DE69014697T2

DE69014697T2 - Tetrahydrobenz[c,d]indole als Serotonin-Agonisten.

Info

Publication number: DE69014697T2
Application number: DE69014697T
Authority: DE
Inventors: Michael Edward Flaugh; Mark Mortensen Foreman
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1989-04-11
Filing date: 1990-04-09
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2010-04-10
Also published as: EP0392768B1; CA2013893A1; HUT53869A; ZA902668B; US5462962A; AU5304790A; US5204340A; HU902129D0; CN1046330A; JPH02290849A; CA2013893C; ATE115129T1; JP2944140B2; RU2007393C1; KR900016196A; CN1024626C; EP0392768A1; ES2064618T3; IL94014A; IL94014A0

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der synthetischen Organischen Chemie und pharmazeutischen Chemie und betrifft Tetrahydrobenz[cd]indole, die als Serotoninagonisten geeignet sind.
Flaugh offenbart in US-PS Nr. 4 576 959 (ausgegeben 1986) eine Familie von 6-substituierten 4-Dialkylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolen, die als zentrale Serotoninagonisten beschrieben werden. Es wird von diesen Verbindungen angegeben, daß sie geeignet sind zur Behandlung von Depression, Alkoholismus, Fettsucht, Rauchen und seniler Demenz. Leander offenbart in US-PS 4 745 126 (1988) ein Verfahren zur Behandlung von Angst bei Menschen unter Anwendung eines 4-substituierten 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-6-carboxamidderivats.
Es wurde nun gefunden, daß eine neue Gruppe von 6-substituierten Indolen geeignet ist zur Behandlung von Zuständen, die eine Verbesserung der Serotoninfunktion im Körper erfordern, wobei diese Bedingungen Depression, Angst, Alkoholismus, Fettsucht, Rauchen, sexuelle Störungen und senile Demenz einschließen können.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allylrest oder - -R&sup4; ist;
R² Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylrest ist;
R³ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, -NR&sup5;R&sup6; oder ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylthiorest ist;
R&sup4; Wasserstoff, ein Methyl-, Ethyl- oder Vinylrest ist;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig mit einer Phenylgruppe substituierte C&sub1;C&sub4;-Alkylreste, Phenylreste sind oder R&sup5; und R&sup6; zusammen einen heterocyclischen C&sub3;-C&sub5;-Ring bilden:
R&sup5; zusätzlich Wasserstoff ist;
X O oder S ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung solcher Verbindungen als Pharmazeutika und liefert ein pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff dafür umfaßt.
Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das umfaßt, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind, mit einem Oxidationsmittel umsetzt oder
(b) eine Verbindung der Formel (substituent)
worin Substituent R³ -, Kalium oder Triisopropylsilan ist und R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind, mit einem deblockierenden Mittel umsetzt, um Substituent durch Wasserstoff zu ersetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden, um Zustände zu behandeln, die eine Verbesserung der Serotoninfunktion im Körper erfordern, wie im folgenden beschrieben, durch Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec. -Butylgruppen und dgl. ein.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest" bedeutet einen Methoxyrest (CH&sub3;O-), einen Ethoxyrest (CH&sub3;CH&sub2;O-) und dgl.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest" bedeutet einen Methylthiorest (CH&sub3;S-), einen Ethylthiorest (CH&sub3;CH&sub2;S-) und dgl.
Der Ausdruck "mit einer Phenylgruppe substituierter C&sub1;- C&sub4;-Alkylrest" schließt Phenylmethyl-, 1-Phenylethylreste und dgl. ein.
Der Ausdruck "heterocyclischer C&sub3;-C&sub5;-Ring" schließt Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin ein.
Obwohl alle erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind für die hier angegebenen Zwecke, sind bestimmte Verbindungen für solche Verwendungen bevorzugt. Vorzugsweise ist X Sauerstoff, R¹ und R² sind beide C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste und insbesondere n-Propylreste und R³ ist ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest, und insbesondere ein Methoxy- oder Ethoxyrest. Weitere bevorzugte Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im folgenden angegeben.
Wie oben angedeutet schließt die Erfindung die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) ein. Da die Verbindungen der Erfindung Amine sind, sind sie basisch und reagieren daher mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung pharmazeutisch annehmbarer Salze, z.B. mit Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsaure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, phosphoriger Säure und anderen und bildet ebenso Salze, die sich von nichttoxischen organischen Säuren ableiten, z.B. mit aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Aminosäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze schliefen daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate. Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Tartrate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Pumerate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Hippurate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, β-Hydroxybutyrate, Glycolate, Malate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und Mesylate ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein asymmetrisches Zentrum an dem Kohlenstoffatom an Position 4 des Tetrahydrobenz[c,d]indolrings. Daher können die Verbindungen entweder als racemische Mischung oder in Form der einzelnen Stereoisomeren vorliegen. Alle diese Arten von Verbindungen werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die folgende Aufstellung erläutert beispielhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
(±)-4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6- thiocarbonsäure-S-methylester
(±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6- thiocarbonsäure-O-ethylester
(+)-4-(Methylethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6- dithiocarbonsäuremethylester
(+ )-4-(n-Butylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester
(-)-4-(n-Propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6- thiocarbonsäure-S-methylester
(±)-4-Amino-1,3,4,5-tetahydrobenz[c,d]indol-6-dithiocarbonsäure-n-propylester
(+ )-4-(Allylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-dithiocarbonsäureethylester
(±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6- thiocarbonsäure-S-methylester
(-)-4-(Methylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäure-n-propylester
(+ )-4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d)indol-6-carbonsäuremethylester
(±)-4-(Diethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäure-n-propylestermaleat
(±)-4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d)indol-6- carbonsäuremethylester
(-)-4-(Methylisopropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäure-O-methylester
(+)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d)indol-6- carboxaldehyd
(±)-4-(Ethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäure-S-methylester
(±)-4-(Methylethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6- carbonsäureethylester
(+)-4-(sec.-Butylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6- dithiocarbonsäuremethylester.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit folgenden Verfahren hergestellt werden. Ein 4-Amino-6-bromtetrahydrobenz[c,d]indol wird in ein 1-Kalium-6-lithium-Derivat umgewandelt, daß mit einer geeigneten elektrophilen Verbindung behandelt wird. Es kann erforderlich sein, bei der so hergestellten Verbindung die Schutzgruppen abzuspalten, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu liefern. Diese Reaktion kann mit dem folgenden Schema I dargestellt werden: Reaktionsschema 1 (substituent)
worin R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind.
Gemäß diesem Verfahren wird ein 4-Amino-6-bromtetrahydrobenz[c,d]indol 1 mit einer äquimolaren bis leicht überschüssigen Menge Kaliumhydrid in Diethylether vereinigt. Die Reagenzien werden im allgemeinen in der Kälte vereinigt, typischerweise im Bereich von etwa -20 bis etwa 10ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC. Die entstehende Mischung wird dann auf eine Temperatur im Bereich von etwa -100 bis etwa -60ºC, vorzugsweise etwa -78ºC gekühlt und mit einem Lithiierungsreagenz vereinigt, vorzugsweise mindestens in einem Überschuß von 2 Mol. Geeignete Lithiierungsreagenzien schließen sec.-Butyllithium und t-Butyllithium, das bevorzugt ist, ein. Die Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa -100 bis etwa -20ºC, vorzugsweise etwa -60 bis etwa -40ºC durchgeführt wird.
Das so hergestellte 4-Amino-6-lithiumtetrahydrobenz[c,d]indol 2 wird dann in das 1,6-disubstituierte 4-Aminotetrahydrobenz[c,d]indol 3 durch Reaktion mit einer geeigneten elektrophilen Verbindung, wie R³C(=X)Y umgewandelt, worin X wie oben definiert ist und Y eine gute Abgangsgruppe, z.B. eine Cyanogruppe, ist. Typischerweise wird eine Lösung der Verbindung 2 bei einer Temperatur im Bereich von etwa -100 bis etwa -60ºC, vorzugsweise etwa -80ºC zu einer Lösung dieses Reagenzes in einem wechselseitigen Lösungsmittel zugegeben. Typischerweise wird ein überschuß von mindestens 4 Mol der elektrophilen Verbindung in der Reaktion angewendet. Die Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa -40ºC bis etwa 10ºC durchgeführt wird. Die gewünschte Verbindung wird gereinigt, indem die Reaktionsmischung z.B. mit Eiswasser abgeschreckt wird. Die Mischung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gewaschen. Die organische Phase wird mit Säure extrahiert und die wäßrigen Phasen werden vereinigt, basisch gemacht und die gewünschte Verbindung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Das organische Lösungsmittel wird dann eingeengt, typischerweise im Vakuum, und die gewünschte Verbindung wird, falls notwendig, mit Standardverfahren weiter gereinigt.
Wenn in den vorhergehenden Reaktionen Stickstoffatome acyliert werden einschließlich der 1-Aminogruppe, die mit dem Ausdruck "Substituent" in Verbindung 3 bezeichnet ist, können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden mit Standardbedingungen zur Abspaltung von Schutzgruppen. Die Abspaltung von Schutzgruppen kann im allgemeinen erreicht werden durch Behandlung mit einer Base, z.B. Ammoniumhydroxid oder Kaliumcarbonat in einem protischen Lösungsmittel wie Alkohol oder Wasser. Die gewünschte Verbindung wird unter Standardbedingungen isoliert und durch Kristallisation aus üblichen Lösungsmitteln oder Säulenchromatographie über feste Träger wie Silicagel oder Aluminiumoxid gereinigt.
Bei einem bevorzugten Verfahren kann der Halogen-Metall- Austausch erleichtert werden, indem zuerst eine Triisopropylsilylgruppe an Position 1 des Indols geschaffen wird. Dies kann erreicht werden, indem das Indol zuerst mit einer Base wie Kaliumhydrid behandelt wird und anschließend mit einem Triisopropylsilylhalogenid, z.B. einem Chlorid oder mit Triisopropylsilyltriflat. Nach dem Halogen-Metall-Austausch und der oben beschriebenen Substitutionsreaktion kann die Triisopropylsilylgruppe ("Substituent" in Indol 3) entfernt werden unter Verwendung üblicher Desilylierungsmittel wie Tetrabutylammoniumfluorid oder Cäsiumfluorid.
Thiocarbonsäureester, die mit Formel (I) definiert werden, worin X Schwefel ist, bilden eine weitere wesentliche Gruppe von Verbindungen, die eine weitere Ausführungsform der Erfindung darstellen. Die Thiocarbonsäureester der Erfindung können hergestellt werden, indem bei dem entsprechenden Carbonsäureester oder Thioester der Sauerstoff gegen Schwefel ausgetauscht wird (Thiating). Irgendein schwefelaustauschendes Mittel - (Thiating Agent) kann für diese Reaktion angewendet werden, einschließlich Phosphorpentasulfid. Ein weiteres schwefelaustauschendes Mittel ist Lawesson's Reagenz, d.h. 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia- 2,4-diphosphetan-2,4-disulfid. Dieses schwefelaustauschende Mittel und seine allgemeine Verwendung werden im Detail beschrieben in Tetrahedron Letters, 21, 4061 (1980). Die Schwefelaustauschreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem ungefähr äquimolare Mengen des Carbonsäureesters und des Schwefelaustauschmittels in einem wechselseitigen organischen Lösungsmittel wie Toluol oder Dioxan vereinigt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb 1 Stunde bis etwa 10 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 150ºC durchgeführt wird. Die so gebildeten Thiocarbonsäureester können isoliert und gereinigt werden mit normalen Methoden wie Kristallisation und dgl.
Die Thiocarbonsäureester der Formel (I) können auch hergestellt werden, indem 4-Amino-6-lithiumtetrahydrobenz[c,d]indol 2, das wie oben hergestellt wurde, mit einem Thiocarbonylreagenz wie Schwefelkohlenstoff oder Thiocarbonyl-1,1'-diimidazol umgesetzt wird, die dann in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden können durch Reaktion mit der gewünschten elektrophilen Verbindung, wie oben beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I), worin die Position 6 eine Carbonsäuregruppe enthält, können hergestellt werden, indem die 6-CN-Derivate hydrolysiert werden, wie von Flaugh in US-PS Nr. 4 576 959 beschrieben. Die 6-Carbonsäurederivate können auch hergestellt werden, indem ein 6-Lithiumderivat 2 mit Kohlendioxid in Kontakt gebracht wird. Die 6-Carbonsäuren konnen als Zwischenprodukte für bestimmte Verbindungen der Erfindung verwendet werden. Z.B. können die 6-Carbonsäuren oder 6-Thiocarbonsäuren mit einem Reagenz R³XH (worin R³ etwas anderes als Wasserstoff ist und X Sauerstoff oder Stickstoff ist) und einem Kupplungsreagenz, z.B. irgendeinem Kupplungsreagenz, das allgemein für die Synthese von Peptiden angewendet wird, umgesetzt werden und der gewünschte Ester, das gewünschte Amid, Thioamid oder der gewünschte Thioester isoliert werden. Beispiele für solche Kupplungsreagenzien schließen Carbodiimide, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'- Diisopropylcarbodiimid oder N,N'-Diethylcarbodiimid; Imidazole wie Carbonyldiimidazol, ebenso wie Reagenzien, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) ein.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ Wasserstoff ist, bilden die Carboxaldehyde der Erfindung und können hergestellt werden, indem ein 4-Amino-6-cyanotetrahydrobenz[c,d]indol mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, umgesetzt wird und die gewünschte Verbindung mit Standardverfahren isoliert wird.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Erfindung werden typischerweise gebildet, indem ein erfindungsgemäßes Amin mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure umgesetzt wird. Die Reagenzien werden im allgemeinen in einem wechselseitigen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol, vereinigt und das Salz fällt normalerweise aus der Lösung innerhalb einer Stunde bis etwa 10 Tagen aus und kann durch Filtration isoliert werden.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Amino-6-brom(und Cyano- und Carbonsäure-)tetrahydrobenz[c,d]indole sind bekannte Verbindungen, die leicht mit Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden können. Das folgende als Reaktionsschema 2 dargestellte Verfahren, das in US-PS Nr. 4 576 959 von Flaugh offenbart ist, kann verwendet werden. Reaktionsschema 2 Pyridin Wärme m-Chlorperbenzoesäure Benzol Wärme organ. Base Propionsäureanhydrid
In dem obigen Reaktionsschema wird 1-Benzoyl-5-oxo- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (XX) [von Kornfeld et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 3887 (1956), Verbindung 4] in Säure zu 5-Oxo-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (XXI) (Verbindung 10 von Kornfeld et al., wenn R H ist) hydrolysiert. Das 5-Keton wird zu einem 5-Hydroxyl[(±)-5-hydroxy- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (XXII) mit einem Alkaliborhydrid oder Aluminiumhydrid in einem wechselseitigen inerten Lösungsmittel reduziert. Die Bromierung in Essigsäure liefert das (±)-6-Brom-5-hydroxyderivat (XXIII). Diese Verbindung wird dann mit 2 Mol Ethylchlorformiat umgesetzt, was ein (±)-1-Ethoxycarbonyl-5-ethoxycarbonyloxy-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (XXIV) liefert. Diese doppelte Acylierung wird ublicherweise in Pyridinlösung (obwohl andere inerte Lösungsmittel verwendet werden können), die eine organische Base als Katalysator enthält, z.B. Dimethylaminopyridin (DMAP), durchgeführt. Das Erhitzen der 5-Ethoxycarbonyloxyverbindung führt zur Dehydrierung, wobei 1-Ethoxycarbonyl-6-brom-1,2,2a,3-tetrahydrobenz[c,d]indol (XXV) erzeugt wird. Die Epoxydierung der Doppelbindung, üblicherweise unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder einer anderen Persäure, liefert das entsprechende 4,5-Epoxy-, 1-Ethoxycarbonyl- oder 1-EtOCO-Derivat. Die Umlagerung des Epoxids beim Erhitzen mit ZnI&sub2; liefert das 4-Oxo-Derivat (XXVII). Die reduktive Aminierung mit n-Propylamin und NaCNBH&sub3; liefert (±)-1-Ethoxycarbonyl-4-n-propylamino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (XXVIII). Dieses sekundäre Amin kann dann mit Propionsäureanhydrid alkyliert werden und die N-Propionylgruppe mit BH&sub3; oder NaCNBH&sub3; in Trifluoressigsäure (TFA) reduziert werden, was die 4-Di-n-propylverbindung, (±)-1-Ethoxycarbonyl-4-di-n-propylamino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (XXX) liefert. Alternativ kann das sekundäre Amin XXVIII z.B. mit n-Propyliodid in Gegenwart einer organischen Base alkyliert werden, was XXX direkt liefert. Schließlich liefert die Hydrolyse des 1-Ethoxycarbonylamids XXXI, dessen Oxidation mit MnO&sub2; oder mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Dimethylsulfid und Triethylamin ein 2,2a-Didehydroderivat (XXXII) liefert. Das endgültige Produkt dieser Reaktion (XXXII) ist das gewünschte Zwischenprodukt (±)-4-Di-n-propylamino-6-brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]jndol.
Die Reaktion des so gebildeten 6-Bromderivats mit Kupfer(I)cyanid oder einem Alkali- oder Erdalkalicyanid und Kupfer(I)iodid in 1-Methyl 2-pyrrolidonlösung liefert das 6-Cyancderivat, dessen Hydrolyse mit einer Base (KOH, NaOH) in einem niedrigen Alkanol (±)-4-Di-n-propylamino-6-carboxamido-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol liefert. Der Ersatz des 6-Broms durch CN kann an dem Indolin (XXXI) ebenso wie an dem Indol (XXXII) durchgeführt werden.
Die obige Reaktionsreihenfolge wurde erläutert im Hinblick auf die Herstellung eines 4-Di-n-propylderivats. Für den Fachmann ist offensichtlich, daß der Austausch des n-Propylamins durch andere C&sub1;-C&sub4;-Alkylamine, wie Methyl- oder Ethylamin oder Allylamin zur Herstellung von XXVIII eine 4-Methyl-, Ethyl- oder Allylaminogruppe liefert. Ebenso könnte das so gebildete sekundäre Amin mit Ameisen-, Essig-, Acryl- oder Propionsäure acyliert werden (XXVIII, worin die Amingruppe eine n-Propylgruppe ist, aber eine Methyl-, Ethyl-, Allylgruppe etc. sein könnte) und die N-Acylgruppe zu einer Alkyl- oder Allylgruppe reduziert werden unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin X¹ NO&sub2;, I oder Br ist und R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkkylreste oder Allylreste sind. Es ist anzumerken, daß das obige Verfahren einen leichten Weg zu unsymmetrisch substituierten tertiaren C-4-Aminen liefert.
Alternativ kann das sekundäre Amin (XXVIII, worin die Amingruppe eine n-Propylamingruppe ist (aber eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylamingruppe sein könnte)) direkt mit CH&sub3;I, C&sub2;H&sub5;I, n-Propyliodid etc. oder Allylbromid alkyliert werden, was dasselbe tertiäre Amin (XXXa) liefert.
Bei einem alternativen Herstellungsverfahran können die 6-Iodderivate hergestellt werden. Dies kann erreicht werden durch Verwendung von Iod und ortho-Periodsäure in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie wäßriger Essigsäure. Es kann bevorzugt sein, das nicht halogenierte analoge 4-Aminohexahydrobenz[c,d]indol von XXVIII zu iodieren. Die 4-Aminogruppe des Iodderivats kann je nach Wunsch alkyliert oder acyliert werden unter Verwendung üblicher Methoden, um solche Reaktionen durchzuführen. Z.B. kann die Alkylgruppe an den 4-Amino-Substituenten addiert werden durch Alkylierung mit dem geeigneten Alkylhalogenid, wie von Morrison und Boyd, Kapitel 22, Organic Chemistry, 3. Auflage, Allyn and Bacon, Boston, 1973, diskutiert. Es kann auch durch Acylierung und anschließende Reduktion zu dem Amin erzeugt werden. Dies ist ein Verfahren zur Herstellung eines unsymmetrisch substituierten 4-Amino-Substituenten. Die Iodierung kann erreicht werden vor der Alkylierung oder Acylierung der 4-Aminogruppe.
Obwohl eine Ethoxycarbonylschutzgruppe fuhr das Derivat (XXIV) und die nachfolgenden Derivate in Reaktionsschema 2 gezeigt ist, ist davon auszugehen, daß andere Schutzgruppen, wie Benzoyltrifluoracetyl- und Trichlorethoxycarbonylgruppen für die 1-Aminogruppe verwendet werden können.
6-Ester- oder 6-Amidderivate können hergestellt werden unter Verwendung einer durch Palladium katalysierten Carbonylierung des Iodderivats der Formel
Diese Reaktionen betreffen die Verwendung eines Palladiumkatalysators mit Kohlenmonoxid und einem Alkohol oder einem Amin zur Bildung des entsprechenden Esters oder Amids aus einem Arylhalogenid. Diese Reaktionen werden offenbart in den folgenden Artikeln: Schoenberg und Heck, Journal of Organic Chemistry, 39, S. 3325 (1974) und Schoenberg, Bartoletti und Heck, Journal of Organic Chemistry, 39, S. 3318 (1974). Vorzugsweise wird der 1-Stickstoff mit einer Schutzgruppe R&sup7;, z.B. einer Benzoylgruppe, blokkiert. Je reaktiver diese Substituenten sind, desto leichter zu entfernen sollte die 1-Amino-Schutzgruppe sein. Wenn z.B. 6-Alkoxycarbonylderivate hergestellt werden, könnte es bevorzugt sein, als 1-Amino-Schutzgruppe den Cl&sub2;CCH&sub2;OCO-Rest anstelle des Benzoylrestes zu verwenden. Abhängig von dem gewunschten Endprodukt kann die 4-Aminogruppe mit einer leicht zu entfernenden Schutzgruppe, wie der Benzoylgruppe, geschützt werden, wenn R¹ und/oder R² Wasserstoff ist. Aminoschutzgruppen, einschließlich Acylgruppen wie Formyl-, Acetyl- und Trifluoracetylgruppen, können eingeführt werden unter Verwendung der von T. W. Greene in Kapitel 7 von Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981, und von J. W. Barton in Kapitel 2 von Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973, offenbarten Methoden. Wenn R¹ oder R² ein Alkyl- oder Allylrest ist, ist es bevorzugt, daß die 4- Aminogruppe alkyliert wird, bevor die Carbonylierung durchgeführt wird. Wenn z.B. R¹ Wasserstoff ist und R² ein Isopropylrest und R&sup7; ein Benzoylrest ist, kann XXXIII mit Kohlenmonoxid und Methanol umgesetzt werden unter Verwendung von Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid als Katalysator bei etwa 70ºC, was das 6- Methoxycarbonylderivat liefert.
Alternativ kann 1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a(3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol z.B. hergestellt werden, wie von Bach et al. in US-PS Nr. 4 110 339 (1978) beschrieben. Das 6-Iodderivat kann wie oben beschrieben hergestellt werden. Die 4-Aminogruppe kann dann abhängig von dem gewünschten Endprodukt alkyliert oder geschützt werden. Das Iodderivat kann den oben beschriebenen Carbonylierungsreaktionen unterzogen werden. Wenn die Benzoylgruppe als blockierendes Mittel für die 1-Aminogruppe verwendet wird, kann Butyllithium geeigneterweise verwendet werden, um die Benzoylgruppe durch Wasserstoff an der 1-Aminogruppe bei den 6-substituierten primären Carboxamiden zu ersetzen.
Bei einem weiteren Verfahren kann das unten von Leanna et al. in Tetrahedron Letters, 30, Nr. 30, S. 3935 (1989) offenbarte 4,5-Epoxid der Formel XXXIV in das entsprechende Aziridin umgewandelt werden z.B. durch Reaktion mit 1-Phenylethylamin unter Bildung eines Aminoalkohols und anschließendes Inkontaktbringen mit Triethylamin und Methansulfonylchlorid in Dichlormethan. Das Aziridin kann unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium hydriert werden unter Bildung von 1-Benzoyl-4-aminohexahydrobenz[c,d]indol. Dies kann verwendet werden, um die oben diskutierten Brom- oder Iodderivate zu liefern.
Die Bildung des Aziridins liefert einen geeigneten Weg, um im wesentlichen reine Enantiomere der Verbindungen der Formel I bereitzustellen. Ein im wesentlichen reines Enantiomer eines Amins, das mindestens ein chirales Zentrum enthält, z.B. (S)-1-Phenylethylamin, kann mit dem Epoxid XXXIV unter Bildung des Aminoalkohols umgesetzt werden. Die Diastereomeren des Aminoalkohols können mit bekannten Mitteln, z.B. Chromatographie oder Kristallisation, getrennt werden, was die im wesentlichen reinen Enantiomere liefert. Der Aminoalkohol kann verwendet werden, um das Aziridin in dem oben beschriebenen Verfahren zu bilden.
Die oben beschriebenen Hexahydrobenz[c,d]indole können in das entsprechende 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indol durch Oxidation (Dehydrierung) z.B. mit Mangandioxid, N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Dimethylsulfid, Palladium auf Kohlenstoff in Methanol, Benzolselensäureanhydrid und dgl. umgewandelt werden. Wenn ein mit einer primären 4-Aminogruppe substituiertes Indol hergestellt werden soll, kann es wünschenswert sein, die 4-Aminogruppe z.B. mit einer Acylgruppe vor der Oxidation zu blokkieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Synthese.

Beispiel 1

(±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester

A. Herstellung von (±)-1-Methoxycarbonyl-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 0,335 g (1 Millimol, mmol) 4-(Di-n-propylamino)-6-brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 5 ml Diethylether wurde zu einer Suspension von 0,19 g (1,2 mmol) Kaliumhydrid in einer 25 Gew.-%igen Mineralöldispersion in 25 ml Diethylether bei etwa 0ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 0ºC gerührt und auf ungefähr -78ºC mit einem äußeren Trockeneis-/Acetonbad gekühlt. Eine Lösung von 1,7 M t- Butyllithium (1,5 ml, 2,55 nmol), die auf etwa -78ºC gekühlt war, wurde zu der Reaktionsmischung über eine Kanüle zugegeben. Die entstehende Mischung wurde auf ungefähr -40ºC erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die trübe Mischung wurde auf -78ºC gekühlt und eine Lösung von 0,34 g (4 mmol) Methylcyanoformiat in 1 ml Diethylether wurde schnell zugegeben. Die Mischung wurde auf etwa 0ºC erwärmen gelassen und mit Eiswasser abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 1 M Phosphorsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit einer überschüssigen Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde über 5 g Silicagel chromatographiert, wobei er zuerst mit Ethylacetat:Toluol (1:9, Volumen :-Volumen [V:V]) und anschließend mit Ethylacetat:Toluol (1:1, V:V) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 261 mg (±)-1-Methoxycarbonyl-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsauremethylester lieferte.
B. Eine Lösung von 261 mg (0,64 mmol) (±)-1-Methoxycarbonyl-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6- carbonsäuremethylester in 10 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 2,0 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser und 20 ml Methanol zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur ungefähr eine Stunde lang gerührt und ein Dünnschichtchromatogramm zeigte, daß nur eine Spur Ausgangsmaterial übriggeblieben war. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, was einen kristallinen Rückstand lieferte, der aus Toluol/Hexan umkristallisiert wurde, was 154 mg (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester lieferte, Schmelzpunkt = 132 - 132,5ºC.
Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;)
Theorie: C, 72,58; H, 8,34; N, 8,91;
Gefunden: C, 72,83; H, 8,39; N, 8,88.
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,91 (Triplett, 6H); 1,49 (Sextett, 4H); 2,58 (Sextett, 4H); 2,78 (Triplett, 1H); 3,00 (Quartett, 1H); 3,03 (Triplett, 1H); 3,23 (Multiplett, 1H); 3,81 (Quartett, 1H); 3,91 (Singulett, 3H); 6,88 (Singulett, 1H); 7,14 (Dublett, 1H); 7,84 (Dublett, 1H); 8,02 (Singulett, 1H).

Beispiel 2

(±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester

A. Herstellung von (±)-1-Ethoxycarbonyl-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester

Eine Lösung von 0,335 g (1 mmol) 4-(Di-n-propylamino)-6- brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 5 ml Diethylether wurde zu einer Suspension von 0,19 g (1,2 mmol) Kaliumhydrid in einer 25 Gew.-%igen Mineralöldispersion in 25 ml Diethylether bei etwa 0ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC eine Stunde lang gerubrt und auf etwa -78ºC mit einem äußeren Trockeneis-/Acetonbad gekühlt. Eine Lösung von 1,7 M t-Butyllithium (1,5 ml, 2,55 mmol), die auf -78ºC gekühlt war, wurde zu der Reaktionsmischung über eine Kanüle zugegeben. Die entstehende Mischung wurde auf etwa -40ºC erwärmen gelassen und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die entstehende trübe Mischung wurde auf etwa -78ºC gekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 0,4 g (4 mmol) Ethylcyanoformiat in 1 ml Diethylether zugegeben. Die Reaktionsmißchung wurde auf etwa 0ºC erwärmt und mit Eiswasser abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Diethylether gewaschen und der Etherextrakt mit 1 M Phosphorsäure extrahiert. Die wäßrigen Lösungen wurden vereinigt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit dem Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 0,44 g Rückstand lieferte. Der Rückstand wurde über 5 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat:Toluol (1:9, V:V) als Elutionsmittel. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel daraus verdampft, was 164 mg der gewünschten Verbindung (±)-1-Ethoxycarbonyl-4-(di-n-propylamino)- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester lieferte.
B. Eine Lösung von 164 mg (0,41 mmol) (±)-1- Ethoxycarbonyl-4-(di-n-propylammino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsaureethylester in 10 ml Methanol wurde langsam zu einer Lösung von 2,0 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser und 20 ml Methanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur ungefähr eine Stunde lang gerührt und mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol/Hexan umkristallisiert, was 149 mg (±)-4-(Di-n- propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-6-carbonsäureethylester lieferte, Schmelzpunkt = 116,5 - 117ºC.
Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;)
Theorie: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53;
Gefunden: C, 72,86; H, 8,77; N, 8,54.
NMR (300 NHz, CDCl&sub3;): δ 0,91 (Triplett, 6H); 1,42 (Triplett, 3H); 1,49 (Sextett 4H); 2,58 (Triplett, 4H); 2,78 (Triplett, 1H); 3,00 (Quartett, 1H); 3,03 (Triplett, 1H); 3,23 (Multiplett, 1H); 3,83 (Quartett, 1H); 4,36 (Multiplett, 2H); 6,88 (Singulett, 1H); 7,14 (Dublett, 1H); 7,84 (Dublett, 1H); 8,04 (Singulett, 1H).

Beispiel 3

(±)-4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxaldehyd

Zu einer Suspension von 0,9 g (3,96 mmol) (±)-4-(Dimethylamino)-6-cyano-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 10 ml Benzol, die bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt wurde, wurden 8,1 ml (8,1 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei ungefähr 50ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eine Lösung von 1,0 ml Methanol in 4,5 ml Toluol wurde zugegeben, um den Niederschlag, der sich gebildet hatte, zu lösen. Als nächstes wurden 1,0 ml Wasser in 4,5 ml Methanol zugegeben und die entstehende Mischung wurde zu eiskalter 0,5 M Salzsäure zugegeben und geschüttelt. Die wäßrige Phase und ein 0,5 M Salzsäureextrakt der abgetrennten organischen Phase wurden vereinigt und mit 2 M Natriumhydroxid basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol (19:1, V:V) als Elutionsmittel. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, was 0,5 g der Titelverbindung nach Umkristallisieren aus Ethylacetat/Toluol lieferte, Schmelzpunkt = 163ºC.
Analyse: (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O)
Theorie: C, 73,66; H, 7,06; N, 12,27;
Gefunden: C, 73,50; H, 7,02; N, 12,17.
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 2,48 (Singulett, 6H); 2,86 (Quartett, 1H); 3,08 (Multiplett, 2H); 3,19 (Multiplett, 1H); 3,86 (breites Dublett, 1H); 6,95 (Singulett, 1H); 7,25 (Dublett, 1H); 7,66 (Dublett, 1H); 8,31 (Singulett, 1H); 10,28 (Singulett, 1H).

Beispiel 4

(±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d)indol-6- carboxaldehyd

Ein 100 ml Dreihalsrundkolben wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 0,176 g (1,1 mmol) 25% Kaliumhydrid in Mineralöl, das mit Heptan gewaschen worden war, beschickt. In den Kolben wurde 40 ml Diethylether zugegeben und die Mischung wurde auf etwa 0ºC gekühlt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 0,335 g (1,0 mmol) (±)-4-(Di-n-propylamino)-6-brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 10 ml Diethylether über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei etwa 0ºC eine Stunde lang und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf etwa -78ºC mit einem äußeren Trockeneis-/Acetonbad gekühlt und 1,47 ml 1,7 M t-Butyllithium wurden tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde auf etwa -50ºC innerhalb von etwa 2 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde wiederum auf etwa -78ºC gekühlt und 0,193 ml trockenes DMF in 10 ml Diethylether wurden zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -78ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Zu der Mischung wurden 50 ml Wasser und 25 ml Diethylether zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 0,27 g eines braunen Öls lieferte. Das Öl wurde über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat:Toluol: Triethylamin (42:42:16, V:V:V) als Elutionsmittel. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft, was 0,19 g (±)-4-(Di-n-propylamino)- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxaldehyd als gelbes Öl lieferte.
NMR (300 NHz, CDCl&sub3;): δ 0,95 (Triplett, 6H); 1,50 (Multiplett, 4H); 2,60 (Triplett, 4H); 3,10 (Multiplett, 4H); 3,80 (Dublett, 1H); 7,00 (Multiplett, 3H); 8,3 (Singulett, 1H); 10,3 (Singulett, 1H).

Beispiel 5

(±)-(N-Methyl)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxamid

Eine Lösung von 0,335 g (1 mmol) 4-(Di-n-propylamino)-6- brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 5 ml Diethylether wurde zu einer Suspension von 0,20 g (1,25 mmol) Kaliumhydrid in einer 24 Gew.-%igen Mineralöldispersion in 25 ml Diethylether bei etwa 0ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 0ºC gerührt und auf ungefähr -78ºC mit einem Trockeneis-/Acetonbad gekühlt. Eine Lösung von 1,54 M t-Butyllithium (1,7 ml, 2,62 mmol) in Pentan wurde nach und nach zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die entstehende Mischung wurde auf ungefähr -40ºC erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die trübe Mischung wurde wiederum auf ungefähr -78ºC gekühlt. Unter Verwendung einer Nadel mit zwei Spitzen wurde die Mischung in einen Kolben überführt, der 0,25 ml (4,24 mmol) Methylisocyanat in 10 ml THP enthielt, der mit Trockeneis gekühlt wurde. Nachdem weitere 20 Minuten lang gerührt worden war, wurden 10 ml Methanol zugegeben und die Temperatur wurde auf 25ºC erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit frischem Ether extrahiert und die vereinigten Etherlösungen wurden dann mit 1 M Phosphorsäure extrahiert. Diese wäßrige Lösung wurde 20 Minuten lang stehengelassen und dann unter Verwendung einer 5 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht auf pH 10. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wurde dieses Lösungsmittel verdampft, was 0,34 g eines viskosen Öls lieferte. Die Chromatographie dieses Materials über 5 g Florisil, wobei aufeinanderfolgend 1:1 Ethylacetat/Toluol, Ethylacetat und 3% Methanol in Ethylacetat verwendet wurden, lieferte das Produkt, das nach Kristallisation aus Toluol 66 mg wog (27% Ausbeute), Schmelzpunkt 161,5 -163,5ºC. Eine Probe wurde aus Toluol für die Elementaranalyse umkristallisiert.
Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub3;O)
Theorie: C, 72,81; H, 8,68; N, 13,41;
Gefunden: C, 72,75; H, 8,84; N, 13,20.
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,90 (t, 6H, CCH&sub3;); 1,48 (Sextett, 4H, CH&sub2;Me); 2,56 (Sextett, 4H, CH&sub2;Et); 2,79 (t, 1H, 3α-H); 2,93-2,08 (mult, 2H, 3β-H & 5α-H) ; 3,03 (d, 3H, NCH&sub3;) ; 3,22 (mult, 1H, 4β- H); 3,46 (gt, 1H, 5β-H); 5,82 (br s, 1H, NHMe); 6,89 (5, 1H, 2- H); 7,12 (d, 1H, 8-H); 7,33 (d, 1H, 7-H); 7,99 (s, 1H, 1-H).

Beispiel 6

(±)-(N,N-Diethyl)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxamid

A. Herstellung von (±)-6-Brom-1-triisopropylsilyl-4-(di- n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol

Zu einer Suspension von 1,25 g (7,50 mmol) Kaliumhydrid (24%ige Dispersion in Mineralöl) in 50 ml THF wurde bei 0ºC eine Lösung von 2,00 g (5,97 mmol) 6-Brom-4-(di-n-propylamino)- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 2 ml THF zugegeben. Nach 40- minütigem Rühren wurden 1,90 ml (7,18 mmol) Triisopropylsilyltriflat zugegeben. Das Rühren wurde weitere 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Mischung wurde dann in eine kalte NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit NaCl-Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Verdampfen von CH&sub2;Cl&sub2; ließ ein braunes Öl zuruck, das über 50 g Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Toluol und anschließend 1:3 EtOAc/Toluol. Das silylierte Produkt aus der Säule wurde als hellbraunes Öl in quantitativer Ausbeute isoliert.

B. Herstellung von (±)-N,N-Diethyl)-1-triisopropylsilyl- 4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxamid

Eine Lösung von 0,30 g (0,65 mmol) der 1-silylierten Verbindung von Beispiel 6a in 10 ml Diethylether wurde bei -65ºC gerührt, als 0,90 ml (1,39 mmol) 1,54 M t-Butyllithium (in Pentan) zugegeben wurden. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei -70ºC wurden schnell 0,17 ml (1,34 mmol) N,N-Diethylcarbamylchlorid Zugegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen. Sie wurde dann in 50 ml kalte NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und das Produkt wurde in Diethylether extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit NaCl-Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Verdampfen des Ethers ließ ein Öl zurück, das über 5 g Florisil chromatographiert wurde, wobei aufeinanderfolgend Toluol, 1:19 EtOAc/Toluol und 1:3 EtOAc/Toluol verwendet wurden. Die frühen produkthaltigen Fraktionen waren leicht unrein. Dieses unreine Material (100 mg) wurde wieder über 3 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Toluol und anschließend 1:9 EtOAc/Toluol. Das vereinte Produkt kristallisierte bei Entfernung der Lösungsmittel. Das kristalline Amid wog 0,22 g (71% Ausbeute), schmelzpunkt 84 - 87ºC.
C. Eine Lösung von 0,20 g (0,41 mmol) des Amidproduktes von Beispiel 6 B in 5,0 ml wurde bei 0ºC mit 1,0 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde die Lösung in 15 ml Wasser gegossen, das 0,25 g Weinsäure enthielt. Diese Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und die Waschlösungen wurden mit frisch destillierter Weinsäurelösung extrahiert. Die Vereinten wäßrigen Lösungen wurden mit 5 n NaOH-Lösung basisch gemacht und das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert Nach dem Trocknen des Extrakts über Na&sub2;SO&sub4; wurde das Lösungsmittel verdampft und das restliche Öl über 3 g Silicagel chromatographiert, wobei aufeinanderfolgend Toluol, 1:19 EtOAc/Toluol und EtOAc verwendet wurden. Das Produkt aus der Säule war ein viskoses Öl, das 0,13 g wog (88% Ausbeute).
Analyse: (C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O)
Theorie: C, 74,33; H, 9,36; N, 11,82;
Gefunden: C, 74,12; H, 9,32; N, 11,94.
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,89 (t, 6H, CCH&sub3; von NPr); 1,02 (br t, 3H, CCH&sub3; von NEt); 1,29 (br t, 3H, CCH&sub3; von NEt); 1,46 (Sextett, 4H, CCH&sub2;Me); 2,53 (t, 4H, CH&sub2;Et); 2,79 (t, 1H, 3a-H); 2,89 (mult, 1H, 3β-H); 2,97 (t, 1H, 5α-H); 2,99 (qt, 1H, 3β-H); 3,24 (mult, 3H, 4β-H & NCH&sub2;Me); 3,63 (mult, 2H, NCH&sub2;Me); 6,87 (s, 1H, 2-H); 7,02 (d, 1H, 8-H); 7,12 (d, 1H, 7-H); 7,96 (s, 1H, 1-H).

Beispiel 7

(2a-R,4-S)-1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol

50 ml einer Lösung von 1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (ungefähr 500 mg, ungefähr 1,4 mmol) in Acetonitril wurden in einen 100 ml Kolben gebracht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was ein viskoses Öl lieferte. Zu dem Öl wurde eine Mischung aus Essigsäure, Wasser und Schwefelsäure (25 ml, 100:20:30 bezogen auf Volumen) zugegeben. Zu der entstehenden Lösung wurde ortho-Periodsäure (96 mg, 0,42 mmol) und Iod (218 mg, 0,89 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC erhitzt und auf dieser Temperatur 25 Minuten lang unter Stickstoffspülung gehalten. Das Lösungsmittel und überschüssiges Iod wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen. Durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (5 n, 15 ml) wurde der pH auf ungefahr 12 erhöht und die Ausfällung eines Feststoffs verursacht. Die Mischung wurde auf ungefähr 0ºC gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen (dreimal, jeweils 30 ml) und im Vakuum getrocknet, was einen lohfarbenen Feststoff (619 mg) lieferte. Dieses Material lieferte die folgenden Daten entsprechend (2a-R,4- S)-1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)-amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydro benz[c,d]indol.
IR: (CHCl&sub3;) : 3010 (w) , 2961 (m), 2934 (m), 2870 (w), 1638 (s), 1467 (s), 1453 (5), 1382 (5), 1222 (w) cm&supmin;¹
NMR: (1H, ppm, CDCl&sub3;): 7,3-7,7 (m, 7H); 4,25 (br m, 1H); 3,65 (t, 1H), 3,30 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,80 (dd, 1H); 2,45 (m, 5H); 2,15 (m, 1H); 1,25-1,60 (m, 5H); 0,90 (t, 6H).
M.S.: m/e = 448.
Analyse: (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub2;O)
Theorie: C, 59,02; H, 5,98; N, 5,73;
Gefunden: C, 58,78; H, 6,04; N, 5,68.
Wie oben angegeben sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Serotoninagonisten, die geeignet sind zur Verbesserung der Serotoninfunktion bei Säugetieren. Als Serotoninagonisten ahmen die Verbindungen die Wirkung von Serotonin bei Saugetieren nach.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen eine selektive Affinität für den 5HT1A-Rezeptor im Gehirn haben, bei einer weitaus geringeren Affinität für andere Rezeptoren. Wegen ihrer Fahigkeit, 5HT1A-Rezeptoren selektiv zu blockieren, sind die Verbindungen der Formel (I) geeignet zur Behandlung von Krankheitszustanden, die eine Verbesserung der Serotoninfunktion erfordern, jedoch ohne die Nebenwirkungen, die mit weniger selektiven Verbindungen verbunden sein können. Diese Krankheitszustände schließen Angst, Depression, Suchtkrankheiten wie Fettsucht, Alkoholismus und Rauchen und senile Demenz ein. Eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) ist erforderlich, um die vorhergehenden Zustande zu behandeln.
Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Menge einer Verbindung der Erfindung, die die Funktion von Serotonin verbessern kann. Die spezielle Dosis der erfindungsgernäß verabreichten Verbindung wird natürlich von den jeweiligen Umständen des Falles, einschließlich der verabreichten Verbindung, des Verabreichungsweges, des jeweils zu behandelnden Zustandes und ähnlichen Überlegungen bestimmt. Die Verbindungen können auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden, einschließlich dem oralen, rektalen, transdermalen, subcutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Weg. Eine typische Hinzeldosis für die prophylaktische Behandlung wird etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg aktive Verbindung der Erfindung enthalten, wenn sie oral verabreicht wird. Bevorzugte orale Dosen sind etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg, idealerweise etwa 1,0 bis etwa 5 mg/kg. Wenn eine vorliegende Verbindung oral gegeben wird, kann es notwendig sein, die Verbindung mehr als einmal am Tag, z.B. alle 8 Stunden zu verabreichen. Für die i.v.-Gabe mit einem Bolus wird die Dosis etwa 1,0 ug/kg bis etwa 3000 ug/kg, vorzugsweise etwa 50 ug/kg bis etwa 500 ug/kg sein.
Verschiedene Versuche wurden durchgeführt, um die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen als Serotoninagonisten zu zeigen.
Bei einem solchen Versuch wurden die Verbindungen der Beispiele 1 und 3 ausgewertet, um ihre Fähigkeit zu bestim men, die 5-Hydroxyindole Serotonin und 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) und Serumcorticosteron in vivo zu beeinflussen. Bei diesem Test erhielten Wistar-Ratten, die jeweils etwa 150 g bis etwa 200 g wogen, ein Präparat der Testverbindung in 0,01 n HCl in verschiedenen Dosen. 60 Minuten später wurden die Ratten enthauptet und die Konzentration an Serotonin, 5HIAA und Serumcorticosteron im gesamten Gehirn gemessen. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind unten in Tabelle I angegeben. Tabelle I 5-Hydroxyindole und Serumcorticosteron Ausgewertete Verbindung Dosis (mg/kg) Serotonin (nmol/g) Serumcorticosteron (ug/100 ml) Beispiel Kontrolle *P < 0,05
Ein zweiter Versuch wurde durchgeführt, bei dem die Verbindung von Beispiel 1 mit dem vorhergehenden Verfahren ausgewertet wurde, wobei geringere Dosen verwendet wurden. Serumcorticosteron wurde nicht gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. Tabelle II 5-Hydroxyindole, nmol/g Ausgewertete Verbindung Dosis (mg/kg) Serotonin Beispiel 1 *P < 0,05
Die Verbindung von Beispiel 1 wurde auch ausgewertet, um ihren Einfluß auf bestimmte Katecholamine und Metaboliten im Gehirn zu bestimmen. Das vorhergehende Verfahren wurde wiederum angewendet und die Konzentration von Dopamin, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), Homovanillinsäure (HVA) und Norepinephrin in nmol/g wurde bestimmt. Dopamin und Norepinephrin sind Katecholamine, wohingegen DOPAC und HVA Dopaminmetaboliten sind. Diese Ergebnisse sind unten in Tabelle III angegeben. Tabelle III Katecholamine und Metaboliten im Gehirn, nmol/gAusgewertete Verbindung Dosis (mg/kg) Dopamin DOPAC Norepinephrin Beispiel 1 *P < 0,05
Es ist bekannt, daß eine Abnahme des Serotoninumsatzes im Gehirn ein weiterer Indikator für eine Aktivität als Serotoninagonist ist. Ein verminderter Serotoninumsatz wird festgestellt, wenn die Ansammlung von 5-Hydroxytryptophan (5HTP) im Gehirn nach einer Hemmung der Decarboxylase vermindert ist. In einem weiteren Versuch wurde die Fähigkeit der Verbindung von Beispiel 1, die Ansammlung von 5HTP im Rattenhypothalamus nach einer Hemmung der Decarboxylase zu vermindern, bestimmt. Die Testverbindung wurde durch subcutane Injektion in verschiedenen Dosen an Ratten verabreicht. 30 Minuten später wurde der Decarboxylaseinhibitor NSD 1015 (m-Hydroxybenzylhydrazin) in einer Dosis von 100 mg/kg i.p. injiziert. 30 Minuten nach Verabreichung des Inhibitors wurden die Ratten getötet und die Konzentration von 5-HTP im Hypothalamus gemessen. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle IV angegeben. Tabelle IV Ansammlung von 5HTP Dosis von Beispiel 1 (mg/kg) 5HTP im Hypothalamus (nmol/g) *P < 0,05
Die Wirkungsdauer der Verbindung von Beispiel 1 wurde auch ausgewertet. Bei diesem Versuch wurden 0,3 mg/kg der Verbindung in 0,1 n HCl subcutan an Ratten verabreicht. Die Ratten wurden durch Enthauptung in verschiedenen Zeitintervallen danach getötet und die Konzentration von Serotonin und 5HIAA gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V angegeben. Tabelle V Wirkungsdauer Stunden nach Injektion der Verbindung (0,3 mg/kg s.c.) 5-Hydroxyindole im Gehirn (nmol/g) Serotonin *P < 0,05
Die Verbindung von Beispiel 2 wurde auch in den oben ausgeführten Versuchen für Beispiel 1 ausgewertet, Die Ergebnisse, die erzeugt wurden, als die Wirkung der Verbindung auf 5-Hydroxyindole und Serumcorticosteron ausgewertet wurde, sind in Tabelle VI angegeben. Tabelle VI 5-Hydroxyindole und Serumcorticosteron Ausgewertete Verbindung Dosis (mg/kg) Serotonin (nmol/g) Serumcorticosteron (ug/100 ml) Beispiel 2 Kontrolle
*P < 0,05
Die Verbindung von Beispiel 2 verursachte keine wesentliche Veränderung der Konzentrationen von Dopamin oder Homovanillinsäure, als diese in dem vorhergehenden Versuch gemessen wurde, aber DOPAC erhöhte sich um 16% bei der höchsten verabreichten Dosis der Verbindung. Norepinephrin verminderte sich bei allen drei Dosen (-15%, -23% bzw. -27%, von der niedrigsten zur höchsten Dosis).
In einem weiteren Versuch wurde die Verbindung von Beispiel 2 mit 0,3 mg/kg s.c. zu verschiedenen Zeiten verabreicht, bevor Ratten getötet wurden. Die Konzentration an 5HIAA wurde im Hypothalamus gemessen. Diese Ergebnisse sind in Tabelle VII angegeben. Tabelle VII Konzentration an 5HIAA Ausgewertete Verbindung Stunden nach Injektion 0,3 mg/kg s.c. 5HIAA im Hypothalamus (nmol/g) Beispiel 2
Die Verbindung von Beispiel 1 wurde auch ausgewertet, um ihre Fähigkeit, an den 5HT1A-Rezeptor und den Spiperon-Rezeptor im Rattengehirn zu binden, zu bestimmen. Das angewendete Verfahren ist das gleiche, das von Wong et al. in J. Neural Transmission 64, 251-269 (1985) angegeben wird. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle VIII angegeben. Tabelle VIII Rezeptorbindung (IC&sub5;&sub0;, nmol) Ausgewertete Verbindung Spiperon Beispiel
Es wurde auch gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit haben, sexuelle Störungen bei Säugetieren zu behandeln. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von sexuellen Störungen bei Säugetieren, die unter einer solchen Störung leiden und eine solche Behandlung benötigen, die umfaßt, daß man dem Säugetier eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht. Für die orale Verabreichung wird daß Arzneimittel mit einem oder mehreren pharmazeutischen Standardhilfsmitteln, z.B. Stärke, vermischt und in Kapseln gegeben, die jeweils etwa 0,1 bis 15 mg aktives Arzneimittel enthalten. Dosierungen von etwa 0,01 bis 1000 kg/kg haben sich als wirksam erwiesen, um die sexuelle Funktion zu verbessern, insbesondere um die männliche Potenz zu erhöhen. Die oralen Dosierungsformen werden drei- bis viermal pro Tag verabreicht, was eine tägliche Dosierung im Bereich von etwa 0,3 ug/kg/Tag bis etwa 400 ug/kg/Tag ergibt.
Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, das Sexualverhalten von männlichen Tieren zu beeinflussen, wurde mit den folgenden Versuchen festgestellt.
Männliche erwachsene Ratten des Sprague-Dawley-Stammes wurden für diese Versuche verwendet. Die Auswertungen des Sexualverhaltens wurden in zweiwöchigen Intervallen durchgeführt beginnend im Alter von 6 Monaten und endend im Alter von 12 Monaten. Während des Anfangs-Screening-Verfahrens wurden die männlichen Ratten mit verschiedenen Graden der sexuellen Leistung ausgewählt für das Testen der Verbindung. Diese Leistungsgrade schlossen männliche Ratten ein, die kein Besteigungsverhalten zeigten (Non- Maters); männliche Ratten, die besteigen konnten, aber nicht ejakulieren konnten während des Testzeitraumes (Non-Ejaculators) und männliche Ratten, die ejakulieren konnten während des Testzeitraumes. Vor der Behandlung mit einer Arzneimittellösung war es erforderlich, daß jede männliche Ratte bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Tests mit Trägern die gleiche sexuelle Leistung zeigte. Nach dem Testen jeder Verbindung wurden zusätzliche Tests mit Trägern durchgeführt. Um Vehaltensreaktionen bei der Behandlung mit Verbindungen auszuschließen, die auf spontanen Veränderungen des Paarungsverhaltens beruhten, wurde ein Maßstab für die Reversibilität der Verhaltensreaktion mit nachfolgender Trägerbehandlung angewendet. So wurde eine gültige Verhaltensreaktion auf eine Arzneimittelbehandlung willkürlich festgesetzt als Reaktion, die sich entweder nicht von der vorherigen Kontrollreaktion unterschied oder in dem nachfolgenden Kontrolltest mit Träger rückgängig gemacht wurde.
Die Paarungstests wurden während der Dunkelphase des Beleuchtungszyklus unter Verwendung von Rotlichtbeleuchtung durchgeführt. Jeder Verhaltenstest wurde begonnen mit dem Einsetzen einer empfänglichen weiblichen Ratte in den Bereich und wurde entweder 30 Minuten später oder sofort nach der ersten postejakulatorischen Besteigung beendet. Der Index der Paarungsleistung, der für die Ratten, die ejakulieren konnten, ausgewertet wurde, war die ejakulatorische Latenz, die definiert wird als Zeitintervall vom Eindringen bis zur Ejakulation.
Jede männliche Ratte erhielt eine Lösung, die entweder den Träger allein in Wasser oder die Verbindung von Beispiel 2, (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester im selben Träger enthielt. Der Träger bestand aus 1 mM (mmolar) Essigsäure und 1 mM Ascorbinsäure.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind unten in Tabelle IX angegeben. In der Tabelle ist "N" die Anzahl von Tieren, die zur Erzeugung der Daten verwendet wurden, wobei der Durchschnitt jeweils angegeben ist. Die spezifische Beschreibung des durchgeführten Tests ist in der Kopf zeile der Tabelle angegeben. Tabelle IX Wirkungen der Verbindung von Beispiel 2 auf das Sexualverhalten männlichen Ratten - subcutane Verabreichung Ejakulierende Ratten (Ejakulatorische Latenz) Nichtejakulierende Ratten (% ejakulierend) Kontrolle Prozent Veränderung
- Ein Stern bezeichnet statistisch signifikante Veränderungen
- Kontrollwerte wurden erhalten mit den gleichen Ratten 2 Wochen früher nach einer Verabreichung von Träger
- Alle Injektionen erfolgten 30 Minuten vor dem Test
- Werte für die ejakulatorische Latenz sind in Sekunden angegeben
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff umfaßt.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden mit bekannten Verfahren unter Verwendung wohlbekannter und leicht erhältlicher Inhaltsstoffe hergestellt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird gewöhnlich der aktive Inhaltsstoff mit einem Träger vermischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Kissens, von Papier oder einem anderen Behälter sein kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. Somit können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Kacheten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die z.B. bis zu 10 Gew.-% aktive Verbindung enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und steril abgepackten Pulvern sein.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel schließen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl ein. Die Präparate können zusätzlich Gleitmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe einschließen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, dauernde oder verzögerte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs nach der Verabreichung an den Patienten liefern, durch Anwendung von auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 5 bis etwa 500 mg, üblicher etwa 1 bis etwa 10 mg aktiven Inhaltsstoff enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einzelne Dosierungen für Menschen oder andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktives Material enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
Die folgenden Formulierungßbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise beschränken. Präparat 1 Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe: Menge (mg/Kapsel) (+)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester Stärke, getrocknet Magnesiumßtearat Insgesamt
Die obigen Inhaltsstoffe werden vermischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von jeweils 460 mg gefüllt. Präparat 2 Eine Tablette wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe: Menge (mg/Tablette) (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester Cellulose, mikrokristallin Siliziumdioxid, gebrannt Stearinsäure Insgesamt
Die Komponenten werden vermischt und unter Bildung von Tabletten, die jeweils 665 mg wiegen, gepreßt. Präparat 3 Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält: (±)-4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxaldehyd Ethanol Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) Insgesamt
Die aktive Verbindung wird mit Ethanol vermischt und die Mischung wird zu einem Teil des Treibmittels 22, das auf -30ºC gekühlt wurde, zugegeben und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Behälter aus rostfreiem Stahl überführt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheit wird dann auf den Behälter aufgesetzt. Präparat 4 Tabletten, die jeweils 60 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester Stärke mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat Talkum Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und sorgfältig miteinander vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und dann durch ein 14 mesh U.S. Sieb gesiebt. Die so erhaltenen Körnchen werden bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein 18 mesh U.S. Sieb gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, daß Magnesiumstearat und Talkum, die vorher durch ein 60 mesh Sieb gesiebt wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Vermischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt werden, was Tabletten liefert, die jeweils 150 mg wiegen. Präparat 5 Kapseln, die jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt: (+)-4-(n-Propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester Stärke mikrokristalline Cellulose Magnesiumßtearat Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, Stärke und daß Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von jeweils 200 mg gefüllt. Ein solches orales Präparat ist gut geeignet für Patienten, die eine Behandlung wegen Depressionen erhalten. Präparat 6 Zäpfchen, die jeweils 225 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: (±)-4-(Methylethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäure-n-propylesterhydrochlorid gesättigte Fettsäureglyceride auf Insgesamt
Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die vorher unter Verwendung der minimal notwendigen Hitze geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nennkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen. Präparat 7 Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt: (+)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylestersuccinat Natriumcarboxymethylcellulose Sirup Benzoesäurelösung Aromastoff Farbstoff gereinigtes Wasser auf insgesamt
Das Arzneimittel wird durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, Aromastoff und Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen. Präparat 8 Ein intravenöses Präparat kann wie folgt hergestellt werden: (-)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester Isotonische Kochsalzlösung
Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird intravenös in einer Rate von 1 ml/Minute an einen Patienten, der unter Depressionen leidet, verabreicht.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin

R¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allylrest oder - -R&sup4; ist;

R² Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylrest ist;

R³ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, -NR&sup5;R&sup6; oder ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylthiorest ist;

R&sup4; Wasserstoff, ein Methyl-, Ethyl- oder Vinylrest ist;

R&sup5; und R&sup6; unabhängig jeweils mit einer Phenylgruppe substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste oder Phenylgruppen sind oder R&sup5; und R&sup6; zusammen einen heterocyclischen C&sub3;-C&sub5;-Ring bilden;

R&sup5; zusätzlich Wasserstoff ist;

X O oder S ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind und R³ ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest oder -NR&sup5;R&sup6; ist, worin R&sup5; und R&sup6; zusammen einen heterocyclischen C&sub3;-C&sub5;-Ring bilden.

4. Eine der folgenden Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:

(1)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester,

(1)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester,

(±)-4-(Di-n-methylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxaldehyd.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die das (+ )-Isomer ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die das (-)-Isomer ist.

7. Pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Pharmazeutisches Präparat umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Pharmazeutikum.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfassend, daß man:

(a) eine Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Oxidationsmittel umsetzt, was Verbindungen der Formel I liefert oder

(b) eine Verbindung der Formel (substituent)

worin R¹, R², R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Substituent R³ -, Kalium oder (Isopropyl)&sub3;Si- ist, mit einem deblockierenden Mittel umsetzt, um Substituent durch Wasserstoff zu ersetzen, was die Verbindungen der Formel I liefert.

11. Verbindung der Formel (substituent)

worin R¹, R², R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Substituent R³ -, Kalium oder Triisopropylsilyl ist.

12. Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup7; Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist.