TW219895B - - Google Patents

Description

21¾¾¾¾ 21¾¾¾¾ 、發明説明（1)

本發明偽有関合成有機化學與㈣化學領域且涉及適用 為羥色胺拮抗劑之四氫苯并[C , D ]吲”類

NFVR2 拂勞Uiawh)在美國專利案號4,57S,95°9(198S年頒佈掲 示了一類作為中心羥色胺拮抗劑之6_绖取代_4_二院胺基 -1 , 3 , 4，5 -四氫苯并[c，d】《51 β。這類化合物偽掲示為適用 於治療抑皆症，酒精中毒，肥胖症，抽菸與老年痴呆症。林 逹（Leander)在美國專利案4, 745 ,126(1988)掲示了 一種使 用4 -绖取代-1 , 3 , 4 , 5 -四氫苯并[c , d ]-吲呤-s -羧基胺衍生 物治療人類抑鬱症之方法。 現己發現一類新穎之S -绶取代之吲β類·適用於治療需 加強饈内羥色胺功能之病症，該等病症包括：抑营症，焦庙 症，酒精中毒，肥胖症，抽Β,性功能不良及老年痴呆症。本 發明提供一種如式（I )化合物 (I) .................................一 ............it..............................訂··…、.....................^ 一請先閲讀背面之注惫事項存瑱寫本瓦.) - 經濟部中央標準局印製

甲 4(210X 297 公/¥) A6 B6 219895 v’五、發明説明（2 ) 式中 R1為氫，h-C4烷基，烯丙基或-C-R4 Ra為氫，h -C、烷基或烯丙基 R3為氩，L-C4烷氣基，—NR5R6,或匕-匕烷硫基； 為氫，甲基，乙基或乙烯基； 1?6與1^分別為一個Ci-C^烷基，一個經一個苯基取代之 L-C4烷基，苯基，或共同形成一個 C3 - Cs雜環； X為0為S ,或 其一種製藥上可接受之鹽。 i 本發明亦提供一種製藥配方，傜包含一種式（I)化 合物及一種製藥上可接受之載體，稀釋劑或賦形劑。 本發明尚提供一種式I化合物之製法，該製法包括： (a)使一種如下式化合： {請先Μ讀计面之注意事項再嗔寫本頁) •綠· 經濟部中央標準局印裝

R3 I C=X

甲 4(210X 297 父楚） 4 219895 A6 B6 〜五、發明說明（3 ) 式中R'R'R3與X如上述定羨， . 與一種氣化劑反應；或 f3

C=X

如上述定義， 經濟部中央標準局印裝 與一種去封端割反應.以氫置換該取代基。 本發明之進一步具體實施例為治療如上述需加強韹内羥 色胺功能之病症之方法，該方法包括將一種式（I)化合 物或其一種製藥上可接受之鹽施予需這種治療之哺乳動物 〇 » 本文所使甩之烷基”一謌代表一膣含有1至4茴 碩原子之直鐽或分支烷基。典型的C,-Cd烷基包括：甲 基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，二级丁基，等等。 “ c t - C 4烷氧基”一詞代表甲氣基（C Η 3 0 -),乙氣 基（CH3 CH3 0-),等等。 1 · “ c , - C 4烷硫基”一詞代表甲硫基（C H 3 S -),乙硫 基（CH3 CH2 S-),等等。 ' “绖一値苯基取代之C t - C烷基”一詞包括苯基甲基，1 -苯基乙基.等等。 “ C 3 - C 6雜環” 一詞包括吡嗒啶.六氫吡啶，·嗎啉，等 等。 {請先W讀背面之注专事項再填寫本頁) *装. •訂. -線· 甲 4(210X 297父濩） 5 經濟部中央標準局印製 219895 A6 B6 五、發明説明（4 ) 雖然所有本發明化合均適用於本文所示之目的，但仍以 某些本化合物較適用。較佳者為，X為氧，R1與R2均為h- C4烷基，且尤指正丙基，且烷氣基，且尤指甲 氧基或艺氧基。本發明之其他較佳方面傜示於下文。 如上所示者，本發明包括式（I)化合物之裂藥上可接 受之鹽類。由於本發明化合物為胺類，因此呈鹼性且可與 任何無機酸酸及有機酸如：鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸.氫溴 酸，氫碘酸，亞磷酸與其他，及衍生自無毒性有機酸如： 脂条一元與二元羧酸，胺基酸，經苯基取代之烷酸類，翔 * 烷酸與羥烷二酸，芳香糸酸類，脂糸與芳香糸磺酸類等形 成製藥上可接受之鹽類'。因此這類製藥上可接受之鹽類包 括：硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫 鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，一氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷赵 鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸 鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，酒石酸鹽，異丁酸鹽， 癸酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸 鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸騷.馬來酸鹽，丁快1, 4 -二酸鹽，己炔1,6 -二酸鹽，馬尿酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯 甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，酞酸鹽，對馱酸鹽，苯磺酸鹽， 甲苯磺酸發，氯苯磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽， 苯基丙酸鹽.苯基丁酸鹽，檸樣酸鹽/乳酸鹽，/3 —羥基 丁酸鹽，乙醇酸鹽，蘋果酸.鹽，祭二1—磺酸鹽，祭-2-磺 酸鹽及甲磺酸鹽。 本發明化合物於四氫苯并[c , d ]吲哚琛之4 -位置碩原子 (請先閲.讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •訂· .線. 甲 4(210X 297公发） 6 A6 B6 219895 五、發明説明（5) 處具有一値不對稱中心。造類化合杨可出現消旋混合物， 或各個立匾異構物。所有這類化合物均包括在本發明。 本發明代表性化合物係說明如下： (±) -4-(二甲胺基）-1,3,4,5-四氫苯并[£：,(11吲11朵-6- 羥硫代酸S -甲醋 (± ) -4-(二正丙胺基）-1,3,4,5 -四氫苯并[c,d】吲P^- 5 -羥硫代酸0 -甲醋 (+) -4-(甲基乙胺基）-1,3.4,5 -四氫苯并[c,d]吲哚- 6 -羥硫代酸-甲醋 (+ ) - 4 -(正丁胺基）-1 , 3 , 4 , 5 -四氫苯并[c , d ]吲矂-6 -羥酸乙醋 (-)-4 -(正丙胺基）-1 , 3 , 4 , 5 -四氫苯并[c , d ]吲哚-6 -羥硫代酸S -甲酯 (± ) - 4 -胺基-1 , 3 , 4 , 5 -四氫苯并[c , d ]吲哚-6 -羥硫 代酸正丙醋 (+ ) - 4 -(烯丙胺基）-1 , 3 , 4 , 5 -四簋苯并[c , d ] B引哚-6 -羥硫代酸乙醋 (土）- 4 -(二正丙胺基）-1 , 3 , 4 , 5 -四氳苯并[c，d ]吲B朵-6 -羥硫代酸S -甲醋 (-)-4 -(甲胺基）-1 , 3，4 , 5 -四氫苯并[c , d ] B引哚-6 -羥酸正丙醏 (+ ) - 4 -胺基-1 , 3 , 4 , 5 -四氫苯弃[c , d ]吲哚-6 -羥酸 甲醋 (± ) - 4 -(二乙胺基）-1 , 3 , 4 , 5 -四氫苯并[c , d】B引β袋-6 - 甲 4(210X 297公f) ..................................................5t..............................ir..............................#!. (請先閲讀计面之注意事項再填駕本页) · 經濟部中央標準局印裝 7 219895 A6 B6 五、發明説明（6 ) 基 鹽胺 酸甲 來二 馬-( 酷T 丙} 正± 酸 ί 羥 并 苯 氫 四 B§l 醋 甲 酸 羥 基 胺 丙 異 基 甲 并 苯 £ 四 B3[ 醋 甲- ο 酸 代 硫 羥- 6-ηδ 基 胺 丙 正 二 并 苯 氫 四 PS ¢31 0 羥 ± 基 胺 并 苯 氫 四 B« 引 0 酸 代 硫 羥 土 基 胺 乙 基 并 苯 氫 四 11¾ »3| (請先閏讀背面之注意事項再填病本頁.) •St· 醋 乙 酸 羥 基 胺 丁 级 二 /f\ 并 苯 氫 四 醋 甲 酸 代 硫 羥 基 胺- 4 將 0 備 製 法 方 列 下 依 可 物 合 化 明 發 本 氫 四 I 溴 .訂. 并 苯

該 物 生 衍 之 代 取 I 鋰 I 6 嫌 評 I IX 經 種1 成 化 轉 B3I 子 電 親 之 當 適 種1 經 則 物 合 化 為 成 用 .. 作表 端代 封工 去圖 行列 進下 要以 需可 可應 物 合 化 〇 之物 得 合 裂化 *~T CBC 所 種 ο 一 理之 處明 劑發 試本 反 此 •線· 經濟部中央標準局印裝 甲 4(210Χ 297 公芨） 8 219B95 ”五、發明說明（7 反應圖

Br

NR1R2

Li

R3 I c=x

(請先閱讀背面之注意本項再填寫本頁) t 經濟部中央標準局印裝 R3 I c=x

RlR2 ⑴ 甲 4(210X 2971'*) n 219895 A6 B6 經濟部中央揉準局印装 五、發明説明（8) 式中R1 , Ra , R3與X如上述定義。 根據本方法，使一種4 -胺基-6-溴-四氫笨并[c,d]e?|P朵1 與等莫耳至稍過量之氫化鉀於二乙醮中结合。該等試劑通 常在低溫下結合，主要在約- 201C至約IOC之範圍内，最 好約Ot下進行。所得混合物再冷卻至约-100t至約- 601C 之溫度範圍内，最好約- 78¾下，並與一種可氣化鋰之試 劑，最好至少超過2莫耳量結合。適當之可氣化鋰之試劑 包括：二级丁基鋰與三级丁基鋰，以後者較佳。當在約-100 t至約- 20¾之溫度範圍内，最好在約- 60 =至約- 401下 進行約10分鐘至約6小時後，該反應實質上已完成。 所製得之4 -胺基-6 -鋰四氫苯并[c , d ]吲哚2_再經過與一 種適當親電子試劑如：R3C(=X)Y之反應，其中X如上述義且 Y為一個良好之移’去基園如：氰基，轉化成1,6 -經雙取代-4 -胺基四氫苯并[c , d ]吲哚2_。典型者，係於约-1 0 0它至約 -60 =之溫度範圍内，最好在約- 80 =下，添加化合物2_之 一種溶液至含此試劑之一種可互溶之溶劑之溶液中。該反 應中，主要使用至少超過4莫耳量之親電子該劑。當該反 應在約- 40 =至約lDt之溫度範圍内進行約10分鐘約2小時 時，實質上已反應完全。以例如：冰水停止反應混合物， 即可純化所需化合物。以一種與水不互溶之有機溶劑洗滌 該混合物。以酸萃取有機相，並合併水相，使之呈鹺性， 並以一種與水不互溶之有機溶.劑萃敢;所需之化合物。該有 機溶劑再經過濃縮，主要在真空下進行，若箱要時，再依 標準製程進一步純化所需化合物1。 若上逑反應中，有任何氮原子，包括化合物2_中“取代 (請先閱讀背面之注意事項再填需本頁) •故· .訂· •線. 甲 4(210X297公发） 219895 A6 B6 五 、發明説明（ 9 ) 基 ” 一 詞 所 示 之 1- 胺 基 > 經 過 醛 化 時' • 可 根 據 標 準 之 去 封 端 條 件 製 得 式 ( I ) 化 合 物 0 去 封 端 作 用 通 常 可 經 由 一 種 » 如 氫 氣 化 銨 或 m 酸 鉀 f 於 一 種 質 子 性 溶 劑 如 酵 或 水 中 進 行 處 理 未 *=±s» 兀 成 0 所 需 之 化 合 物 則 依 標 準 條 件 單 離 並 白 普 通 溶 劑 中 結 晶 或 於 固 態 載 體 如 :矽睡或礬土上進行管 柱 層 析 來 純 化 〇 於 一 種 較 佳 方 法 中 > 可 先 於 吲 P朵 之 1- 位 置 提 供 一 値 二 異 丙 基 矽 院 基 * 加 速 齒 素 一 金 屬 交 換 〇 這 種 作 法 可 經 由 先 以 一 種 如 氫 化 鉀 處 理 吲 P朵 » 接 著 以 一 種 三 異 丙 基 矽 院 基 鹵 化 物 如 氯 化 物 或 以 三 異 丙 基 矽 院 基 化 三 氧 ( t Γ is 〇 P Γ 0 py Is X 1 y 1 t r i f la t e ) 處 理 來 兀 成 〇 待 如 上 逑 進 行 鹵 化 物 — 金 屬 交 換 及 取 代 反 應 後 * 可 使 用 習 知 之 去 矽 院 基 試 劑 如 四 丁 基 銨 化 氟 或 氟 化 絶 去 除 三 異 丙 基 矽 院 基 ( "31 ' 2_中之 “取代基” ) 〇 如 式 ( I ) 定 義 之 硫 羧 酸 醋 類 » 式 中 X為硫， 形成另- 族 重 要 化 合 物 此 點 偽 本 發 明 之 另 一 個 具 體 實 施 例 0 本 發 明 之 硫 羧 酸 醋 類 可 經 由 相 應 之 羧 酸 醋 或 硫 醋 進 行 硫 雜 化 作 用 ( t h i a t i ng ) 製 得 0 數 種 硫 雜 化 試 劑 之 任 — 種 均 可 用 於 本 反 應 * 包 括 五 硫 化 磷 0 一 種 硫 雜 化 試 劑 為 勞 文 森 試 劑 ( L a w e S S e η 'S R e a g e n t) t 該 試 劑 為 2 , 4 - 雙 (4 -甲氣苯 基 )- 1 ’ 3 · 二 硫 雜 -2 ,4 二勝烷（di P h 0 S P h e ΐ a η e) -2 ,4 二碕 化 物 ο 此 硫 雜 化 試 劑 及 其 一 般 用 法 係 詳 述 於 T e t r a h e d Γ 0 η L e t h e r s , 2JL, 4 0 6 1 ( 19 80 )0 進行該硫雜化反應時， 最好使 约 等 莫 耳 量 羧 酸 醋 與 硫 雜 化 試 劑 於 種 可 互 溶 之 劑 中 如 甲 4(210X 297 公髮） 11 219895 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（10) 甲苯或二氧陸園中結合，當該反應於約50C至約150¾之 溫度下進行約1小時至約10小時内時，通常可完全。所形 成之硫羧酸可依一般方法如：如晶，等等通行單離與純化 〇 式（I)可硫羧酸醏亦可經由如上述裂得之4 -胺基- 6-鋰-四氫苯并[c,d]吲矂2與一種硫羰基試劑如：二硫化碩或 硫羰基-1,1’-二咪唑反應製得，該化合物可再與如上逑所 需之親電子試劑反應，轉化成一種式（I)化合物。 式（I)化合物.式中該6 -位置含有一個羧酸根，可依 佛勞（Flaugh)於美國專利案等4,576, 959號所述，水解 該6-CN衍生物製得。6 -羧酸衍生物亦可由6 -經鋰取代之衍 生物2_與二氧化碩進行接觸製得。6 -羧酸類可用為本發明. 某些化合物之中物。例如：6 -羧酸類6 -硫羧酸類可舆一 種R3XH試劑（式中R3為異於氫者且X為氣或氮）及一種偶合 劑，例如：狀合成上常用之任一種偶合剤，反應，並單離 出所需之醋，醯胺，硫醯胺或硫醋。這類偶合劑實例包括 :磺化二亞胺類如：N，Ν’-二環己基碩化二亞胺，Ν,Ν’-二 異丙基磺化二亞胺或Ν,Ν’-二乙基碩化二亞胺；咪睡類如 :羰基二眯唑及如：Ν-乙氣羰基-1,2-二氫喹啉（EEDQ)之 試劑。 式（I)化合物，式中R3為氫者，形成本發明之羧醛類且 可由一種氫化物還原劑如：氫·化二異丁基銨，還原一種4-胺基-6-氰基四氫苯并[c,d】吲跺，並根據標準製程單離出 所需之化合物而製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填驾本百) .裝· -訂· •線. 甲 4(210X297公餐） 12 219895 A6 B6 五、發明説明（ 胺種 種一 一 在 之常 明通 發掛 本應 由反 要等 主該 偽 。 類成 鹽形 之而 受應 接反 可酸 上之 藥量 製耳 之莫 明等 發過 本超 與 小 IX 約 常 通 鹽 該 。 且出 ，離 合單 結濾 中過 苯可 或並 醚 ， 乙出 二析 : 殺 如沉 中内 劑天 之10 溶約 互至 可時 1 = 4 i 可 2物。 ^始^ 八口起八口 匕 豸 t ϊ Λ* /1 明IB知 發Ξ己 本,d之 備[0得 製并製 來苯易 用氫容 四中 法 方 之 0 技 關 相 溴去 6-過 I 自 可 酸 羧 與 基mn勞 *0 及；佛 於 示 掲 0 基丨用 等 案 利 專 11 之 之 示 所 2 圖 應 反 如 之 號 (請先W讀背面之注意事項再填需本頁) 法 方 列 下 •St· •線· 經濟部中央標準局印裝 甲 4(210X 297公发） 13 219895 A6 B6

'五、發明説明（U

XXI

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間氛過苯酸

XXV! (請先閱讀计面之注意事項再填窝本頁) A. •線. 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X 297公沒） 219895 A6 B6 .蓽反歷圖

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XXXJI 經濟部中央標準局印处. 甲 4(210X 297 公沒） 經濟部中央揉準局印¾ 219B95 A6 B6 五、發明說明（14 ) 上述反應圖中，1-苯甲屘-5-氣- Γ,2, 2a, 3, 4,5 -六氫苯 并[c , d】吲呜（X X )[孔非德等人（K 〇 r n f e 1 d e t a 1 .),美國 化學會期刊（Journal of Anerican Chemical Society),78 ,3887(1956),化合物4]俱於酸中水解成5-氣-1 , 2 , 2a , 3 , 4 , 5-六氫苯并[c , d]吲卩δ (X X I )(當R為Η時 ，為孔非德等人之化合物1 〇 )。該5 -醑偽於一種可互溶之 惰性溶劑中，經一種鹾金屬氫硼化合物或氫化鋁還原成一 種5-羥基[(±)-5-羥基-1,2,23,3,4,5-六氫苯并[(：,(1]1^1 Ρδ ( X X I )。於乙酸中之溴化作用則産生（± ) - 6 -溴-5 -羥基衍生物（XX m)。此化合物再與-2莫耳氯甲酸乙醋反 應，産生一種（±) -1-乙氧羰基-5-乙氣羰氧基溴-1, 2 , 2 a , 3 , 4 , 5 -六氫苯并[c , d ]吲卩δ ( X X IV )。此g重藍化作 用宜在含有一種有機鹼觸媒如：二甲胺基吡啶（DMAP)之吡 啶溶液（雖然亦可使用其他惰性溶劑）中進行。加熱該5 -乙 氣羧氣基化合物造成脱水作用，産生1-乙氣羰基-卜溴-1, 2 , 2 a . 3 -四氫苯并[c , d ]』§丨呜（X X V )。宜使用間氯過苯酸 或其他過酸類進行之雙鍵環氯化作用將産生相應之4 , 5 -環氧 基，1-苯甲IS衍生物。該琛氣化物與Znl,加熱，進行之重 组作用.産生4 -氣衍生物（XXV!!)。與正丙胺及NaCNBHa 進行還原性胺化作用，産生（土） -1-乙氣羰基-4-正丙胺 基-6-溴-1 , 2 , 2a，3 , 4 , 5-六氫苯并[c , dp?丨 fli(XXVIII>此二 级胺可再绖丙玆酐烷基化.且該N -丙’S3基绖BH3或HaCNBH3 之三氟乙酸（TFA)溶液；還原産生4 -二正丙基化合物，（±) -1-乙氣羰基-4-二正丙胺基-S-溴-1,2, 2a, 3, 4, 5-六氫苯 (請先«^背面<.注意事項再填寫本頁) k. .t?· 297 "·： A 6 B6 219895 -五'、'發明-災叨（15 ). 并Cc,d]吲哚（XXX)。或者，該二级·胺XXUI可绖正丙基 硖於一種有按鹾之存在下烷基化，直接産生XXXI。最 後，1-乙氧羰韹技水解産生/ XX .該化合物與》11〇2或 與N -氮琥珀韹亞胺於二甲硫與三乙胺之存在下進行氧化作 用産生一種2, 2a -二去氫衍生物（XXXI)。此反應之终 • ·. 産物—（XXX E )為所需之中間物（士）-4 -二丙胺基-6-溴-1 ,3 , 4 , 5 -四Μ苯并[c , d ]吲卩S。 所形成S -溴衍生物與氡化亞銅或一種鹼金屬或鹼土金属 氫化物及读及确化銅於1 -曱基-2 -吡咯烷謂溶液中，進行之 反應産生5-m基衍生物，該化合物與孽（ΚΟΗ,ΝΜΗ)於一種 低烷II中造行水解作闬，' 産生（± > - 4 -二正丙梭基-6 -羧 基胺-1 , 3 , 4 , 5 -四氫苯并[C , D ]蚓卩£。6 -溴與C N之置換作用 可發生在吲哚唞，（XX X工）上及吲卩S ( X X X I )上。 上述反匯程序己詋明了一種4 -二正丙基衍生物之製法。 相閎技e之專家們咸了解，在製備X X 1/Ϊ時，以其他C ^ -c4烷胺類如：甲胺或乙g或烯丙胺置揆正丙胺時.將産生 一值4 -曱按基，乙胺基或烯丙胺基。同樣抱，所形成之二 级胺將可g甲K ,乙詰，丙烯薛或丙玆萏化（X X V3 ,其 中該胺基為正丙基.但可為甲基，乙基，烯丙基，等等） ),且使該N-S基還原成一種烷基或烯丙基，形成一種如 下式化合物 / {請先Μ"背面^'注-事項再填寫本百) *訂· .fl_ 經濟部中央揉準局印裝

17 A6 B6 219895 '發明說明（16 ) - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本百) 式中X1為N〇2,I或Br,且與Rs分別.為C1-C4烷基或烯丙 基。將注意到上述製程傜提供一種容易形成不對稱取代之 C - 4三级胺類之途徑。 另一種替代之裂法中，可裂得6 -碘衍生物。此作法偽利 甩砝與原高睽酸於一種酸如：硫酸或三氟乙酸之存在下， 於一種溶劑如··乙酸水溶液中進行來達成。最好可使 X X VI非鹵化之4 -胺基-六氫苯并[c，d】吲PS進行鹵化。該 碘衍生物之4 -技基可依需要，使用進行烷化或輮化反應之 —般方法，進行烷化或苣化作用。例如··莫圼遜與勃依（_ Horrison &Boyl)之有機化學（Organic Chemist i:y 3rd Ed. Allyn &. Bacon, -Boston, 1973 ),第 22 章所述，與 適當之烷基鹵化物進行烷化作甩，將烷基加至4 -胺基取代 基上。亦可經由韹化作用接箸還原成胺而髮得。這是一種. 製倩绖不對稱取代4 -胺基取代基之方法。該磅化作用可在 4 -胺基之烷化或韹化作用之前完成。 雖然反應圖2中之衍生物（XXIV)及接续之衍生物述及 一種乙氧羰基封端基，但是其他封端基如：苯甲ϋ三氟乙 萏基，三氛乙氣羰基.，等等可用為1-胺基之封端基。 可使用钯催化如下式磅衍生物之羰基化作甩 I '

XXXIII 甲 4(210Χ 297 公犮） 219895 A6 B6 經濟部中央標準局印欠. 五、發明説明（17 ) 製備S-醋或舔胺衍生物。 這類反應涉及使用一種耙觸媒與一氧化碩及一種醇或一 種胺，使一種芳基鹵化物分別形成醋或醛胺。 這類反應係掲示於下列文獻中：宣伯格與黑克，有機化學 期刊（Schoenberg and Heck Journol of Organic C h e π i s t r y ) , 3 9 , 3 3 2 5頁（1 9 7 4 );宣伯格，巴特勒提.與黑 克，有機化學期刊（Schoenberg, Bartolethi and Heck ,Journal of Organic Chemistry) , 3 9 . 3318頁（1974)〇 該1-氮最好以一種保護基圃R7如：苯甲醯基封端。•若這類 取代基之反應性愈高，則1 -胺基-保護基團應更容易去除 。例如：當裂備6 -烷氧羰基衍生物時，最好使用一種1-胺 基保護基團如：C12CCH30C0 -部份來取代苯甲醛基。該4-. i 胺基將依所需终産物而定，當R1與/或^2為氫時.可利甩 —種容易去除之封端基團如：苯甲醯基保護。包括：醯基 如：甲醯基，乙藍基，三氟乙醛基，等等在内之胺基封端 基可利用葛林（T.W. Greene)在有機合成中之保護基團（ Protective Groups in Organic Synthesis , J.F.W. McOnie ,ed Plenum Press , New York ,1973)第 2章中 所掲示之方法進入。當R1或R2為烷基或烯丙基時，4-胺基 最好在羰基化作用完成之前進行烷化作用，例如：當R 1為氫 且1?3為異芮基且R7為苯甲醯基時，XXX Π可與一氧化碩 及甲醇，於约7G1：下，使用雙·（三苯基膦）氣化把為觸媒 進行反應，産生6 -甲氣羰基衍生物。 或者，可依例如：巴哈（Bach)等人在美國專利案 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) *訂. .-41'· 甲 4(210X 297H*) 19 A6 B6 219B95 ~五、發明説明（18 ) 4, 110, 339(1978)中所述，裂備1-苯甲韹基-4-胺基-1,2， 2 a , 3 , 4 , 5 -六氫苯并[c , d ]吲。6 -碘衍生物則可如上述製 得。4 -胺基可依所需之终産物而定，再绖烷化或經保護。 該碘衍生物可如上述進行羰基化作用。當使用苯甲薛基作 為1-胺基之封端劑時，宜使用丁基鋰，以氫置換S -绖取代 之一级羧基胺之1-胺基上之該苯甲醯基。 另一種製程中，林奈（Leanna)等人在Tetrahedon Letters ,30,第30號，3935頁（1989)中掲示之如下式 XXX IV 4,5-環氣化物可利用例如：與卜苯基乙胺反應形 成一種胺基酵，接著與三乙胺及甲磺薛氛於二氮甲烷中進 行接觸，轉化成相應之氮丙啶。該氮丙啶可使用一種觸媒 如：耙，進行水解，産生卜苯甲醛-4-胺基-六氫苯并[c,d ]吲哚。此作法可用來提供上文曾討論過之溴或碘衍生物 (請先W讀背面之注竟事項再$本頁) *装· •訂·

Ο •線. 經濟部中央標準局印製 20 甲 4(210X 297 公潑） 219S95 A6 B6 五、發明説明（19) 式 之 純 當 相 生 産 種1 了 供 提 成 形 之 啶 徑物 途構 捷異 便掌 之對 丙物之 氮構纯 異 掌 對 物 合 化 之胺 心乙 中基 掌苯 對 1 痼 -一S) 少{ 至 ： 有如 含例 當化 相氣 之環 胺與 種可 如 法 方 知 X 已 X 依 X可 物物

基 胺 成 形 應 反 IV 對 IU. 47 之 醇 基 胺 構 異 體 立 ttft- 分 法 晶 结 或 法 析 層 之 純 當 相 生 産 。匕苯^ ^ 0 0 ^ ¥ 成:li之 形如炭 來例木 用由耙 中經披 程可含 製哚 ， 述吲硫 上 d 甲 在C’二 可 t 於 醇并 ， 基苯胺 胺氫亞 該六醯 。之的 物述琥 構所氯 異文 5C 掌上 -對 錳 用]» 作D’ 化[C 氣并 行苯 進氫 , 四 下5-在4’ 存3’ 之1’ 等之 等應 酐相 酸成 硒化 用 作 化 氫 去 轉 1 uml- 種1 備 製 當 前 之 -J //1 進 用 作 化 氣 在 需 能 〇 可基 , 胺 時4-哚住 引 封 之基 代 if 7rv tlmii 取種 绖一 基 ： 胺如 4-例 级以 實 等 該 Ο ο 法犯 裂侵 其到 及受 物應 合不 化且 明份 發部 本何 明任 說之 步明 一 發 進本 傜制 例限 實欲 列不 下並 例 土 基 胺 丙 正 并 苯 氫 四 羧 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 酸 經濟部中央標準局印裝 克升外 氧羧添氫 Ϊ卩丙 3 Ϊ 耳浮 / 甲 6 ，四 I lrl 莫懸冰 τρ$:,5毫m乾 ΐ 4 2 J -醋 Η ο - . 乙之 士 ~οο 1Α y) 甲 c d 於 t C 二部 基 胺 丙 正法 二製 /IV I 之 4 - 醋 基甲 羰.0 并 苯 .氫 四 •線. 加苯於 克 耳 莫之 毫ρδ 基 胺 丙 正 二一 溴 中 液 1 毫以之 ο 2 並 Ρ 至之時79 液押.小· 溶化(1 ffi氫物 乙中合 二液混 升:.散應 毫分反 -D 油拌 物jt-7 ? 礦下约 Ξ % P至 d .』 ο I ,量 Λ、、 § U重S冷 并2-5,。浴

至 卻 冷 已 將 V 甲 4(210X 297公发） 21 A6 B6 219895 五、發明說明（20 ) 1.7M三级丁基鋰（1.5毫升，2.55毫冥耳）經由導管加至該反 (請先閱.讀背面之注竞事項再填"本頁) 應混合物中。使所得混合物回溫至约- 40=,並於此溫度 下攪拌2小時。使該混濁混合物冷卻至- 78t：並迅速添加 0.34克（4毫莫耳）氰基甲酸甲醋之1毫升二乙_溶液，使混 合物回溫至約0=0並以冰水中止反應。以二乙醚萃取混合 物。醚萃液則绖1Μ磷酸萃取。該水溶液經過量之磺酸氫納 飽和水溶液處理，並以二氯甲烷萃取。有機液於無水硫酸 鈉上脱水並真空濃縮。所得殘質於5克矽膠上層析，此時 先後以乙酸乙醋：甲苯（1:9,體積··體積（V:V〕），及 * 乙酸乙醋：甲苯（1:1，v:v)溶離。合併含有主要成份之 溶離份並蒸發其中之溶劑，産生2 6 1毫克（± ) - 1 -甲氧羰基 -4-(二正丙胺基）-1,2,4,5 -四氫苯并[c，d]卩引卩装-6-羧酸甲 醋。 ’ .訂· .線· 經濟部中央標準局印欠. B.添加2S1毫克（0.64毫莫耳）（土）-1-甲氧羰基- 4- (二正 丙胺基）-1,3,4, 5-四氫苯并[c,d】吲哚-6-羧酸甲酯之10毫 升甲醇溶液至2.0克碩酸酸鉀之10毫升水與20毫升甲醇之 溶液中。所得混合物於室溫下攪拌约1小時.且薄層層析法 顯示，僅殘留徹量起始物質。該反應混合物绖氨化鈉飽和 水溶液稀釋並以二氮甲烷萃取數次。合併有機萃液並以氮 化鈉水溶液洗滌，並於無水硫酸鈉上脱水。有機相經真空 濃縮至乾.産生之結晶殘質自甲苯/己烷中再结晶，産生 154毫克（土）-4-(二正丙胺基）-1,3, 4, 5 -四氫苯并[c,d]D引 呜-6 -羧酸甲醋，熔點1 3 2 ° - 1 3 2 . 5 。 分析〖（CisHaeNaOa) 22 甲 4(210X 297 公尨） A6 B6 219895 五、發明説明（21 ) 理論值：C,72.58;H,8.34;H,8.91; {請先聞讀背面之注老事項再填寫本页) 實測值：C,72.83;H,8.39;N,8.88; NMR( 3 0 0 MHz ,CDC13):50.91(三裂 2?(t),6H);1.49(六裂 玄（settet,4H);2.58(六裂峯（sextet),4H);2.78(三裂溶， 1Η);3·00(四裂 ϊ (qt),lH);303 (三裂：（t)，lH);3.23(多 裂 Ϊ (mult),lH);3.81(四裂 $ (qt),lH);3_91(單 Ϊ (s)，3H );6.88(單 3? (s)，lH);7.14(雙 3? (〇,1Η);7.84(^ 寥（d), 1H) ; 8 . 02 (單 2? (s) 1H). 窖例2 « (士）-4-(二正丙胺基）-1,3,4,5-四氫苯并[(：,(1]-11引哚-6-羧酸乙醋 Α·(± )-1-乙氧羰基- 4- (二正丙胺基）-1,3,4, 5 -四氫苯并[ c , d ]吲晬-6 -羧'酸乙醋之製法 .打· 於約〇它下，0.335克（1毫莫耳）4-(二正丙胺基）-6- 溴-1 , 3 , 4 , 5 -四氫苯并[c , d ]吲卩S之5毫升二乙醚溶液至 0.19克（1.2毫莫耳）於25重量％礦物油分散液中之氫化钾 之2 5毫升二乙K懸浮液中。於〇它下攪拌反應混合物1小時， 外部並以乾冰/丙服浴冷卻至约-7 8 t ,將已冷卻至 .線. -78C之1.7M三级丁基鋰（1.5毫升，2.55毫莫耳）經由導管 加至該反應混合物中。使所得混合物回溫至约- 40T：並保 持2小時。使所得之混濁混合物冷卻至- 78¾。此混合物添 .· 經濟部中央標準局印处. 加0.4克（4毫莫耳）氡基甲酸·甲乙醋之1毫升二乙K溶液。 加溫反應混合物至約DT：並以冰水停止反應。以二乙Sf洗 滌混合物，_萃液則绖1 Μ磷酸萃取。合併水溶液並以碩酸 23 甲 4(210Χ 297公；*1) 219Β95 Α6 Β6 五、發明説明（22) 水 5 無經 於質 液殘 烷該 甲 〇 氣質 二殘 。克 取44 萃0. 烷生 甲産 氯 ， 二縮 以濃 並空 ，真 理並 處水 液脱 溶上 水納 納酸 氫硫 甲 析 層生 行産 -ISM li, 液劑 離溶 溶之 為中 作其 V)發 V:蒸 9 並 :份 離 溶 之 醏份 乙成 酸要 乙主 用有 使含 膠併 矽合 克 〇 :二 /IV 物- ·4 合 - 化基 之羰 需氧 所乙 克1-毫)-64±

¢11(丙 苯？ E 基 胺 并 苯 氫 四 耳 t 莫并 毫苯 41£ ο 四 ( --J 5 。克 * 醋毫*4 4 3 乙 6 , ill 酸Π -矮力} -P添基 -6慢胺 哚缓丙 吲B.正 d]二 土

11¾ B3I - 之 T酷 基乙 羰酸 氧羧 乙 6 {請先閲讀背面之注意事項再填"本頁) 之 鉀 約 物 合 混 應 酸反 克if ο 搜 2下 至溫 液室 溶於 醇 。 甲中 升液 毫溶 10之 醇鈉 甲化 升氛 毫以 23t 與時 水小 I1 升 毫 脱- 上 鈉 酸 硫 水 無 於 液 萃 機 有 併 合 ο 取 萃 ’烷 甲 釋氮 稀二 液以 溶並 水 ， 縮生 1 N 濃産,daB g，[cOH 真晶并ca 以結苯:( 並再氫析 水中四分 烷-J 5 己 ， / 4 苯 3 甲1’ 自)- 質基 殘胺 該丙 〇 正質二 殘-( 克T 9i±gl 4 ( L克 毫 點 熔 •装. •訂· 值 論 ml 理 值 測 實 •線· 經濟部中央標準局印裝 NMRC 3 0 0 MHz , CDC13) : δ Ο . 9 1 (三裂 5； , 6 Η ) ; 1 . 4 2 (三裂 5?，3Η);1·49(六裂 3?，4Η);2·58 (三裂 Ϊ,4Η);2.78 (三裂 溶，1H);3.00 (四裂 Ϊ，1Η);·3.(?3 (三裂：，1H);3.23 (多 裂畜，1 Η ) ; 3 . 8 3 (四裂 ϊί，1 Η ) ; 4 · 3 6 (多裂 ¥ , 2 Η ) ; 6 . 8 8 ( 單峯，1}〇;7.14 (雙 Ϊ,1Η);7·84 (雙本，：^)8.04 (單5?,1 甲 4(210X 297 公餐） 24 A6 B6 21989¾ 五、發明説明（23) Η). (請先閎讀计面之注竞事項再瑱寫本百) 啻例3 (土）-4-(二甲胺基）-1,3, 4, 5 -四氫苯并[c,dH3l PS - 6-羧 m .打· 於室溫下，氮大氣下，逐滴攪拌添加8.1毫升（8.1毫 莫耳）1M二異丁基鋁化氫之甲苯溶液至0.9克（3. 9S毫莫耳） (土）-4-(二甲胺基）-6 -氡基-1,3, 4, 5 -四氫苯并[c，d]吲P朵 之1 〇毫升苯懸浮液中。於約5 0 t下攪拌反應混合物6小時 。冷卻混合物至室溫，並添加1.0毫升甲醇之4.5牽升甲苯 溶液，使形成之沉澱溶解。其次添加含1 . 0毫升水之4 . 5毫 升甲醇溶液，並將所得混合物加至冰冷之0 . 5 Μ鹽酸中並振盪 。合併水層及分離之有機相之0.5Μ鹽酸萃液，並以2Μ氫氧 化鈉調至鹼性。^二氨甲烷萃取水相，以氯化納飽和溶液 洗滌，於無水硫酸鈉上脱水並绖真空滠縮，産生一種油。 該油經使用乙酸乙醋：甲醇（1 9 : 1 , ν : ν )為溶離液進行層 析。合併含有主要成份之溶離份，並蒸發其中之溶劑，自 乙酸乙酯/甲苯中再结晶，産生0.5克標題化合物。熔點： 16 3^0 線. 分析：（C,4 HlsN2〇 ) 理論值：C , 7 3 · 6 6 ; Η , 7 . 0 6 ; N , 1 2 . 2 7 實測值：C , 7 3 . 5 0 ; Η , 7 · 0 2 ; K , 1 2 . 1 7 經濟部中央樣準局印欠· HMR(300 MHz ,CDC13):5 2:4 8 (單多，6{〇;2.86(四裂茗， 1H);3.08 (多裂本，2H);3.19 (多裂落，1H);3.86 (寬雙茗 ,1 Η ) ,· S · 9 5 (單 玄，1 Η ) ; 7 · 2 5 (雙 $ , 1 Η ) ; 7 . 6 6 (雙：， 25 甲 4(210X 297 公发） A6 B6 21989¾ 五、發明説明（24 ) 1H);8.31(單多，1H);10.28 (單 $ ,ΙΗ). (請先閏'續背面之注意事項再填寫本頁) 宵例4 (± )-4-(二正丙胺基）-1,3, 4, 5 -四氫苯并[c,d]吲哚-6-羧 m •訂. •線· 經濟部中央標準局印装 於一個在氣大氣下之毫升圓底燒瓶中置入Q.176克（1.1 毫莫耳）已經庚烷洗辟之含25%氫化鉀之礦物油。添加40 毫升二乙醚至燒瓶内並冷卻混合物至约〇=。以5分鐘之久 ，於此混合物中添加0.335克（1.0毫莫耳）（士）-4-(二正丙 胺基）-S -溴-1,3 ,4,5 -四氫苯并[c，d]吲哚之10毫升二乙醚 溶液。於约〇它下攪拌混合物1小時，並於室溫下攪拌3小 時。混合物绖外部乾冰/丙誚浴冷卻至约-7 8 =並以約1 〇分 鐘之久，逐滴添加1 . 4 7毫升1 . 7 Μ三级丁基鋰。以約2小時 之久加溫混合^至约- 50¾。再次冷卻混合物至约-WC並 添加0.193毫升無水DKF之10毫升二乙K溶液。於- 7813下 摄拌混合物30分鐘，加溫至室溫，並攪拌一夜。添加 50毫升水及25毫升二乙醚至混合物中。以各50毫升水洗滌 混合物2次。有機相於無水硫酸銷上脱水，過濾並真空濃 縮，産生〇 . 1 7克褐色油。該油經矽膠使用乙酸-乙銪：甲苯 :三乙胺（4 2 : 4 2 : 1 6 , V : V : V )作為溶離液進行層析。合併含 有主要成份之溶離份，並蒸發其中之溶劑，産生0.19克 (±)-4-(二正丙胺基）-1，3,4,5-四氫苯并[〇;,(1]11引0癸-6-羧 醛之黃色油。 ' . NMR(300 MHz ,CDCl〇)：5 0 · 95 (三裂玄，6 Η ) ; 1 . 50 (多裂 茗，4H);2.S0 (三裂 Ϊ，4Η);3·10 (多裂 W，4H);3.80 (雙 26 甲 4 (210X 297 7 发） A6 B6 219895 五、發明說明（25 ) 本，1H) ; 7 . 00 (多裂 ϊ，3H) ; 8 . 3 (單本，1 Η ) ; 1 0 · 3 (單 (請先w-請背面之注意事項再邋寫本百) 本，1Η). 曹例5 (土）-(Ν -甲基）-4-(二正丙胺基）-1,3,4,5-四氫苯并[c,d] 吲哚-6 -羧基胺 於約0¾下，添加0.335克（1毫莫耳）-4-(二正丙胺基）-6 -溴-1,3, 4,5 -四氫笨并[c,d]B引哚之5毫升二乙醚溶液至 0.20克（1.25毫莫耳）於24重量％礦物油分散液中之氫化鉀 之25毫升二乙醚溶液。於Ot：下搜拌反應混合物1.小時，並 以乾冰/丙醑浴卻至约-7 8 ΊΟ。逐漸添加1 . 5 4 Μ三级丁基鋰 (1.7升，2. S2毫莫耳）之戊烷溶液至反應混合物中。使所 得混合物回溫至約- 40 =並於同溫下S拌2小時。再次冷卻 該混濁之混合^至约- 78ΊΟ。使用雙頭針，將混合物移入 .訂·

一個含有0.25毫升（4. 24毫莫耳）異氣酸甲酯之10毫升THF 溶液且經乾冰冷卻之燒瓶中，鑲攪拌2 Q分鐘後，添加1 0毫 升甲醇；並使溫度加至251C,以水處理混合物，水層绖新 鮮醚萃取，合併之_層冉經1Μ磷酸萃取。靜置此水溶液20 •線· 分鐘，並使用5 Μ氫氧化納溶液鹼化至ρ Η 1 0。以二氨甲烷萃 取，再蒸發此溶劑，産生0 . 3 4克粘稠油。此物質绖5克矽 膠（florisil)連績使用1:1乙酸乙醋/甲苯，乙酸乙酯，及 30%甲醇之乙酸乙醋溶液進行層析，産生之産物自甲苯中 .· 經濟部中央標準局印51 结晶後，重66毫克（收率27%。熔點161.5° - 163.51。 取試樣自甲苯中再结晶，供元素分析用。 分析：（Ci3Ha7NaC)) 27 甲 4(210X 297公犮） 219895 五、發明説明（26 ) A6 B6 經濟部中央標準局印装 理 論 值：C ,7 2 .8 1 ； Η ,8 .68; N , 1 3 . 4 1 賁 測 值：C ,7 2 • Ί 5 ; Η ,8 .84 ; N , 1 3 . 2 0 ΗΜ R (300 KHz 9 C D C 1 3 ): δ 〇. 9 0 ct ,6 Η , CH3 ), 1.4 8 (六 裂 2? ,4H， CHa Μ e ) ,2 . 5 6 (六裂 茗 ,4H , CHa Et ), 2 .79 (t , 1H ,3 α -H), 2.93 -2 .08 (mu 1 t , 2 Η ,3 β -Η & 5 a Η) ,3 . 0 3 (d , 3 Η， NCH 3),3 • 1 2 (m u 1 t ,1Η , 4 β '-Η) ,3.46 (q t , 1H , 5召- Η) » 5.82 (b r S ,1H ,N HMe), 6 • 89 (s , 1H • 2 - Η), 7.12 (d t 1H , 8 - Η ) ,7 .33 Cd, 1H , 7 - Η), 7.99 ( s , 1H ,1 -Η). 實 例 6 • (土）- (H , Ν-二 乙 基）- 4-(二正丙胺基） -1,3,4 ,5 -四氫 苯并[ C , d ]吲哚 -6-羧基胺 A . (土）_6-*凑- 1-三 異丙基矽 院 基-4 -(二正 丙 胺 基） -1,3, 4 , 5 - 四氫 苯并 ,d ] M丨p袋 之製法 添 加2 . 〇〇克 (5 .9 7毫莫 耳）6- 溴 -4-( 二正丙 胺 基 )-1 ,3,4, 5 - 四 氫苯 并[c ,d ]n引哚之 2毫升 Τ Η F溶液至0 t： 下 之 1 . 2 5克（ 7 . 5 0 |毫莫 耳）氫化鉀（於礦物油 中 之24 %分散 液 ) 之5 〇毫升 T Η F懸浮液中。 tt拌4 〇分 鐘後， 添加1 .90毫升（ 7 . 18毫莫耳 )三. 異丙 基石夕 烷基 鹽 (tr i i s o p r ο P y 1 s i ly 1 . t Γ X f 1 a t e )〇 缜攪拌30分鐘。再將 混合物倒人冷NaHCO a溶液中 ,並 以 C} I 2 C 1 3 萃取 産 物。 以N aC li容 液 洗滌 萃液， 並 於 Na2 SO 4 上 脱 水。 蒸發 CH ：a C 1 a ，殘 留之褐色油經_ 5 0克矽膠先後 使用 甲 苯 及1 : 3 Ε ΐ 0 A c /甲 苯進行·層 析 。'自 管柱中 ασ 単 離 出全量之 淺 褐 色油 狀矽 院 化産 物。 B . .(± )-(N, N- 二乙 基） -1_三 異 丙基 矽烷基 -4 -( :二正丙胺 {請先閱讀计vg之注意事項再填寫本頁) *訂. 甲 4(210Χ 297公发） 28 A6 B6 219895 五、發叨説明（27) 基）-1,3,4,5 -四氫苯并[c,d]吲卩δ - 6-羧基胺之製法 於- 65¾下，攪拌添加〇.9〇毫升（1.90毫莫耳）1.54Μ三级 丁基鋰（戊烷溶液）至Q. 30克（〇. 65毫莫耳）實例6Α之1-經矽 烷化之化合物之10毫升二乙_溶液中。於-70它下續攪拌 30分鐘，迅速添加0.17毫升（1.34毫冥耳）Ν.,Ν -二乙基甲胺 輮基氯。使混合物回溫至〇七，再將之倒入50毫升冷

HaHC03溶液中，並以二乙醚萃取産物。以NaCl溶液洗滌此 萃液並於NaaS〇4上脱水。蒸發醚後殘留之油經5克矽朦（ florisil)連绩使用甲苯，1:19 EtOAc/甲苯，及1:3

EtOAc/甲苯進行層析。含有溶離份之初産物含微量雜質 。此不纯物（1〇〇毫克）經3克矽膠先後使用甲苯及1:9

EtOAc /甲苯再層析。合併之産物中之溶劑排除後即结晶 > 。該醛胺晶體重0.22克（收率71%),熔點84° - 87C。 C.以1.0毫升1H四丁基銨化氟之THF溶液處理Dt下之 0. 20克（0.41毫莫耳）實例6B醛胺産物之5.0毫升溶液。攪 拌該溶液15分鐘後，倒入含有0.25克酒石酸之15毫升水中 。以C H a C 1 2洗滌此溶液，並以新鮮蒸餾之酒石酸溶液萃取 這些洗液。合併之水溶液绖5 N N a 0 Η溶液鹼化，並以 C H 2 C 1 2萃取産物。萃液於N a 2 S 0 4上脫水後•蒸發i容劑， 殘留之油經3克矽膠連鑕使用甲苯.l:19Et0Ac/甲苯，及 Et 0 A c進行層析。自管柱中得到重〇 · 1 3克（收率8 8 % )之粘 .4 稠油産物。_ - 分析值：（C23H33N30) 理論值：C, 74.33; Η, 9.36; N, 11.82 甲 4(210X297 公犮） (請先Μ請背面之注意事項再填寫本頁) •装. -訂. 經 濟 部 中 標 準 局 印 29 A6 B6 219895 五、發明說明（28 ) 實測值：C , 7 4 . 1 2 ; Η , 9 · 3 2 ; N , ' 1 1 · 9 4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) NO ( 3 0 0 MHz , C D C 1 3 ) : δ 0.89 ( t , 6 H , C C H 3 of N P r ), 1.02(br t, 3H, CCH3 of HEt),1.29 (br t, 3H,CCH3 of NHt),1.46 (sextet, 4H, CCH2Me),2.53 (t, 4H, CH3Et) ,2 . 7 9 (t , 1 H , 3 a - H) , 2.89 (mult, 1 H , 3 y9 - H ) , 2 . 9 7 ( t

,1 H , 5 a - H) , 2.99 (q u, 1H, 2 β -H) , 3.24 (mult, 3 H ,4 /3 - H & NCH2Me),3.63 (mu It, 2H, NCH2Me), 6.87 ( s , 1 H , 2 -H) , 7.02 (d , 1 H , 8 - H ) , 7.12 (d, 11H, 7-H) , 7.96 (s , 1H, 1 -H). 莕例7 (2a-R,4-S)-l-苯甲醯- 4-(二正丙基）胺基-6-碘- l,2,2a，3 ,4，5 -六氫苯并[c , d ]吲哚 •訂. •綠· 經濟部中央標準局印製 將50毫升1-苯甲ϋ-4-(二正丙基）胺基-1,2, 2a, 3,4,5-六氫苯并[c,d]吲哚（约500毫克.約1.4毫莫耳）之乙晴溶 液置入一痼1Q0毫升燒瓶中。真空排除溶劑，産生一種粘 稠油。添加乙酸，水與硫酸之混合物（2 5毫升，體積比 1 0 0 : 2 0 : 3 )至該油中。所得溶液屮添加原高碘酸（9 S毫克 ,0.42毫莫耳）與碘（218毫克，0.89毫莫耳）。加熱反應混 合物至7〇它並於®氣沖刷下保持該溫度25分鐘。真空排除 溶劑及過量碘。以水（5 0毫升）吸收殘質。添加氫氧化納水 溶液（5 N , 1 5毫升）提高P Η至约1 2 ,也造成固體沉澱。冷卻混 合物至約Qt。過濾固體，以水洗滌（3次，各30毫升）， 並真空乾燥，産生一種黃褐色固體（619毫克）。此物質提 30 甲 4 (210X 297 S犮） A6 B6 219895 五、發明說明（29) 供下列數據，相當於（2a-R,4-S)-l-苯甲餡-4-(二正丙基 )-胺基-6 -碘-1 , 2 , 2 a , 3 , 4 , 5 -六氫苯并[c , d ]吲卩朵。 IR: (CHCla): 3010 (W1), 2 9 6 1 (m) , 2 9 3 4 (πι) , 2 8 7 0 (w) , 1 6 3 8 (s) , 1 4 6 7 (s) , 1 4 5 3 (s) , 1 3 8 2 (s), 1 2 2 2 (w) cm-1 NMR: (*H, ppm, CHCla)： 7.3-7.7 (π , 7H), 4.25 (br m , 1H) , 3.65 (t , 1H) , 3.30 (a , 1 H) , 3.20 ( a, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.45 (a, 5H), 2.15 (n , 1 H) , 1.25-1.60 (m, 5 H) , 0.90 ( t , .6 H ) M.S.:ra/e=448. 分析： （C 2 4 H 2 s N 2 0 ) ' 理論值：C, 59.02; H, 5.98; N, 5.73 t 實測值：C , 5 8 · 7 8 ; H , 6 . 0 4 ; N , 5 . 6 8 (請先聞"背面之注意事項再填寫本頁) .襄· •訂. 色動 α 霜之慮，物 翔乳If斷f 差焦g合 之哺 -阻 較：抽化 性 台 —· ί 物擬 性 ？ 性括及 } 動模 装擇吊擇包毒1 乳為 選 §選態中< 之 iS 哺即 有 等狀精式 強劑 具、彼病酒之 I 受 合· 加抗 ί 於b良疾，量 妾ft 於胺 A 由 改:.類症效 用色T1。丨來這胖有 適胺5H力(I- Γ肥上 為色 内和 態.用 .·藥 物羥。腦親 Μ 狀作如製 合。物對之 病副常種 化劑合’物器 疾有異一 明抗化合受力之具性要 發拮之化接 έ 能不耗需 本胺用等他2:1功但.消 。 ，色作該其 W 胺，，症 述羥胺現對 色物症呆 已之色發於 ¥ 羥合锣痴 妾 上能羥已高Αί強化抑年 如功中 遠Τ1加關，老 胺物 力5Η要相症與 ^ 經濟部中央標準局印处· .線· 31 甲 4(210Χ 297公发） 2198.95 A6 B6 五、發明説明（30 ) 治療上述病症。 . 本文中所用之“製藥上有效量” 一詞代表一種可加強 羥色胺功能之本發明化合物之量。根據本發明施予之該化 合物待定劑量當然將由與病症有關之待殊環境決定，包括 :施用之化合物，施藥途徑，待治療之特殊病症，及類似 因素。該化合物绖由多種途徑施藥，包括：經口式，經直 腸式，绖皮式，經皮下，經靜脈内，經肌肉内或經箅内式 途徑。然而，供預防性治療之典型單一劑量，當經口式 施藥時將含有Q. 01毫克/公斤至约20毫克/公斤：|：發明化 合物。較佳之口服劑量將為约0.5至約10毫克/公斤，以 约1.0至约5毫克/公斤較理想。當口服本化合物時，可能 每天需服用本化合物一次以上，例如：约每8小時一次。 (bolus) 以九行靜脈> 施藥時，其劑量约1.Q徹克/公斤至约 3000微克/公斤，最好约50微克/公斤至约500徹克/公 斤。 進行了數艏實驗來證明本發明化合物之羥色胺拮抗劑性 貝。 一種這類實驗中，評估實例1與3化合物，決定其在活體 内影鎏5 -羥基吲哚羥色胺與5 -羥基吲哚乙酸（5 Η I A A ),及 血清皮質脂SH之能力。根據本試驗，將不同劑量之含受試 化合物之CK01NHC1配方施予各重約15(Γ克至约200克之威斯 .· 經濟部中央標準局印^ 塔（Wistar)老鼠。60分鐘後；@頭處理老鼠，並測定全腦 中羥色胺，5HIAA及血清皮質脂醑之濃度。此實驗結果示 於下表I。 32 {請先聞請背面之注意事項^填寫本页) .訂. •線. 甲 4(210X 297 公发）

^19895 X A6 B6 五 '發明説明（31) 表 5I& ifit 清皮 g 脂 88 受試化合物 劑量 羥色胺 5HIAA 血清皮質脂醑 -i 塞克 / 公 ) (nm 1 ofis/^i ) (nmloes/克） (撤克/100 塞:升） 實例 1 0.1 3.22±0.14 1.98±0.071 14.9±2.41 0.3 3.38±0.13 1.89土 0.041 39.9±3.5« 1.0 3 . 52 ± 0· 161 1.80土 0.041 44.6±2.61 {請先閑讀背面之泌意畜項再場寫本頁) 實例 對照組 3.00± 0 . 06 2.50±0.12« 7.4士1.4# 3.27± 0.14 2.88±〇.〇91 44.7土 1.71 3.09± 0 . 08 2 . 52 土 0.081 3.8土 0.61 .故· 33 甲 4 (210X 297 公餐） •打· .線. 夸試仆.会物 實例1 經濟部中央標準局印裂 劑量 (裹京/公) 0 0.01 Β Η T A A 2 . 42± 0 · 04 2 . 28± 0.041 2 . 1 7 ± 〇 · 〇 5 » .1 1 ± 0. 04 .· .-2 1 土 0 . 1 3 • 0 9 土 0 · 〇 7 3 . 33 ± 0 · 081 1 . 94 ± 0 · 051 •22土 0.07 1.65± 0.091 3 3 3 1 P < 0.05 進行第二傾實驗，依上述過程，使用較低劑量評估實例 1化合物。未測定血淸皮質脂醐。其結果示於表ϋ。

弃I 5 -辉某 Ml 11各· n m η 1 ft / 克_ 219895 A6 B6 五、發明説明（32 ) 1 . 0 3 . 0 2 士 0 · 11 1 . 59土 0 . 05* «Ρ < 0.05 亦評估賁例1化合物，決定其對某些腦内兒茶酚胺類（ Catechloanines)及代謝物之效應。再次使用上述過程， 並測定多巴胺（dopanine), 3,4-二羥基苯基乙酸（00?/^) ，高香草酸（HVA)及原醫上腺素之濃度（nmoles/克）。 多巴胺與原哿上腺素為兒茶酚胺類，而D0PAC與HVA為多巴 胺代謝物。其结果示於下表B中。 耒皿 (請先閏讀计面之注意事項再填寫本百) .¾.. 經 濟 部 中 搮 準 局 印 受試化合 腦肉钥茶酣胺雜逛代激物.nnrnhs/克 劑量 物 (臺克/公) ) 劣R胺 ηηΡΑΠ Η1Α 商锊卜眯袤 實例1 0 3.80土0.08 0.49土0.02 0‘21± 0.01 2.1δ±0·07 0.01 3.60土0.10 0.46土 0.02 0.19±0.01 2.14土0.09 0.03 3.66± 0.04 0.51± 〇.〇2 0·21土 0.01 1.99土 0.04 0.1 3.80± 0.10 0.65± 0.02* 0.26±0.01* 2.07± 0.04 0.3 3.80土0.06 〇.69± 〇,〇1幸 0.26土 0.01* 1.84土 0.04* 1.0 4 _ 08土 0·07* 0.81± 〇.〇2« 0.31土 0.01* 1.67±〇.〇5«< * P < 0.05 •訂_ •線· f 4(210X29?公 #) 34 219895 A6 B6 五、發明說明（33 ) 已知腦内羥色胺之代謝轉換降低為羥色胺拮抗劑活性之 另一個指標。當腦内5-羥基色胺酸（5HTP)之聚積因去羧基 酶受到抑制作用後減低時，即確認了羧色胺轉換降低。在 另一値實驗中，測定老鼠下視丘去羧基酶受到抑制作用後 ，實例1化合物減少5HTP聚積之能力。該受試化合物俗以 不同劑量經皮下注射施予老鼠。30分鐘後，以100毫克/公 斤i.P.之劑量注射去羧基晦抑制劑NSD 1050(間羥苄基胼） 。老鼠接受抑制劑30分鐘後即被殺死，並測定下視丘中 SHTP濃度。其结果示於下表IV。 m iv 5 S Τ P 聚穑 實例1之劑量 下視丘中之 SHTP (臺克/公斤） (n m Ο 1 Θ S /克）_ 1 . 18土 0.06 1 · 3 1 土 0 · 0 6 1 . 0 9 土 0 0 5 0 . 8 0 士 0 . 0 3 * 0 · 8 1 土 0.04* 0 · 8 2 土 0-. 0 2 * (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •襄. •訂· .01 .03 .線· 05 經濟部中央標準局印51 甲4(210Χ 297公发） 35 219895 A6 B6 五、發明説明（34 ) 亦評估實例1化合物之作用時間期。根據本實驗，將0 . 3 毫克/公斤之含化合物之0.1NHC1溶液經皮下施予老鼠。之 老鼠斷頭 5HIAA濃度。其結果示於下表 注射化合物後之小時數 (〇 · 3毫克/公斤皮下） 0 4 .64 土 0 . 16 1 5 • 2 5 土 Q . 15^ 2 5 , • 1 7 土 0 . 25 4 4 1 .2 8 土 0 . 10 8 4 . ,5 4 土 0 . 14 24 4 . .3 2 土 0 . 1 ” P < 0 . 5 依實例 1所設計 之實 驗 ,亦 對5 -羥基吲哚及血清皮質固 殺死，並測定羥色胺與 V 0表V 作用_間朋 腦内5 -羥基吲P朵 (nmloes /克） 色.胺 Β Η T T A A_ 3 . 64 ± 0 . 24 2 3 4 ± 0 . 0 5 « 2 . 6 4 ± 0 . 0 9 « 3 . 1 4 ± 0 . 1 4 3 . 3 9 土 0 . 0 9 3 · 5 9 ± 0 . 1 3 F估實例2化合物。該化合物 之效應之結果不於下表VI。 (請先閲讀背面之拄意事項再填窩本页) •装· •訂· *線· 經濟部中央標準局印焚‘ 36 甲 4(210X 297公沒） 219895、 A6 B6 五、發明説明（35 ) 专試化合物 實例2 寿VI 5-卸甚叫丨m rfn瀋皮酱民SB 劑量 羥色胺 5HIAA (nmo 1 es/克） (nm 1 es/克） 1 對照組 «Ρ <0.05 2.66± 0.07 2.06±0.06«· 2.81± 0.07 1.88±0.11* 3.29±0·27 1.93±0.12« 2.87 土 0.09 2.47±0·04 血清皮質固醱 (榭京/100麥并） 5.5土 1.0 7.2± 0.7* 40.3土 2.0« 3.8土 0.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· 依上述實驗測定時，實例2化合物未對多巴胺或高香草 酸濃度沒有顯著改變，但當施予該化合物之最劑量時， D0PAC則增加16%。三種劑量下之原腎上腺素則降低（自 最低劑量至最高劑量分別為-15%, -23%及-27 %)。 另一値實驗中，於殺死老鼠之前，於不同時間内經皮下 施予0.3毫克/公斤實例2化合物。測定下視丘中5ΗΙΑΑ濃 度。其结果示於表V0。 _線·

_表VB 5 Η T A Α 廉麽_

注射後小時數 下視丘中5HIAA 夸試仆，合物 0 . 3臺克/公.序下 (ηπι丨〇PS/克） .· 經濟部中央標準局印裝 實例 2 0 2 . 6 2 ± 0 . 0 9 . 1 1·81±0. 07«(-31%) 2 1.99±0.08ί<(-24%) 4 2 . 3 2 ± 0 · 1 7 37 甲 4 (210X 297 公髮） 219895 A6 B6 五、發明説明（36 ) 8 2 . 5 7 土 0 · 0 6 24 2 · 3 6 ± 0 . 1 1 經濟部中央標準局印製 亦評估賁例1化合物對腦内5HT1A接受器及spiperone 接受器之結合能力。所採用之步驟刖如同王氏（Wang)等人 在 J . K ft u t r a 1 Transmission 64,251-269 (1985)中所述者 。其結果示於下表VI。 弄V IS 培夸翌：> 结会.nmoles) 夸試化合物 5 Η I 1 A Spiperone 賁例 1 1.1 52.7 實例2 103 45 亦已發現本發明化合物具有治療哺乳動物性功能不良之 能力。因此本發明之另一項具體賁施例中，使用式（I) 化合物治療罹患性功能不良且需要治療之哺乳動物，該方 法包括使上述哺乳動物接受本發明化合物之施藥。經口式 施藥時，使藥物與一種或多種標準法之製藥性賦形物，如 :澱粉，混合，並《裝成各含有约0.1至15毫克活性藥物 之膠囊。已發現約0.01-1000徹克/公斤之劑量程度可有效 改善性功能，待別是提高雄性能力。口服劑量形式可以每 天施藥3-4次，每天劑量為約0.3撤克/公斤/天至约400徹 克/公斤/天之範圍内。 . 以下列實驗確認本發明化合物影鎏雄性動物性行為之能 力。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· .線. 甲 4(210X 297公发） 38 經濟部中央檑準局印装 219895 A6 B6 五' 發明説明（37 ) 此類研究係採用史普勞-道利（sPrague-Dawley)品種之 成年公鼠。自6値月大時開始至12値月大時结束期間，每 2週間隔評估其性行為。初期篩選過程中，選性能力程度 不同之公鼠進行化合物試驗。這些能力程度包括未表現挺 起行為之公鼠（無能者）；可以挺起但在試驗期間無法射 精之公鼠（無法射精者）；及在試驗期間可以射精之公鼠 。進行藥物溶液處理之前，每隻公鼠必須在至少二次連續 載劑試驗中具有類似的性行為表現。每次進行化合物試驗 後，另進行一次載劑試驗。為了消除接受化化物處理時， 可能因交配表現之自發性變化而發生之行為反應，因此使 用接受連缜載體處理時之相反行為反應為撩準。因此，獨 斷地以未改變先前之對照反應或於接缜之載劑對照試驗中 出現相反表現之反應判定為對藥物處理之有效行為反應。 交配試驗傜在使用红燈光照明下之光照循環中之暗期内 進行。各行為試驗始自引入一隻感受性敏感之雌鼠進入試 驗埸，並在3 Q分鐘後或射精後第一次挺起時立即结束試驗 。評估老鼠射精能之交配表現指數則為射精潛能,其定義 為自插入至射精之時間間隔。 每隻公鼠均接受一種僅含有載e之水溶液或於相同載體 中含實例2化合物：（土）-4-(二正丙胺基）-1,3, 4, 5 -四氫苯 并[c , d】吲哚-6 -羧酸乙醋之溶液。該載體為1 m Μ乙馥與1 m Μ 抗壞血酸。 I 本研究结果示於下表IX。表中“>Ν〃為供给數據之動物 隻數，表中所示傜其平均值。所進行試驗之明確說明偽示 (請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁) •訂· •線. 甲 4(210X297 公发） 39 219895 A6 B6 •五、發明説明（％ 於表中標題。

弄IX 宮例2化会物對公窗.袢行為之效應-皮下施藥 對照组 1 0 . 〇徹克/公斤 變化％ 射精之老鼠 (射_港能） 7 5 3 土 108.7 5 9 1 . 士 7 5 0 . 7 -1 5 . 2 土 7.1 無射精之老鼠 ( 射辖％ ) 0.0(0/12) 58.3(7/12) 對照組 1 0 〇 . Q撤克/公斤 變化％ 7 7 2 · 1 土 85.5 4 1 5 . 1 ± 5 7 · 9 * -43.9 19.4 N= 1 2 0.0(0/10) 60.0(6/10) 經濟部中央標準局印^ *代表统計上顯箸變化 對照組數值係得自相同老鼠2週前接受載體施藥後。 所有洋射均#測試“射鴆潛能倌”之前3 0分鐘進行，以秒 表示。 本發明化合物最好在施藥前調配。因此，本發明之另一 項具體實施例為一種製藥配方，該配方包含一種本發明化 合物及一種製藥上可接受之載體，稀#劑或賦形劑。 本製藥配方係依己知製程使用熟知之方法及容易取得之 、成份製備。製造本發組合物時，該等活性成份通常與一種 **··············*··*·**···**·*·*···· ·'* ·*······· ·#**·*······***··*··*«···* ···*······· ' · · * ^ **·>#*»·* (請先閱讀背面之注老事項再填弯本百) 甲 4 (210X297 公簷） 40 219895 經濟部中央標準局印欠. A6 B6 五、發明說明（39 ) 載體混合，或經一種載體稀釋，或包埋在一種載體中，這 種載體可為膠S,藥囊，紙或其他容器之形式。當載體作 為一種稀釋劑時，可為一種可作為活性成份之載劑，賦形 劑或媒介質之固體，半固體或液體物質。因此，該等組合 物之形式可為藥H,九劑，散劑.錠劑，藥囊，酊劑，懸 浮液，乳液，溶液，糖漿，噴蓀劑（為一種固體或於一種 液體介質中），含有例如：至高10重量％活性化合物之軟 膏，軟性及硬性明PS,坐藥，無_注射溶液及無菌包裝 散劑。 * 適當載g,賦形劑，及稀釋劑之一些實例包括：乳糖， 右旋糖蔗糖，山梨糖醇，甘露糖酵，毅粉，金合歡膠，m 酸鈣，藻朊酸鹽，黃蓍膠，明膠，δ夕酸鈣，微晶纖維素， 聚乙烯吡咯烷誚，纖維素：水，糖漿，甲基維素，羥苯 甲酸甲醋與丙醋，滑石.硬脂酸钱及礦物油。配方中尚可 包含潤滑劑，濕潤劑，乳化劑及懸浮劑，防腐劑，甜味劑 或香料。本發明化組合物可調配成採用本相關技《中已知 程序施藥予患者後，可迅速，持缥或延緩釋出活性成份者 0 該等組合物最好配成一種單位劑量形式，各劑量含有约 5至约5QQ毫克.更常用约1至約10毫克，_活性成份。“單 位劑形式”一詞偽指適用為人體或其他哺乳動物之單位 .» 劑量之物理性分離單位，各’單位則含有經計算可産生所需 治療效果之預定量活性物質，及一種適當之裂藥用軾Μ。 下列配方賁例僅供說明用，且無意以任何方式限制本 {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 訂_ •綠· 甲 4(210Χ 297 公;¥) 219895. A6 B6 五、發明説明（40 ) 發 明 之 範 圍 0 Βί 方 1 使 用 下 列 成份製備 硬 性 明膠 囊： (+ )- 4 - (二正丙胺基） -1 ，3 ,4,5 - 用.1. (裹克/ 暖蠹） 四 氫 苯 并 [C ,d ] B3I B朵- 6 - 羧 酸甲 醋 25 無 水 澱 粉 4 2 5 硬 脂 酸 m 10 總 量 4 6 0毫克 混 合 上 述 成份並將 4 6 〇毫克量填裝入 硬性 明膠囊 内。 配 方 2 使 用 下 列 成 份製備藥 片 闬1 (ψ 克/ Η ) (土）-4 -( 二 正丙胺基 )- 1， 3,4, 5 - 四 氳 苯 并 [C ，d ]叫B朵- 6 - 羧 酸乙 醋 2 5 徹 晶 繼 維 素 6 2 5 壎 製 二 氧 化 矽 10 硬 脂 酸 5 總 量 6 65克 摻和各成份並壓成各重6 65毫 克之藥片 〇 配 方 3 製備一種含有下列成份之噴孩劑溶液： (請先聞讀分面之注意事項再填"本頁) •襄· •訂· •線. 經濟部中央標準局印Μ‘ . 重畺％ (± )-4-(二甲胺胺基）-1 , 3 , 4，5-四氫苯并[c , d ]吲哚-6 -羧醛 0.25 甲 4(210X 297 公潑） 42 219895 A6 B6 五、發明説明（41) 乙醇 29.75 推進劑22(氣二氟甲烷） 70.00 總量 100.00 使 活 性 化 合 物 與乙 醇 混合，將混 合物加 至一部份推進劑 2 2 中 » 冷 卻 至 -3 〇〇並移至一種«充器中。 將所需用量裝 入 一 値 不 m 銷 容 器内 並 以其餘推進 劑稀釋 。再將氣閥組件 裝 在 容 器 上 0 配 方 4 如 下 列 列 製 備 各含 有 6 〇毫克活性 成份之 藥Η : (士） -4 -( 二 正 丙 胺基 )- 1,3,4,5- 四 氫 苯 并 [c ,d ]>引哚- 6 - 羧酸甲醋 6 0毫 克 澱 粉 4 5毫 克 徹 晶 m 維 素 3 5毫 克 聚 乙 烯 吡 咯 烷 醑 (為1 0%水溶液） 4毫 克 羧 甲 基 m 澱 粉 4 . 5毫 克 硬 脂 酸 m 0 · 5毫 克 滑 石 _J__ 克 總 量 15 0毫 克 (請先閱讀听面之注意事項再填寫本頁) -裝· •訂. .線· 經濟部中央標準局印11 使活性成份，澱粉與纖維素通過一個45號篩目之美國網 筛並均匀混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得到之粉未混 合，再通過一個14號篩目之美國網篩。所製得之顆粒於 50-601C下乾燥並通過一個18號篩目之美國網篩。使羧甲 基鈉澱粉，硬脂酸鎂及滑石先通過一痼60號篩目之美國網 甲 4(210X 297公) 43 210895 A6 B6 五、發明説明（4之 篩 » 再 加 至 顆 粒 中 t 混 合 後 » 以 製 錠 機壓製成各重150毫 克 之 藥 Η 0 fiil 方 如 下 列 製 備 各 含 80 毫 克 藥 物 之 膠 囊 • (± )-4 -(正 丙 胺 基 )- 1 , 3 , 4 , 5- 四 氫 苯 并 [C ,d ] H31 0¾ - 6 - 羧 酸 乙 醋 80毫克 澱 粉 59毫克 微 晶 m 維 素 5 9毫克 硬 脂 酸 m 59毫克 總 量 2亳克 2 0 〇毫克 摻 和 活 性 成 1 缕 維 素 9 澱 粉 及 硬 脂酸鎂，通過一儲4 5 號 篩 百 之 美 國 網 • 並 以 2 0 0毫克量填裝入硬性明膠囊中。 這 種 P 服 配 方 即 適 於 接 受 抑 鬱 症 治 療 之患者。 配 方 β 如 下 列 製 備 各 含 2 2 5毫克活性成份之坐藥： (± ) -4 -( 甲 基 乙 胺 基 )- 1 , 3 , 4 , 5- 四 氫 苯 并 [0 ，d ] 丨哚- 6 - 羧 酸 正 丙 醋 鹽 酸鹽 25毫克 (請先閱讀听面之注意事項再填荈本頁) •装. .訂. •線. 經濟部中央樣準局印裝 飽和脂肪酸甘油醋至 2000薹京 總量 2 0 D 0毫克 使活性成份通過一個60號篩目之美國篩網，並懸浮在必 甲4(210X 297公沒） 44 219895' A6 B6 五、發明説明（43) 要時使用最低度加熱熔融之飽和脂肪酸甘油醏中。再將混 合物倒入一値表容量2克之坐藥模型中，並冷卻之。 配方7 如下列製備每毫升劑量各含有50毫克藥物之懸浮液： (± )-4-(二正丙胺基）-1,3,4,5-四氫苯并 [c,d]吲P袋-6-羧酸甲醋琥珀酸鹽 5毫克 羧甲基鈉纖維素 95毫克 糖漿 1 . 25毫克 苯甲酸溶液 0 . 1 0毫克 香料 g . v 色素 q . v 純水加至總量 5 毫升 使藥物通過一値45號篩目之美國篩網並與羧甲基紡纖雒 素及糖漿混合形成一種均勻糊狀物。苯甲酸溶液，香料及 色素經一些水稀釋，並S拌添加。再加入足量水至産生所 需體積。 配方8 如下列製備一種靜脈内配方： (—)-4-(二正丙胺基）-1 , 3 , 4 , 5-四氫 — 苯并[c , d ]吲哚-6 -羧酸甲醋 1 0毫克 .* 經濟部中央標準局印裝 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂. •绛· 等張性食鹽水 1000毫克 使上逑成份之溶液以每分鐘1毫升之速率，經靜脈内施 藥予患有抑鬱症之患者。 甲 4(210X 297公餐） 45

Claims (1)

1. A7 第7彳f 〇>??( ft專利中請龙 57 ^丈中請V利範ϋ正本Ulx年&月」 07 六、申請專利範《219895 1. 一種式（I )化合物： 修正補充 公 R3i=〇

   經濟邶中央搮準局印¾ 式中 R1為氫或Ci-C*烷基， R2為氫或烷基* R3為氫* Cti-Cs烷氧基•或Ci-C*烷硫基， 或其製藥上可接受之鹽。 2. 根據申讅専利範騮第1項之化合物，其中R1與R2為 Ca-4烷基且[^為“-“烷氧基。 3. 根據申謫専利範圃第1項之化合物或其蕖學上可接受之 蘧，其為： (±)-4-(二正丙胺基）-1,3,4,5-四氳苯并[(：,(1]吲哚 -6-羧酸甲_ * (士）-4-(二正丙肢基）-1,3,4,5-四氳苯并[c, d]吲哚 -6-羧酸乙_ · (± )-N-甲基-4-(二正丙肢基）-1,3,4,5-四氫苯并 [c,d]吲哚-6-羧》肢， (士二甲基- 4-(二正丙胺基）-1,3,4,5-四氫笨并 ...................................................装..............................打...........,..............緣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ4(210Χ 297Χ 廣） 219895 A7 B7 C7 D7 R3 I c== 0

   六、申請專利範® [c, d]吲哚-6-羧薩胺， (士）-4-(二正甲胺基）-1,3,4,5-四氬苯并[c, d]吲哚 -6-羧 K。 4. 根據申餹専利範圃第1項之化合物•該化合物為（+ )異 構物。 5. 根據申誧專利範蘭第1項之化合物，該化'合物為（-)興 構物。 6. —種用於治療哺乳動物性功能不良之«蕖姐合物，其中 含有根據申請專利範園第1 ，2，3，4或5項之化合 物作為活性成份，及一種或多種其藥學上可接受之載體 ，《形劑或稀釋劑。 7. 根據申請専利範蘭第1 ，2，3，4或5項之化合物’ 用作藥物。 8. 一種製備根據申誚專利範围第1 ，2，3，4或5項之 化合物之方法，該製法包括·· (« 使一種如下式化合物： NR1R2 (請先聞讀背面之注意事項再填奪本页) 經濟部中央揉準局印製 甲 4 (210X297 公尨) ^19895 A7 B7 C7 D7 六、申犄專利範園 式中 R1為氲或Ci-“烷基· R2為氩或Ci烷基· R3為氪，烷氧基•或Ci-“烷确基； 與一種氧化繭反應形成式（I )化合物；或 <b) 使一種如下式化合物： - ?v c= 〇

   NR1R2 式中 R1為氬或Ci-C*烷基， R2為氲或Ci-“烷基， R3為氳，Ci-Ca烷氧基 或Ca-C4烷硫基 0II 蛆濟部中央搮準局印裝 且取代基為R3c-，鉀或（異丙基）3Si-·與一種去封皤 劑反應· K氫取代該取代基，形成式（I )化合物，可經 由例如：與二氧化錳，N-氯琥珀醯亞胺，於二甲确， 含披鈀木炭之甲酵，笨晒酸酐等等之存在下•進行氧化 作用（去15化作用）完成；當製傷一種一級4-胺基經取代 之吲哚時*可能需在氣化作用進行之前以例如一種_基 «Ρ4(210Χ297 公着） ..................................... ..............3t..............................*r..........,.................線 - 1 {請先閲讀背面之注意事項再填穽本页) 219895 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 9 物 合 。化 基式 胺下 4-如 住種 封一

   -NR'R2 式中 R1為氫或Ca-“烷基， R2為氫或Ci-“烷基· R3為氳，C:-C3烷氧基，或C:-“烷硫基； 0II 且取代基為R3C-，鉀或三異丙基矽烷基 10. —種如下式化合物 ...................................................51..............................#..........................^ (請先閲讀背面之注意事項再填窩本頁) 經濟部中央樣準局印緊 f4(210X297 公濩） • R3 I C= 0

   4 - A7 B7 219895 C7 _D7 六、申請專利範B 式中 R1為氫或Ci-“烷基* R2為氲或Ca-“烷綦， R3為氳* Cn-Cs烷氧基，或Cx-“烷磙基； 且R7為一®胺基封端基圏*其包括選自甲鼸基、乙醯 基及三氟乙醢基之醯基。 ..................................... ..............*-..............................ir..........ί ................it (請先閱讀背面之注素事項再填寫本页) 經濟部中央橾準局印製 甲4(210X297 公廣）