etapa sem outra purificação. Uma solução do resíduo em piridina (6 mL) em metanol (36 mL) a 25°C foi tratada com hidrocloreto de metoxiamina (0,835 g, 6,0 mmols). Após 2 minutos, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, diluída com acetato de etila (25 mL), lavada com 10% de NaHCO3 aquoso (3 x 25 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 40 (230 mg, 42%) como um resíduo laranja. O resíduo foi usado na seguinte etapa sem outra purificação. MS 400 (Μ + Η).
(E)-4-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etilidenol-3-metoxiimino-piperidina (41),
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27 exceto que, 40 foi preparado no lugar de 26. MS 300 (M + H).
Figure img0079
Composto 43 do Esquema XVII: 4-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-metiletilideno1-3-hidróxi-piperidinil-1-carboxilato de (Z)-t-butila (42).
Uma poupa de SeO2 (1,3 g, 11,4 mmols) em CH2CI2(15 mL) a 0°C foi tratada com hidroperóxido de terc-butila (4 mL, 22 mmols, 5-6 M, 10% em undecano) por meio de uma seringa. Após 20 minutos, a mistura de reação foi tratada com uma solução de etilideno 29 (3,4 g, 9,1 mmols) em CH2CI2 (15 mL) e a mistura de reação foi deixada agitar durante 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi cuidadosamente extinta pela adição de 15% de tiossulfato de sódio aquoso (15 mL), e a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (25 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com 15% de tiossulfato de sódio aquoso (15 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografa flash (sílica-gel, 0-75% de acetato/hexanos de etila) forneceu o composto do título 42 (1,2 g, 34%) como um sólido branco. MS 387 (M + H).
(Z)-4-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)1-metil-etilideno1-3-hidróxi-piperidina (43).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27 exceto que, 42 foi preparado no lugar de 26. MS 287 (M + H).
Figure img0080
Composto 48 do Esquema XVIII:
t-butil-3-flúor-4-oxopiperidinil-1-carboxilato (44) foi preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos 5837715.
4-(2-Etóxi-2-oxoetilideno)-3-fluoropiperidinil-1-carboxilato de (E/Z)-t-butila (45)
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 24 exceto que, 44 foi preparado no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona. MS 288 (M + H).
4-(2-Hidroxietilideno)-3-fluoropiperidinil-1-carboxilato de (E/Z)-t-butila (46)
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 25 exceto que, 45 foi preparado no lugar de 24. MS 246 (M + H).
4-[2-(1,3-Diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-inetilideno1-3-flúor-piperidinil-1-carboxilato de (E/Z)-t-butila (47)
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26 exceto que, 46 foi preparado no lugar de 25. MS 375 (M + H).
Trifluoroacetato de (E/Z)-4-[2-(1,3-diidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilidenol-3-fluoropiperidina (48).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27 exceto 47 foi preparado no lugar de 26. MS 275 (M + H).
Figure img0081
Compostos Z-53 e E-53 do Esquema XIX: 1-[3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinilidenil1-1-fluoroacetato de etila (50).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 24 exceto que, 49 foi preparado no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona e 2-fluorofosfonoacetato de trietila foi preparada no lugar de fosfonoacetato de trietila. MS 292 (M + H).
2-[3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinilidenil1-2-fluoroetanol (E-51 e Z-51).
Uma solução de 50 (2,68 g, 9,19 mmols) em tetraidrofurano (50 mL) a 0°C foi tratada com uma solução de Super-Hydride® (23 mL, 23 mmols, 1,0 M em tetraidrofurano, Aldrich) sob nitrogênio. Após uma hora, a mistura de reação foi cuidadosamente tratada com metanol (10 mL), diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com 10% de NaHC03 aquoso (3 x 50 mL), seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. Purificação por MPLC (sílica-gel, 0-50% de acetato/hexanos de etila) forneceu o Z-isômero 51 (0,84 g, 37%) (MS 250 (M + H)) como um óleo incolor e o E-isômero 51 (0,97 g, 42%) (MS 250 (M + H)) como um óleo incolor.
(Z)-2-[2-(3-metil-1-(fenilmetilM-piperidinilidenil)-2-fluoroetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Z-52).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26 exceto que, Z-51 foi preparado no lugar de 25. MS 379 (M + H).
(E)-2-[2-(3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinilidenil)-2-fluoroetin-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (E-52).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26 exceto que, E-51 foi preparado no lugar de 25. MS 379 (M + H).
Cloridrato de (Z)-2-[2-flúor-2-(3-metil-4-piperidinilidenil)-etill-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Z-53).
Uma mistura de Z-52 (0,550 g, 1,45 mmol) e cloroformiato de 1-cloroetila (0,63 mL, 5,8 mmols) em dicloroetano (15 mL) foi aquecida até a temperatura de refluxo durante duas horas. A solução resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL) e aquecido até a temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo para fornecer um sólido branco. O resíduo foi lavado com éter de dietila (2x) e seco para fornecer Z-53 (260 mg, 55%) como um sólido branco. MS 289 (M + H).
Hidrocloreto de (E)-2-[2-flúor-2-(3-metil-4-piperídinilidenil)-etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (E-53).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do Z-52 exceto que, E-52 foi preparado no lugar de Z-52. MS 289 (M + H).
Figure img0082
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-oxo-propilideno)piperidina-1-carboxílico (54).
Preparado pelo mesmo procedimento como descrito em Publicação de Patente Internacional WO0285901.
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-cloro-2-oxo-propilideno)piperidina-1-carboxílico (55).
Uma poupa de cloreto de tetrabutilamônia (11,1 g, 40,1 mmols) em CH2CI2(50 mL) a 25°C foi tratada com 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (17,0g, 40,1 mmols) e a solução amarela clara resultante foi deixada agitar durante 10 minutos. A mistura de reação foi tratada com uma solução de 54 em CH2CI2 (50 mL) e a solução resultante foi deixada agitar durante 3 horas. A solução amarela clara foi cuidadosamente despejada em uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio (100 mL), diluída com CH2CI2 (50 mL), para ocasionar a precipitação, filtrada, e o precipitado foi descartado. A solução clara resultante foi lavada com uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL), salmoura (1 x100 mL), seca (MgSO4), e concentrada a vácuo. Purificação por MPLC (0-40% acetato de etila / hexanos) forneceu 55 (1.24g, 34%) como um óleo incolor. MS 274 (M + H).
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-cloro-2-hidroxi propilide-no)piperidina-1-carboxílico (56)
Uma solução de 55 (1,24 g, 4,53 mmols) em etanol (25 mL) foi tratada com boroidreto de sódio (102 mg, 2,72 mmols) a 25°C. Após uma hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila (40 mL), cuidadosamente tratada com 5% de ácido clorídrico aquoso (1 x 25 mL), as camadas separadas, e seca (MgSO4). A solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer 56 (902,1 mg, 72%) como um resíduo incolor que foi usado sem outra purificação. MS 298 (M + Na).
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-cloro-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propilideno]piperidina-1-carboxílico (57).
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 26 exceto que, 56 foi preparado no lugar de 25. MS 427 (M + Na).
2-[(2-cloro-1-metil-2-(4-piperidinilideno)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)- diona (58)
Preparado pelo mesmo procedimento como na síntese do 27 exceto que, 56 foi preparado no lugar de 26. MS 305 (M + H).
Figure img0083
1-Benzhidrilazetidin-3-ona (XX) foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Claiborne, e outros, WO 01/01988.
1-[1-difenilmetilazetidin-3-ilideno]-1-fluoroacetato de etila (122; R5 = F). 2-flúor-2-fosfonoacetato de trietila (0,63 mL, 3,10 mmols) foi adicionado ao NaH (60% em óleo, 115 mg, 2,87 mmols) em THF anidroso (6 mL) a 0°C. Após agitação durante 15 minutos, uma solução de cetona 121 (562 mg, 2,37 mmol) em THF anidroso (6 mL) foi adicionada. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com NaHCO3 saturado (2 x 100 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi cromato-grafado (100% CH2CI2) para fornecer éster 122 (R5 = F) como um óleo amarelo (392 mg, 66%). MS 326 (M + H).
1-[1-difenilmetilazetidin-3-ilideno]-1-cloroacetato de etila (123: R5 = Cl).
Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito acima exceto que, 2-cloro-2-fosfonoacetato de trietila foi utilizado em vez de 2-flúor-2-fosfonoacetato de trietila na reação. Éster 123 (R5 = Cl) foi isolado como um sólido branco (77%). MS 342, 344 (M + H).
2-(1-difenilmetilazetidin-3-ilideno)-2-fluoroetanol (124; R5 = F).
DIBAL (1M em tolueno, 4,2 mL, 4,2 mmols) foi adicionado a uma solução de éster 122 (R5 = F) (510 mg, 1,56 mmol) em tolueno (8 mL) a -78°C durante vários minutos. A reação foi agitada durante 5 horas e em seguida extinta pela lenta adição de uma solução de metanol em tolueno. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com NaOH (1N, 2 x 50 mL), água (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer álcool 124 (R5 = F, 289 mg, 65%) como um sólido amarelo pálido após trituração com éter/hexanos. MS 284 (M + H).
2-(1-difenilmetilazetidin-3-ilideno)-2-cloroetanol (125; R5= Cl).
Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito acima exceto que, éster 123 (R5 = Cl) foi preparado no lugar de éster 122 (R5 = F). Álcool 125 (R5 = Cl) foi isolado por cromatografia (20% de acetato/hexanos de etila) como um sólido branco (53%). MS 300, 302 (M + H).
2-[2-(1-difenilmetilazetidin-3-ilideno)-2-fluoroetil1isoindol-1,3-diona (126; R5 = F).
DIAD (0,89 mL, 4,489 mmols) foi adicionado a uma solução de álcool 124 (R5 = F) (1,00 g, 3,533 mmols), fosfina de trifenila (1,14 g, 4,34 mmols) e ftalimida (0,648 g, 4,527 mmols) em THF anidroso (30 mL) a 0°C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 36 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo cromatografado em sílica-gel (5% de acetato/hexanos de etila) para fornecer ftalimida 126 (R5 = F) (952 mg, 65%) como um sólido branco. MS 413 (M + H).
2-[2-(1-difenilmetilazetidin-3-ilideno)-2-cloroetil]isoindol-1,3-diona (127; R5 = CI).
Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito acima exceto que, álcool 125 (R5 = Cl) foi preparado no lugar de álcool 124 (R5 = F) no reação Mitsunobu. Ftalimida 127 (R5 = Cl) foi isolada por cromatografia (15% de acetato/hexanos de etila) como um sólido branco (68%). MS 429, 431 (M + H).
Hidrocloreto de 2-(2-azetidin-3-ilideno-2-fluoroeti)isoindol-1,3-diona (128; R5 = F). Ftalimida 126 (R5 = F) (350 mg, 0,8491 mmol) e ACE-CI (0,50 mL, 4,65 mmols) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 horas. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados e metanol (25 mL) foi adicionado ao resíduo resultante. Este foi aquecido até a temperatura de refluxo durante 3 horas depois que o metanol foi evaporado para fornecer 128 (R5 = F) como um pó bege (230 mg, 96%). MS 247 (M + H).
Hidrocloreto de 2-(2-azetidin-3-ilideno-2-cloroeti)isoindol-1,3-diona (129; R5 = Cl).
Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito acima exceto que, ftalimida 127 (R5 = Cl) foi preparado no lugar de ftalimida 126 (R5 = F) na reação. O composto foi isolado como um pó branco (86%). MS 263, 265 (M + H).
Figure img0084
4-(1,2-dicloroetilideno)piperidinil-1-carboxilato de t-butila (131; R5 = CI).
Uma solução de 30 (R5 = Cl) (4,24 g, 16,20 mmols)) e trietilami-na (6,8 mL, 48,60 mmols) em CH2CI2 (120 mL) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (1,9 mL, 24,30 mmols) a 0°C, em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta pela adição de NaHC03 aquoso saturado (100 mL) e o produto foi extraído em CH2CI2. Purificação por cromatografa flash (0-20% de acetato/hexanos de etila) forneceu o composto do título (3,1 g, 68%) como um sólido branco.
4-(2-cloro-1-fluoroetilideno)piperidinil-1-carboxilato de f-butila (130; R5 = F).
Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito acima exceto que, álcool 28 (R5 = F) foi preparado no lugar de álcool 30 (R5 = Cl).
4-[2-(N-benzil-N-metilamino)-1-cloroetilideno]piperidinil-1-carboxilato de t-butila (133; R5 = Cl; R9 = metila; R10 = benzila).
Uma solução de 131 (R5 = Cl) (600 mg, 2,14 mmols)) e trietila-mina (1,5 mL, 10,71 mmols) em acetonitrila (18 mL) foi tratada com N-benzilmetilamina (0,45 mL, 3,43 mmols) em RT e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila (20 mL), lavado com água (2x10 mL), e seco (MgS04). Purificação por cromatografa flash (0-15% de acetato/hexanos de etila) forneceu o composto do título (690 mg, 88%) como um sólido branco. MS 365 (M+H).
4-[2-(N-benzil-N-metilamino)-1-fluoroetilidenofpiperidinil-1-carboxilato de f-butila (132; R5 = F; R9 = metila: R10 = benzila).
Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito acima exceto que, cloreto 130 (R5 = F) foi preparado no lugar de cloreto 131 (R5 = Cl). MS 349 (M+H).
N-benzil-N-metil-(2-cloro-2-piperidin-4-ilideno)etilamina (135: R5 = Cl; R9 = metila; R10 = benzila).
Uma solução de 133 (R5 = Cl) (690 mg, 1,89 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (15 mL) e foi tratada com ácido trifluoroacético (1,5 mL) em temperatura ambiente. Após 5 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (quantidade) como um óleo, que foi usado na seguinte etapa sem outra purificação. MS 265 (M+H).
N-benzil-N-metil-(2-flúor-2-piperidin-4-ilideno)etilamina (134; R5 = F; R9 = metila; R10 = benzila).
Este foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito acima exceto que, amina 132 (R5 = F) foi preparada no lugar de amina 133 (R5 = Cl). MS 249 (M+H).
A Tabela 9 lista as aminas protegidas por Boc (136-147) e as aminas derivadas (148-159) preparadas por procedimentos análogos àquele detalhado acima. O 2-(2-aminoetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona usado na preparação de 241 foi sintetizado por um procedimento similar como aquele descrito em Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1907.
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
Figure img0088
Figure img0089
Éster de terc-butila de ácido 4-(bromo-ciano-metilideno)-piperidina-1-carboxílico (278).
Uma poupa de hidreto de sódio (0,76 g, 19,0 mmols) em THF (75 mL) a 0°C sob nitrogênio foi cuidadosamente tratada com dietila ciano-metilfosfonato (3,4 g, 19,0 mmols) por meio de uma seringa. Após evolução de gás terminada, a mistura de reação foi tratada com bromino (3,04 g, 19,0 mmols) por meio de um funil gotejante durante 10 minutos, e a mistura de reação foi deixada agitar durante duas horas. A mistura de reação foi tratada com hidreto de sódio (0,76 g, 19,0 mmols) e a poupa resultante foi deixada agitar durante 30 minutos a 0°C. Uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona (2,52 g, 12,7 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado em gotas durante 10 minutos e a solução resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL) e a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com NH4Cl saturado (100 mL), salmoura (100 mL), e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia (EtOAc/hexanos = 1:4) produziu o composto do título (2,8 g, 74%) como um sólido branco. MS 301 (M+H).
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-ciano-2-hidróxi-etilideno)-piperidina-1-carboxílico (279).
A uma solução de 2,6-difenilfenol (10,5 g, 42 mmols) em 60 mL CH2CI2 em temperatura ambiente foi adicionado AIMe3 (2,0 M em hexano, 10,5 mL, 21 mmols). Evolução de gás foi observada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi resfrida para 0°C e 1,3,5-trioxano (630 mg, 7 mmols) em 6 mL CH2CI2 foi adicionado em gotas e a solução foi agitada durante uma hora. Em um frasco separado éster de terc-butila de ácido 4-(bromo-ciano-metilideno)-piperidina-1-carboxílico (2,1 g, 7 mmols) foi dissolvido em 20 mL THF a -40°C e a esta solução foi adicionado brometo de isopropilmagnésio (1M em THF, 8,4 mL, 8,4 mmols) em gotas. A mistura foi agitada a -40°C a -30°C durante 1,5 hora. O agente Grignard recém preparado acima foi adicionado em gotas à solução de for-maldeído e a mistura foi agitada a 0°C durante uma hora. Água foi cuidadosamente adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Purificação por cromatografia (EtOAc/hexanos = 1:1) produziu o composto do título (800 mg, 45%) como um sólido branco. MS 253 (M+H).
Éster de terc-butila de ácido 4-[1-ciano-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-etilideno1-piperidina-1-carboxílíco (280).
Este composto foi preparado de uma maneira similar à síntese do 26 exceto que, 279 foi preparado no lugar de 25. MS 382 (M+H).
3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-2-piperidin-4-ilideno-propionitrila (281).
Este composto foi preparado de uma maneira similar à síntese do 27, exceto que 280 foi preparado no lugar de 26. MS 282 (M+H).
Preparação do Produto Final
Figure img0090
Ácido 7-[4-(2-amino-1-flúor-etilideno)piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (1) Uma solução de amina 31 (612 mg, 1,57 mmol) e trietilamina (0,7 mL, 5,0 mmols) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico (222 mg, 0,787 mmol) sob nitrogênio e a mistura de reação foi deixada agitar durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3 × 10 mL). O resíduo foi deixado secar durante 15 minutos. O sólido foi coletado, ressuspenso em metanol (5 mL) e a mistura de reação foi tratada com hidrazina (1 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com água e os sólidos foram coletados por filtração. O produto não otalmente branco foi lavado com água (3 x 20 mL), deixado secar durante a noite para fornecer o composto do título 1 (40,4 mg, 13%). MS 391 (M+H).
Figure img0091
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-[4-(2-amino-1-flúor-etilideno)piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (5)
Uma solução de amina 31 (311 mg, 0,80 mmol) e trietilamina (0.55 mL, 4,0 mmols) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com borato de quinolinila de diacetila 17 (300 mg, 0,60 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 12 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3 x 10 mL). O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL) e tratado com 10% de ácido clorídrico aquoso (5 mL) em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com água (10 min) e o sólido coletado por filtração. O resíduo sólido foi lavado com água (3x5 mL) e deixado secar durante 15 minutos. O sólido foi coletado e res-suspenso em metanol (5 mL) e a mistura de reação foi tratada com hidrazina (1 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 0-55% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 5 (61,3 mg, 20%) como um sólido amarelo claro. MS 390 (M+H).
Figure img0092
Ácido 7-[3-(2-amino-1-flúor-etilideno)azetidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (80).
Ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidronaftiridina-3-carboxílico (57 mg, 0,2016 mmol), amina 128 (R5 = F) (67 mg, 0,2389 mmol) e trietilamina (0,5 mL) em acetonitrila (10 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo durante a noite. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados e o resíduo suspenso em água (25 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração e coletado. Etanol (5 mL) foi adicionado ao sólido seguido por hidrazina (0,01 mL, 0,3138 mmol). A mistura de reação foi aquecida em temperatura de refluxo durante uma hora depois que os voláteis foram evaporados. Água (15 mL) foi adicionada ao resíduo e o sólido resultante coletado por filtração, lavado com água adicional e seco para fornecer 87 (49,1 mg, 69%) como um pó esbranquiçado. MS 363 (M + H).
Figure img0093
Ácido 7-[3-(2-amino-1-flúor-etilideno)azetidin-1-il]-1-cilopropil-8-difluorometóxi-6-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (160).
Uma solução de amina 128 (R5 = F) (83 mg, 0,2923 mmol), borato de quinolinila de diacetila 83 (111 mg, 0,2413 mmol) e trietilamina (0,5 mL) em acetonitrila (10 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo durante a noite. Os voláteis foram evaporados e em seguida THF (5 mL) e 10% de HCL aquoso (4 mL) foram adicionados ao resíduo. Esta mistura foi agitada durante aproximadamente uma hora. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco. Etanol (4 mL) e hidrazina (0,01 mL) foram adicionados ao sólido e a reação aquecida em temperatura de refluxo durante 1,5 hora. O etanol foi evaporado a vácuo e água (20 mL) adicionada ao material restante. O sólido foi coletado e seco para fornecer 160 como um sólido amarelo (20%). MS 428 (M + H).
Figure img0094
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-{4-[2-(N-benzil-N-metilamino)-1-cloroetilidenolpiperidin-1-il}-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo- 1,4-diidro-Quinolina-3-carboxilico (161).
Uma solução de amina 135 (1,89 mmol) e trietilamina (1,2 mL, 8,59 mmols) em acetonitrila (15 mL) foi tratada com borato de quinolinila de diacetila 19 (727 mg, 1,72 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL), tratado com 10% de ácido clorídrico aquoso (5 mL) em temperatura ambiente e agitado durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 30 a 90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 161 (632 mg, 56%) como um sólido amarelo. MS 540 (M+H).
Figure img0095
Ácido 7-{4-[2-(N-benzil-N-metilamino)-1-cloroetilideno]piperidin-1-il)-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (162).
Uma solução de amina 135 (0,48 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmols) em acetonitrila (7 mL) foi tratado com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (113 mg, 0,40 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água. O produto foi coletado por filtração, e em seguida lavado com água e uma quantidade menor de metanol para fornecer o composto do título (178 mg, 87%) como um sólido branco. MS 511 (M+H).
Figure img0096
Ácido 7-[4-(2-hidroxietildeno)piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (163).
Uma solução de amina 103 (256 mg, 1,06 mmol) e trietilamina (0,5 mL, 3,55 mmols) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,71 mmol) sob nitrogênio e a mistura de reação foi deixada agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3 x10 mL) e deixado secar durante a noite para fornecer o composto do título 163 (105 mg, 40%). MS 374 (M+H).
Figure img0097
Ácido 7-[4-(hidroxietildeno)piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico (164).
Uma solução de amina 103 (146 mg, 0,61 mmol) e trietilamina (0,55 mL, 4,0 mmols) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com borato de quino-linila de diacetila 17 (125 mg, 0,60 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 12 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3 x10 mL). O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL) e tratado com 10% de ácido clorídrico aquoso (5 mL) em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com água (10 min) e o sólido coletado por filtração. O resíduo sólido foi lavado com água (3x5 mL) e deixado secar durante 15 minutos. O sólido foi coletado para fornecer 157 (5,1 mg, 2,2%) como um sólido amarelo claro. MS 373 (M+H).
Figure img0098
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 1-cilopropil-6-flúor-7-[4-(1-flúor-2-isopropilamino-etilideno)-piperidin-1-il]-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (252).
Amina 246 (0,12 mmol), éster de difluoroborato 223 (34 mg, 0,10 mmol), e trietilamina (0,07 mL) em acetonitrila anidroso (2 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 horas. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados a vácuo. Etanol (5 mL) e trietilamina (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo. Este foi aquecido até a temperatura de refluxo durante 19 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 36-50% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 252 (11,4 mg, 20%) como um sólido amarelo claro. MS 462 (M+H).
Figure img0099
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (E)-7-[3-(2-amino-1-flúor-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (253).
Uma solução de amina E-232 (0,276 mmol) e trietilamina (0,16 mL, 1,152 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftpiridina-3-carboxílico (65 mg, 0,230 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi ressuspenso em metanol (5 mL) e a mistura de reação foi tratada com hidrazina (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 25-40% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de E-232 (95,6 mg, 82%) como um sólido branco. MS 391 (M+H).
Figure img0100
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (E)-7-[3-(2-amino-1-flúor-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (256).
Uma solução de amina E-232 (0,260 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,085 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com borato de quinolinila de diacetila 17 (85 mg, 0,217 mmol) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (2 mL), tratado com 10% de ácido clorídrico aquoso (2 mL) em temperatura ambiente, e agitado durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi ressuspenso em metanol (2 mL) e a mistura de reação foi tratada com hidrazina (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 25-50% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 256 (27 mg, 25%) como um sólido amarelo.
MS 390 (M+H).
Figure img0101
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (E)-7-[3-(2-amino-1-cloro-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (261).
Amina E-233 (0,256 mmol), éster de difluoroborato 223 (73 mg, 0,213 mmol), e trietilamina (0,15 mL) em acetonitrila anidroso (5 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 horas. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados a vácuo. Eta-nol (5 mL) e trietilamina (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo. Este foi aquecido até a temperatura de refluxo durante 19 horas. Os voláteis foram evaporados, o resíduo foi ressuspenso em metanol (2 mL), e a mistura de reação foi tratada com hidrazina (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 35-50% de acetoni-trila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 261 (26,6 mg, 23%) como um sólido amarelo. MS 436 (M+H).
Figure img0102
Ácido 7-[-4-(2-amino-1-cloroetilideno)piperidin-1-il}-1-cilopropil-6- flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-guinolina-3-carboxílico (7).
Amina 33 (34,95 mmol), éster de difluoroborato 223 (7,29 g; 21,25 mmols) e trietilamina (35 mL) em acetonitrila anidroso (250 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 36 horas. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados a vácuo. Eta-nol (350 mL) e trietilamina (30 mL) foram adicionados ao resíduo. Este foi aquecido até a temperatura de refluxo durante 38 horas. Os voláteis foram evaporados e água (250 mL) foi adicionado ao resíduo. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água adicional e seco. Este sólido foi suspenso em etanol (100 mL) e hidrazina (2,5 mL; 80 mmols) foi adicionada. A reação foi aquecida para 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante duas horas. Os voláteis foram evaporados. Após a adição de água ao resíduo, o sólido foi coletado, lavado com água e seco para fornecer 7. MS 436 (M + H).
Figure img0103
Ácido 7-[-4-(2-amino-1-cloro-etilideno)piperidin-1-il}-1-cilopropil6-flúor-5-metil-4-oxo-1,4-diidro-auinolina-3-carboxílico (263).
Amina 33 (1,15 mmol), éster de difluoroborato 224 (145 mg; 0,4433 mmol) e trietilamina (2,5 mL) em acetonitrila anidroso (10 mL) foram aquecidos em temperatura de refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 48 horas. Os voláteis foram evaporados. 1,2-dicloroetano (10 mL), eta-nol (20 mL) e trietilamina (2 mL) foram adicionados e a suspensão aquecida em temperatura de refluxo durante 36 horas. Os voláteis foram evaporados. Água (30 mL) foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer a amina protegida por ftal-mida (226 mg, 93%). Este sólido (220 mg; 0,40 mmol) e hidrazina (0,05 mL; 1,59 mmol) suspenso em metanol (30 mL) foram aquecidos a 60°C durante 5,5 horas. Os voláteis foram evaporados e água (25 mL) adicionada ao resíduo viscoso. Após vários minutos, um sólido formou-se. Este foi filtrado, lavado com água e seco. 263 foi isolado como um pó bege pálido (146 mg; 87%). MS 420 (M + H).
Figure img0104
Ácido 7-[-3-(2-amino-1-cloroetilideno)azetidin-1-il]-1-(6-amino- 3,5-difluoropiridi-2-il)-8-cloro-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-guinolina-3-carboxílico (268)
Ácido 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6,7-diflúor-1,4- diidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0,412 mmol) (preparado pelos métodos descritos em WO09/11068 e US 4,885,386). amina 129 (0,455 mmol), e trietilamina (0,3 mL) em acetonitrila anidroso (10 mL) foram aquecidos a 55°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante uma hora. Após resfriamento, os voláteis foram evaporados a vácuo e água foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água adicional e seco. Este sólido foi suspenso em metanol (10 mL) e tratado com hidrazina (0,1 mL, 2,233 mmols). A reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 6 horas. Os voláteis foram evaporados. Após a adição de água ao resíduo, o sólido foi coletado, lavado com metanol e seco para fornecer o composto do título (37%). MS 501 (M + H).
Figure img0105
Ácido 7-[-4-(2-amino-1-cloroetilideno)piperidin-1-il]-1-(6-amino-3,5-difluoropiridi-2-il)-8-cloro-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-guinolina-3-carboxílico (270).
Amina 33 (1,0 mmol), ácido 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6,7-diflúor-1,4-diidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0,5 mmol) (preparado pelos métodos descritos em WO09/11068 e US 4.885.386), ejrietilami-na (1,0 mmol) em dimetilsulfóxido anidroso (1,5 mL) foram aquecidos a 70°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante uma hora. Em seguida, etanol (25 mL) foi adicionado à reação e ela foi aquecida a 90°C durante 10 minutos. Após resfriamento, o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com etanol adicional e seco. Este sólido foi suspenso em etanol (10 mL) e meti-lamina (33% em etanol, 0,15 mL) foi adicionada. A reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 70 horas. Os voláteis foram evaporados. Após a adição de água ao resíduo, o sólido foi coletado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (57%). MS 529 (M + H).
Figure img0106
Ácido (S)-9-[4-(2-dimetilamino-1-flúor-etilideno)-piperidin-1-il]-8-diflúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico (295).
A uma solução 157 (0,553 mmol) em acetonitrila (7 ml_) foi adicionado ácido S-(-)-9,10-diflúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico (0,0762 g, 0,271 mmol) e em seguida trietila-mina (0,79 mL). Esta mistura foi refluxada durante 5 dias e em seguida o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em dimetil-sulfóxido e purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10 a 90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético).As frações coletadas foram liofilizadas para fornecer 0,0052 g de um sólido amarelo (3,5% de rendimento para sal de THA). MS 434 (M+H).
Figure img0107
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-[4-(1-cloro-2-dimetilamino-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (298).
Ao 149 (0,506 mmol) em acetonitrila (7 mL) foi adicionado ácido 1-cilopropil-1,4-diidro-6,7-diflúor-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0,0699 g, 0,264mmol) e em seguida trietilamina (0,76 mL). Esta mistura foi refluxada durante 5 dias e em seguida o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC (coluna de Ο18 de fase reversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações coletadas foram liofilizadas para fornecer 0,1024 g de um óleo castanho (71% de rendimento para sal de THA). MS 434 (M+H).
A Tabela 4 lista os compostos adicionais da presente invenção preparados pelos procedimentos experimentais detalhados acima. No caso das naftiridinas 2-4, 59-63, 69, e 173-176 um procedimento experimental análogo àquele para o composto 1 foi usado em suas preparações. Para as naftiridinas 171, 172, 185 e 271, um procedimento análogo àquele para 163 foi usado. Para as naftiridinas 81, 183 e 184, um procedimento experimental análogo àquele para 80 foi usado. Para as naftiridinas 165-170, 177-182, 186, e 247 um procedimento análogo àquele para 162 foi usado em suas preparações. No caso das naftiridinas 254 e 255, um procedimento experimental análogo àquele para o composto 253 foi usado em suas preparações. Quinolonas 262 e 273 foram preparadas de uma maneira análoga àquela preparação de 7 acima. Para as quinolonas 6, 8-15, 64-66, 70, 71, 73, 78, 187, 188, 201-204, 206-208, 210, 272, e 274-277, um procedimento experimental análogo àquele para o composto 5 foi usado em suas preparações. Em adição àquele método descrito acima, quinolona 7 pode também ser preparada por um método análogo àquele usado para 5. Para as quino-lonas 76, 77, 189, 205, e 209, um procedimento análogo àquele para 160 foi usado em suas preparações. Para as quinolonas 190-200 e 248-251 um procedimento análogo àquele para 161 foi usado. Para a quinolona 211 um procedimento análogo àquele para 163 foi usado nesta preparação. No caso das quinolonas 257-260, um procedimento experimental análogo àquele para o composto 256 foi usado em suas preparações. A quinolona 269 foi preparada de uma maneira análoga à quinolona 268. As quinolonas 299 e 300 foram preparadas de uma maneira análoga à quinolona 298. A quinolona 301 foi preparada de uma maneira análoga à quinolona 256. As quinolonas 302 e 303 foram preparadas de uma maneira análoga à quinolona 261.
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Figure img0113
Sal de ácido trifluoroacético de ácido de 7-[4-(1-cloro-2-metilaminoetilideno)piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-díidroquinolina-3-carboxílico (72). Uma solução de 161 (160 mg, 0,24 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (4 mL) e foi tratada com cloroformiato de 1-cloroetila (0,8 mL, 7,3 mmols) sob nitrogênio. Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e em seguida ela foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL), ajustado para pH>7 por uma adição de NaHC03 e água em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 35-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 72 (37 mg, 27%) como um sólido amarelo. MS 450 (M+H).
Tabela 10 lista os produtos finais (74, 75, 79, 213-220) preparados por um procedimento análogo àquele acima.
Figure img0114
Figure img0115
Figure img0116
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-7-[4-(2- metilaminoetilideno)piperidin-1-il]-4-oxo-1,4-diidroauinolina-3-carboxílico (211).
Uma solução de 161 (70 mg, 0,11 mmol) em ácido meta-no/fórmico (v/v=20/1) (14 mL) foi tratada com 10% de Pd/C (35 mg, 7,3 mmols) sob nitrogênio em RT e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 35-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 221 (8,3 mg, 15%) como um sólido amarelo. MS 416 (M+H).
Figure img0117
Ácido 7-[4-(2-amino-1-fluoroetilideno)-piperidin-1-il]-1-ciloproil-8-difluorometóxi-4-oxo-1,4-diidro-guinolina-3-carboxflico (68).
Uma solução de amina 31 (534 mg, 1,94 mmol) quinolona 67 (587 mg, 1,46 mmol) (preparado como descrito em EP1031569), carbonato de césio (717 mg, 2,2 mmols), (1S)-[1,1'-binaptaleno]-2,2'-diilbis[difenílfosfina] (137 mg, 0,22 mmol) em tolueno (75 mL) foi tratada com Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo. Após 12 horas, a mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3 x 10 mL). Purificação por MPLC (0-100% de acetato/hexanos de etila) forneceu um resíduo amarelo. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (5 mL) e aquecido ao refluxo. Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com água (10 min) e o sólido coletado por filtração. O resíduo sólido foi lavado com água (3x5 mL) e deixado secar durante 15 minutos. O sólido foi coletado e ressuspenso em metanol (5 mL) e a mistura de reação foi tratada com hidrazina (1 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo e a mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 0-55% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroa-cético do composto do título 68 (75 mg, 12%) como um sólido amarelo claro. MS 438 (M+H).
Figure img0118
Ácido 7-[4-(2-acetilamino-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (222).
Uma mistura de 59 (25 mg, 0,067 mmol) e anidrido acético (94μ L, 0.100 mmol) em piridina (1 mL) foi deixada agitar durante 12 horas a 25°C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi lavado com água (3x10 mL) e deixado secar durante a noite para fornecer o composto do título 222 (15 mg, 54%). MS 415 (M+H).
Figure img0119
sal de hidrocloreto de ácido 7-[4-(2-N-metilamino-1-cloroetilideno)piperdin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (72). Etapa 1:
Ao ácido 7-[4-(2-amino-1-cloroetilideno)piperdin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (7) (1,96 g; 4,496 mmol) em THF anidroso (100 mL) a 0°C, foi adicionado di-t-butildicarbonato (1,09 g; 4/994 mmol). O banho de gelo removido e a reação agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Os voláteis foram evaporados para fornecer ácido 7-[4-(2-N-t-butoxicarbonilamino-1-cloroetilideno)piperdin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (264) como uma espuma amarela (2,33 g; 97%). MS 536 (M + H).
Etapa 2:
Ao NaH (60% em óleo, 191 mg; 4,98 mmols) em DMF anidroso (4 mL) a 0°C, foi adicionado em gotas 264 da Etapa 1 (920 mg: 1,719 mmol) em DMF anidroso (5 mL). A reação foi agitada durante 15 minutos, em seguida iodeto de metila (0,23 mL; 3,69 mmols) foi adicionado. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A reação foi cuidadosamente adicionada em gotas à água (150 mL) com agitação. O sólido foi coletado por filtração e seco para fornecer 7-[4-(2-N-t-butóxi-N-metilamino-1-cloroetilideno)piperdin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo- 1,4- diidroquinolina-3-carboxilato de metila (265) como um creme colorido (886 mg; 92%). MS 564 (M + H).
Etapa 3:
Éster 265 da Etapa 2 (255 mg; 0,4529 mmol) e 1N de NaOH (1,5 mL) em 1:1 metanol:THF (10 mL total) foram aquecidos a 50°C durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento, o pH foi ajustado para pH=4 com 1N de HCI. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 25 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O semi-sólido ceroso resultante foi triturado com éter frio para fornecer ácido 7-[4-(2-N-t-butoxicarbonil-N-metilamino-1-cloroetilideno)piperdin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo- 1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (266) como um sólido amarelo pálido (212 mg; 86%). MS 550 (M + H).
Etapa 4:
Ácido 7-[4-(2-N-t-butoxicarbonil-N-metilamino-1-cloroetilideno)pi-peridin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (266) da Etapa 3 (207 mg; 0,3770 mmol) e ácido clorídrico (4M em dioxano; 1,5 mL) em cloreto de metileno foram agitados em temperatura ambiente durante a noite. Éter (5 mL) foi adicionado e o sólido foi coletado por filtração, lavado com éter adicional, e seco para fornecer o composto do título (72) como um sólido amarelo (183 mg; 93%). MS 450 (M + H).
Figure img0120
Sal de hidrocloreto de ácido 7-[4-(2-N-metilamino-1-cloroetilideno)piperidin-1-il-1-cilopropil-6-flúor-8-hidróxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (267),
7-[4-(2-N-t-butoxicarbonil-N-metilamino-1-cloroetilideno)piperdin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxilato de metila (264) (242 mg; 0,4298 mmol) em HCI concentrado (2 mL) foi aquecido a 100°C durante uma hora. A reação foi evaporada à secura. Metanol (5 mL) foi adicionado ao resíduo seguido pela adição em gotas de éter até a solução torna-se turva. Esta foi agitada durante 30 minutos e o sólido foi coletado, lavado com éter e seco para fornecer o composto do título 266 como um sólido amarelo pálido (125 mg; 62%). MS 436 (M + H).
Figure img0121
Ácido 7-[4-(2-amino-1-ciano-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (283). Etapa 1:
Uma solução de 3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-2-piperidin-4-ilideno-propionitrila (281; 180 mg, 0,64 mmol) e trietilamina (0,6 mL) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico (150 mg, 0,53 mmol) sob nitrogênio e a mistura de reação foi deixada agitar a 60 graus durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada e o precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para fornecer a nitrila α,β-insaturada (282) como um sólido amarelo (170 mg, 61%). MS 528 (M+H).
Etapa 2:
A nitrila α,β-insaturado 282 (60 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 3 mL metanol. A esta solução foi adicionado 6 mL metilamina a 33% em eta-nol e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL). A esta solução foi adicionado 1 N de HCI em éter de etila (0,15 mL) e o precipitado resultante foi coletado, lavado com éter e seco para fornecer ácido 7-[4-(2-amino-1-ciano-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (283) (40 mg, 80%). MS 398 (M+H).
Figure img0122
Ácido 7-[4-(2-amino-1-ciano-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-auinolina-3-carboxílico (285). Etapa 1:
O nitrila α,β-insaturado (284) foi prepared de uma maneira similar à síntese de 282. MS 527 (M+H).
Etapa 2:
O composto do título (285) foi preparado de uma maneira similar à síntese de 283. MS 397 (M+H).
Figure img0123
Ácido 7-[4-(2-amino-1-carbóxi-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (286).
Nitrila 283 (26 mg, 0,05 mmol) e hidróxido de potássio (17 mg) foram dissolvidos em etanol (1 mL) e água (1 mL). A mistura foi aquecida a 90 graus durante uma hora. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi acidificado com 1N de HCI e extraído com cloreto de metileno. A camada orgânica foi concentrada para fornecer um sólido amarelo claro (30 mg). O sóido acima foi dissolvido em 10 mL de 6N de HCI e aquecido em temperatura de refluxo durante 48 horas. A mistura foi resfriada e purificada por H-PLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-50% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético do composto do título (4,0 mg, 15%). MS 417 (M+H).
Figure img0124
Acido 7-[4-(2-amino-1-etoxicarbonil-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (287).
O nitrila 283 (40 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 10 mL de eta-nol e a esta mistura foi adicionado 0,5 mL de ácido sulfúrico concentrado. A reação foi aquecida a 160°C durante uma hora sob irradiação de microondas. A mistura foi resfriada e purificada por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacéti-co) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético do composto do título (3,0 mg, 7%). MS 445 (M+H).
Figure img0125
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-{4-[2-(2-(1,2-diidro-1,3-dioxo-2H-jsoindol-2-il)-etilamino)-1-cloro-1-etilideno]-piperidin-1-il}-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (288). Etapa 1:
Acoplamento de amina 245 com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftiridina-3-carboxílico foi realizado de uma maneira similar à preparação de 162. MS 581 (M+H).
Etapa 2:
Hidrazinólise de ftalimida 288 para fornecer o composto do título 289 foi realizada de uma maneira similar à preparação de 68. MS 450 (M+H).
Figure img0126
Sal de ácido trifiuoroacético de ácido 7-{4-[1-cloro-2-(4-formyl)-piperazin-1-il-etilideno]-piperidin-1-il}-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (291). Etapa 1:
Acoplamento de amina 243 com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftiridina-3-carboxílico foi realizado de uma maneira similar à preparação de 162. MS 611 (M+H).
Etapa 2:
O derivado de piperazina Cbz-protegida 290 (0,0505 g, 0,070 mmol) em tetraidrofurano (3 mL), metanol (6 mL), e dimetilformamida (4 mL) foi tratado com formiato de amónia (0,16 g, 2,6 mmols) e 10% de paládio sobre carbono (0,0195 g, 0,018 mmol) adicionado em três porções durante 11 dias. A mistura foi filtrada através de celite e eluída com metanol. A mistura foi concentrada, tomada em dimetilsulfóxido e purificada por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações coletadas foram liofilizãdas para fornecer 0,0081 g do composto do título (291) como um sólido branco (19% de rendimento). MS 504 (M+H).
Figure img0127
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-[4-(1-cloro-2-piperazin-1-il-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (292).
A uma solução de composto 290 (0,0475 g, 0,066 mmol) em metanol (9 mL) foi adicionado ácido fórmico (0,5 mL, 13,2 mmols) e 10% de paládio sobre carbono (0,0149 g, 0,014 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e eluída com metanol. A mistura foi concentrada, tomada em dimetilsulfóxido e purificada por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-90% de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações coletadas foram liofilizadas para fornecer 0,0173 g do composto do título (292) como um sólido laranja (45%). MS 476 (M+H).
Figure img0128
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 7-[4-(1-flúor-2-piperazin-1-il-etilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropii-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (294). Etapa 1:
Acoplamento de amina 244 com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico foi realizado de uma maneira similar à preparação de 162. MS 594 (M+H).
Etapa 2:
O derivado de piperazina Cbz-protegida 293 (0,0733 g, 0,104 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) e metanol (3 mL) foi tratado com formato de amónia (0,0377 g, 0,60 mmol) e 10% de paládio sobre carbono (0,005 g, 0,005 mmol) e agitado durante a noite. A mistura foi filtrada através de celita e eluída com metanol. A mistura foi concentrada, tomada em dimetilsulfóxido e purificada por HPLC (coluna de C-18 de fase reversa, 10-90% de acetoni-trila/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações coletadas foram liofilizadas para fornecer 0,0321 g do composto do título (294) como um sólido branco (54%). MS 460 (M+H).
Figure img0129
Sal de ácido trifluoroacético de ácido (Z)-7-[3-(1-amino-2-propilideno)-piperidin-1-il]-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-[1,8]naftiridina-3-carboxilico (297). Etapa 1:
Acoplamento de amina Z-238 com ácido 7-cloro-1-cilopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-diidro-naftpiridina-3-carboxílico foi realizado de uma maneira similar à preparação de 162. MS 517 (M+H).
Etapa 2:
Hidrazinólise de ftalimida 296 para fornecer o composto do título (297) foi realizado de uma maneira similar à preparação de 68. MS 387 (M+H).
Atividade Biológica
Os compostos descritos na presente invenção possuem atividade antibacteriana devido a sua nova estrutura, e são úteis como agentes antibacterianos para o tratamento de infecções bacterianas em seres humanos e animais.
A concentração inibidora mínima (MIC) foi um indicador de atividade antibacteriana in vitro amplamente usada na técnica. A atividade anti-microbiana in vitro dos compostos foi determinada pelo método de caldo de microdiluição seguindo o método de teste do National Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS). Este método é descrito no NCCLS Document M7-A4, Vol.17, n⍛ 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically - Quarta Edição", que é aqui incorporado por referência.
Neste método diluições seriais de duas vezes de fármaco em caldo de Mueller-Hinton ajustado por cátion são adicionadas às cavidades em bandejas de microdiluição. Os organismos de teste são preparados ajustando-se o turvamento de culturas de caldo de crescimento ativo, desse modo a concentração final de organismo teste após ele ser adicionado às 4 cavidades, é de aproximadamente 5x10 CFU/cavidade.
Seguindo a inoculação das bandejas de microdiluição, as bandejas são incubadas a 35°C durante 16 a 20 horas e em seguida lidas. O MIC é a menor concentração de composto teste que inibe completamente o crescimento do organismo teste. A quantidade de crescimento nas cavidades contendo o composto teste é comparada com a quantidade de crescimento nas cavidades de controle de crescimento (nenhum composto teste) usadas em cada bandeja. Como mencionado na Tabela 5, os compostos da presente invenção foram testados em comparação com uma variedade de bactérias patogênicas resultando em uma faixa de atividades dependendo do organismo testado.
Tabela 5. Valores MIC (μg/mL) de Alguns Compostos da Presente Invenção.
(A: Staphylococcus aureus OC4172; filamentos B, C, e D são isolados clínicos resistentes à fluoroquinolona de Streptococcus pneumoniae que contêm diferentes constelações de substituições de aminoácido na região QRDR; E: Streptococcus pneumoniae ATCC 49619)
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Claims (4)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
    Figure img0136
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    Figure img0147
    Figure img0148
    Figure img0149
    Figure img0150
    ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de
    Figure img0151
    ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
    Figure img0152
  4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PANTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. TENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESE

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/02/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 17A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2708 DE 29-11-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.