DE4027015A1 - Neue indolonaphthyridine, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue indolonaphthyridine, ihre herstellung und verwendung

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Description

Die Erfindung betrifft neue Indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridine der Formel I,
worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Form der freien Basen oder als Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aus, in Stellung 7a und 11a. Sie können deshalb in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die Racemate wie auch die Enantiomere.
In Stellung 7a und 11a können die Verbindungen der Formel I sowohl cis- wie auch trans-verknüpft sein.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als Säureadditionssalze vorliegen. Sowohl die freie Form wie auch die Salzform sind Gegenstand der Erfindung.
In der Formel I bedeutet R vorzugsweise eine Methylgruppe.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II,
worin R obige Bedeutung besitzt, oxidiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Oxidation der Verbindungen der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, zum Beispiel mittels Manganoxid. Es können auch O₂/Kobaltsalze in Methanol, Palladiumdichlorid in Triethylamin oder Benzolseleninsäureanhydrid verwendet werden.
Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der so gewonnenen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit Ausgangsprodukten in Form der individuellen, optisch aktiven Isomeren oder deren Isomergemische, besonders deren Racemate, erfolgen und führt dann zu den entsprechenden Endprodukten.
Die Racemate können in die individuellen, optisch aktiven Komponenten gespalten werden, wobei bekannte Methoden zur Anwendung gelangen, z. B. via vorübergehende Säureadditionssalzbildung mit optisch aktiven Säuren, z. B. (+)-[bzw. (-)]-Di-0,0′-p-toluoyl- D-(-)-[bzw. L-(+)]-weinsäure, und fraktionierter Kristallisation der diastereoisomeren Säureadditionssalze.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können ausgehend von Isonicotinsäurechlorid (bekannt aus Beilstein 4 Vol. 22/1, S. 526) und Indolin (bekannt aus Beilstein 4, Vol. 20/4, S. 2896) nach dem folgenden Reaktionsschema, z. B. wie im Beispiel 1 unter a) bis f) beschrieben, hergestellt werden:
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, im folgenden als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere bewirken sie einen zentralen Antagonismus auf die 5HT-1C-Rezeptoren.
Bei der Ratte bewirken sie mit Dosen von ca. 0,1 bis 30 mg/kg p. o. eine Hemmung der durch m-Chlorphenylpiperazin hervorgerufenen Eßunlust und Anergie [Siehe R. Samanin et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 308, 159-163 (1979) sowie G. A. Kennett and G. Curzon, Br. J. Pharmacol. (1988), 94, 137-147] sowie der mit dieser Substanz hervorgerufenen Hyperprolaktinämie [Quattrone et al., European Journal of Pharmacology, 161 (1989), 219-221].
Ferner verlängern sie mit ca. 0,1 bis 30 mg/kg p. o. die Wachphasen im Schlaf/Wach-Zyklus bei der chronisch implantierten Ratte.
Aufgrund obiger Wirkungen können die erfindungsgemäßen Substanzen zur Behandlung von Eßstörungen, z. B. von Anorexia nervosa oder der Bulimie, ferner zur Behandlung von Zwangskrankheiten, z. B. von dem neurotischen Verhalten, von Panikattacken, Angst und Depression, sowie zur Behandlung der Hyperprolaktinämie, der sterilen Entzündung und zur prophylaktischen Behandlung der Migräne, ferner zur Behandlung der Störungen der Vigilanz verwendet werden.
Für diese therapeutischen Wirkungen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der verwendeten Verbindung, der Spezies, der Art der Verabreichung und der Art und Schwere der zu behandelnden Zustände ab. Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei täglichen Dosen von ca. 0,1 bis 100 mg/kg. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise bei Menschen, beträgt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von ca. 0,5 bis 300 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, die zweckmäßigerweise z. B. in Teildosen bis 4mal täglich verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls therapeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit zumindest einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Einheitsdosisformen enthalten beispielsweise von ca. 0,1 mg bis ca. 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 cis-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10-methyl- 7H-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin
200 mg (0,9 mmol) cis-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-7H-10- methyl-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin werden in Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren addiert man bei 20° 2,00 g Mangan(IV)oxid (gefällt aktiv). Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, filtriert die Reaktionsmischung anschließend über Hyflo und dampft das Methylenchloridfiltrat ein. Man erhält nach Kristallisation aus Ether cis-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10- methyl-7H-indolo[2,6]naphthyridiun mit dem Schmelzpunkt 125-126°.
1H-NMR, 360 MHz (CDCl3): d (ppm)=2,31 (s; 3H, 10-N-CH3). Die Verbindung hat als Hydrogenfumarat den Schmelzpunkt 127° (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) 2,3-Dihydro-1(4-pyridinylcarbonyl)-1H-indol
327 g (2,05 mol) Isonicotinsäurechloridhydrochlorid werden in Methylenchlorid vorgelegt (das Hydrochlorid wird durch Umsetzung von Isonicotinsäurehydrochlorid in Thionylchlorid nach üblichem Verfahren hergestellt). Zur Lösung tropft man bei 20° 532 ml (3,69 mol) Triethylamin und anschließend 206 ml (1,84 mol) Indolin in Methylenchlorid gelöst zu. Man läßt die Mischung 16 Stunden bei 20° rühren. Danach wird der Ansatz mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,3-Dihydro-1- (4-pyridinylcarbonyl)-1H-indol mit dem Schmelzpunkt 127-128° (Kristallisation aus Methylenchlorid/Ethanol/Hexan).
b) 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl-carbonyl)-1-methylpyridiniumiodid
224 g (1 mol) 2,3-Dihydro-1-(4-pyridinylcarbonyl)-1H-indol werden in Aceton suspendiert. Man erhitzt zum Rückfluß und tropft 137,6 ml (2,21 mol) Methyliodid zu. Nach 45 Min. erfolgt eine erneute Zugabe von 68,8 ml (1,1 mol) Methyliodid. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält in Form gelber Kristalle 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl- carbonyl)-1-methylpyridinium-iodid mit dem Schmelzpunkt 242-243° Kristallisation Aceton/Ether).
c)2,3-Dihydro-1-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinylcarbonyl)-1H--indol
308 g (0,84 mol) 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl-carbonyl)- 1-methylpyridinium-iodid werden in Ethanol suspendiert. Die Lösung wird auf +10° gekühlt. Unter intensivem Rühren tropft man eine Mischung von 95,9 g (2,52 mol) Natriumborhydrid in 960 ml Wasser und 96 ml 30%ige Natronlauge ein. Anschließend läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Eiswasser und Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und das Produkt daraus mit 2 n Salzsäure extrahiert. Die salzsaure, wäßrige Lösung wird mit 30%iger Natronlauge alkalisiert und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,3-Dihydro-1-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4- pyridinylcarbonyl)-1H-indol mit dem Schmelzpunkt 70-72° (Kristallisation aus Ether/Petrolether).
d) 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinc-arbaminsäureethylester
145,4 g (0,6 mol) 2,3-Dihydro-1-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl- 4-pyridinylcarbonyl)-1H-indol werden in Toluol vorgelegt. Dazu gibt man 156,6 ml N-Ethyldiisopropylamin und erwärmt auf 80°C. Bei gleicher Temperatur tropft man zur Reaktionsmischung eine Lösung von 196,8 ml (2,1 mol) Chlorameisensäureethylester in Toluol ein. Man läßt 2 Stunden bei 80° rühren und kühlt anschließend auf 0° ab. Der Ansatz wird mit Wassereis versetzt und mit 2 n Salzsäure gewaschen. Die Toluolphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl-carbonyl-1,2,3,6-tetrahydro- 1-pyridincarbaminsäureethylester mit dem Schmelzpunkt 112-113° (Kristallisation aus Methyl-tert.butylether/Ether).
e) cis-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-7-oxo-7H-indolo[1,7-bc][2,6]napht-hyridin-10-carbaminsäureethylester
2,0 g (6,7 mmol) 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl-carbonyl)- 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridincarbaminsäureethylester werden in Toluol unter Rühren und Argon mit einer 400 Watt Quecksilber- Hochdrucklampe bestrahlt. Das Reaktionsgefäß wird mit fließendem Wasser gekühlt. Im Abstand von 12 Stunden wird die Tauchlampe gereinigt und die Reaktionslösung mit 3 Mol-% Aktivkohle behandelt und über Hyflo filtriert. Nach insgesamt 50 Stunden Bestrahlung wird das Toluol abgedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatografisch (Kieselgel) gereinigt und dabei die cis/trans-Diastereomeren getrennt. Man erhält als Öl cis-4,5,7a,8,9,10, 11,11a-Octahydro-7-oxo-7H- indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin-10-carbaminsäureethylester.
IR(CH₂Cl₂): r=1665 ccm [e-1] (Amid C=O); 1690 cm [e-1] (Carbamat C=O).
1H-NMR(D6-DMSO), 360 MHz : d (ppm)=1,20 (t, J=7,5 Hz; 3H, Carbamat-CH₃); 4,08 (q, J=7,5 Hz; 2H, Carbamat-CH₂).
f) cis-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-7H-10-methylindolo[1,7-bc][2,6]na-phthyridin
2,03 g (53,4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (es kann auch Aluminiumhydrid verwendet werden) werden bei 0° in absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt. Anschließend tropft man eine Lösung von 1,61 g (5,36 mmol) cis-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro- 7-oxo-7H-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin-10-carbaminsäureethylester in absolutem Tetrahydrofuran ein. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach kühlt man auf -20° und tropft Wasser in die Reaktionslösung. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält als gelbes Öl cis-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-7H-10-methyl- indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin. Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst und mit der equivalenten Menge Malonsäure versetzt. Man erhält nach Kristallisation aus Methanol/Aceton das cis-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-7H-10-methyl- indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin-malonat mit dem Schmelzpunkt 158-159°.
Beispiel 2 trans-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10-methyl-7H-indolo[1,7-bc][2,6]nap-hthyridin
Die Herstellung entspricht der des cis-Diastereomeren (Beispiel 1). Man erhält trans-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10- methyl-7H-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin mit dem Schmelzpunkt 143-145° (Kristallisation aus Ethanol).
1H-NMR, 360 MHz (CDCl₃): d (ppm)=2,45 (s; 3H, 10-N-CH₃); 6,44 (m; 1H, C-4-H).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) trans-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-7-oxo-7H-indolo[1,7-bc][2,6]nap-hthyridin10-carbaminsäureethylester
Die Herstellung entspricht der für das cis-Diastereomer (Beispiel 1e). Man erhält trans-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro- 7-oxo-7H-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin-10-carbaminsäureethylester mit dem Schmelzpunkt 132-133° (Kristallisation aus Methyl-tert.-butylether).
b) trans-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-7H-10-methylindolo[1,7-bc][2,6]-naphthyridin
Die Herstellung entspricht der für das cis-Diastereomer (Beispiel 1f). Man erhält trans-4,5,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro- 7H-10-methyl-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin mit dem Schmelzpunkt 102-103° (Ether/Hexan). Als Malonat mit dem Schmelzpunkt 155-156° (Aceton/Methanol).
Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:
Beispiel 5 (-)-cis-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10-methyl-7H-indolo[1,7-bc][2,6]n-aphthyridin
16,10 g (71 mmol) (+/-)-cis-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10-methyl- 7H-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in Acetaon gelöst. Man versetzt diese Lösung mit 28,80 g (71 mmol) (-)-Di-0,0′-p-toluyl-L-weinsäure-monohydrat (in Aceton). Die Lösung wird eingeengt, mit Ether versetzt und das auskristallisierte Salz abfiltriert und mit Aceton/Methanol gewaschen. Das Salz wird bis zum konstanten Drehwert umkristallisiert aus Methylenchlorid/Methanol. (Die Mutterlaugen werden separat gesammelt, vgl. Beispiel 6). Aus dem Drehwert-konstanten Kristallisat wird durch Zugabe von Eis/konz. Ammoniak-Lösung und Methylenchlorid die Base freigesetzt. Man erhält (-)-cis-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10-methyl-7H- indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin vom Schmelzpunkt 99-100° und dem Drehwert α=-50° (c=0,25, CH₂Cl₂).
Beispiel 6 (+)-cis-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10-methyl-7H-indolo[1,7-bc][2,6]n-aphthyridin
Herstellung aus (+/-)-cis-7a,8,9,10,11,11a-Hexahydro-10-methyl- 7H-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin (Beispiel 1) oder aus den gesammelten Mutterlaugen der (-)-Enantiomer-Gewinnung unter Verwendung von (+)-Di-0,0′-p-toluyl-D-weinsäure. Verfahren analog der Herstellung des (-)-Enantiomeren (Beispiel 5). Man erhält nach Freisetzung der Base (+)-cis-7a,8,9,10,11,11a- Hexahydro-10-methyl-7H-indolo[1,7-bc][2,6]naphthyridin vom Schmelzpunkt 101-102° (Ether/Hexan) mit dem Drehwert α=+49° (c=0,25, CH₂Cl₂).

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Form der freien Basen oder als Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, worin R wie im Anspruch 1 definiert ist, oxidiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, zur Anwendung als Pharmazeutikum.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
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