HUT53869A - Process for producing tetrahydrobenz(c,d)indol derivatives - Google Patents

Description

A találmáay sseriati eljárással /1/ általáé·· képletű vegyületek és gyágyássati ssempeatbál elfogathaté séik állíthatók elé· E képletbe· jelestés· híáregéaatea, 1-4 sséaatemes alkil-, allílvagy -C/O/R* asepert,

R² jelestő·· hiáregéaatem, 1-4 szŐsatom·· alkil- vagy allil-eaepert,

R^ jeleatése híáregéaatem, 1-4 esését···· alkoxi-· -RR^R* vagy 1-4 sséaatemes alkí1-tíe-osepert,

R* jeleatése hiíregéaatea, metil-, etil- vagy viail-eaepert, r5 és ti? jeleatése egymástél fűggetleattl 1-4 sséaatemes alkil-· feail-aaoporttal helyettesített 1-4 sséaatemes alkil-, vagy foall-esoport vagy együtt 3-5-tagu hoteroeikluses gyűrűt képezzek, és

X jeleatése O vagy 3·

- 3 üo**e*ak * találsáay táró· eljárás slyaa oiOkBafkéssítuényk eliállitására, amelyek egy /1/ általáaea képlett! ▼•ottlétét ás eo oáoásaati ssespeatkél elfegaáhaté TÍTáaayaiet, hifi tát rao Wti**ya<et tartalsasaak·

A találsásy sseriati eljárásra as jeHessé, heo a/ eo /1*/ általáaea képlett! ▼eoBletet, aselykea R³*, R², R^ ée X jeleatése as alábbiekbe* segaiett, egy exiááléaserrsl reagál tátink, vao k/ ·Ο /3/ általáaea képlettt vegyületét - e képletkés R^C/X/— csapért, káliusates vagy triiseprepll-asilás a helyettesíti és r\ R², R³ és X jeleatése as elékkiekkea segaáett, a helyettesíti** híáregéaatessal valé lecserélésére egy áeklekkslésserrel reagáltatuak·

A találsásy tévé kid. táróét kápeslk asek a séásserek, esélyek a ssereteáia-fuakoíé fékásását igéaylé állapetek keselésére iráayulaak, emberbea. Míat est a tevákbíakkaa leírjuk, · séássersk ássál jellesssheták, heo ·· ílyes keselésre sserulé eslisaek eo /1/ általáses képletű veo^letet vao oéoí®«*tí ssespeatkél elfegaáhaté séját aáageljuk·

A leírásba* hasssált értelesbea as 1-4 sséaateses alkil kifej elés 1-4 sséaateses, eo···· ν·Ο elágasé láacu alkíl-csepertra veaatkesik· Jellegsete· 1-4 sséaateses alkíl-osepert pl, a metil-, stíl-, a-prepil-, íseprepil-, a-bút11-, sssk-butil-stb. csapért.

As 1-4 sséaateaes alkexl kifejesés setexí- / CHjO- /, stexi- / CjH^O- / és kassaié ce epeitek at jelest·

As 1-4 sséaateses alkil-tie kífejesés setil-tie- / CHjS- /, etil-tle- / CgH^S- / 4s haeealá caepertekat jelest.

A feail-eaeperttal helyettesített 1-4 asáaeteaea alkll-eaepert* kifejesáa feall-aetil-, 1-fesil-etil- 4s hasealá csepertekat jelest.

A ”3-5 Bsáaateaea hetereclkluses gyűrű kifaj esés plrrelláia, piperiiia, serfelis 4a hasesi4 esepertekra vasatkesik.

Bár valaaesayl, a találaáay aseriati eljárással elíállitett vegyület haassálhatá as itt ealitett allékra, egye·, a talál* «áay aseriati vegyületeket kitUatetűsk as ilye· felhassaálás tekiatetákea. Blíayüsea X jelestáse exigásatea,

R¹ 4a R² jelestise agyaráét 1-4 asáaateaes alkil- 4a külüsMaea a-prepll.eaepert 4a

R^ jelestáse 1-3 asáaateaes alkexi-, külüsüaea setaxi- vagy etexi-oaepert.

A találaáay aás, kittlatetett vaaatkesásai a küvatkasá tárgy aláakál tűnaak ki·

Utat as ellkkiekkea erre ráautattuak, a találaáay tárgyát kápesi as /1/ általáaas kápletü vegyületek gyágyáasati aseapeattál elfegaíhatá sálaik eláállltáaa la. Mivel a találaáay aseriati vegyületek aaiaek, esek Malaca jellegűek 4e essek aegfeleláea ssáaee aservetlea ás aservea savval reagálaak gyágyáeseti aseapeatkál elfegaáhatá aék keletkesáae kűshea· Ilyea savak pl· a küvetkesákt aásav, aalátreasav, feasferaav, káaaav, hiiregáakresii, hitre* gáajeáiá, fessfaressav atk.

Iie tartassak a aea-texikus aservea savakkál lessáraastathatá aák lat a megfeleli savak a küvetkesáki alifás aeae- ás álkarkeasavak, aalaesavak, faail-helyettesitett

- 5 alkássavak, hiirexi-alkássavak, hiárexi-alkás-iikarkeBSavak, áresés savak, alifás ás áresés szulfsssavak·

Tehát as ilyea,gyégyássati szsapestkél elfegaéhaté sík küsá tartassak a kivetkezik* szulfát, pireezulfát, hiiregéaszulfát, szulfit, hliregésssulfit, sitrát, fessfát, sese-hiáregésfessfát, <i-hidregésfeszfát, aetafessfát, pirefeszfát, kiérii, kreált, jedii, ecetét, preplesát, kaprilát, akrllát, feralát, tartarát, izekutlrát, kaprát, hepteaát, prepielát, exalát, aalesát, ssukclaát, szukerát, szekakát, fuaarát, aaleát, saséelát, kutia-l,4-dlsav-sé, hexia-l,k-áisav-sé, hippurát, beesett, klér-keazeát, aetll-keazeát, italát, tereftálát, keszel-szulfesát, teluel-szulfezét, klér-keazel-ssulissát, xilel-szulfezét, fesil-aaetát, fesil-prsplesát, feail-kutirát, eltrát, laktát, keta-hidrexl-kutirát, glikelát, salát, saftalis-l-aaulfesát, aaftalis-2-ssulfesát és aezilát·

A találzásy szárlati vegyületek a tetrahiérekesz/c,i/isiéi gyűrű 4· helyzetű ssésateajás assiaaetriáe eestruset tartalaazaak. A vegyületek eszélfegva racéa keverékek vagy az egyedi sztereeiseserek alakjákas feráulhatsak elé· A találaásy eltalál kére aiaées ilye* tipusu vegyűletet aagákas feglal.

A kűvetkesikkes a találaásy sseristi jellegzetes vegyieteket serelusk feli /+/-4-/tizetil-aaise/-l,3,4,5-tetrahiárekesz/o,d/iadel-6-karketiesav-S-aetil-észter, /+/-4-/ ü-s-prepil-aaise/-l ,3,4,5-t e trahi árekess/o , </isiel-i-karketiesav-G-etil-észter, /+/->4-/aetil-etil-asise/-l,3»4,5-tetrahi<rekeaz/c,i/lM<el-i-karketlesav-aetil-ésster.

-6/+/-4-/a-¥utll-aaiaa/-l,3,4* 5-t«trahi4rO«aa/G,i/laáal-á-karfcaaaav-etil-áastaT, /-/-4-/B-pr«pil-aaiaa/-l,3,4* 5-t»trahi4r»keaa/c,4/ia4al-6-karkatlaaar-S-aatil-áastar, / ♦/-á-aaiaa-l ,3*4,5-tatrahl4x*ahaBs/c, 4/la4»l-6-kark· tiaaav-a-prapll-áastar, /+/-4-/ allll-aalaa/-l *3,4* 5-t· trahl4r·to«aa/o, á/iaáal-ó-karkaáltiaaaT-atil-áaatar* /♦/-4-/4i-a-prapll-aalaa/-l,3,4,5-tatrahiirahaBa/o* 4/iaáal-6~kar>»ti»aav-S->metll-4aat«r, /-/-4-/a·til-aaÍBa/-l,3,4,5-t•trahi<r»keaa/c,d/latel-á-karkaBaav-B-prapll-éaatar* /+/—4—aalaa—1,3,4,5-tetrahiirekeas/c,4/la4al-6-karbeaaav-a·til-áastar, /♦/-4-/álatll-aalaa/-l,3,4,5-tetrahi4r»tea»/o,á/iai»l-6-karkaaaaT-a-prapll-áastar-aalaá t * /+/-4-/4iaatil-aalaa/-l,3,4,S-tetrahlárakaas/o * á/latal-á-karkasaaT-a·tll-4aater, /-/-4-/aatll-lsaprapil-aaiBa/-l,3,4,5-tatrahl4rah«Bs/e,4/ÍBáal-á-karlietlaaaT-O-aMtll-áaatar* /+/-4-/4i-a-prapil-aalaa/-l ,3,4,5-t atrahláratea/o, á/laáal-6-karkexal4ahi4, /♦/-4-/«tll-aadLaa/-l*3·4* 5-tetrahi4r«lieBB/e,4/ÍB4»l-6-kark·tiaaav, S-aatil-áaster* /+/-4-/Batll-atll-a«lBa/-l,3,4,5-tatrahi4rakaas/o,á/laial-á-karkaBBaT-atll-iastar, /+/-4-/asak-fcutil-aaÍBa/-l·3,4,5-tatrabi 4r«keas/o,i/laial-6-karkaáltiasaT-aatil-áastar,

A találaáxy asarlatl vagyttlatak a kávatkasá aljáráaaal állít• ·

- 7 hatéit: elé. Egy 4-amine-6-brém-tetrahiérebens/o,d/inielt átalakítunk egy l-kálium-6-litium-szármasékká, amelyet megfelelő elektréfli reagenssel kezelünk. Az igy eléállltett vegyület esetiben áeblekkelásra lehet szükség a találmány sserinti vegyület előáll!tásáhez. Ezt a reakciót as 1. reakclévázlat mutatja bei e képletekben R^» R^, R? és X jelentése az előbbiekbe* aegaiett.

Ezen eljárás szerint egy /1/ általánsa képletU 4-anine-6-brém-tetrahiárebenz/o.á/inéelt kálium-hiéri«el - ekvimeláris mennyiségtől kis feleslegben - reagáltatunk. áietil-éterben. A reakalét általában alaoseny hőmérsékleten végeseik, jellegzetes esetben a kb. /-20*0/ - kb· 1O*C tartemányban, előnyösen kb. O*C-en. Ezután a kapett keveréket a kb· /-1OO*C/ - kb. /-60*0/ tartemányba eső hőmérsékletre - előnyösen kb· -78*C-ra - hütjük és egy lítium bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. amelyet előnyösen legalább 2 mélnyi feleslegnek megfelelő mennyiségben veszünk·

A litium bevitelére alkalmas megfelelő reagens pl· a szek-butil-lltiuEi és a terc-butil-lltium; ez utóbbi a kitüntetett. A reakcié kb. 10 perc - kb· 6 éra alatt lezajlik, ha a kb. /-100 /-100*0/ - kb. /-20*0/ tartanányben, előnyösen kb. /-60*C/- kb. /-40*0/ közötti hőmérsékleten végezzük·

Az igy előáll!tett /2/ általánsa képletű 4-amine-6-litium-tetrahiérebenz/c.i/inielt ezután a /3/ általánes képletű 1,6éis zubs zt i tuá11-4-amine-1etrabi őre beás/c,4/iniellá alaki tjük, egy megfelelő elektrefil reagenssel végzett reakcióval. Ilyen reagens egy R^C/»X/Y általánes képletű vegyület. amelyben X jelentése az előbbiekben »aegaiett és

Y jelentése egy megfelelő kilépő esésért, pl. ciane-csépért.

Általában úgy járunk el, hegy a /2/ általánes képletű vegyület eliatát a kb. /-100*0/ - kb. /-60*0/ tartenányban. előnyösen

- 8 kb. /-80*C/-en hezsáadjuk ennek * r«a<«ui«k egy közös eldészerrel készített eldatáhez· libben a reakcióban as elek tréfli reagenst általába· legalább négyszeres Bálfeleslegben alkalmazzuk·

A reakció» ha azt a kb· /-40*C/ - kb· 1Q*C tartemányben végezzük» lényegében kb. 10 perc - kb· 2 éra alatt befejesádik· A keresett vegyületet úgy tisztítjuk, hegy a reakeiédlegyhes >1· jeges vizet adunk· A keveréket vízzel nem elegyedi sserves eldéeserrel «eszük. A szerves fázist savval extraháljukj a vizes fázlsekat egyesítjük» meglugesitjuk és a keresett vegylletet viszel nem elegyedő szervez éldészerről extraháljuk· A szerves eldészert ezután - általában vákuumban - betömányitjük és a keresett /3/ általánsa képletű vegyületet szükség esetén a ssekáses eljárásekkal tevább tisztítjuk·

Ha az alábbi reakciókban egy nítregénatea acílesett alakban van jelen - ideértve az l-amiae-csepertet is -» amint est a /3/ általánsa képletű vegyülettel kapcsaiéiban a helyettesitó kifejezés mutatja, az /1/ általánsa képletű vegyületeket a ssekáses deblekkelási körülmények között állíthatjuk elé.

A deblekkelás általában egy bázissal - így amménlum-hidrexiddal vagy kálium»karbenáital - történő kezeléssel végezheti» pretikus eldészerben» igy alkehelban vagy vízben· A keresett vegyületet a ssekáses körülmények között különítjük el és a ssekáses eldészerekből történé kristályesitássál vagy esslepkremategráfiával - szilárd kérdésén» mint sslllkagélen vagy aluminium-hidroxiden - tisztítjuk·

Így kitüntetett megvalósítási mód szerint a halegin-fém «sere megkönnyíthető ely séden» hegy először egy triiseprepil-szilil-csspertet képesünk as ináéi 1« helyzetében· Se úgy ér····

- 9 heti el, hegy as isiéit előszer egy bázissal, igy káüum-hiiriéiel, májé egy trilzeprepil-ssilil-halegeniiiel, pl· kiériiáal vagy triiseprepil-ssilil-trlfláttal késeijük. A halegőn-fém oaere után is · fent leirt helyettesítési reakeiőt követően a triiseprepil-ssilil-osepertct / a /3/ általánsa képletű lniel helyettesítőjét* / egy ssekáses ieszilllesl szer, pl· tetrabutil-aamlniun-fluerii vagy oésiua-fluerii alkalmasáéival távélithatjuk el·

As /1/ általánsa képletű tlekarbensav-lssterek - amelyekben X jelentése klnatem - kéeesik ast a násik fente* vegyület-osepartét, amelynek előállítása a találmány szerinti eljárás egy másik megvaléeltáei altját képes!·

A találmány esérinti tiekarbeneav-lsstereket úgy állíthatjuk elő, hegy a megfeleli knrbensav-lsstert vagy -tielsstert kénezsük· Ibben e reakoilban több kincsé szer kisül bármelyik alkalmazhatl, iieértve a fessfer-pentassulfiiet· Így másik kinéző szer a Lenessen-reagens, a 2,4-bias/4-netexi-fenil/-l,3-iitia-2,4-difassfetán-2,4-él8sulfii*Sst a kinéző szert ős általánsa alkalmazását réssletesen a Tetraheirea Letten / 21, 4061, 1980 / írja le.

A kénesé rackaiét előnyösen úgy vőgeszűk, hegy a karbensav-észtert éa a kénesé azért kb· ekvimelárls mennyiségben hassuk össze egy kiloaisia szerve» eliésserben, pl· teluelban vagy ii< exánban. A reakeil általában kb. 1 őre - kb. 10 őre alatt Iccéjük, ha kb. 50*0 ~ kb. 15O*C hlménlkleten vőgessttk· As igy keletkezett tiekarbensav-éezterek a ssekáses mőásserekkel· igy kristályáéitáseal stb· különíthetik el le tisztithatők·

Az /1/ általánes képletű tiekerbensav-lszterek úgy is elé-

állíthatók, hegy a fant leírt módén eléállltett /2/ általára képletű 4-amine-6-lltium-tetrehÍdrebenz/c,d/lndelt egy tlekarbenilező szerrel, igy sséndissuliiddal vagy tlekarbenll-1,1*-diimidasellal reagáltatjuk, majd a kapett vegyületet a font leírt módan a keresett elektrefll reagenseel reagáltatva alakítjuk át az /1/ általános képletű vegyületté*

Azek az /1/ általános képlett! vegyületek, amelyekké* * 6· helyzetben egy karbonsav-csoport vas jelen, úgy állíthatók elé, hegy a 6-CK-szfrr.azékekfit a 4,576,959 sn. amerikai egyesült államok-beli szabedalal leírásban Ismertetett módon hldrollsáljuk·

A 6-karbonsav-származékok oly módén Is eléálllthaták, hegy a /2/ általános képletű 6-litlum-helyettesltett származékot széndioxiddal reagáltatjuk.

A 6-karbonsavak khstitermékkónt alkalmashat^c egyes, találmány szerinti vegyületek elóállitásáhes. A 6-karbensavak vagy 6-tiekarbonsavak pl. egy R^XH általánas képletű reagenssel ahol iP jelentése hldregéntSl eltéri csepert ée X jelentése oxigén- vagy nitrogénatom - és egy kapcsolószerről reagáltatreagens hatjuk. Ez a kapósaióezer bármely olyan tlpusu lehet, amelyet a peptii-ssíntézls területén általában alkalmaznak· Ezt követően a keresett észtert, amidet, tíeamldet vagy tloésztert elkülönítjük·

Példák az ilyen kapósaid reagensekre*

- karbodllmldek, pl. N,R*-4ieiklohexil-kerbedllmid} Κ,ϊ’-diizopropil-karbodiimid vagy N,N*-dletil-karbedilmld,

- lmldazolok, pl. karbonil-dlimidazol, valamint más reagensek, pl. as N-otoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-

-dihidre-kinelin / EEDQ /.

Azek az /1/ általán·» képletű vegyületek, amelyekben R^ jelenté*· hidregénatem, képezik a találmány ssvrinti karbex•lbehiíeket. Ezek úgy állíthatok elő, hegy egy 4-amino-ő-oiane-tetrahidrebe>is/c,d/indelt egy hidrid-redukálé ezerrel, pl· diisebutil-alumlnium-hidriddel redukálunk és a keresett vegytlletet a ezeké··· méd·» elkülönítjük,

A találmány szerinti gyógyászati szempontból elfogadható éket általában úgy állítjuk elé, hegy egy, a találmány szeri* ti eljárással eléállitett amint ekvimeláris mennyiségű vagy feleslegben vett savval reagáltatunk· A reagenseket rendszerint egy kézős oldószerben, pl. dietil-éterben vagy benzelban reagáltatjuk· A sé rendszerint kb. 1 éra - kb. 10 nap alatt kies* pédik az eldatbél és szűréssel különíthető el*

A találmány szerinti vegyUletek előállításához felhasznált kiindulási anyagok, a 4-amino-6-br0m- / -cián·-, -COOH- /-tetrehidrobenz/c,d/indolek ismert vegyületek, amelyek a technika állása szerinti eljárásokkal könnyen előállíthatok· A 2· reakcióvá zlston bemutatott, következő eljárást alkalmazhatjuk, amelyet a 4,576,959 sz. amerikai egyesült államek-beli szabadalmi leírás ismertet·

Ezen reakcl«vázlat szerint a /XX/ képletű l-benzoil-5-oxo-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobens/c,d/indolt - 1. Komfold et al·» JACS 78, p· 3887, 1956, 4· sz· vegyület - a /XXI/ képletű 5-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahldrobenz/c,d/indollá - Komfeld et al· cikke szerinti 10· sz. vegyület, ahol R«H - hldrolizáljuk, sav bán, Az 5-ketent a /XXII/ kénletü /t/-5-hidroxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz/c,d/indollá redukáljuk, egy alkálifém-bérhiá• : . ·· · · 5 _ · * · · ·· · · .:.. ··:· .:. ·..· ··..

- 12 -riddel vagy aluminium-hidráddel egy közös, közömkös szerves •ldószerken.

Az ecetsavkan végzett krém·zás a /XXIII/ képletű /+/-6-króm-5-hidroxi-származékot eredményezi. Ezt a vegyületet ezután 2 mái klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk a /XXIV/ képletű /+/-l-etoxi-karkonil-5-etoxi-karkonil-oxi-6-króm-l,2,2a,3,4,5-hexahidrokenz/c,d/indol előállítására. Ezt a kétszeres acilezést előnyösen piridines oldat kan. végezzük / kár más közömkös oldószerek is alkalmazhatók /, amely egy szerves kázist - pl. dimetil-amino-piridint / DMAP / - mint katalizátort tartalmaz.

Az 5-etoxi-karkonil-oxi-származék melegítése a dehidrogénezést eredményezi, a /XXV/ képletű l-etoxi-karkonil-6-króm-l,2,2a,3-tetrahidrokenz/c,d/indol keletkezése közken.A kettőskötést előnyösen -m-klór-perkenzoesav vagy más persav alkalmazásával végezzük; igy a megfelelő 4,5-epoxi-l-kenzoil-származékot kapjuk. Az epoxidot Znlg-dal való hevítéssel átrendezzük; igy a /XXVII/ képletű 4-oxo-származékot kapjuk. Reduktív aminálással - n-propil-amin és NaCNBH^ alkalmazásával - a /XXVIII/ képletü /+/-l-etoxi-karkonil-4-n-propil-amino-6-króm-1,2,2a,3,4,5hexahidrokenz/c,d/indolt állítjuk elő. Ez a szekunder amin# ezután propionsav-amhidriddel alkilezhető, majd az N-propionil-csoportot trifluor-ecetsavkan / TEA / BH^-mal vagy NaCNBH^-mal redukáljuk; igy a /XXX/ képletű /+/-l-etoxi-karkonil-4-di-n-propil-amino-6-króm-1,2,2a,3,4,5-hexahidrokenz/c,d/indolt kapjuk.

Egy másik megoldás szerint a /XXVIII/ képletű szekunder amint pl. n-propil-jodiddal alkilezhetjük egy szerves kázis jelenlétéken, a /XXXI/ képletű vegyület közvetlen előállítására.

Végűi as 1-etexi-karbenil-amid hidreli sí sével a /XXXI/ vegyűlethez jutunk, anelyet MnOg-ial vagy N-klér-szukoiainiddel dimetil-ssuliid és trietil-amin jelenlétében ezilálunk; így * /XXXII/ képletű 2,2a-didehidre-ezárBjazéket kapjuk«Snnek a re•kaiénak a végterméke, a /XXXII/ képletű vegyület, a keresett kVstltermék, a /+/-4-il-n-prepil-aaine-6-brém-l,3,4,5-tetrahlirebens/e,i/iniel.

As igy keletkezett ő-brém-ssármaséket réz/I/eianiddal vagy egy alkáli- vagy alkálífild-fém-eianidial és réz/I/jeiídial reagáltatjuk l-metil-2-pirrelliennal elkészített eliatban· így a 6-clane-ssármazéket kapjuk, amelynek egy bázissal / KOH, NaOH / végzett hiirelizise, rbviissénlánau alkanelban, a /+/-4-ii-n-prepil-anine-ő-kerbexamiie-1,3,4,5-tetrahiirebenz/c,i/inielt ereimén?esi· A 6· helyzetű brématem -CN eseperttnl való kicsrólósét akér a /XXXI/, akár a /XXXII/ képletű inielin reagál tatásával hajthatjuk végre·

Az előbbi reekeiévéelettál a 4-ü-n-prepil-származék eláállitását mutattuk be· A szakember számára nyilvánvaló, hegy ha az n-previl-amint a /XXVTTT/ vegyület előállítása serén más 1-4 szénétemen alkil-amimnal, pl· metil-, etil- vagy allíl-aminnal helyettesítjük, akker 4-metil-, etil- vagy allil-amine-csepertet kapunk·

Hannáiéképpen az így keletkezett szekunder amin - elyan /XTVIII/ képletű vegyület, amelyben az amin-eeepert n-prepll-amin, ie lehet metil-, etil-, allil- stb. származék is - ací1eshető hangyasavval, ecetsavval, akrilsavval vagy prepíensawal és as K-acil-cnépért alkil- vagy allil-cseperttá redukálható /XXXa/ általánsa képletű vegyületek előállítására; e képletben

- 14 X* jelestise -BOg, I vagy Br ás

4_a r* jeleatise egymástól fttggetleattl 1-4 ssóaatemes alkil- vagy allil-esépért·

Látható, hagy es as eljárás kiaayü utat histesit as assiametrikusaa helyettesített C-4 tercier aminekhes·

Egy Bálik aegeliás sseriat a ssekualer amis - /XXVIII/, ahal as amiae-csepert helyettesitije a-prepil-esepert, le lakatsa 1-4 ssáaataaas alkil- vagy allil-csepert is - kisvetleattl acialkilezheti CM^I-ial, CgH^I-lal, a-prepil-jeiiióal sth. vagy allil-hremiWal, ugyaaaaaak a /XXXa/ képletű tercier aaiaaak as elíállitására.

ggy másik megállás sseriat a t-jól-SBármasákekat állíthatjuk alá. Bs úgy valósítható aeg, hagy jólat vagy erteperjélsavat alkalmasuak agy sav, >1. kóasav vagy trifluer-ecetsav jalaalótókaa ellésserhea, igy vises eoetsavliaa.Bliayhea rfssesithetjük a /XXVIII/ kápletü vegyület aamhalagóaasatt 4-amiae-hexahi4rataas/o,4/ialal-aaalógjárnak a jóiézását.

A jélássáxmasik 4-amiae-esepertja kiviét esethea alkileSheti vagy acileshetí, as ily se reakoiók esetókea ssekáses mélsserek alkalmasáéival· A 4-amiae-helyettesitihe pl· alkil-osepertek vihetik he, a megfeleli alkil-halegeaillel vógsett alkilesis segitságávél / Merrisea ás Beyi, 22«?ejeset, Orgaaio Chemistry, 3^r* El., Allya aai Bacaa, Bestea, 1973 /· Bs tirtáahet acilesissol is, amelyet as amisei való relukcié kivet.

Bs a mólsser assimáétrikusaa helyettesitett 4-amiae-helyettesiti kialakításira alkalmas· A jólesis a 4-amiae-osépért alkilesise vagy acilesise elitt vágesheti el·

Bár a /XXIV/ kipletü ozármasák is as est kiveti vegyületek esetőken a 2. reakolőváslatkan etexl-kark«nil klekkel4 csepegtet tüntetünk fel, magát41 ártetőálk, hegy as 1-anlne-csepert klekkelására más «sepertek /pl· kenseil-, trifluer-acetil-, trlklér-etexi-karkiáll- «tk. / 1« alkalmazhat te.

A 6-4szter- vagy 6-aai4-esáraas4kek a /XXIII/ általáaes kápletü jáá-szármasákek palláálun által katalizált karkeallesásá▼el állíthatte elő.

Esés reakoiákkan palládium katallsátert alkalmasunk száunenexlááal áa egy alkehellal vagy amlaaal, a megfeleli áaster vagy amié egy arll-haiegeniikől val4 előállítására.

Eseket a reakolákat a kávetkeső cikkek Írják le:

- Sohőnkerg ás *eck, J.Org.Chem. 39, 9p. 3325, 1974 4s

- Schünkerg, Barteletti 4s Htok, J.Org.Chem. 39, >· 3318, 1974·

As 1. helyzetű nitregánatemet előnyKaen egy R? váiíceeperttal, pl· keasell-óseperttal klekkeljuk· Maál reakeiteápcsekkek esek a vegyületek, aaaál kánnyekken less eltávellthatá as 1-amine-vőőőcaepert· Ha pl· 4-alkexi-karkeall-esármasákekat állítunk elő, a kenzell-esepert helyett «lánykaekk lehet egy máé tipusu l-anlne-vő<ŐMepert, pl· a ClgCCKgOCO- csapért alkalnasása·

A keresett vágtermáktől függően a 4-amlne-osepert egy kőnynyen eltávellthatá váááoseperttal klekkelhatá - anilyen pl· a kensell-csepert -, ha R ős/vagy R jelentőse hiáregánatea·

As anlne-vááőosepertek, Ideértve a fernll-, acetil-, trifluer-aeetll- stk. eaepertet, a kővetkező irataiul helyeken tárgyalt nőásserekkel vihetők két

- T.W, Greene, 7· Fejeset, Pretective Greups in Organlc Syntheals. L. Wlley aná Sens, Nvw Yerk, 1981|

- J.W. Barten, 2.Fejezet, Pretectlve Griups In Organlc Chemlstry. J.F.W. MoOadle Bő·, Plenum Pr«aa, Hew Yerk, 1973· •e·

- 16 Ha R¹ jeleátáse hKregáaatea ás R² jeleátáse lseprepil-cs·>ert, R⁷ jeleátáse peáig heaseil-osepert, a /XXXXXI/ áltállá·· káplettt vegyület ssáaaeaexiUal áe aetaaellal reagáltathatá katalisáterkáat hist/trifeail-feesfia/pallááina-kleriá alkalaasá•ával, kh. 70*C-ea, a 6-aetexi-karheail-ssáraesák előállítására Ha R^ vagy R² jeleátáse alkil- vagy allil-eeepert, kltüatetett a* a aegeláás, hegy * 4-amiae-osepertet a karheailesás megtartást· előtt alkilessük·

Így aáalk aegelíáe sseriat as l-heasell-4-aaiae-l,2,2a,3_t4,-

5.hexBhiireheas/e,á/iaáel >1. a Baeh et al· által lairt mááea álllthatá elő / 4,110,339 ss· amerikai egyesült államek-heli ss*hatalmi leírás, 1978 /.A 6-jáá-ssáraasék as előttiektea leírtak sseriat álllthatá elő· Xst kővető·* a 4-aaiae-osepert a keresett vőgteraáktől függiea alkileshető vagy megvédheti· A jőt-esáraasők a fsat leirt karheailesősi reakeiekaak vetheti alá·

Ha as 1-aalae-esepert hlekkelására hsaseil-eeepertet alkalmasnak, a i-helyettesitett primer karhexaaltek esetákea előnyőse* hutll-litinmet alkalmasnak az 1-aadLae-osepert hitregáaateajáaak heaseil-eseperttal valá leoserílásáre·

Így tevőtől eljárás sseriat a /XXXIV/ kápletU 4,5-epexiá

- Leaaaa et al·, Tetraheárea Lettére, 30, 30, p· 3935, 1989 a megfeleli asiritiaaá alakithatá át , pl. 1-feail-etil-amiaaal valá reagáltatáesal, aalae-alkehel keletkesáse mellett. Bst trietil-aaiaaal ás aetás-ssulfeail-klerittal reagáltatjuk tiki ár-aetáakaa· As aslriálh egy katalisáter - pl· pallátiua alkalmazásával l-te*Beil-4-aaiae-hexahiirete*s/c,á/iatellá ala-

klthaté át, amely as előkklekken tárgyalt aéően a krém- vagy jéd-ssármazékek előállítására hassnálhaté fel.

As azlrldin előállítása sélsserü megoldást kisteslt as /1/ általánsa képletű vegyületek lényegéken tissta enantiemerjelnek előállítására. Bgy amin lényegéken tissta enantiemerje, amely legalákk 1 klrális centrumét tartalmas, amilyen pl. a /S/-l-fenll-etil-aaln, a XXXIV epexlőőal reagáltathaté as aaine-alkehel előállítására. As amlne-alkehel őlasztereemerjei lésért médea választhatók el, pl. kremategrafálással vagy kristály esi tással, a lényegéken tiszta enantieaerek előállítására. As amlne-alkehel as előkklekken leírtak szerint aslrííin előállítására használhat· fel.

Az előkklekken leírt hexahi<rekens/c,d/indelek a megfelelő l,3,4,5-tetrahiőrekens/c,</inielekká alakíthatók át. exldáalóval / dehldregémeséssel /, amelyet pl. mangán-őlexiddal, N-klér-8zukclnlal«el végzünk dlmetll-szulfid jelenlét éken, valládlum/szénneL metanelken, kenselkan sselénsav-anhlériődel stk. Ha egy primer 4-amlne-eseperttal helyettesített Ináéit állítunk elő, kivárnates lehet a 4-amlne-asopertnak - pl. egy aoil-osepert kevltelével - az exldáelé előtt valé klekkelása.

A kővetkező példák részletesekken mutatják ke a találmány szerinti vegyületeket és as előállításukra Irányúié módszereket. A példák kőslésével nem áll szánáékunkkan a találmány eltalál körének kármilyen venatkezásu kerlátezása és a példák nem értékelhetők ekként.

1. példa /+/-4-/<i-n-prepil-amine/-l,3,4,5-tetrahldrekens/e,é/lnáel-6- 1β -karhOMsav-aetll-észter

A. A /f/-l-aetaxi-karhoail~4-/*l-a-propil-aaiao/-l,3,4,5-totrahitrokeas/c,i/iatol-6-karhoasav-aetilészter előállítása

0,335 g/1 aaél / 4-/<i-a-ore>il-aai*o/-6-éréa-l,3,4,5-tetrahitrohoaz/c_t</iatolt 5 al tietil-éterbe* feleliuak és as altatót kb* 0*C-o» hozzáatjuk 0,19 é / 1»2 aaél / káliua-hitrit / 25 téaog%-oa ásváayolajos tisspersié / 25 al tiotll-éterről késsitott ssuszpoaslójához, kW, 0*C-oa. A roakciéologyot O^eC-oa 1 éráé át kevertetjük, sejA külső hűtés·el / ozárazjég/acetoa fürté / kb· -7t^eC-ra hütjük le·

A reakcióéiegyhez kaattl segítségével 1,5 al / 2,55 aaél / kb. -7«*C-ra hütétt 1,7 M terc-butil-litiua altatót atünk. A kapott elegyet hagyjuk kb· -40*C-ra aelogotal, aajt 2 érte át osea a hóaérsékletoa kevértotjük· A zavaros keveréket -7Ő*C-ra hütjük és gyorsas hozzáatjuk 0,34 g /4 aaél / claae-haagyaaav-aetilészter 1 al tletil-étérről elkészített eltatát. A keveréket hagyjuk kb* 0*C-ra felaelegetaí, aajt a reakciót jeges víz hoszáatásával leállítjuk· A keveréket tietil-éterrel extraháljuk·

Az éteres kivosatot 1 K foszforsavval extraháljuk. A vizes altatót félbe aeaayiségtt telített vizes aátriua-hltrogóakarboaát oltottál későijük és aotiléa-klerlttal oxtraháljuk· A szerves ki voaatot vlsaeates aátriua-szulfát fblótt szárítjuk és vákuuabaa botóaéayitjük.

A kapott aaratékot 5 g ssilikagélea kroaatografáljukι as eluálást előszűr li9 tőrf./térf. otil-aootátttoluol eleggyol, aajt lil térf./térf· etil-acetátttoluol eleggyol végezsük· A fő koapoBeast tartalaazé frakciókat egyesítjük és az oltásáért latosatilláijuk.

• ·

- 19 261 ag A/-l-x3etexi-k8rbenil-4-/di-K-prepil-aaine/-l,3,4,5-tetrahiárebenz/c,d/indel-6-karbensnv-metilésztert kapunk·

B. 261 ag / 0,64 máéi / /♦/-l-metexi-kar¥eníl-4-/éi-n-prspil-amine/-1,3,4,5-tetrahidrebenz/c,d/indel-6-karbensav-metilésztért 10 al metan«lban áldunk és az eliatet hezzáaájuk 2,0 g kálium-karbenát 10 ml viz és 20 ml metanel elegy^^v®l elkészített •liatáhes· A kapett elegyet szebahémérsékleten ki»· 1 éráa át kevertetjük· Vékenyrétegkremategráfiával kimutathat·, hegy a kiindulási anyagsói csak nyemnyi mennyiség maradt vissza·

A reakcióelegyet telített vizes nátríum-klerid •ldattal hígítjuk és tébbszSr extraháljuk metilén-kleriddal. A szerves kívenatskat egy**itjük éh vizes nátrlwa-klerid «Idattal messuk, majd vízmentes nátrium-szulfátén szárítjuk· A szerves fázist vákuumban szárazra páreljuk és a kapett kristály·· aaraiék«t teluel/hexán •légyből kristály•altjuk át· 154 mg /+/-4-/di=n-prepil-amine/-l,3,4,>-trtr*hidr«benz/c,d/indel-6-karb»asav-metilésztert kapunk, ··>· 132-132,5*0.

Elemzési eredményeks a θχ9®26^2θ2 •sámitetti C 72,58 H 8,34 K 8,91% talált » C 72,83 H 8,39 » 8,88%.

HMR / 300 MHS, CDClp delta /» 0,91 / triplett, 6H /, 1,49 / szextett, 4H /, 2,58 / szextett, 4H /,

2,78 / triplett, IH /, 3,00 / kvartett, IH /, 3,03 / triplett, IH /, 3,23 / multiplett, 111 /, 3,81 / kvartett, IH /, 3,91 / szingulatt, 3H /, 6,88 / szingulett, IH /, 7,14 / áublett, IH /, 7,84 / íublett, IH /, 8,02 / szingulett, IH / ·♦· · · · · · • ···· · · ····· ···· · ··· ·· ·

- 20 2. páld* /4/-4-/di-*-prepil~amine/-l,3,4,5-tetrahidrebens/c,d/indel-é-karbensav-etllás ztar

A. A /+/-l-*texi-karbenll-4-/<i-n-prepll-anin*/-l,3»4,5-t*ttahidrebenz/c,d/indel-6-karbensav-etilészter eláállitása

0,335 g / 1 «adl / 4-/di-*-prepil-amine/-6-bréa-l,3,4,5-tetrahidrebens/c,d/inöelt 5 ml dl etil-éterbe* feleldunk éa as eldatet kb. 0*C-*n hezsáadjuk 0,19 g / 1,2 amél / kállun-hidrld / 25 töneg%-es ásványelajes diszperzió / 25 «1 életll-éterrel elkészített ssusspensléjéhez· A reakcióéiegyet 1 órán át 0*0-an kevertetjük és külsá hűtéssel / ssárasjég/acete* fürdé / kb, -78*C-ra hütjük le. 1,5 «1 / 2,55 «sói /, -78*C-ra hütött 1,7 M terc.butil-litiuneldatet adunk * reakcióéiegyhas, kénül segítségével· A kapett keveréket hagyjuk kb· -40*C-ra felmelegedni és esen a hőmérsékleten tartjuk 2 érán át·

A kapett savares keveréket kb· -78*C-ra hütjük· Ehhez * keverékhez heszáadjuk 0,4 g / 4 saséi / ciane-hangyasav-etilészter 1 ml dietil-éterrel elkészített eldatát. A reakcióelegyet kb· 0*C-ra melegítjük fel és * reakciót jeges víz heszáadásával állítjuk le·

A keveréket dietil-éterrel messuk és as éteres kivernetét

M fessfersawal extraháljuk· A vizéé el de tékát egyesítjük, vizes nátrium-hidregénkarbénát eldattal kezeljük ée metilén-kleriddal extraháljuk· A metllén-klerides kivenatet vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményitjük, 0,44 g maradékét kapunk, amelyet 5 g sslllkagélen kremategrafálunk, eluálószerként li9 térf./térf, etil-acetátsteluel alkalmazásával·

A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük ée as sióészert ledesztilláljuk. 164 ag keresett vegyületet, /+/-l-etoxí-karbonil-’4-/di-n-propil~aiiíao/-l,3,4,5-tetrahidrobenz/c,d/indol-6-karbonsav-etilÓBztert kapunk.

B. 164 mg / 0,41 mmól / /+/-l-etoxi-karbonil-4-/íli-n-propll-amino/-l,3,4,5-tetrehidrobenz/c,d/indol-6-karbonsev-etilésstért fAldunk 10 ml metanolban és ezt az oldatot lassan hozzáadjuk 2,0 g kálium-ksrbonét 10 al viz és 20 ml métánál elegyével elkészített alkatához. A reakcióéiegyet szobahőmérsékleten kb. 1 órán át kevertetjük, majd hozzáadunk vizes nátrium-klorid oldatot és metiléa-kleriióal extraháljuk·

A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fblbtt szárítjuk és vákuumban betbményitjük. 149 mg maradékot kapunk. Ezt toluol/hexán elegyből átkre^tályositjuk és igy 165 mg /+/-4-/di-n-propil-andLno/-·!,3, 4,5-tetrahidrobenz/c, d/iadol-e-kerbonsav-etilésztert kapunk. O.p.» 116,5 - 117*0. Elemzési eredmények» a ^C20^H28^2°2 számított» C 73.14 Ti 8,59 N 8,53% talált » C 72,86 R 8,77 N 8,54%

NMR / 300 MHz, CDClp delta /» 0,91 / triplett, 611 /, 1,42 / tri plett. 3H /, 1,49 / szextett, 4H /, 2,58 / triplett, 4H /,

2,78 / triplett, IH /, 3,00 / kvartett, IH /, 3,°3 / triplett,

1E /. 3,23 / multiplett, IH /, 3,83 / kvartett, 111 /, 4,36 / multiplett, 211 /, 6,88 / szingulett, IH /, 7,14 / dublett, IH /, 7,84 / dublett, IH /, 8,04 / szingulett, 1E /

3. példa /+/-4-dimetil-amino-l, 3,4,5-tetrehídrobenz/c,d/indol-6-karboxaldehid • 22

0,9 g / 3,9b mmél / /+/-4-dimetil-amine“6-ciane-l,3,4,5-tetrahidrebenz/c,</Intelt 10 al benzelban szuszpenéálunk, * •zuszpenziét szebahémérsékleten nltregén-atmeszférában kevertétjük ée csepegtetve hezzáadunk 8,1 ml / 3,1 őssel / 1 M telueles diizebutil-alumlnium-hidriáet. A reakcióelegyet 6 érán át kb* 50^eC-en kevertetjük.

A keveréket szebahőméreékletre hütjük és a kópzééótt ősapa* áék felelkására hezzáaájuk 1,0 al metanel és 4,5 ml teluel slegyét. Ezután 1,0 ml viz és 4,5 ml métánál elegyét a éjük hezzá, a k&pett keveréket hezzáaájuk jéghideg 0,5 M sésavhez és rázzuk· A fázisekat szétválasztjuk} a szerves fázist 0,5 M sésawal extraháljuk} a vizes réteget és a sésavas kívánatét egyesítjük és 2 M nátrium-hidrexiddal neglugesitjuk. A vizes fázist metilón -kleriásal extraháljuk, mig a stérvés fázist telitett vizes nátrium-klerié elláttál messuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumbau betóméayitjük. így egy elajat kapunk*

Ezt as elajat eluálészárként 19:1 térf./térf. etil-acetát/metanel elegy alkalmazásával kremategrafáljuk. A fi kempenenst tartalmasé frakciókat egyesítjük és az eláéssert leáesstillál* juk. Etil-acetát/teluel elegyül végzett átkrietályestté· után 0,5 & cici szerinti vegyületet kapunk; e.p· 163*C.

Elemsééi	eredmények:	a C14M16	k2o	képletre
ezámitett: C	73,66	H 7,06	N	12,27^
talált	: C	73,50	E 7,02	i:	12,17£

NMR / 300 MHz, CDClj, delta /: 2,48 / szingulett, 6E /, 2,86 / kvartett, 1H /, 3,08 / multiplett, 2H /, 3,1

3,19 / multiplett, 111 /, 3,86 / széles áublett, 1H /, 6,95 / szingulett, 1H /, 7,25 / áukleti, 1H /, 7,66 / iuklett, 1H /, 8,31 /aalegúláit, 1H /, 10,28 / szinguleti, 1H /

4. péláa /+/-4-/ii-a-prepil-a«ia·/-!,3,4,5-tetrahiirekena/o,4/lniel-6-karéexal4ehiá

100 al-ea háresnnyaku gé«kle«¥lkka, «itraga· ai«e«zférálMB, tiemérülüc 0,176 g / 1,1 «aal / 25%-·· ásványelejea káliwa-hiirii 8zuazpeaziét, aaclyet elézetesea heptáaBal «estünk· A lenkikka heaáagelunk 40 al 4ietil-étert éa a keveréket kk« 0*C-*a hütjük.

A keverékhez kk. 5 perc alatt hezzáaájuk 0,335 g / 1,0 ««él/ /+/-4-/4i-n-prepil-a«inc/-6-l»réB-l· 3,4, 5-tetrahi Ara keaz/c,4/ináel 10 «1 <1etil-éterrel elkészíteti eláatát· A keveréket kk· 0*C-en 1 érán át kevertetjük, nejé 3 éré· át eselMüifaéraékletea faljtatjuk a kevertété·t. A keveréket külaé hüté···! / ssárazjég/aceiene· füráé / kb« -78*C-ra hüijük és csepegtetve, kk, 10 pere alatt hessáaiunk 1,47 «1 1,7 M tero-kutil-litiuaet.

A keveréket kk. 2 éra alatt kk· -50^eC-ra aelegitjUk fel, najá isaéi lehűtjük kk. -78*C-ra éa heasáaájuk 0,193 «1 száraa DM? 10 «1 Aiatil-étarral elkészített eláatát·

A keveréket 30 percen át -78*C-en kevertetjük, szeliahénéraék letre melegítjük fel és egy éjjele· át kevertetjük· Bsután heszáaáunk 50 «1 viaet és 25 «1 áietil-éiert. A keveréket 2x50 ní vissel «ássuk. A sserves fázist visaentes náiriun-ssulfát féléit szárítjuk, szűrjük éa vákuunkan keté«ényitjük| 0,17 g karnaazinü elejei kapunk·

Az elajat szilikagélen krenaiegrafáljuk, eluálésserként 42i42:16 téri,/térf./téri. etil-acetát:teluel»triaetil-anln ele• · · ····· • · · · ·· f · • ···· · * ·«··· ···· · ··· ·· ·

- 24 gyet alkalmazva. A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert leiesztilláljuk. Sárga olaj alakjában 0,19 g /i/-4-/di-n-propil-amiao/-l,3,4,5-tetrahidrobenz/c,d/indol-6-karboxaldehidet kapunk.

NIÍR / 300 MHz, COC1₃,. delta /: 0,95 / triplett, 6H /, 1,50 / multiplett, 411 /, 2,60 / triplett, 4H /, 3,10 / multiplett, 4H /, 3,80 / duhlett, 1H /, 7,00 / multiplett, 3H /, 8,3 / szingulett, 1H /, 10,3 / szingulett, 1H /

5. példa /jh/-N-metil/-4-/di-n-propil-amlno/-l,3,4,5-tetrahidrobenz/c,d/lndol-6~karboxamid

0,335 g/1 mmól / 4-/di-n-propil-amino/-6-bróm-l,3,4»5-tetrahidrobonz/c,d/inóolt 5 ml dietil-éterben oldunk és az oldatot kb. 0*C-on hozzáadjuk 0,2^u g / 1,25 mól / káliun-hidrid / 24. tömog%-os áaváayolajoz dizzperzló / 25 ml dimtil-étőrrel elkéazitett szuszpenziójához· A reakcióelegyet 1 érén át 0*0-on kevertetjük és szárazjég/acoton fürdővel kb. -78*C-ra hütjük le.

A reakcióelegyhez fokozatosaa hozzáadjuk 1,7 ml / 2,62 mmél / 1,54 M tere-butil-lltlum pentánon oldatát. A kapott keveréket hagyjuk kb. -40*C-ra melegedni és esen a hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. A zavaros keveréket ismét lehűtjük kb. -78*C-ra| kéthegyü tüt alkalmazva a keveréket átvisszük egy lombikba, amely 0,25 ml / 4,24 mmól / metil-izocianátot tartalmas 10 ml THP-ben, miközben a lomblkot szárazjéggel hütjük·

További 20 percen át való kevertetés után 10 ml metanolt adunk hassá és a keveréket hagyjuk 25^eC-ra melegedni· majd ····

- 25 vízzel hígítjuk. A vize® réteget friss éterrel extraháljuk és az egyesített éteres eliatekat 1 M feszfersawsl extraháljuk· Est a vizes sláatet 20 percen át hagyjuk állni, majd pH 10-re állítjuk be, 5 M nátrium-hidrexld eldntet alkalmazva.

Metilén-klerlddal extrahálunk, majd az eliészert ledesztilIáijuk. így 0,34 g viszkézus slajat kapunk. Est 5 g flerísilsn krsmategrafáljuk, eluálészerként egymás után lil etil-ncetátitelusl;elegyetj etil-aoetátet ée JF metánéit tartalmasé etil-acetátet alkalmazva. A kapett termék súlya, teluelbél végzett kristályesitás után, 66 mg / kitermelés 27% /. O.p. 161,5-163»5*0· Az elemanallsis elvégzéséhez egy mintát teluslbál kristályásítunk ét.

Elemzési ereimé nyék a képletre számítva t elméletit C 72,81 H 8,68 S 13,41% talált J C 72,75 H 8,84 K 13,20%.

/ 300 MHz, CDClp delta /t 0,90 / t, 6H, /, 1,4® / szextett, 4H, CHgMe /, 2,56 / szextett, 4H,

CH₂Et /, 2,79 / t, IH, 3alfa-H /, 2,93-2,08 / multiplett, 2H, 3beta-H és 5nlfa-H /, 3,03 / d, 3H, ECH₃ /, 3,22 / multiplett, IH, 4beta-H /, 3,46 / kvartett, IH, 5beta-H /, 5,82 széles s, IH, NH5e /, 6,89 / β, IH, 2-H /,

7,12 / i, IH, 8-II /, 7,33 / i, IH, 7-H /,

7,99 / 8, IH, 1-H /

6. példa /+/-N ,N-iietil-4-/di-n-prepil-aiaine/-l, 3,4, 5-tetrahidrsbenz/c , d/indel-6-karbexaad.d

A. A /+/-6-brém-l-triizeprepil-ssilil-4-/di-n-prepll-amine/• · • · · · • · · · · ·· · »···

- 2b

-l,3,4,5-totrahi4robons/e,4/ÍB4ol eléállitáce

1,25 g / 7,50 ®»él / kálium-hiinéet / 24%-·« ásványolajos iissperslé / 0*C-on 50 ml IHF-ben ssusspenáálunk és a ssussponKLéhos hezsáaíjuk 2,00 g / 5,97 ««él / 6-brée-4-/41-n-propil-amino/-l,3,4,5-tetraIi4robens/e₉4/ÍB4ol 2 al THF-fel elkéssltett oléatát* 40 percen át végsett kevertetés után 1,90 al / 7,18 amél / triiseprepil-ssilil-triflátot aiagolunk, A kevertetést további 30 percen át folytetjuk·

A keverékes ezután hiieg NaHCO^ oliatba öntjük és a terméket metílén-klori44al extrákéijuk* Ezt a kívánatét NaCl elláttál mossuk és nátrium-szulfát fölött szántjuk· A aetilén-klori4 iesstillálása után bamassinü elint marat vissza, amelyet 50 g szilikagélen kremategrafálunk, eluál«szerként teluelt, májé li3 etil-aoetát/toluol elegyet alkalmazva· A szililesett terméket világosbarna olaj alakjában kvantitatív kitermeléssel különítjük el as essleprél·

B. A /♦/-N,N-4ietil-l-triisopropll-8zilll-4-/4i-n-propil-amino/-!,3,4,5-tetrahitrebens/o,i/iniol-6-karboxamii előállítása

0,30 g / 0,65 mmél /, a 6«A. pélia szénát eléállltett 1-ssililesett vegyületet 10 ml 41etil-éterben eléunk és as oliatot -65^eC-en kevertetjük, miközben hessáaiunk 0,90 ml / 1,39 mmél / 1,54 M pentános tere-but11-11tiun oliatot· További 30 percen át -70*C-on veié kevertetée után gyorsan hessáaiunk 0,17 ml / 1,34 mmél / Ν,Μ-iiotil-karbamoil-kloniot. A keveréket hagyjuk 0*C-ra felmelegeini·

Esután beleöntjük 50 ml hí4ég nátrium -hiirogénkarbonát oltotta és a terméket iletil-étorrol extraháljuk· Est a kivonatot nátríum-klerit illattal Masuk és nátrium-szulfát fölVtt szárítjuk· Aa éter lelesstlllálása útin elaj marat vlssaa, amelyet 5 g flerlellen kroaategrafálnak· Rluálásserként egymás útim talualt, ltl9 etll-aeetátsteluel alagyet és ltj etll-aee* tátiteluel elegyet alkalMSunk· A termőket tartalmasé első frakelék kiesé szennyezettek· Bet a szennyezett anyag·* / 100 ng / 3 g azlllkagélea újra kremategrafáljuk, teluelt, nejt li9 etíl-aeetátiteluel elegyet alkalmasra eluálésserkémt* As egya* sltett termők aa ellésserek eltávelltásaker kristályesetik· A krlstályes amit tömege 0,22 g / kitermelés 71% h e.p. 84-07*0· 0. 0,20 g / 0,41 Mii /, a 6.B. pilla eaerlat előállltett mattét 0*«-en 5,0 ml 1,0 ml 1 k ΤΗ?-·· tetrakutll-amaiéaium-fluerlt elláttál keselünk· 15 pereen át vall kevertetés után as elletet Weleöntjfik 15 «1 vizke, amely O_t25 g kerkőcavat tartalmas· lat as eltatet metilém-klerltial messuk ás a MSéfelyatékekat friss, higltett PerkŐsaT-eltattal extraháljuk· As egyesített vizes miieteket 5® SaOH elláttál megtugealtjuk ás a témákét motllőn-klerlttal extraháljuk· A klveMtet nátrlum-ssulfát fölött szárítjuk, as állásiért lelesztllláljnk ás a maraták elajat 3 g szilikagélen krematwgrafáljuk, eluálásnerkánt egymás után teluelt, ltl9 etll-aoetáttteluel elegyet ás etll-acetátet alkalmazva· As eszleprél kiayert témák 0,13 g tömegű vlaskásus elaj / kit emelés 88% /.

Elemzési eistaényeki a képletre számitetts C 74,33 H 9,3* H 11,82% talált ι C 74,12 H 9,32 íí 11,94% «ΜΧ / 300 MHz, CDClp telte /· 0,89 / t, 6«, a Η-Br CCMj ess* partja /| 1,02 / széléé t, 3H, az M-lt CCMj

- 2a ·· · · ··» • e e ·· ·· · • · · · ·· ·· • ···· · · · ···· ···· · ··· ·· « osepertja /, 1,29 / széles t, 3H, as I-lt CCHj osepertja /, 1,46 / szextett, 4H, CCHg* »e /, 2,53 / t, 4H, CHgEt /, 2,79 / t, IH, 3alfa-H /, 2,89 / multiplett, IH, 3beta*H /, 2,97 / t, IH, 5alfa-H /, 2,99 / kvartett, IH, 3beta-H /,3,24 / multiplett, 3H, 4beta*K és NCHgMe /, 3,63 / multiplett, 211, NCHgMe /, 6,87 / β, IH, 2-H /, 7,02 / d, IH, 8-H /, 7,12 / d, IH, 7-H /, 7,96 / s, IH, 1-H /,

7. példa

2alfa,R,4-S/-l-benzeil-4-/di-n-prepil-amine/-6*j éi-1,2,2a,3,4,5*hexahidrebenz/c,d/lndel

500 mg / kb. 1,4 máéi / l-benzeil-4-/di~n-prepil*amine/*l,2,* 2a,3,4,5-hemahldrebenz/e,d/indelt 50 ml aoetenitrllbem eldunk éa as eldatet beleéntjük egy 100 ml-oe lembikba· As eldéssert vákuumban eltávelitjukj igy viszkózus elajat kapunk* As elajhes 25 «1 1OOi2Oi3 térfegatarányu ecetsav-viz-kénaav elegyet adunk* A kapett eldathez hezzáadunk 96 mg / 0,42 amll / ertsperjédsa* vat és 218 mg / 0,89 a»él / jédet*

A reakoiéelegyet 70*C-ra melegítjük és nitrégimnél vall át* éblités kézben 25 percen át ezen a hémérsékleten tartjuk* Az áldásáért és a jld-feleeleget vákuumban eltávelitjuk* A saradé* két 50 ml vízben felvesszük. 15 ml 5 5 vizes nátrium*hidrexid eldat tevábbl hezzáadásával a pH-t kb. 12-re névéijűk| ekker szilárd anyag válik ki. A keveréket kb. 0*C-ra hütjűk le* A szilárd anyagét szűrjük, 3x30 ml viszel nessuk és vákuumban szárítjuk. 619 mg assrszinü szilárd anyagét kapunk.

Ezt ;az anyagét a kévetkezé adaték alapján 2a-R,4-S/-l-bem-

- 29 zeil-4-/di-n-prepil-amine/-6-jói-l,2,2a,3,4,5-hexahiirebenz/c,d/indelként azenesitjuk.

IR / CHC1₃ /: 3010 /w/, 2961 /m/, 2934 /m/, 2870 /w/, 1638 /s/, 1467 /s/, 1453 /s/, 1382 /s/, 1222 /w/ cm¹

MR /¼. ppm, CDC1₃ /: 7,3-7,7 / m, 7H /, 4,25 / széles m, 1H/,

3,65 / t, 1H /, 3,30 / m, 1H /, 3,20 / a, 1H /, 2,80 / di, 1H /, 2,45 / a, 5H /, 2,15 / a, 1H /, 1,25 - 1,60 / m, 5H /, 0,90 / t, 6H /

M.S.í m/e = 448

Elemzési eredmények: a ^C24^H29^N2° képletre számitett: C 59,02 H 5,98 N 5,73% talált : C 58,78 H 6,04 N 5,68%

Mint az előbbiekben megjegyeztük, a találmány szerinti vegyületek szeratenin aganistaként emlősökben a szeratania-funkcié fekezására alkalmazhaték. Szeretenin agenistaként a vegyületek emlősökben a szeratanin hatását utánazzák.

Azt találtuk, hagy a vegyületek szelektiva affinitást mutatnak az agyban az 5HT1A receptar iráat, mig más receptarak iránti affinitásuk jóval alacyanyabb. Azen képességük falytán, hagy szelektive blakkalják az 5HT1A receptarakat, az /1/ általánas képletű vegyületek felhasználhatók egyes betegségek kezelésére, amelyek esetében a javulás a szeretenin-funkció fekezását igényli ée ennek sarán nem lépnek fel azek a mellékhatásek, amelyek a kevésbé szelektív vegyületek alkalmazásával összefügghetnek.

Ez utóbbi betegségek közé tartezik pl. a szerengás, a depresszió, emésztési zavarek - pl. az elhízás -, az alkehelizmus, a iehányzás és a iementia senilis. Ezeknek a betegségek• ο · • · • · · · ·· · · • ···· ♦ · · ···· ···« · ··· ·· ·

- 30 nek a keseléséhez az /1/ általános képletű vegyületokWl gyégyászát! ssempontkól hátáé·· mennyiség alkalmazására vas ssttkség. Az itt használt érteleiken a gyógyászati ezenpentkól hatássá mennyiség kifejezés a találmány szerinti vegyület olyan nennyiségét jelenti, amely képes a sserotenin-funkcié fokosáéért* ra. A találmány szerint kevitt vegyület konkrét dózisát természetesen a konkrét körülmények határoznák meg, amelyek as esetre jellemeik· Esek közé tartozik a konkrét alkalmazott vegyület minősége, a keviteli séd, a keselésre szoruló adott állapot és hasonló megfontolások·

A vegyületeket különkösé utakon vihetjük ke, igy orálisan, rektéliBán, transzd«reálisan, ssukkután, intravénásán, intraeus okul ári saii vagy intranazális utón. Prof ilaktikus késelés eeetén egy jellegzetes egyszeri dózis orális alkalmasás mellett kk. 0,01 mg/kg - kk. 20 mg/kg találmány szerinti aktív vegyületet tartalmas. A kitüntetett orális dózis kk. 0,5 - kk· 10 mg/kg, ideális esetken kk. 1,0 - kk. 5 mg/kg.

Ha egy, találmány szerinti vegyületet orálisan alkalmasunk, ssükségesaé válhat ennek naponta egynél tökkszöri - pl· 8 éránként való - kevitele. Bolusesal való IV adagolás esetén a <é*is kk, 1,0/Ug/kg - kk. 3000^ug/kg, előnyösen kk. 50/Ug/kg - kk* 500^ug/kg.

Tökk kísérletet végzünk annak kimutatására, hogy a találmány szerinti vegyületek szeretőn!* agonista tulajdonságokkal f»ondelkeznek.

As egyik ilyen kisérletken az 1. és a 3· példa esorlnti vegyületet értékeljük azon képességük alapján, hogy in vivő kefolyáeolják as 5-hidroxi-indolok, a sserotonin és as 5-hidro- 31 xi«indol>ecetsav / 5HIAA / kőpzéiésót, Az alkalmazott teáit szériát a megliatérezíst úgy végezzük, h«gy kb, 150 g - kb. 200 g tömegű Wistar patkányoknak különböző dózisokban 0,01 1 HCl-ben oldva beadunk egy, a vizsgálatié vegyületet tartalmasé készítményt, 60 pere múlva a patkányokat dekapitáljuk és a tel· jes agyban mérjük a ssorotonin, as 5HIAA és a azérum^kortike· sstere* kencentráciéját. Essek a kísérletnek az eredményeit as 1«Táblázatban mutatjuk be.

I.Táblázat

5-hiiroxi-i*áolok és szérum-kortikoszteron

Vizsgált	Dózis	Szeretonin	5HIAA	Sséruih-korti·
vegyület	mg/kg	nmél/g		kessterem
———	—		/Ug//100 ml _Ζ-ξ7/ζ,-Ί- τ-,γ-.
1. példa	0,1	3,22 *0,14	1,9« +0,07*	14,9*2,4*
	0.3	3,3« *0,13	1,89*0,04*	39,6*3,5*
	1,0	3,52*0,16*	1,80*0,04*	44,6*2,6*
3. példa	0,1	3,00*0,06	2,50+0,12	7,4*1,4*
	0,3	3,27+0,14	2,88+0,09*	44,7*1,7*
Kontroll	•	3,09*0,08	2,52+0,08	3,8*0,6
*P kisebb	• mint	0^5

Egy mázsáik kísérletet végzünk az előbbi eljárásban alkalma· zott, az 1. pélia szerinti vegyület kiértékelésére, alacsonyabb tézisek alkalmazásával. A szérum-kortokiezteremt nem mérjük.

As eredményeket a II.Táblásatbán mutatjuk be.

II.Táblásat

5-hiiroxi-ináolok, nmél/g

értékelt vegyület	Dózis ®g/kg	Szeretemig	5HIAA
1· péléa	0	3,11*0,04	2,42*0,04
	0,01	3,21*0,13	2,28+0,04*
	0,03	3,09*0,07	2,17*0,05*
	0,1	3,33*0,00*	1,94+0,05*
	0,3	3,22+0,07	1»85*0,09*
	1,0	3,02*0,11	1,59+0,05*

As 1. péli* szeri*ti vegyületet értékeljük **n*k meghatáresására is, hegy hegy·» tefelyáeelj* ez egye· agyi kataehel-ami* aekat ée metatelitékát, lemét az előtti eljárást slkelaassuk ée meghatáreszuk « iepamia, 3,4-iihiirexi-fenil-eoetsav / DOPÁC /, hemevaalllinsav / HVA / ée a aerepiaefria keaoeatráeiéját, uaaemél/g-taa· A iepaoia és a nerepinefria - katechel-amia, «1« * DOPAC és * HVA iepamia—met«telitek· Ezeket az ereiméaye— két * XlX.Sátlázattaa mutatjuk te· • · · ·

- 33 -ρ cd

Ν 'CD

	4C	K
c		σ>				tn
•rd	o	o	o	o	O	o
Ui	•	•	•	•	•	•
q-d	o	o	o	o	o	o
CD C	44	44	44	44	44	44
•rd
Q	<0		<T>	>
ω	r-f	H		O	CO	10
P	•	•	•	•	•	•
o	CM	CN	r-4	CM	ι—1	r4
z
				4C	4C	4«
	rd	r-1	r-4	r4	r-4	r—1
	o	o	O	o	O	o
	•	•	•	•		•
	o	o	o	o	o	o
<
	Ή	44	44	44	44	44
	r-1	Φ	H	<0	10	r-l
	CM	r4	CM	CN	CN	cn
	•	•	•	•	•	•
	O	O	o	o	o	o
				4C	4«	•K
	CM	CM	CM	<N	r—1	CN
	O	O	O	o	o	O
	•	•	•	•	•	•
o	o	o	o	o	o	o
<
cu CN	44	44	44	44	Ή	Ή
Q	σ>	10	r-l	in	σ>	r-4
			in	10	10	CO
	•	•	•	•	•	•
	o	o	o	o	ο	o

4C
	co	o		o	10
	o	r-4	O	H	O	o
	•	•	•	•	«	•
C	o	O	o	O	o	o
rd E	44	44	44	44	44	44
Cü	O	O	10	O	O	CO
LX □	CO	10	tO	CO	CO	O
f—»	•	•	•	•	•	•
_J	co	cn	cn	CO	cn

in Ή

N Ό Q

HCO

OO oo

cn o

UN o o

4-> c •H

E +-> 4-> r-l OJ 'CD r-l CDO , in > n cn •r-l (D > >

CD TD >—I 'ID

Q.

JD XD <D tn •rd

Q_ X o CM • · • 34 Ismeretes.hegy a szeretonin-agenista aktivitás agy másik indikátora a szeretenln-átalakltás cskkkenése az e^ykan* Csökkent szoretanin-átalakltást állásithutünk meg akker, nádikor a 4a karkoxiláz gátlása után eskkken az agyóan az 5-hlárexi-triptofán / 5HTP / felhalmozódása.

Bgy másik kísérletten az 1. pária szerinti vogyülot asaa képessegét határazzuk meg, hagy patkány-hi letalamuszkan a dekarboxiláz gátlása után csökkenti az 5-iíP felhalmozódást* A vizsgál anie vegyületet s.c. injekcióval visszük te patkányoknak, különköző dózisokká*. 30 pero múlva ÜSD 1015 dekarkoxiláa inhikitert / m-hldraxi-kenzil-hidrazin / injektálunk, 100 mg/kg dóziskan, l.p. Az iahlkiter bevitelét követően 30 pero múlva a patkányokat elpusztítjuk és mérjük a hlpetalamuszkan as 5HTP kencentráclóját* As eredményeket a IV.Tátiázatkan mutatjuk te* IV.Táblázat

5HTP-felhalmezédás

Az 1. példa szerinti vegyület dózisa, mg/kg

5HT? a hipetalemuazkan «01 ól/ g

0	1,18+0,06
0,01	1,31+0,06
0,03	1,09+0,05
0,1	0,80+0,03*
0,3	0,81+0,04*
l»o	0,82+0,02*

*P kisebb, mint 0/5

Ugyancsak értékeljük az 1. példa szerinti vegyület hatásának időtartamát. E kísérlet szerint 0,3 mg/kg vegyületet 0,1 N

HCl-ben eldva s.c. adageluok natkányeknak. Azután külltaWsf időpentekban dekí'.pité.lássál elpusztítjuk a patkányakat és mérjük « szere tanin ás az 5I’TaA kéne ént rációját. Az eredményeket az V.Táblázatban mutatjuk Ne·

V.Táblázat

A na tás időtartam arák saámu a vegyület

Agyi 5-hidrexi-inaelek injektálása után / ntaél/g / / 0,3 »g/kg s.c· / szeratenin 5HIAA

0	4.64+0,16	3,64+0,24
1	5,25+0,15*	2,34+0,05*
2	5,17+0,25	2,64+0,09*
4	4,28+0,10	3,14+0,14
8	4,54+0,14	3,39+0,09
24	4,32+0,19	3,59+0,13

⁺P kisebb,, mint 0$5

Az előbbiekben uz 1. példa szerint elóállitatt vegyületre vanatkezóan elvégzett kísérletet felhasználjuk a 2« példa eee· rint előáll!tett ve^zület árt íkeléeúre is .lg?/ meghatáreetuk/A vegyület hatásét az 5-hidrsxl-indelek -?s s szérum-kartikeezte· ren kencentrációjéra. Az értékelés eredményét a VI.Táblázatban mutatjuk be·

VI. Táblázat

5-hidr®zi-indelek ás szárum-kertikeezteren

Értékelt Dózis vegyület /mg/kg/

Szeretenia 5H1AA nmól/g

Szérum kertikessteren yUg/100 ml — 36 -

2. példa	0,1	2,66*0,07	2,06*0,06*	5,5*1,0
	0,3	2,81^0,07	1,88*0,11*	7,2*0,7*
	1,0	3,29*0,28	1,93*0,12*	40,3*2,0*
Kontroll	•	2,87*0,09	2,47*0,04	3»%*O,2
*P kisebb,	mint	0^5

A 2« példa szerinti eljárással előállított vegyület as alábbi kísérlet sseríat nem ekez lényeges váltásáét a áopamln ▼agy a hemevaaillinsav konoentráóiéban, de a vegyület bevitt legnagasabb désisa nellett a 90PAC 16%-kal né, A nerepinefrin mindhárom dózisban csökken / a legmagasabb dózistól a legalacsonyabb felé haladva a kövétkesé értékekkelt -27%, -23% ill· -15% /·

Egy további kísérletben a 2, példa szerinti vegyületet különbőzé időpontokban 0,3 mg/kg s.e, désisban adagoljuk, majd a patkányokat elpusztítjuk· A hipetalamuszban mérjük as 5HIAA koncéntráoléjét· Ezeket as eredményeket a VII,Táblázatban mutatjuk be·

VII.Táblásat

SHIAA-konoentráoié

2· példa

Vizsgált órák száma as ínjekeié vegyület /0,3 mg/kg s.e/ utám

5HIAA a hipotalamiissban /nmél/g/

2,62*0,09 1,81*0,07* /-31%/ 1,99*0,08* /-24%/

2,32*0,17

2,57*0,Oé

2,36*0,11

Az 1. példa szerlrtl vegyületet értékeltük azom képessége ez a^eat jóból is, hegy meghatározzuk patkémy-agyba* as 5HTXA ressptorhss és a spipersa ressptorhos való kötődését· Baaók soré* Weag et al* eljárását alkalmazzuk / J.Beural Traasmissima, 64, 251-269» 1985 /· Az eredméayeket a VIII.Téblózatbaa tűst etjük fel·

VIII· Táblázat

Kötődés a receptorhoz /IC^q» —él /

Vizsgált 5HTIA Splperoa vegyület

1· példa 1,1 52,7

3· példa 103 45

Azt találtuk, hogy a találmáay szorirti vegyületek alkalmasak a szexuális élet zavaraimat emlősökbe* v*lé kezelésére is· Baaólfogva ugyaacsak a találmány tárgyát képezi as /1/ általá*os képletű vegyületek szexuális dissfuakolék késelésére, emlő sökbea, való alkalmazás*· Ba abbéi áll, hegy as ilye* dósainak óiéba* sseavedő, kezelésre szerűié betogaek egy, a találmáay szériát előállított vegyületet adagolnak be·

Orális alkalmazás táljából * gyógyszert egy vagy több ezeké ses gyógyászati adalékaayaggal - így keméayitővel - keverjük össze és kapszulákba töltjük| miadegyik kapszula kb· 0,1-15 M aktív hatéaayagot tartalmas·

Azt találtuk, hogy a kb. 0,01-1000_/u</_k< «ósiz-asirtek haté sesak a szexuális fuakoiék javítása szempertjóból, külöaössa a poteaci* fokozása területé*. Orális adagolási forma esetébe* • gyógyszert sápért* 3-4 alkalommal visszük be. Bz kb. 0,3/Ug- 38 /kg/aap - k¥. 400^ug/kg/aap aáagelásl tarteaáayt ereóaáayea·

A taíálaáay aaerlatl vegyttlette aaea kópeaságát» hegy Ma* aeeü állatekkaa kefelyáaelják a saaxuálla vlselkeóáBt, a kó· vetkeaó klaárletekkel határessük eeg*

Bsekhea a vlssgálatekhaa felattt Ma,^frague-Davley tVraa* Ma tartesó patkáayekat haesaáluak fal· A aaexuálla aagatartá® éartákeláaát 2 hetes láókóagkhea védessük, 6· hóaapes kartól keaáve 12 hóaapea karig·

A Mlaóuláai asttró eljáráskaa a vegyűletek vizsgálatára külVaktfaí saiatű aaexuálla teljesitaáayt ayujtó Ma patkáayekat válaeatuak ki· Beák a teljesitaáay-aslatek a kóvetkeaókt * páreaeááal káessóget aaa autatá Ma patkáayakj

- páraaeóM kápes Ma patkáayek, aaelyek aseahaa ejakulációra kápteleaek a klaórletl perlóáuskaa éa

- alyaa Ma patkáayek, aaelyak ejakuláolóra képesek a vlaagá* lat lóótartaaa alatt·

A hatóaayag-eláattal való keaeiáat aegelósóea kóvetelMay* kóat válasstettuk aat a krltárluaet, hegy aa egye® Ma patká* ayek legalákb 2 egyaáa utáM, a heráesógnyaggal vógaett kísér* let aeráa hasealó aaexuálla teljesltaóayt mutassanak·

Hlaóegylk· egy vegyülettel vógaett vlsagálat utáa tevákM vlvóaayag*teasteket vógeatüak· MegkiaóreltUk klkűssOHM» a hatóanyagukkal való keaelóaael_t aaekat a magatartásbeli reak* Mákat, aaelyek a páreoeááal teljesitaómybem bekóvetkeaó apeatáa válteaásekkal függhetnek Vesse· Eaórt as egyaásutáM, vívó anyaggal vógaett keaelésre aóett vieelkeáósBenl válassreakeló reverslbilltása kritériumát alkalaestuk· így a gyégyeseree kezelésre adett érvény·· magatartásbeli reakolé kritériumát önkényssen úgy hatdrestuk meg, hegy ez agy •lyan reakolé, amely vagy non váltealk a korábbi kontroll roakeléhez képest, vagy a vlvőanyaggal végzett következő kentrell teást során reverzibilisnek bisenyul.

A páreeedási teszteket a megvilágítási ciklus sötét fázisában végezzük, vörös lámpával veié világítás mellett. As egyes viselkedési teszteket úgy kezdjük meg, hegy egy páreeedázre késs nőnemű patkányt viszünk be ns adett térségbe és 30 pároséi ezt követően vagy közvetlenül as elei ejakuláeié utáni páresedáe után fejezzük be.

A páreaedási teljesítmény indexe, amelyet as ejakuláeiéra képes patkányek esetében értékelünk, as ejakuláoiéa látencia· Est úgy definiáljuk, mint as intremissslé és az ejakuláeié között eltelt időtartamét.

Mindegyik kim patkánynak egy-egy eldatet adunk be, amely vagy a vivőanyaget önmagában, vízben vagy a 2. példa szerinti vegyületet - /+/-4-/di-n-prepil-assine/-l,3,4, 5-tetrahldrebens/o,d/indel-6-karbeneav-etlléester - tartalmazza, ugyanebben a vivőanyagban· A vivőanyag összetételei 1 mM ecetese ée 1 séf aszkerbinsav.

Ennek a vizsgálatnak as eredményeit a IX·Táblázatban mutatjuk be. A Táblázatban M as illetek ezen esését jelenti, amelyet as adatnyerőére felhasználtunk és ezeknek as adatéknek as átlagát adjuk meg. A végzett teszt kenkrét leírását a Táblásat fejrésze tartalmazza.

IX.Táblásat

A 2. példa szerinti vegyűlet hatása a ssexuálle

/ hlmnemü patkáayek, ssubkután be vitai / viselkedésre

	Sjakuláló Bem-ejatuláló
patkányek /ejakuláelós látencia/	/ejakuláció,#/
kentrell	753,6*108,7	0,0 /0/12/
10,0^ug/kg	591,7*50,7	58,3 /7/12/
#-es váltásáé	-15,2*7,1
	K«9
kentrell	772,1*85,8	0,0 /0/10/
100,0/Ug/kg	415,1*57,9*	60,0 /6/10/
#-es váltásáé	-43,9*9,4
	S-12

A ♦ jel a shatlsstlkal asempentból aslgnifikáns váltatásakat jel*!·

A kentrell értékeket ingyenesekkel a patkányekkal állspltettuk meg, két héttel kerábban, vivíaayag bevitelét küvetáen* Valamennyi esetben as injekciósáéra 30 perocel a vlssgálat előtt került ser.

As ejakuláelós látencia értékelt náseáperoben sójuk neg.

A találmány sserintl vegyületeket a bevitelt negelősően előnyősén késsitnénnyó alakítjuk* A találmánynak tehát egy tevábbl tárgya gyógyaserkóssitmónyek előállítása, amelyek egy, a talál* mány sserintl vegyületet és egy gyégyássati ssempentból eltagadható vlvőanyaget, hígítót vagy kötőanyagét tartalmazlak.

A találmány aseriati gyégy*serkőssltmónyeket ismert eljárá* • «

- 41 •okkal állítjuk elő, jól lomért ős kénnyon kostáiérhető konpo•essek alkalnasásával, A találmány szerinti gyégyssorkéssítnő· nyok előállítása során rontssorlnt úgy járnak ol, hogy ast őssssokoverjük,vagy hígítjuk egy vivőanyaggal vagy kosárjuk ogy hortoséka, aaely lehet kapszula, tok, vagy valanílyon papír 111. más anyagú tartály.

Ha a vivőanyag hígítászárként szolgál, szílárá, félig sáliért vagy folyékony anyag lőhet, aaely as aktív komponens vivőanyagaként, hígítójaként vagy késegoként fűnkóiénál. I^y a kései taény lehet takletta, pllula, por, cukorka, ostyátok, olixlr, •sussponslé, emulzió, altat, szirup, aorossél alakú / sáliért anyagként vagy folyékony késegken /> kenőcs, aaoly pl. max. 10 téaeg£ mennyiségkon tartalmassá as aktív vegyületot| lágy ős kemény ssolatis kapszula, kúp, steril injektálhnté altat vagy steril csomagolt por.

Néhány pélta a megfelelő vivőanyagokra, kötőanyagokra és hígítókra» laktés, toxtrás, ssacharés, szorklt, masnit, keményítők, aktomé aga, kaloium-fossfét, alginétok, tragakanta, zselatin, kglelum-ssillkát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-plrrolíton, cellulóz, viz, szirup, motll-collulés, metil- és prspll-hltrsxi-konzoátok, talkum, magnősium-sstoarát, és ásványolaj.

A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak kenőanyagokat, eötvösi tőn sereket, omulgoáló ős zsusspentálé szereket, tartósító* szórókét, őtesitőésereket vagy isanyagokat. A találmány szerinti készítmény úgy készíthető ki, hogy gyors, lassított vagy késleltetett folssakatulást kizteoltson as aktiv komponens számára, miután azt a ketegno^^^szakterületoB í·¹ í^e*srt eljárás·-

kai alkalmasra a kikénéltés sarán·

A kásáitményeket alányássa sgyság-aáagslási alakkan késnitjük ki} as egyes aéagek as aktív kempenenskél kk. 5 - kk. 500 mg, ssekásesakkan kk. 1 - kk· 10 mg mennyiséget tartalmasnak· As egység-séngelási alak* kifejesés fisikailag elkülénült egyr ségekre veaatkesik, amelyek alkalmasak független, egyeli aáagkánt «ikernek és más emléséknek valé kenteire. Ab egyes ·<·gek ss aktív anyag egy elére meghatáreaett mennyiségét tártálmasBák, amelyet úgy határestünk meg, hegy a megfeleli, gyégyá•zati ssempentkél alkalmas vlvéanyaggal ésssekeverve a kívánt gyégyhatást eredményess··

A kévetkeaé késsitmény-péléák esek ssemlélteté jellegűek és rendeltetésük semmiképpen sem as, hegy kármilyem mádén kerlátesaák a találmány sserlnti eltalál kért·

1. késsitmény

Kemény sselatln kapssulákat állítunk elé a kévetkesé kespenensek felhassnálásávali

Mennyleég /mg/kepss·/ /+/-4-/<i-n-prepil-amine/-l,3,4,5-tetrakiérekens/e,á/iaiel-6-karkensav-metllésster25 •sáritett keményíti425 magnésium-astearát10 össsesen 460 ng lseket a kempeaenseket ésssekeverjük és 460-460 ng-es menynyiségekken kemény sselatln kapssulákka téltjük· • · ·· · ·

2. készítmény

Tablettát állítunk alá a követkeső komponensek alkalmasásávali

Mennyiség /mg/tabletta/

/+/-4-/di-n-prepil-amine/-l ,3,4,5-
-tetrahiárobens/c, d/indol-6-kar-
bensav-etilésster	25
mikrokristályos cellulés	625
szublimált ssiliGÍua-dioxid	10
sztearinsav	5
összesen	665 ag
A komponenseket összekeverjük és 665 mg	tömegű tablettákká
sajtoljuk.
3. késsitmény
Aeroszol oldatot állítunk elé a következő komponensek fel-
használásával:
	Tömeg%
/+/-4-dimetll-amino/~l, 3,4,5-t otrahidro-
bens/o,d/indol-6-karboxaldohiá	0,25
etanol	25,75
22. hajtóanyag / klér-difluor-metán /	70,00
összesen	100,00

ás aktív vegyületet etanollal keverjük Messe, a keveréket hossáadjuk a 22. hajtóanyag -30*0-» lehűtött egy részletében

és as anyagét ttfltékéssUlékbe vísssttk át· Bsután a kívánt menynyisóget bevísssük agy saválló acél tartályba és a hajtósser fennaaraáé mennyiségével hígítjuk. A tartályra ssután felessreljük a sz»lep-egy*^<*kst·

4. készítmény

60-60 ag aktív ksmpenenst tartalmazó tablettákat állítunk

elé a kivetkezők szerint:
^+/-4-/di-n-í»repll-aaine/-l,3,4,5-
-tetrahidrabeaz/c»d/indel-6-karben-
sav-metiléazter	60 mg
keményítő	45 mg
mikrekristályea oelluleB	35 mg
psllviníl-pírrelídan / 10%-es vizes
•Idát /	4 mg
ná trium-karbexime 111-kemény í tő	4,5 mg
magúé zium-satearát	0,5 mg
talkum	1 mg
összesen	150 mg

Az aktív kenpenenst, a keményítőt 4s a eellulést 45 mesh /ϋ·5./ lyukméretü szitán engedjük át éa alapeaan vsaBekeverjük· A kapett perrel bsazekeverjük a pelívinil-pirreliden eldatet ée a keveréket 14 mesh /U.3./ lyukméretü szitán engedjük át. Az igy kapett gremuiéturnékat 5O-6O*C-en szárítjuk és 18 meah /U.S./ lyukméretü szitán vesetjük át·

A nátrium-karbeximetil-keményitét, magnézium-aztearátet és talkumet 60 meah /U*S·/ lyukméretü szitán való átengeiés után ♦5 hossáadjuk a granulátumhoz, amely keverékből tablettáségépen 150-150 mg tömegű tablettákat sajtolunk.

5. késaitnóny βΟ-βΟ mg tömegű gyógyszert tartalmasé kapszulákat állítunk elő a következők ezerints /+/-4-/n-pr«pil-arain·/-!,3,4,5-tetrahldrobenz-

/c,d/indol-6-karboneev-etilésster	80 mg
keményítő	59
mikrokristályos cellulóz	59 mg
magnézium-eztearát	2 mg
Összesen	200 mg

Az aktív kampononst, a eellulést, keményítőt ős magnősiun-sstoarátot össsokovorjük· 45 nesh lyukmőrettt /U.S./ ssitán on<

godjük át éa 200 mg-oa mennyiségekben kemény neolatin kapssulák ba töltjük. Es as orális készítmény jól alkalmashaté dsprosssiéban ssenvodő betegek késelésére.

6. késsltnény

225 mg aktív komponenst tartalmasó kúpokat állítunk ölő a következők szerintt /♦/’^e4-/netll-etil-amine/-l,3»4,5-^>t«trahldro benz/c *d/indol-6-korbons av-a-prepilészt er*hidroklorid telített ssirsav-glioeriáek mg

2000 mg-ra

Összesen

2025 mg

As aktív komponenst 60 nesh lyűkmérotű /Ü.S.Z szitán ongeá• · · · ·· « • · · «· · · · ♦ · · · ···· • ···· « · ··«·« • · · · · *·· ·· ·

- 46 jűk át 4· ssuszpendáljuk a telített zsirsav-glíeerid elegy ken, •melyet előzetesen a minimális szükséges hámennyisőg felhassnáIdeával megelvasétettünk. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású kup-öntőfermáka Öntjük ée hagyjuk lehűlni·

7. késaitmény mg/5 ni kenoentráeiéju szusapenniéket állítunk elé a kávé tkesék szériátι

A/.4-/di-n-prepil-anine/-l,3,4,5-tetrahiérékén»/ c ,d/indel-ó-karkensav-xaetiléester-esnkeinát nátrium-karkeximetil-celXulés szirup ke»sees»v-eXdat isanyag ssinesőanyag tisztitett víz sg mg

1,25 ml

0,10 ml tetszés szerint « w ml-re

Λ hatéanyaget 45 raesh /U.S./ lyukméretű szitán engedjük át ée a nátriun-karhexiBetil-aellulezs&l és a sziruppal lágy péppé keverjük össze· A kenneeaav-eldatét, az íz- ée színezőanyagét kevés vízzel hígítjuk, majd kevertetés közben a péphez heszáadjuk. Ezután a kívánt térfogat eléréséig kelXŐ mennyiségű vizet adageXunk.

8. készítmény

Intravénás készítményt állítunk elé a következők szerinti /~/_4-/di.<n-prepil-amine /-1,3,4, 5-tetrahldrebens/G,d/indel-6-kark«nsav-metilőester 10 ng isetőmiás sőeldat 1000 ml ** · · ·· ♦ • · · ·· <· · * • · · a ·· · a • ♦·♦· a · · aaa· a··· · a·* ·· · — 47 —

As előbbi komponensekkel olkéssitett oliatot intravénásán vissősük ke - 1 ml/pero sebességgel - iopresssiéban szonvoiá betegeknek·

Claims (7)

1. Szahaáalni igáaypentek

   1· £1járás /1/ áltállá·· képletű vegyületek és gyégyássati szeapeattél elfogatható sóik oliállitáeára - · képletté· R¹ jelentése hiárogénat··, 1-4 ssénatenos alkil-csépért, elül- vagy -C/O/R* általáé·· képletű oaépért,

   R² jelentése hiáregénat··, 1-4 ssénatonos alkil- vagy allil-cseport,

   R^ jelentése hiáregénat··, 1-3 ssénat···· alkext-asopert, -1R^R^ általi··· képletű csoport vagy 1-3 esénateaes alkil-tie-oaepert,

   R* jelentése hiiregéaatem, «etil-, etil- vagy viail-eeepert, R^ éa R^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 ssénatemes alkil-, fenll-osoporttal helyette·!tett 1-4 ssénat···· alkil- vagy feail-o««pert vagy együtt 3-5 ssénat···· heterociklusos gyűrűt képez, esenkivül jelentése hiáregéaatea ie lehet,

   X jelentése «ü vagy »S •tsai jellemezve, hegy a/ egy /1·/ általán·· képletű vegyületet - · képlettea r\ R², fP χ jelentése az eléetiektea negálótt - egy «xiiálé•serr«l reagáltatunk, vagy t/ egy /3/ általi··· képletű vegyületet - e képlett·· R¹,

   R², R^ ée X jelentése as elütlek tea megaáett és helyettesitó* jelentése R^C/X/- általán·· képletű asepert, káliumát·» vagy /is»pr«pil/^Si- csoport a helyettesíti hidrogénatommal való kicserélésére egy áetlekkelésserrel reagáltatunk·
2. 2· As 1. igénypont szerinti eljárás /1/ általános képletű vegyületek és gyógyássati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben

   R^ és R² jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkil-csoport és

   R^ jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-caoport vagy -NR^R^ általános képletű csoport, ahol

   R ŐS 1? jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoport és

   R^ ezenkívül hidrogénatomot is jelenthet azzal jellemezve, ho_fcy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
3. 3· Az 1, igénypont szerinti eljárás /+/-4-/di-n-prepil-amino/-1,3,4,5-tetrahidrobenz/c,d/lndol-ő-kerbonsov-meti1észter, /♦/-4-/di*n-propil-amine/-l,3»4» 5-tetrahidrsbenz/s,d/indel-6-kfcrbonsav-etllés zt er, /+/-F-metil-4-/di-n-propil-amino/-l,3, 4» 5-tetrahidrobens/c,d/índol-ő-k&rboxamld, /+/-N,N-dimetil-4-/di-n-propil-smino/-l,3,4,5-tetrahidrobenz/c,d/indol-6-karboxamid, /+/-4-/4i-n-ffietll-amlno/-l,3,4,5-tetrahidrobens/c,d/indol-6-k»rboxaldehid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesi tett kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
4. 4· As 1· igénypont szerinti eljárás az /1/ általános képlett! vegyületek - e képletben a helyettesitők jelentése as 1· Igénypontban megadott - sóinak előállítására, aszal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet egy szerves vagy

   ·.

   - 50 szervetlen savval reagál tatunk·
5. 5· As 1* igénypont szerinti eljárás, az 1·„4. igénypont szerinti eljárással előállított bármelyik vegyület /+/-1 senorjának előállítására, azzal jellemezve, hogy & megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekbél előállított izomer keveréket rezelváljuk vagy eztereospecifikus szintézist végzünk·
6. 6· Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1.-4· igénypont szerinti eljárásnál elo<llitott bármelyik vegyület /-/-isomerjének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből előállított izomer keveréket rezelváljuk vagy oztereospecifikus szintézist végzünk·
7. 7. Kijárás gyégysr.erkéssitnényok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletű vegyűletet vagy gyógyásza ti szempontból elfogadható sóját - e képletben jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomes alkil-, allil- vagy

   -C'/O/R^ általános képletű csoport,

   R jelentése hidrogénatom, 1-4 szén&toiaos alkil- vagy allil—cs©port, íP jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, -líR^R^ általános képletű csoport vagy 1-3 szénatömés alkil-tio-csoport,

   R* jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy vinil-csoport,

   R·⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomon alkil-, fonil-csoporttál helyettesített 1-4 ezénatomos alkil- vagy fénil-csopert vagy együtt 3-5 szénatomon heterociklusos gyűrűt képez vagy ezenkívül hidrogénatomot is jelenthet,

   X jelentése »0 vagy «S -,

   - 51 •gy vagy több, győgyásaatl asempentből elfegaihatő vivőanyag gal, hlgitéaayaggal vagy kötőanyaggal keverjük öaase.