JPH02290849A - テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール・セロトニン作動薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、合成有機化学および薬化学の分野に関するも
のであり、セロトニン作動薬（アゴニスト）として有用
なテトラヒド口ベンゾ［ｃｄ］インドールに関するもの
である。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）フラ
フ（Ｆｌａｕｇｈ）は、米国特許第４．５７６，９５９
号（１９８６年発行）において、６一置換−４ジアルキ
ルアミノ−１．３．４．５−テトラヒド口ベンゾ［ｃｄ
］インドール類を開示しており、これらは中枢的なセロ
トニン作動薬として記載されている。これらの化合物は
、ま病、アルコール症、肥満症、喫煙および老年痴呆の
治療に有用であることが開示されている。リアンダー（
Ｌｅａｎｄｅｒ）は、米国特許第４，７４５，１２６号
（１９８８年）において、４一置換−１．３，４．５−
テトラヒド口ベンゾ［ｃｄ］インドール−６−カルポキ
サミド誘導体を用いる、ヒトにおいて不安を治療する方
法を開示した。

ある新規な６一置換インドール類が、体内でのセロトニ
ン機能の増大を必要とする状態を治療するのに有用であ
ることが見いだされた。これらの状態としては、！病、
不安、アルコール症、肥満症、喫煙、性的機能不全およ
び老年痴呆が挙げられる。

（課題を解決するめだの手段） 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ１は水素原子、Ｃｌ〜Ｃ４アルキル、アリルまたけ一
Ｃ−Ｒ’であり、 Ｒ″は水素原子、Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはアリルであ
り、 Ｒ３は水素原子、Ｃ．〜Ｃ，アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ６
またはＣ，〜Ｃ４アルキルチオであり、Ｒ４は水素原子
、メチル、エチルまたはビニルであり、 Ｒ６およびＲｅは、独立して、水素原子、６１〜Ｃ４ア
ルキル、フェニル基で置換された０１〜Ｃ４アルキル、
もしくはフェニル基であるか、またはＲ５とＲ＠は一緒
にＣ，〜Ｃ，ｉｔ素環を形成しており、ＸはＯまたはＳ
である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。

また、本発明は、式（１）で示される化合物および医薬
的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医
薬製剤を提供するものである。

本発明は、 （ａ）式： ［式中、Ｒ’ＳＲ’、Ｒ３およびＸは上記定義と同じで
ある］ で示される化合物と酸化剤とを反応させること、または （ｂ）式： Ｘ ［式中、“置換基”はＲ”Ｃ−、カリウムまたはトリイ
ソプロビルシランであり、Ｒｌ１Ｒ″　Ｒ　３およびＸ
は上記定義と同じである］ で示される化合物と脱保護剤とを反応させて“置換基”
を水素原子と置換すること からなる、式（１）で示される化合物の製造方法を提供
するものである。

さらに、本発明は、以下に示すような、体内でのセロト
ニン機能の増大を必要とする状態を治療する方法であっ
て、式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩を、そのような治療を必要とする噛乳動物に投
与することからなる方法を提供するものでもある。

本明細書において用いる場合、用語「Ｃ，〜Ｃ４アルキ
ル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル鎖を表す。代表的なＣ，〜Ｃ４アルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブ
ロビル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ　−ブチルなどが挙げられ
る。

用語ｒｃ．〜Ｃ４アルコ牛シ」とは、メトキシ（ＣＨ．
Ｏ−）、エトキシ（ＣＨ．ＣＨ，Ｏ−）などを表す。

用ｊＷｒＣ＋〜Ｃ４アルキルチオ」とは、メチルチオ（
ＣＨ，Ｓ−）、エチルチオ（ＣＨ．ＣＨ，Ｓ−）などを
表す。

用語「フェニル基で置換された０１〜Ｃ４アルキル」と
しては、フェニルメチル、ｌ−フェニルエチルなどが挙
げられる。

用語「Ｃ，〜Ｃ，複素環」としては、ビロリジン、ピペ
リジン、モルホリンなどが挙げられる。

本発明化合物の全てが本明細書で示唆する目的に有用で
あるが、このような用途に関して、本化合物のうち、よ
り好ましい化合物がある。好ましくは、Ｘが酸素原子で
あり、ＲｌおよびＲ”が両方ともＣｌ〜Ｃ４アルキルで
あり、特にｎ−プロビルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ，アル
コキシであり、特にメトキシまたはエトキシである。本
発明に含まれる他の好ましい例を以下に示す。

前述のとおり、本発明は、式（１）で示される化合物の
医薬的に許容される塩を含む。本発明化合物はアミンで
あるので、そのままで塩基性であり、したがって、多く
の無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸、ならびに
脂肪族モノおよびジカルボン酸、アミノ酸、フェニルー
置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシア
ルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸
のような非毒性有機酸、と反応して医薬的に許容される
塩を形成する。このような医薬的に許容される塩として
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ａｏｎｏｈ
ｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩
（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリ
ン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢
酸塩、ブロピオン酸塩、カブリル酸塩、アクリル酸塩、
プロピオン酸塩、カブリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩
、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カブリン酸塩、ヘプタン酸塩
、ブロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、マンデル酸塩、ブチンー１．４一二酸塩、ヘキ
シン−１，６一二酸塩、馬尿酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホンｆｉ［、｝ルエンスルホン酸
塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホンＭ
Ｌフェニル酢酸塩、フェニルブロピオン酸塩、フェニル
酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、
グリコール酸塩、リンゴ酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびメチル酸
塩が挙げられる。

本発明化合物は、テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インド
ール環の４位の炭素原子に不斉中心を有する。すなわち
、該化合物は、ラセミ混合物、または個々の立体異性体
として存在することができる。

している。

以下に、本発明の代表的な化合物を列挙する：（±）−
４−（ジメチルアミノ）−１．３，４．５テトラヒド口
ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボチオ酸，Ｓ−
メチルエステル、 （±）−４−（ジーｎ−プロピルアミノ）−１．３，４
．５−テトラヒド口ペン／［ｃ，ｄ］インドール６−力
ルボチオ酸，〇一エチルエステル、（＋）−４−（メチ
ルエチルアミノ）−１．３，４．５−テトラヒド口ベン
ゾ［ｃ，ｄ］インドール−６カルボジチオ酸，メチルエ
ステル、 （＋）−４−（ｎ−ブチルアミ／）−１．３，４．５テ
トラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄコインドール−６−カルボン
酸．エチルエステル、 （−）−４−（ｎ−プロピルアミノ）−１．３，４．５
一テトラヒド口ベンゾ［ｃ　，　ｄ　］インドール−６
カルボチオ酸，Ｓ−メチルエステル、 （±）−４−アミノー１．３，４．５−テトラヒド口ベ
ン７’［ｃ，ｄ］インドール−６−カルホシチオ酸，ｎ
−プロビルエステル、 （＋）−４−（アリルアミノ）−１．３，４．５−テト
ラヒド口ベン７’［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボジ
チオ酸，エチルエステル、 （±）−４−（ジーｎ−プロビルアミノ）−１．３４．
５−テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール６−カル
ボチオ酸，Ｓ−メチルエステル、（−）−４−（メチル
アミン）−１．３，４．５−テトラヒド口ベン７’［ｃ
，ｄ］インドール−６−カルボン酸，ｎ−プロピルエス
テル、 （＋）−４−アミノー１．３，４．５−テトラヒド口ベ
ンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルポン酸，メチルエ
ステル、 （±）−４−（ジエチルアミ／）−１．３，４．５テト
ラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸
．ｎ−プロピルエステル・マレイン酸塩、（±）−４−
（ジメチルアミノ）−１．３，４．５−テトラヒド口ベ
ンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸，メチルエ
ステル、 （−）−４−（メチルイソプロピルアミン）−１．３，
４．５−テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドールー６
−カルボチオ酸，Ｏ−メチルエステル、（＋）−４−（
ジーｎ−プロビルアミン）−１．３，４．５−テトラヒ
ド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドールー６一カルポキサルデ
ヒド、 （±）−４−（エチルアミノ）−１．３，４．５−テ！
・ラヒドロペン／［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボチ
オ酸，Ｓ−メチルエステル、 （±）−４−（メチルエチルアミ／）−１．３，４．５
−テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６カルボ
ン酸，エチルエステル、 （＋）　　４　　（ｓｅｃ−プチルアミノ）−１．３，
４．５−テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６
−カルポジチオ酸，メチルエステル。

本発明化合物は、以下の方法によって製造することがで
きる。４−アミノー６−プロモテトラヒド口ベンゾ［ｃ
，ｄ］インドールを１−カリウムー６−リチウム置換誘
導体に転換し、これを適当な求電子試薬で処理する。こ
のようにして製造した化合物は、本発明化合物を得るた
めに脱保護を必要とすることもある。この反応は、下記
反応式（１）で示すことができる。

反応式（１） Ｒｒ ［式中、Ｒ１、Ｒｌ，Ｒ３およびＸは上記定義と同じで
ある］。

本方法にしたがって、ジエチルエーテル中、４一アミノ
ー６−プロモテトラヒドロベンゾ［ｃ　，　ｄ　］イン
ドール上と、等モル量〜僅かに過剰量の水素化カリウム
とを混合する。一般に、該試薬は低温で、代表的には約
−２０゜Ｃ〜約１０゜Ｃの範囲で、好まし《は約Ｏ℃で
混合される。次に、得られた混合物を約−１００℃〜約
−６０℃の範囲の温度に、好ましくは約−７８゜Ｃに冷
却し、好ましくは少なくとも２モル過剰量のリチウム化
試薬と混合する。好適なリチウム化試薬としては、ｓｅ
ｅ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムが挙げら
れ、ｔ−ブチルリチウムがより好ましい。この反応は、
約−１００℃〜約−２０℃の範囲の温度、好ましくは約
−６０’Ｃ〜約−４０°Ｃで行われる場合、約１０分〜
約６時間後に実質的に終了する。

このようにして製造された４−アミノー６−リチウムテ
トラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール２を、次に、Ｒ
’Ｃ（＝Ｘ）Ｙ［こ．：．で、Ｘは上記定義と同じであ
り、Ｙはシアノのような良好な離脱基である］のような
適当な求電子試薬との反応によって１，６−ジ置換−４
−アミノテトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄｌインドールジに
転換する。通常、この試薬を相互溶媒に溶解した溶液に
約−１００゜Ｃ〜約−６０℃の範囲の温度、好ましくは
約−８０゜Ｃで、化合物２の溶液を添加する。通常、こ
の反応において、少なくとも４モル過剰量の求電子試薬
を用いる。この反応は、約−４０℃〜約ｌＯ℃の範囲の
温度で行われる場合、約ＩＯ分〜約２時間後に実質的に
終了する。反応混合液を、例えば氷水で冷却することに
よって所望の化合物を精製する。混合液を水不混和性有
機溶媒で洗浄する。有機相を酸で抽出し、水性相を合わ
せて、塩基性にし、所望の化合物を水不混和性有機溶媒
で抽出する。次いで、有機溶媒を、代表的には減圧下で
、濃縮７し、必要に応じて、標準的な方法によって、所
望の化合物旦をさらに精製する。

化合物旦において用語“置換基”によって示される１−
アミノ基をも含む窒素原子が前記反応でアシル化された
場合には、標準的な脱保護条件に従って、式（１）で示
される化合物を製造することができる。脱保護は、一般
に、アルコールまたは水のようなプロトン性溶媒中、水
酸化アンモニウムまたは炭酸カリウムのような塩基によ
る処理によって行うことができる。所望の化合物は、標
準的な条件によって単離され、一般的な溶媒からの結晶
化またはシリカゲルもしくはアルミナのような固体支持
体によるカラムクロマトグラフィーによって精製される
。

好ましい方法では、まずインドールの１位にトリイソブ
ロピルシリル基を付加することによって、ハロゲンー金
属交換を促進することができる。これは、まず水素化カ
リウムのような塩基でインドールを処理し、次いで塩化
トリイソブロビルシリルのようなハロゲン化トリイソプ
ロピルシリルもしくはトリイソプロビルシリルトリフラ
ートで処理することによって行うことができる。上記ノ
１ロゲンー金属交換および置換反応の後、フッ化テトラ
ブチルアンモニウムまたはフッ化セシウムのような慣用
の脱シリル剤を用いてトリイソブロピルシリル基（イン
ドール３における“置換基″）を除去することができる
。

Ｘが硫黄原子である式（１）によって定義されるチオカ
ルボン酸エステル類は、もう一つの重要な化合物であり
、これは、本発明の別の具体例である。本発明のチオカ
ルボン酸エステル類は、対応するカルボン酸エステルま
たはチオエステルをチオ化（ｔｈｉａｔｉｎｇ）するこ
とによって製造することができる。本反応において、五
硫化リンを含むい《つかのチオ化剤を用いることができ
る。別のチオ化剤は、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ
’　ｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ）であり、これは、２．４−ビ
ス（４−メトキシフエニル）−１，３−ジチアー２，４
−ジホスフエタン−２，４−ジスルフィドである。この
チオ化剤およびその一般的な用途は、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　ＬｅｔＬｅｒｓ，　２１．　４０６１　（１９
８０）に詳述されている。このチオ化反応は、トルエン
またはジオキサンのような相互有機溶媒中、ほぼ等モル
ｌのカルボン酸エステルとチオ化剤を混合することによ
って行われるのが好ましい。

この反応は、約５０゜Ｃ〜約１５０゜Ｃの温度で行われ
る場合、一般に約１時間〜約１０時間以内に終了する。

このようにして形成されたチオカルボン酸エステルは、
結晶化のような常法によって単離および精製することが
できる。

式（１）で示されるチオカルボン酸エステルは、上記方
法にしたがって製造した４−アミノー６一リチウムテト
ラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄコインドール２と、二硫化炭素
またはチオカルボニル−１，ｌ゜ジイミダゾールのよう
なチオカルボニル試薬とを反応させることによって製造
することもでき、次いで、上述のように、所望の求電子
試薬との反応によって式（１）で示される化合物に転換
することができる。

６位にカルボン酸基を含む式（１）で示される化合物は
、フラウによって米国特許第４，５７６，９５９号に記
載されたように、５−ＣＮＩ導体を加水分解することに
よって製造することができる。

６−カルボン酸誘導体は、６−リチウム置換誘導体２に
二酸化炭素を接触させることによって製造することがで
きる。６−カルボン酸は、本発明の幾つかの化合物の中
間体として用いることができる。例えば、６−カルボン
酸または６−チオカルボン酸と、試薬Ｒ’ＸＨ［ここで
、Ｒ３は水素原子以外であり、Ｘは酸素原子または窒素
原子である］およびカップリング試薬（例えば、ベブチ
ド類の合成に一般に用いられる任意のタイプのカップリ
ング試薬）とを反応させ、所望のエステル、アミド、チ
オアミドまたはチオエステルを単離することができる。

このようなカップリング試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎ
’−ジシクロへキンル力ルポジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイ
ソプ口ピル力ルポジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジエチル力
ルポジイミドのようなカルボジイミド類；カルボニルジ
イミダゾールのようなイミダゾール類、ならびにＮ一エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１．２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬が挙げられる。

Ｒ３が水素原子である式（１）で示される化合物は、本
発明のカルボキサルデヒド類を形成し、水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような水素化物還元剤で４−アミノ
ー６−シアノテトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール
を還元し、標準方法に従って所望の化合物を単離するこ
とによって製造することができる。

本発明の医薬的に許容される塩は、代表的には、等モル
量または過剰量の酸と本発明のアミンとを反応させるこ
とによって形成される。反応物を、一般に、ジエチルエ
ーテルまたはベンゼンのような相互溶媒中で混合し、通
常、約１時間〜約１０日以内で溶液から塩が沈澱し、こ
れを濾過によって単離することができる。

本発明の化合物を製造するために用いられる４アミノー
６−ブロモ（およびシアノおよびカルボン酸）テトラヒ
ド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール出発物質は、従来技術
の方法によって容易に製造される既知の化合物である。

フラウの米国特許第４，５７６，９５９号に開示されて
いる反応式（２）で示される下記方法を用いることがで
きる。

反応式（２） （ＸＸ） （ＸＸＩ） （ＸＸｎ） （Ｘ　Ｘ　ＩＩＩ） （ＸＸＩＶ） 訃 （ｘＸｖ） （ＸＸＶＩ） （ＸＸＸＩＩ） （ＸＸＸＩ） 上記反応式において、ｌ−ペンゾイル−５−オキソー１
．２．２ａ，３，４．５−へキサヒド口ヘンゾ［ｃ，ｄ
］インドール（Ｘ　Ｘ）［コルンフェルド等（Ｋｏｒｎ
ｆｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔ
ｈｅ　Ａａ＋ｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅ＋＋＋ｉｃａｌ　Ｓ
ｏｃｉｅｔｙ，　７８．　３８８７　（１９５６）、化
合物４）から］を、酸中で、５−オキソー１．２．２ａ
，３．４．５へキサヒド口ベンゾ［ｃ，ｄｌインドール
（ＸＸＩ）（ＲがＨである場合、フルンフェルド等の化
合物１０）に加水分解する。５−ヶトンを、相互不活性
溶媒中、水素化ホウ素アルカリ金属または水素化アルミ
ニウムによって、５−ヒドロキシル［（±）−５ヒドロ
キシ−１．２，２ａ．３．４．５−ヘキサヒド口ベンゾ
［ｃ，ｄ］インドール（Ｘ　Ｘ　ｎ　）］に還元する。

酢酸中での臭素化によって、（±）−６−ブロモー５−
ヒドロキシ誘導体（ＸＸＩ［ｌ）を得る。次いで、この
化合物を、クロロギ酸エチル２モルと反応させて、（±
）−１−エトキシカルボニル−５−エトキシ力ルポニル
オキシ−６−ブロモー１．２．２ａ，３．４．５−へキ
サヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール（ＸＸＩＶ）が得
られる。この２点のアシル化は、ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）のような有機塩基触媒を含有するピリジ
ン溶液（他の不活性溶媒を用いてもよい）中で行うのが
好都合である。

５−エトキシカルボニルオキシ化合物を加熱して、脱水
し、ｌ一エトキシ力ルボニル−６−ブロモ１，２，２ａ
，３−テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄコインドール（ＸＸ
Ｖ）が得られる。■一クロロ過安息香酸または他の過酸
を用いる２重結合のエポキシ化によって、好都合に対応
する４．５−エポキシ誘導体が得られる。Ｚｎｌ　，と
一緒に加熱することによるエボキシドの転位によって、
４−オキン誘導体（ＸＸ■）が得られる。ｎ−プロビル
アミンおよびＮ　ａ　Ｃ　Ｎ　Ｂ　Ｈ　ｓによる還元的
アミノ化によって、（±）−１−エトキシ力ルボニル−
４−ｎ−プロビルアミノー６−ブロモー１．２，２ａ，
３．４．５−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール
（Ｘ■）が得られる。次いで、この第２アミンを無水プ
ロピオン酸でアルキル化し、トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ
　Ａ）中、Ｂ　Ｈ　ｓまたはＮａＣＮＢＨ．でＮ−プロ
ピオニル基を還元して、４−ジーｎ−プロビル化合物、
（±）−１−エトキシ力ルボニル−４−ジーｎ−プロピ
ルアミノー６−ブロモー１．２．２ａ，３．４．５一へ
キサヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール（ＸＸＸ）を得
ることができる。他方、有機塩基の存在下、第２アミン
（ＸＸ■）をヨウ化ｎ−プロピルでアルキル化して、直
接、化合物（ＸＸＸ）を得ることができる。最後に、１
−エトキシ力ルポニルアミドの加水分解によって化合物
（ＸＸＸＩ）が得られ、これを、硫化ジメチルおよびト
リエチルアミンの存在下、ＭｎＯ＊またはＮ−クロロス
クシンイミドで酸化して、２．２ａ−ジデヒドロ誘導体
（ＸＸＸ■）が得られる。この反応の最終的な生成物（
ＸＸＸｎ）は、所望の中間体（±）−４−ジーｎ−プロ
ビルアミノー６−ブロモー１．３，４．５−テトラヒド
口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドールである。

このようにして形成された６−ブロモ誘導体と、シアン
化第一銅またはアルカリもしくはアルカリ土類金属のシ
アン化物およびヨウ化第一銅との、ｌ−メチル−２−ピ
ロリドン溶液中における反応によって、６−シＴノ誘導
体が得られ、これを、低級アルカノール中、塩基（ＫＯ
Ｈ，ＮａＯＨ）を用いて加水分解すると、（±）−４−
ジーｎ−プロピルアミノ−６−カルホキサミド−１．３
，４．５テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドールが得
られる。インドリン（ＸＸＸＩ）およびインドリン（Ｘ
ＸＸＩＩ）の６−ブロモをＣＮで置換することもできる
。

上記反応式は、４−ジーｎ−プロビル誘’ｌの製造につ
いて説明されたものであった。化合物（ＸＸ■）の製造
において、ローブロピルアミンをメチルもしくはエチル
アミンのような他の０１〜Ｃ４アルキルアミンまたはア
リルアミンで置き換えることによって４−メチル、エチ
ルまたはアリルアミ／基が得られることは、当業者には
明らかなことであろう。同様に、このようにして形成さ
れた第２アミンを、ギ酸、酢酸、アクリル酸またはブロ
ピオン酸によってアシル化し［アミン基がｎ−プロビル
である化合物（ＸＸ■）（シかし、アミン基がメチル、
エチル、アリル等であってもよい）］、Ｎアシル基をア
ルキルまたはアリル基に還元して、式（ＸＸＸａ）： Ｙ１ ［式中、Ｘ’ｌ；ｔＮＯｔ、■またはＢｒであり、Ｒ５
およびＲ６は、独立して、Ｃ，−Ｃ．アルキルまたはア
リルである］ で示される化合物を形成する。上記方法によって、非対
照的に置換されたＣ−４の第３アミンの簡単な合成経路
が得られることがわかるであろう。

他方、第２アミン［アミン基がｎ−プロビルである化合
物（ＸＸ■）（シかし、アミン基がＣ１〜Ｃ４アルキル
またはアリルであってもよい）］をＣ　Ｈ　３１，Ｃ．
Ｈ．Ｉ，ヨウ化ｎ−プロビル等または臭化アリルによっ
て直接アルキル化して、同一の第３アミン（ＸＸＸａ）
を得ることができる。

別の製造方法により、６−ヨード誘導体を製造すること
ができる。これは、酢酸水溶液のような溶媒中、硫酸ま
たはトリフルオ口酢酸のような酸の存在下、ヨウ素およ
びオルト過ヨウ素酸を用いて行うことができる。化合物
（ＸＸ■）の非ハロゲン化４−アミノーへキサヒドロベ
ンゾ［ｃ，ｄ］インドール類似体をヨウ素化するのが好
ましい。所望により、このような反応を行うための一般
的な方法を用いて、ヨード誘導体の４−アミ７基をアル
キル化またはアシル化することができる。例えば、モリ
ソンおよびボイド（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　ａｎｄ　Ｂｏｙ
ｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ　２２，　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，＾１１
ｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ．　Ｂｏｓｔｏｎ，　１９７
３）によって検討されているように、適当なハロゲン化
アルキルによるアルキル化によって４−アミン置換基に
アルキル基を付加することができる。アシル化に次いで
、アミンへの還元によって製造することもできる。これ
は、非対照的に置換された４−アミン置換基を製造する
方法である。ヨウ素化は、４−アミ７基のアルキル化ま
たはアシル化の前に行うことができる。

反応式（２）では、誘導体（ＸＸｒＶ）および次の誘導
体ニツいて、エトキシカルボニル保護基が記載されてい
るが、１−アミン基に関して、ベンゾイル、トリフルオ
ロアセチル、トリクロロエトキシカルボニルなどのよう
な他の保護基を用いることができると思われる。

式（ＸＸＸＩＩＩ）： で示されるヨード誘導体のパラジウム接触によるカルボ
ニル化を用いて、６−エステルまたは６一アミド誘導体
を製造することができる。これらの反応は、一酸化炭素
およびアルコールまたはアミンと一緒にパラジウム触媒
を用いて、ハロゲン化アリールから各エステルまたはア
ミドを形成することを含んでいる。これらの反応は、以
下の文献：シェーンベルグおよびヘック［Ｓｃｈｏｅｎ
ｂｅｒｇ　ａｎｄｆｌｅｃｋ，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｌｌＩｉｓｔｒｙ．　３９，
　ｐ３３２５（ｌ９７４）］オよびシェーンベルク、パ
ートレッテイおよびヘノク［Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ，　
Ｂａｒｔｏｌｅｔｔｉ，　ａｎｄ　Ｉｌｅｃｋ＋　　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，３９，ｐ３３１８（１９７４）］において開示さ
れている。１一窒素をベンゾイル基のような保護基Ｒ？
で保護するのが好ましい。これら置換基が反応活性であ
ればある程、ｌ−アミノ保護基を一層容易に除去するこ
とができる。例丸ば、６−アルコキシ力ルボニル誘導体
を製造する場合、ベンゾイルの代わりにＣＱ．ＣＣ．Ｈ
．ＯＣＯ一部分のようなｌ−アミン保護基を用いるのが
好ましい。目的の最終生成物によって、Ｒｌおよび／ま
たはＲ″が水素原子である場合、４アミノ基をベンゾイ
ルのような容易に除去することができる保護基で保護す
ることができる。グリーン（Ｔ，Ｗ，Ｇｒｅｅｎｅ　ｉ
ｎ　Ｃｈａｐｔｅｒ　７　ｏｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９８１）およびバートン（Ｊ．
Ｗ．　Ｂ　ａｒｔｏｎ　ｉｎ　Ｃｈａｐｔｅｒ　２　ｏ
ｆ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ　ｓｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋ｍｉｓｔｒｙ．　Ｊ．Ｆ．ｆ．Ｍｃ
Ｏｍｉｅ，　ｅｄ．，　ＰＩｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　　１９７３）によって記載された
方法を用いて、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセ
チルなどのようなアシル基を含むアミノ保護基を導入す
ることができる。Ｒ’またはＲ２がアルキルまたはアリ
ルである場合、カルボニル化を行う前に４−アミ７基を
アルキル化するのが好ましい。例えば、Ｒｌが水素原子
であり、Ｒ′がイソブロビルであり、Ｒ７がベンゾイル
である場合、約７０℃で、触媒としてビス（トリフェニ
ルホスフイン）パラジウム塩化物を用いて、化合物（Ｘ
ＸＸ［［Ｉ）を一酸化炭素およびメタノールと反応させ
、６−メトキシ力ルボニル誘導体を得ることができる。

他方、例えば、米国特許第４．１１０，３３９号（１９
７８年）におけるバッチ等（Ｂａｃｈ　ｅｔ　ａｌ．）
による記載に従って、！−ペンゾイル−４−アミノ１，
２，２ａ．３．４．５−ヘキサヒド口ベンゾ［Ｃｄ］イ
ンドールを製造することができる。上記に従って６−ヨ
ード誘導体を製造することができる。

次いで、所望の最終生成物に応じて４−アミ７基をアル
キル化または保護することができる。ヨード誘導体を上
記のカルボニル化反応させることができる。ｌ−アミノ
基に関する保護剤としてベンゾイル基を用いる場合、ブ
チルリチウムを用いて、６一置換された第１級カルポキ
サミドの１−アミ７基においてベンゾイルを水素原子と
置き換えるのが好都合である。

別の方法において、リアナ等［Ｌｅａｎｎａ　ｅｔ　ａ
ｌｉｎ　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　
３０，　Ｎｏ．　３０，　ｐ　３９３５（１９８９）］
１．１ｍ．よッテ開示された下記式（ＸＸＸＩＶ）：で
示される４，５−エボキシドを、例えば、ｌ−フェニル
エチルアミンと反応させて、アミノアルコールを形成し
、次いで、ジクロロメタン中でトリエチルアミンおよび
塩化メタンスルホニルと接触させることによって、対応
するアジリジンに転換することができる。このアジリジ
ンにパラジウムのような触媒を用いて水素化分解して、
ｌ−ペンゾイル−４−アミノーへキサヒドロベンゾ［Ｃ
，ｄ］インドールを得ることができる。これを用いて、
上述の方法のように、プロモまたはヨード誘導体を製造
することができる。

アジリジンの形成によって、式（１）で示される化合物
の実質的に純粋な鏡像異性体を得るための好都合な経路
が得られる。少なくとも１つのキラル中心を含有するア
ミンの実質的に純粋な鏡像異性体、例えば、（Ｓ）−１
−フエニルエチルアミンと、エボキシド（Ｘ　Ｘ　Ｘ　
ＩＶ）とを反応させて、アミノアルコールを形成するこ
とができる。クロマトグラフィーまたは結晶化のような
既知の方法によって、アミノアルコールのジアステレオ
マーを分離して、実質的に純粋な鏡像異性体を得ること
ができる。アミノアルコールを用いて、上記の方法でア
ジリジンを形成することができる。

メタノール、無水ベンゼンセレネン酸などの中において
、ジメチルスルフィド、Ｐｄ／Ｃの存在下、例えば二酸
化マンガン、Ｎ−クロロスクシンイミドによる酸化（脱
水素）によって、上記へキサヒドロベンゾ［ｃ，ｄｌイ
ンドールを、対応する１，３，４．５−テトラヒド口ベ
ンゾ［ｃ，ｄ］インドールに転換することができる。第
ｌ（ブライマリー）４−アミノ置換インドールを製造す
る場合、酸化の前に４−アミ７基を、例えばアシル基で
ブロックするのが望ましい。

以下に実施例を挙げて、本発明の化合物およびその合成
方法をさらに詳細に説明するが、本実施例は、如何なる
場合も本発明の範囲を限定するものではなく、それを意
図するものではない。

実施例ｌ 約０　’Ｃで、ジエチルエーテル５酎に４−（ジーｎ一
ブロピルアミノ）−６−ブロモー１．３，４．５−テト
ラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール０．　３　３　５
９（１ミリモル）を溶解した溶液を、ジエチルエーテル
２５１１！ｆ２中に水素化カリウム（鉱油中２５重量％
分散体）０．　１９ｇ（１．２　ミリモル）を懸濁させ
た懸濁液に添加した。反応混合液をＯ℃で１時間撹拌し
、外部ドライアイス／アセトン浴を用いて約一７８℃に
冷却した。カニューレを介して、この反応混合液に、約
−７８℃に冷却した１．７Ｍのｔ−ブチルリチウムノ溶
液（１．５ｉ（，２．５５　ミ’）モル）を添加した。

得られた混合液を約−４０゜Ｃに温め、この温度で２時
間撹拌した。濁った混合液を−７８℃に冷却し、ジエチ
ルエーテルｌｆｆ＆にシアノギ酸メチル０．３４９（ｌ
リモル）を溶解した溶液を素早く添加した。混合液を約
Ｏ′Ｃに温め、氷水で冷却した。混合液をジエチルエー
テルで抽出した。このエーテル抽出物をＩＭリン酸で抽
出した。水溶液を過剰量の重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留
物を、シリカゲル５９によるクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチル：トルエン（ｌ：９、容量：容量［Ｖ：Ｖ
］）で溶離し、次いで酢酸エチル：トルエン（１　：　
１、ｖ：ｖ）で溶離した。

主成分を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、（±）
−１−メトキシ力ルボニル−４−（ジーｎ−プロビルア
ミノ）−１．３，４．５−テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ
］インドール−６−カルボン酸，メチルエステル２６Ｉ
Ｒ９を得た。

Ｂ．メタノールＬＯｚＱに（±）−１−メトキシ力ルボ
ニル−４−（ジーｎ−プロピルアミン）−１．３，４．
５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドールー６−カ
ルボン酸，メチルエステル２６１１９（０．６４ミリモ
ル）を溶解した溶液を、水１０酎およびメタノール２Ｏ
ＪＩ＆に炭酸カリウム２．０ｇを溶解した溶液に添加し
た。得られた混合液を室温で約１時間撹拌し、薄層クロ
マトグラフィーにかけて、微１の出発物質だけが残って
いることがわかった。

反応混合液を塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、塩化
メチレンで数回抽出した。有機抽出物を合わせて塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。有機相を減圧下で濃縮乾固し、結晶状の残留物を得
、これをトルエン／ヘキサンから再結晶し、（±）−４
−（ジーｎ−プロビルアミノ）−１．３，４．５−テト
ラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸
，メチルエステル１　５　４　ｍ９を得た。

融点：１３２〜１３２．５゜Ｃ０ 元素分析（Ｃ　，．Ｈ　，．Ｎ　．Ｏ　Ｊ　：理論値：
　Ｃ　７２．５８；　Ｈ　８．３４　；　Ｎ　８．９１
測定値：　Ｃ　７２．８３．　Ｈ　８．３９；　Ｎ　８
．８ｇ。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ２３）：６０．９１（
三重線、６｝１）　；　ｌ．　４９（六重線、４１１）
　：　２．　５ｇ（六重線、４Ｈ）　；　２．７８（三
重線、ＩＩ！）　；　３．　００（四重線、１１−１）
　；　３．　０３（三重線、ＩＩ１）　：　３．　２３
（多重線、ＩＨ）　；　３．　８１（四重線、ＩＩ１）
　：　３．　９１（単一線、３Ｈ）　；　６．　８ｇ（
単一線，１８）　；　７．　１４（二重線、ｌｔｌ）；
７．８４（二重線、ＩＨ）　；　８．　０２（単一線、
１｝１）。

実施例２ ｎ−プロビルアミノ）−１．３．４．５−テトラヒジエ
チルエーテル５３１１２に４−（ジーｎ−プロピルアミ
ノ）−６−ブロモー１．３，４．５−テトラヒド口ベン
ゾ［ｃ，ｄ］インドール０．３３５９（１ミリモル）を
溶解した溶液を、ジエチルエーテル２５酎中に水素化カ
リウム（鉱油中２５重量％分散体）０．．１９９（１．
２ミリモル）を懸濁させた懸濁液に添加した。反応混合
液を０℃で１時間撹拌し、外部トライアイス／アセトン
浴で約−７８℃に冷却した。

カニューレを介して、この反応混合液に−７８℃に冷却
した１．７Ｍのｔ−ブチルリチウムの溶液（１．５ｘｆ
ｆ，　２．５５　ミリモル）を添加した。得られた混合
液を約−４０℃に温め、２時間維持した。

得られた濁った混合液を約−７８℃に冷却した。

この混合液に、ジエチルエーテルｌｍｌ２にシアノギ酸
エチル０．４ｙ（４ミリモル）を溶解した溶液を添加し
た。反応混合液を約０℃に温め、氷水で冷却した。混合
液をジエチルエーテルで洗浄し、このエーテル抽出物を
ＩＭリン酸で抽出した。水溶液を合わせて、重炭酸ナト
リウム水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮して、残留物０．４４ｇを得た。残留物を、溶離液と
して酢酸エチル：トルエン（１　：　９、ｖ：ｖ）を用
いてシリカゲル５９によるクロマトグラフィーにかけた
。

主成分を含有する画分を合わせて、溶媒を蒸発さセ、目
的の化合物（±）−１−エトキシ力ルボニルー４−（ジ
ーｎ−プロビルアミノ）−１．３，４．５−テトラヒド
ロベンゾ［ｃ，ｄコインドール−６−カルボン酸，エチ
ルエステル１６４ｍｇを得た。

Ｂ．メタノールｌＯｉ＆に（±）−１−エトキシ力ルボ
ニル−４−（ジーｎ−ブロピ．ルアミノ）−１．３，４
，５−テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール＝６−
カルボン酸，エチルエステル１６４１１ｇ（０．４１ミ
リモル）を溶解した溶液を、水ｌＯｊＩ１２およびメタ
ノール２０ｙｔ（ｌに炭酸カリウム２．０９を溶解した
溶液にゆっ《りと添加した。反応混合液を室温で約１時
間撹拌し、塩化ナ｝　ＩＪウム水溶液で希釈し、塩化メ
チレンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残留物１４９ｍ９を
得た。残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶し、（±
）−４−（ジーｎ−プロビルアミノ）−１．３，４．５
−テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カル
ボン酸，エチルエステル１６５ｕを得た。

融点：１１６．５〜１１７℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ　ｔ−Ｎ　ｔＯ　＊）　：理論値：
　Ｃ　７３．１４；　Ｈ　８．５９；　Ｎ　８．５３測
定値：　Ｃ　？２．８６；　Ｈ　８．７７：　Ｎ　８．
５４。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ（Ｊｓ）：δ０．９１（三
重線、６Ｈ）　：　ｌ．　４２（三重線、３Ｈ）　；　
ｌ．　４９（六重線、４Ｈ）　：　２．５８（三重線、
４Ｈ）　；　２．　７８（三重線、ＩＩ１）　；　３．
　Ｇｏ（四重線、ＩＩＩ）　；　３．　０３（三重線、
ＩＨ）　；　３．　２３（多重線、ＩＨ）　；　３．　
８３（四重線、ＩＨ）　：　４．　３６（多重線、２Ｈ
）　；　６．　８ｇ（単一線、１８）：７、１４（二重
線、１Ｂ）　：　７．　８４（二重線、ＩＩＩ）　：　
８．０４（単一線、ＩＨ）。

実施例３ （±）−４−（ジメチルアミノ）−１．３．４．５−テ
トラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６一カ窒素雰
囲気下、室温でベンゼンｌＯＪＩＱに（±）一４−（ジ
メチルアミノ）−６−シアノー１．３，４．５−テトラ
ヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール０．９９（３．９６
ミリモル）を撹拌した懸濁液に、トルエンにｌＭ水素化
ジイソプチルアルミニウム８．１Ｊ＋１２（８、１ミリ
モル）を滴下した。反応混合液を約５０℃で６時間撹拌
した。混合液を室温に冷却し、トルエン４．５ｘＱにメ
タノール１．ＯｉｉＪを溶解した溶液を添加し、形成さ
れた沈澱物を溶解した。次に、メタノール４．５ｍｅに
水１．０ｍ＋２を添加し、得られた混合液を水冷した０
．５Ｍ塩酸に添加し、振盪した。水性相と、分離した有
機相の０，５Ｍ塩酸抽出物とを合わせて、２Ｍ水酸化ナ
トリウムで塩基性にした。水性相を塩化メチレンで抽出
し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物を得た。

油状物を、溶離液として酢酸エチル：メタノール（１９
：１，ｖ：ｖ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。

主成分を含有する両分を合わせて、溶媒を蒸発させ、酢
酸エチル／トルエンから再結晶した後、標記化合物０．
５９を得た。

融点：１６３℃。

元素分析（Ｃ．．Ｈ．．Ｎ．Ｏ）： 理論値：　Ｃ　７３．６６；　Ｈ　７．０６．　Ｎ　１
２．２７測定値：　Ｃ　７３．５０；　Ｈ　７．０２．
　Ｎ　１２．１７。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＱ，”）：δ２．　４ｇ
（単一線、６１１）　；　２．　８６（四重線、ｉｌ＋
）　：　３．　０８（多重線、２Ｈ）　：　３．１９（
多重線、ＩＨ）　；　３．　８６（幅広二重線、ＩＨ）
　；　６．　９５（単一線、ＩＨ）　；　７．　２５（
二重線、ＩＨ）　；　７．　６６（二重線、ＩＩ＋）；
８３１（単一線、ＩＩ＋）　；　１０．　２８（単一線
、ＩＨ）。

実施例４ 窒素雰囲気下、容ｊｌｌｏＯｘｌ２の３つ目丸底フラス
コに、ヘブタンで洗浄した鉱油中２５％水素化カリウム
Ｏ．　１　７　６ｇ（１．　１ミリモル）を入れた。

このフラスコにジエチルエーテル４０１１２を加え、混
合液を約Ｏ′Ｃに冷却した。この混合液に、ジエチルエ
ーテル１０Ｍｌ２に（±）−４−（ジーｎ−プロピルア
ミノ）−６−ブロモー１．３，４．５−テトラヒド口ベ
ンゾ［ｃ，ｄ］インドール０．３３５９（１．０ミリモ
ル）を溶解した溶液を約５分間かけて添加した。混合液
を約Ｏ′Ｃで１時間、および室温で３時間撹拌した。混
合液を外部ドライアイス／アセトン浴で約−７８゜Ｃに
冷却し、１．７Ｍの１−ブチルリチウム１．４７１（ｌ
を約ｌＯ分間かけて滴下した。混合液を約２時間かけて
約−５０’Ｃに温めた。

混合液を約−７８゜Ｃに再度冷却し、ジエチルエーテル
ＬＯＭＱ中の乾燥ＤＭＦＯ．１　９３Ｘｇを添加した。

混合液を−７８゜Ｃで３０分間撹拌し、室温に温め、一
晩撹拌した。混合液に水５０ｍＱおよびジエチルエーテ
ル２５酎を添加した。混合液を水５Ｍで２回洗浄した。

有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して、茶色の油状物０．１７ｇを得た。油状物を、溶
離液として酢酸エチル：トルエン：トリエチルアミン（
４　２　：　４２　：　１６、ｖ：ｖ：ｖ）を用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけた。主成分を含有す
る画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、黄色油状体の（±
）−４（ジーｎ−プロビルアミン）−１．３，４．５−
テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボ
キサルデヒド０．１９ｙを得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ（！，）：δ０．９５（
三重線、６＋１）　：　１．　５０（多重線、４１１）
　；　２．　６０（三重線、４１１）　；　３．１０（
多重線、４＋１）　；　３．　８０（二重線、Ｉｌ１）
　：　７．　００（多重線、３＋１）　；　８．　３（
単一線、ｕ＋）　；　ｔｏ．　３（単一線、ｉｌ＋）。

実施例５ 約Ｏ０Ｃで、ジエチルエーテル５Ｊ１１２に４−（ジー
ｎブロビルアミノ）−６−ブロモー１．３，４．５−テ
トラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール０．　３　３　
５ｇ（ｌミリモル）を溶解した溶液を、ジエチルエーテ
ル２５Ｒｒｌ中に水素化カリウム（鉱油中２４重量％分
散体）０．２０ｇ（１．２５　ミリモル）を懸濁させた
ＱｉｉＪ液に添加した。反応混合液をＯ′Ｃで１時間撹
拌し、ドライアイス／アセトン浴で約−７８°Ｃに冷却
した。この反応混合液に、ペンタン中１、５４Ｍのｔ−
ブチルリチウム（１．７３ｌｌ２、２．６２ミリモル）
の溶液を徐々に添加した。得られた混合液を約−４０°
Ｃに温め、この温度で２時間撹拌した。濁った混合液を
約−７８゜Ｃに再度冷却した。

ダブルーチ，プド・二一ドル（ａ　ｄｏｕｂｌｅ−ｔｉ
ｐｐｅｄ　ｎｅｅｄｌｅ）を用いて、混合液を、ＴＨＦ
１０ＪＩ１２に入れたメチルイソシアネート０．　２　
５ｘＱ（４．　２　４ミリモル）を含有しているフラス
コに移し、これをドライアイスで冷却した。さらに２０
分間撹拌した後、メタノール１０村を添加し、温度を２
５゜Ｃに温めた。混合液を水で処理した。水性相を新し
いエーテルで抽出し、次いで、合わせたエーテル溶液を
ＩＭリン酸で抽出した。この水溶液を２０分間放置し、
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨＩＯに塩基化し
た。塩化メチレンで抽出し、次いでこの溶媒を蒸発させ
、粘性油状物０．　３　４９を得た。この物質を、酢酸
エチル／トルエン（Ｉ１）、酢酸エチル、および酢酸エ
チル中３％メタ／−ルを連続して用いて、フロリシル（
ｆｌｏｒｉｓｉｌ）５９によるクロマトグラフィーにか
け、トルエンからの結晶化の後、生成物６６１ｇ（収率
２７％）を得た。融点：ｌ６１．５〜１６３．５゜Ｃ０
元素分析のための試料をトルエンから再結晶した。

元素分析（ＣＩＩＨｆ？Ｎ．Ｏ）： 理論値：　Ｃ　７２．８１　．　Ｈ　８．６８；　Ｎ　
１３．４１測定値：　Ｃ　７２．７５；　Ｈ　８．８４
　：　Ｎ　１３．２０。

ＮＭＲ　（３　０　０ＭＨｚ，　Ｃ　Ｄ　ＣＱｓ）　：
δ０．　９０（Ｌ，６Ｈ，ＣＣ＋＋．）、１．　４８（
六重線、４ｕ，ｃｕｔＭｅ）、２．　５６（六重線、４
Ｈ１ｃｏｔＥＤ、２．　７９（ｔＳ１８，３α−１１）
、２．　９３−２．　０８（多重線、２１１，３β一Ｈ
および５α一■）、３．　０３（ｄ，　３１１，　ＭＣ
ＩＩ．）、３．２２（多重線、ＩＨ、４β−１１）、３
．　４６（ｑｔ，ｌ■、５β−！１）、５．　８２（幅
広ｓ，ｌｔｌ，ＮＨＭｅ）、６．　８９（ｓ，ＩＩＩ，
２−Ｈ）、７．　１２（ｄ，　ＩＩＩ，８−１｛）、７
．　３３（ｄ，　ＩＨ、７−■）、７．９９（ｇ、１｝
１，　１−Ｈ）。

シリルー４−（ジーｎ−プロピルアミノ）−１．３，製
渭 ＴＨＦ５０ｊＩ１２に水素化カリウム（鉱油中２４％分
散体）１．２５９（７．５０　ミリモル）を懸濁した懸
濁液に、ＴＨＦ２酎に６−ブロモー４−（ジーｎ一プロ
ビルアミノ）−１．３，４．５−テトラヒド口ベンゾ［
ｃ，ｄｌインドール２．ＯＯ９（５．９７ミリモル）を
溶解した溶液を添加した。４０分間の撹拌の後、トリイ
ソブロピルシリル・トリフレート１．９　０Ｊ１１２（
７．　１　８　ミリモル）を添加した。さらに３０分間
、撹拌を続けた。次いで、混合液を冷たいＮａＨＣＯ．
溶液に注ぎ、生成物をＣＨ，ＣＱ，中に抽出した。この
抽出物をＮａＣＱ溶液で洗浄し、Ｎａ．ＳＯ．で乾燥し
た。ＣＨ＊Ｃ１２ｔの蒸発によって茶色の油状物が残り
、これを、トルエンを用い、次いでＥ　ｔｏ　Ａ　ｃ／
　トルエン（１：３）を用いてシリカゲル５０ｇによる
クロマトグラフィーにかけた。

カラムから得たシリル化生成物を定量的な収量の淡茶色
の油状物として単離した。

Ｂ．（±）−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）−１−トリイソ６５
℃で撹拌しながら、ジエチルエーテル１０１１Ｑに実施
例６の工程Ａで得たｌ−シリル化化合物０．　３　０９
（０．　６　５　ミリモル）を溶解した溶液に、１．５
４Ｍのｔ−ブチルリチウム（ペンタン中）０．９０＊Ｑ
（１．３９ミリモル）を添加した。−７０℃でさらに３
０分間撹拌した後、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチル力ルバミル０
．１７ｉｉ２（１．３４　ミリモル）を素早《添加した
。混合液を０℃に温めた。次いで、冷たいＮａＨＣＯ，
溶液５０１Ｉｌ２中に注ぎ、生成物をジエチルエーテル
中に抽出した。この抽出物をＮａＣＱ溶液で洗浄し、Ｎ
ａ＊ＳＯ＊で乾燥した。エーテルの蒸発によって油状物
が残り、これを、トルエン、Ｅ　ｔｏ　Ａ　ｃ／　｝ル
エン（１　：　１９）、およびＥｔＯＡｃ／トルエン（
１　：　３）を連続して用いて、フロリジル５９による
クロマトグラフイーにかけた。初期の生成物含有画分は
、僅かに不純物を含んでいた。この不純な物質（ｌｏｏ
ｏ）を、トルエンを用い、次いでＥｔＯＡｃ／トルエン
（１：９）を用いるシリカゲル３ｇによるクロマトグラ
フィーに再度かけた。溶媒を除去すると合わせた生成物
が結晶化した。結晶状のアミド０．２２ｇ（収率７ｌ％
）を得た。

融点：８４〜８７℃。

０．０℃で５．０ＭＱに実施例６の工程Ｂから得たアミ
ド生成物０．２０９（０．４　１ミリモル）を溶解した
溶液を、ＴＨＦ中のＩＭフッ化テトラブチルアンモニウ
ムｌ．ＯｘＱで処理した。１５分間撹拌した後、この溶
液を、酒石酸０．　２　５９を含有する水１５ＭＩＱ中
に注いだ。この溶液をＣ　Ｈ　ｔＣ　ｉ２ｔで洗浄し、
これらの洗液を新しい希酒石酸溶液で抽出した。合わせ
た水溶液を５ＮＮａＯｆ｛溶液で塩基性にし、生成物を
ＣＨ，Ｃｆｆ，で抽出した。抽出物をＮａ，Ｓｏ４で乾
燥した後、溶媒を蒸発させ、残留油状物を、トルエン、
ＥｔＯＡａ／｝ルエン（ｌ：１９）、およびＥｔＯＡｃ
を連続して用いて、シリカゲル３９によるクロマトグラ
フィーにかけた。

カラムから得た生成物は０．１３９（収率８８％）の粘
性油状物であった。

元素分析（ＣｔｔＨ，３Ｎ３ｏ）： 理論値：　Ｃ　７４．３３：　Ｈ　９．３６；　Ｎ　１
１．８２測定値：　Ｃ　７４．１２；　Ｈ　９．３２：
　Ｎ　１１．９４。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ％ＣＤＣ（！ｓ）：δ０．８９（
ｔ，６Ｉｆ、ＮＰｒのＣＣＨ３）、１．０２（幅広Ｌ，
３＋１、ＮＥｔのＣＣＨ．）、１．２９（幅広ｔ，３１
１，ＮＥｔのＣＣＩＩ．）、１．　４６（六重線、４Ｈ
、ＣＣＨｔＭｅ）、２．　５３（ｔ，４１１，ＣＩ１，
Ｅｔ）、２．７９（ｔ，ＩＨ，３α一Ｉ１）、２．　８
９（多重線、ＩＨ，３β一Ｉ＋）、２．　９７（ｔ，１
Ｂ，５α−■）、２．　９９（Ｑｔ，Ｉｌ＋，３β−１
１）、３２４（多重線、３１１、４β−ＨおよびＮＣＩ
Ｉ，Ｍｅ）、３．６３（多重線、２１１、ＮＣ１１ｔＭ
ｅ）、６．８７（ｓ，ｌｉｔ、２−Ｈ）、７．　０２（
ｄ，１１１，８−Ｈ）、７．　１２（ｄ，１８，７−Ｈ
）、７．　９６（ｓ，　ＩＨ、１−Ｈ）。

実施例７ ノレ アセトニトリル中に１−ペンゾイル−４−（ジーｎ−プ
ロビル）アミノー１，２，２ａ．３．４．５−ヘキサヒ
ドロベンゾ［ｃｄ］インドール（約５００Ｒ９、約１．
４ミリモル）を溶解した溶液５０Ｒ（ｌを容ｆｆｉ１０
０ｍ（ｌのフラスコに入れた。溶媒を減圧除去して、粘
性油状物を得た。この油状物に酢酸、水および硫酸の混
合液（２５ｊＩ１２、容量比ｔｏｏ：２０：３）を添加
した。得られた溶液に、オルト過ヨウ素酸（９６１９、
０．４２ミリモル）およびヨウ素（２１８ｌ９、０．８
９ミリモル）を添加した。反応混合液を７０゜Ｃに加熱
し、窒素パージ下で２５分間、この温度に維持した。溶
媒および過剰のヨウ素を減圧除去した。残留物を水（５
０スのに取った。水酸化ナトリウム水溶液（５規定（Ｎ
）、１５３！１２）の添加によって、ｐＨが約１２に上
がり、固形物の沈澱が生じた。混合液を約Ｏ℃に冷却し
た。固形物を濾過し、水で洗浄し（各３０ｉｆｆで３回
）、減圧乾燥し、黄褐色の固形物（６１９ｏ）を得た。

この物質から、（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ペンゾイル
−４−（ジｉ−プロビル）アミノー６−ヨード−１．２
，２ａ，３．４．５−へキサヒド口ベンゾ［ｃｄ］イン
ドールと一致する以下のデータが得られた。

Ｉ　Ｒ　　：　（ＣＨ（Ｊ！ｓ）　：　３０１０（ｗ）
、２９６１（ｍ）、２９３４（ａ＋）、２８７０（ｖ）
、１６３８（ｓ）、１４６７（ｓ）、１４５３（ｓ）、
１３８２（ｓ）、１２２２（ｗ）　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ
　：　（’Ｈ，　ｐｐｍ，　ＣＤＣ＆ｓ）　：　７．　
３−７．　７（ｍ，７８）、４．２５（幅広履、ＩＨ）
、３．６５（ｔ，　Ｉｌｌ）、３．　３０（ＩＩ１，　
１■）、３．　２０（ａ＋，　ＩＨ）、２．　８０（ｄ
ｄＳＩｌ！）、２、４５（ｍ，　５Ｈ）、２．　１５（
ｍ，ＩＨ）、１．　２５−１．　６０（ｍ，５Ｈ）、０
．９０（ｔ，６Ｈ）。

Ｍ，Ｓ．：　ｍ／ｅ冨４４８。

元素分析（Ｃ！．Ｈ，。Ｎ．Ｏ）： 理論値：　Ｃ　５９．０２；　Ｈ　５．９８；　Ｎ　５
．７３測定値：　Ｃ　５８．７８：　Ｈ　６．０４；　
Ｎ　５．６８。

前述のとおり、本発明化合物は、噛乳動物におケルセロ
トニン機能の増大に有用なセロトニン作動薬テある。セ
ロトニン作動薬として、本化合物は、噛乳動物において
セロトニン類似の作用を示す。

本発明化合物は、脳の中で５ＨＴＩＡレセプターに対し
て選択的な親和性を有しており、他のレセブターに対し
ては非常に低い親和性を有していることかわかった。５
ＨＴＩＡレセプターを選択的に阻害する能力のため、式
（＋）で示される化合物は、あまり選択的でない化合物
に関連する副作用を伴わずに、セロトニン機能の増大の
改善が必要である疾患状態を処置するのに有用である。

これらの疾患状態としては、不安、衝病、ならびに肥満
症、アルコール症および喫煙のような消耗性疾患、なら
びに老年痴呆が挙げられる。上記状態を処置するために
、式（１）で示される化合物の医薬的に有効な量が必要
である。

本明細書で用いる用語「医薬的に有効な量」とは、セロ
トニンの機能を増大することができる本発明化合物の量
を表す。本発明において投与される化合物の個々の投与
量は、勿論、投与される化合物、投与経路、個々の処置
される状態、および類似の理由を含む個々の周囲の環境
によって決定されるであろう。本発明化合物は、経口、
直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を
含む種々の経路によって投与することができる。しかし
、予防療法に関する代表的な単回投薬は、経口投与の場
合、本発明の活性化合物を約０　．　０　１　１１９７
ｋ９〜約２０ｍ９／ｋ９の割合で含有する。好ましい経
口投与量は、約０．５〜約ｌＯＪＩ９／ｋ９であり、理
想的には約１．０〜約５１９／ｋ９である。本発明化合
物を経口投与する場合、毎日１回以上、例えば約８時間
毎に化合物を投与することが必要である。

巨丸剤による■投与について、投与量は、約１．０μ９
／ｋ９〜約３０００μｙ／ｋ９であり、好ましくは約５
０μ９／ｋ９〜約５００μ９／ｋ９である。

本発明の化合物のセロトニン作動特性を示すために、い
くつかの試験を行った。

このような試験の１つにおいて、実施例ｌおよび３の化
合物を評価して、インビボで５−ヒドロキシインドール
セロトニンおよび５−ヒドロキシインドール酢酸（５Ｈ
ＩＡＡ）、ならびに血清フルチフステロンに影響を及ぼ
す能力を決定した。この試験に従って、各体重約１５０
９〜約２００ｇのウィスタ一種ラットに、種々の投与量
で、０．ＯＩＮ　ＨＣＱ中の被験化合物の製剤を投与し
た。６０分後、各ラットを断頭し、全脳における七ロト
二ン、５ＨＩＡＡおよび＋ｍ［コルチコステロンの濃度
を測定した。この試験の結果を下記第１表に示す。

第１表 実施例ｌ 実施例３ ３．２２±０．１４　　　　１．９８±０．０７本　　
　１４．９±２．４宜３．３８±０．１：４　　　　１
．８９±０．０４末　　　３９．６±３．５宜３．５２
±０．１６寡　　１．８０±０．０４宜　　　４４．６
±２．６本３．００ｔｏ．０６　　　　２．５０ｉ０．
１２　　　　　　７．４士１．４”３．２７±０．１４
　　　　２．８８±０．０９意　　４４．７±１．７意
第２の実験では、より低い投与量を用いて、上記方法で
実施例ｌの化合物を評価した。血清フルチコステロンは
測定しなかった。結果を第２表に示す。

第２表 第３表 実施例１ ０．Ｏｌ ０．０３ ０．１ ０．３ ａ．ｔｔ±０．０４　　　２．４２±０．０４３．２ｌ
±０．１３　　　２．２８士０．０４本３．０９士０．
０７　　　２．１７±０．０５末３．３３±０．０８宜
１．９４±０．０５末３．２２±０．０７　　　１．６
５±０．０９宜実施例１　　　０　　　３．８０±０．
０８０．０１　　２．６０±０．１０ ０．０３　　３．６６±０．０４ ０．１　　３．８０±０。１０ ０．３　　３．８０±０．０６ ０．４９±０．０２　　０．２１±０．０１　　２．１
Ｂ±０．０７０．４６±０．０２　　０．１９±０．０
１　　２．１４±０．０９０．５１±０．０２　　　０
．２１±０．０１　　　１．９９±０．０４０．６５±
０．０２意　０．２６±０．Ｏｌ本　２．０７±０．０
４０．６９±０．Ｏｌ本　０．２６±０．０１本　１．
８４±０．０４意実施例ｌの化合物を評価して、脳のカ
テコールアミン類および代謝産物類への影響を測定した
。

再度、上記方法を行い、ドパミン、３，４−ジヒドロキ
シフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶ
Ａ）およびノルエピネフリンの濃度（ナノモル／９）を
測定した。ドパミンおよびノルエピネフリンはカテコー
ルアミン類であり、ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡはドパミン
代謝産物類である。これらの結果を第３表に示す。

脳におけるセロトニン代謝回転の減少がセロトニン作動
活性のもう一つの指標であることは知られている。脳に
おける５−ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ）蓄積
を脱炭素酵素抑制の後に減少させると、確実にセロトニ
ン代謝回転が減少する。

もう一つの試験において、脱炭素酵素抑制後のラット視
床下部における５ＨＴＰ蓄積を減少させる実施例１の化
合物の能力を測定した。種々の投与量で皮下注射によっ
てラットに被験化合物を投与した。３０分後、脱炭素酵
素抑制剤ＮＳＤ１０１５（＋ｎ−ヒドロキシベンジルヒ
ドラジン）をｌｏＯＪＩ９／ｋ９の投与ｍで腹腔内（ｉ
．ｐ．）注射した。抑制剤の注射の３０分後、ラットを
殺し、視床下部における５　Ｈ　Ｔ　ＰのＪ１度を測定
した。結果を下記第４表に示す。

第４表 ０．０１ ０．０３ ０．１ ０．３ ＊　Ｐ＜０．０５。

１，ｌ８±０．０６ １．３ｌ±０．０６ １．０９±０．０５ ０．８０±０．０３宜 ０．８　１＋０．０４” 実施例ｌの化合物の作用時間を評価した。この試験にし
たがって、Ｑ，ＩＮＨｃＱ中の化合物０３１９／ｋ９を
ラットに皮下投与した。その後、種々の時間でラットを
断頭によって殺し、セロトニンおよび５ＨＩＡＡの濃度
を測定した。結果を第５表に示す。

第５表 ５　２５＋０．　１５” ５．１７±０．２５ ４．２８±０．１０ ４．５４±０．１４ ２．３４±０．　０５” ２．６４±０．０９末 ３．１４±０．１４ ３，３９±０．０９ 実施例ｌに関する上記実験方法で、実施例２の化合物を
評価した。５−ヒドロキシインドール類および血清コル
チコステロンへの化合物の影響を評価した結果を第６表
に示す。

（以下、余白） 第６表 第７表 実施例２　　　　０．１　　　　　２．６６±０．０７
　　　　２．０６±０．０６末　　　５．５±１．００
．３　　　２．８１±０．０７　　　１．８８±０．１
１本　　７．２±０．７末１．０　　　　　３．２９＋
０．２８”　　　１．９３±０．１２本　　　４０．３
ｔ２．Ｑ”実施例２　　　　　０　　　　　２．６２±
０．０９１　　　　　　　　　　１．８１±０．０７”
（−３１％）２　　　　　１．　９９＋０．　０８”（
−２４％）４　　　　　　　　　２．３２±１．１７８
２．　５７±０．０６ 実施例２の化合物は、上記実験において測定すると、ド
バミンまたはホモバニリン酸濃度の有意な変化を生じさ
せなかったが、ＤＯＰＡＣは、投与した化合物の最も高
い投与量で１６％増加した。

ノルエピネフリンは、３種類の投与量の全てで減少した
（最も低い投与量から最も高い投与量で、各々、−１５
％、−２３％および−２７％）。

さらにもう一つの実験において、ラットを殺す前の種々
の時間に実施例２の化合物０．３ｏ／Ｉｃ９を皮下投与
した。視床下部における５ＨＩＡＡｆｉ度を測定した。

これらの結果を第７表に示す。

実施例１の化合物を評価して、ラ・ノト脳における５Ｈ
ＴＩＡレセプターおよびスピペロンレセブターと結合す
る能力を測定した。用いた方法は、ウオング等［１ｏｎ
ｇ　ｅｔ　ａｌ．　　ｉｎ　Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａ
ｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　６４，　２５１−２６９　（１９
８５）］によって記載された方法と同じである。結果を
下記第８表に示す。

実施例ｌ １．１ ５２．７ 本発明の化合物が噛乳動物において性的機能不全を処置
する能力を有することもわかった。すなわち、本発明は
、性的機能不全に罹患しており、治療を必要としている
噛乳動物におけるこのような機能不全を処置するために
、本発明化合物を該噛乳動物に投与することからなる式
［１］で示される化合物の用途を提供するものである。

経口投与に関して、薬物を、ｌまたはそれ以上の標準的
な医薬賦形剤、例えばデンブンと混合し、各々、活性薬
物約０．１−１５１９を含有するようにカプセルに詰め
る。性的機能の改善、特に雄の能力増大には、約０．　
Ｏ　ｌ〜ｌ　Ｏ　Ｏ　ＯＪＩＣ９（ミクロダラム）／ｋ
９の投薬レベルが効果的であることがわかった。

経口投与剤を１日当たりの投与量約０　．　３　ｘｃ９
／　ｋ９〜約４　０　０　ｘｃｙｌ　＆９の範囲で１日
当たり３〜４回投与する。

本発明化合物の、雄性動物の性的行動に対する影響力を
、以下の実験によって確定した。

この研究において、スブラーギ一−ドゥレイ種の成熟し
た雄性ラットを用いた。６カ月齢から始めて１２カ月齢
までの間、２週間間隔で性的行動の評価を行った。最初
のスクリーニング工程の期間、様々なレベルの性的動作
を有する雄性ラットを化合物試験用に選択した。これら
の動作レベルとしては、マウンティング行動を示さない
雄性ラット［非−７スターズ（Ｎｏｎ−Ｍａｓｔｅｒｓ
）］　；試験期間中にマウンティングをすることができ
るが、射精することができなかった雄性ラット［非一射
精動物（Ｎｏｎ−Ｅ　ｊａｃｕｌａｔｏｒｓ）］　；お
よび試験期間中に射精できた雄性ラットが挙げられる。

薬物溶液で処置する前に、各雄性ラットを、同様の性的
動作について少なくとも２回の連続的なビヒクル試験に
付すことが必要であった。各化合物の試験の後に、さら
にピヒクル試験を行った。自然な交尾動作の変化による
ものかもしれない、化合物処置に伴う行動応答を除外す
るために、その後のビヒクル処置における行動応答の可
逆性に関する判定基準を用いた。すなわち、薬物処置に
対する有効な行動応答は、前の対照応答から変化しない
か、またはビヒクルを用いるその後の対照試験において
反対となるかいずれかの応答として任意に設定された。

交尾試験は、赤色の明るい照明を用いて、照明サイクル
の暗い相の間に行う。各動作に関する試験は、アリーナ
の中に受容の雌性ラットの導入で開始し、３０分後また
は最初の射精直後に終わった。射精可能なラットについ
て評価した交配動作の指標は、挿入から射精までの時間
として定義した射精潜伏期間（ｅｊａｃｕｌａｔｏｒｙ
　Ｉａｔｅｎｃｙ）であった。

各雄性ラットに、水中にピヒクルだけを含有している溶
液、または同じビヒクル中に実施例２の化合物、（±）
−４−（ジーｎ−プロビルアミノ）＝１．３，４．５−
テトラヒド口ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボ
ン酸，エチルエステルを含有する溶液を投与した。ピヒ
クルは、ｌｘＭ酢酸およびｌｉＭアスコルビン酸で調製
した。

この研究の結果を下記第９表に示す。この表中、ｒＮＪ
は、データーを得るのに用いた動物の数であり、その平
均値を記す。表の見出しに動作試験の詳細を記述する。

第９表 対照　　　　　７５３．６±１０８．　７１０．Ｏｘｃ
９／ｋ９　　　　５９１．７±５０．７変化率（％）　
　　−１５．２±７．ＩＮ＝９ 対照　　　　　７７２．　１±８５。８ｔｏＯ．Ｏｍｃ
９／＆ｙ　　　　４ｔ５．ｔ±５７．９本変化率（％）
　　　−４３．９　１　９．４Ｎ＝ｌ２ ０．　０（０／１２） ５８．　３（７／１２） ０．　０（０／１０） ６０．　０（６／１０） ・星印は、統計学的に有意な変化を意味する。

・対照値は、２週間前に、ピヒクル投与後の同一のラッ
トから得た。

・全ての注射は試験の３０分前に行った。

・射精潜伏期間の値は秒で示した。

本発明化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。し
たがって、本発明は、本発明化合物および医薬的に許容
される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤（医
薬組成物）である。

本発明の医薬製剤は、良《知られかつ容易に入手できる
成分を用いる既知の方法で製造される。

本発明の組成物を調製するに際し、活性成分を、通常、
担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル
、サシェ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体内
に入れてもよい。担体を希釈剤として用いる場合、該担
体は、固体、半固体または液体であってよ《、活性成分
に対してビヒクル剤、賦形剤または媒質として作用する
。すなわち、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、
ロゼンジ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁
液、乳濁液、溶液、シロソブ、エアロゾル（固体として
、または液状媒質中）、例えば活性化合物をｌＯ重量％
まで含有している軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチ
ン硬カプセル、坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装し
た粉末の形態とすることができる。

好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えば、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カリ
ウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルビロリド
ン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロビル
、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙げ
られる。該製剤は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸
濁化剤、防腐剤、甘味剤、またはフレーバー剤などを含
むことができる。本発明の組成物は、当技術分野におい
て周知の方法を用いて、患者に投与した後、活性成分を
瞬時的、持続的または遅延的に放出するように製剤化す
ることができる。

本発明の組成物は、各投薬が、通常、活性成分を約５〜
約５００ｙｙ、より一般的には約１〜約ｌＯ肩９含んで
いる単回投薬形態に製剤化するのが好ましい。用語「単
回投薬形態」とは、ヒトおよび他の噛乳動物用として、
１回の投薬に好適な物理的に分離している単位を表して
おり、各単位は、所望の治療効果を得るために算出して
予め決められた量の活性物質および好適な医薬担体を含
有している。

以下の製剤例は、単なる説明であり、如何なる場合も本
発明の範囲を限定するものではない。

製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する： 用量（ｊ１９／カブセル） 乾燥デンブン 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロベ
ラント　２２の一部に添加し、−３０’Ｃに冷却し、充
填装置に移す。次いで、所望の量をステンレス製容器に
入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、この容
器にバルブ装置を装普する。

製剤例４ 以下のとおり、各々、活性成分を６０１含有する錠剤を
調製する： 上記成分を混合し、４６０Ｊ！９の量をゼラチン硬カプ
セルに充填する。

製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する： 重量％ （±）−４−（ジメチルアミノ）−１．　３，　４．　
５−テトラヒド口ベン゜ｌ　［ｃ．　ｄ］インドール−
６−カルボサルデヒド ０．２５ デンブン 微結晶性セルロース ポリビニルビロリドン（１０％水溶液として）ナトリウ
ム・カルボキシメチル・デンブンステアリン酸マグネシ
ウム タルク 合　　計 ４５ｇｇ ４　　　ｘｔｉ ４．５次９ ０．５ＪＩＩＦ ｌ！Ｒ９ １５０　　　ｘ９ 活性成分、デンブンおよびセルロースを、Ｎｏ．４５メ
ッシュＵ．Ｓ，シーブに通し、完全に混合する。得られ
た粉末と、ポリビニルビロリドンの溶液とを混合し、次
いで、Ｎｏ．ｌ４メノシュＵ．Ｓ．シーブに通す。得ら
れた顆粒を５０〜６０°Ｃで乾燥し、Ｎｏ．ｌ８メッシ
ュＵ．Ｓ．シーブに通す。ナトリウム・カルボキシメチ
ル・デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を予めＮｏ．５ＱメノシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次い
で、これを顆粒に添加し、混合の後、錠剤製剤機で打錠
して重量１５０幻の錠剤を得る。

製剤例５ 以下のとおり、各々、薬物８０Ｒ９を含有するカプセル
を調製する： デンプン 微結晶性セルロース ステアリン酸マグネシウム 合　　　　計 ５９Ｊ！９ ５９Ｒ９ ２！９ 活性成分、セルロース、デンブンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シー
ブに通し、２００１９の量をゼラチン硬カプセルに充填
する。このような経口用製剤は、衝病の治療を受ける患
者に良く適している。

製剤例６ 以下のとおり、各々、活性成分２２５ｇ９を含有する坐
剤を調製する： 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ，Ｓ．シーブに通し、
予め必要最小熱量を用いて溶融した飽和脂肪酸グリセリ
ド中に懸濁させる。次いで、混合物を表示容量２ｇの坐
剤型に注ぎ、冷却する。

製剤例７ 以下のとおり、投与ｆｉ！　５　１１２当たり薬物５０
ｚｙを含有する懸濁液を調製する： １　ｘ（１／分の速度で静脈内投与する。

ナトリウム・カルボキシメチル・セルロースシロップ 安息香酸溶液 フレーバー剤 着色剤 純水を適量加えて全量を５１１９に調製する。

９５ｏ １．２５１（！ ０．１０肩Ｑ 適量 適量 薬物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、ナト
リウム・カルボキシメチル命セルロースおよびシロップ
と混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、フレーバー剤および着色剤を若干量の水で希釈し、
撹拌しながら添加する。

次いで、充分量の水を添加し、所望の量を得る。

製剤例８ 以下のように、静脈内投与用製剤を調製する：特許出願
人イーライ・リリー・アンド・カンパニー代理人弁理士
青山　葆　はかｌ名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリルま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはアリ
   ルであり、 Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、−ＮＲ
   ＾５Ｒ＾６またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオであり、
   Ｒ＾４は水素原子、メチル、エチルまたはビニルであり
   、 Ｒ＾５およびＲ＾６は、独立して、水素原子、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、フェニル基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル、もしくはフェニル基であるか、またはＲ＾
   ５とＲ＾６は一緒にＣ＿３〜Ｃ＿５複素環を形成してお
   り、ＸはＯまたはＳである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２、下記化合物またはその医薬的に許容される塩： （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４
   ，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−６−カ
   ルボン酸、メチルエステル、 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４
   ，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−６−カ
   ルボン酸、エチルエステル、 （±）−Ｎ−メチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
   −１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インド
   ール−６−カルボキサミド、 （±）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ジ−ｎ−プロピルア
   ミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］
   インドール−６−カルボキサミド、 （±）−４−（ジメチルアミノ）−１，３，４，５−テ
   トラヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール−６−カルボキサ
   ルデヒド。 ３、（＋）異性体である請求項１または２に記載の化合
   物。 ４、（−）異性体である請求項１または２に記載の化合
   物。 ５、活性成分として請求項１〜４のいずれかに記載の化
   合物を含有し、かつ１またはそれ以上の医薬的に許容さ
   れる担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬製剤。 ６、体内におけるセロトニン機能の増大に有用な請求項
   １〜４のいずれかに記載の化合物。