JP2944140B2 - テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール・セロトニン作動薬 - Google Patents
テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール・セロトニン作動薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、合成有機化学および薬化学の分野に関する
ものであり、セロトニン作動薬（アゴニスト）として有
用なテトラヒドロベンゾ［cd］インドールに関するもの
である。
ものであり、セロトニン作動薬（アゴニスト）として有
用なテトラヒドロベンゾ［cd］インドールに関するもの
である。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） フラフ（Flaugh）は、米国特許第4,576,959号（1986
年発行）において、６−置換−４−ジアルキルアミノ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［cd］インドール類を開
示しており、これらは中枢的なセロトニン作動薬として
記載されている。これらの化合物は、鬱病、アルコール
症、肥満症、喫煙および老年痴呆の治療に有用であるこ
とが開示されている。リアンダー（Leander）は、米国
特許第4,745,126号（1988年）において、４−置換−1,
3,4,5−テトラヒドロベンゾ［cd］インドール−６−カ
ルボキサミド誘導体を用いる、ヒトにおいて不安を治療
する方法を開示した。
年発行）において、６−置換−４−ジアルキルアミノ−
1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［cd］インドール類を開
示しており、これらは中枢的なセロトニン作動薬として
記載されている。これらの化合物は、鬱病、アルコール
症、肥満症、喫煙および老年痴呆の治療に有用であるこ
とが開示されている。リアンダー（Leander）は、米国
特許第4,745,126号（1988年）において、４−置換−1,
3,4,5−テトラヒドロベンゾ［cd］インドール−６−カ
ルボキサミド誘導体を用いる、ヒトにおいて不安を治療
する方法を開示した。
ある新規な６−置換インドール類が、体内でのセロト
ニン機能の増大を必要とする状態を治療するのに有用で
あることが見いだされた。これらの状態としては、鬱
病、不安、アルコール症、肥満症、喫煙、性的機能不全
および老年痴呆が挙げられる。
ニン機能の増大を必要とする状態を治療するのに有用で
あることが見いだされた。これらの状態としては、鬱
病、不安、アルコール症、肥満症、喫煙、性的機能不全
および老年痴呆が挙げられる。
（課題を解決するための手段） 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリルまたは であり、 R2は水素原子、C1〜C4アルキルまたはアリルであり、 R3は水素原子、C1〜C4アルコキシ、−NR5R6またはC1
〜C4アルキルチオであり、 R4は水素原子、メチル、エチルまたはビニルであり、 R5およびR6は、独立して、水素原子、C1〜C4アルキ
ル、フェニル基で置換されたC1〜C4アルキル、もしくは
フェニル基であるか、またはR5とR6は一緒にC3〜C5複素
環を形成しており、 ＸはＯまたはＳである。ただし、ＸがＯである場合、
R5とR6が同時に水素であることはない。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。
〜C4アルキルチオであり、 R4は水素原子、メチル、エチルまたはビニルであり、 R5およびR6は、独立して、水素原子、C1〜C4アルキ
ル、フェニル基で置換されたC1〜C4アルキル、もしくは
フェニル基であるか、またはR5とR6は一緒にC3〜C5複素
環を形成しており、 ＸはＯまたはＳである。ただし、ＸがＯである場合、
R5とR6が同時に水素であることはない。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医
薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する
医薬製剤を提供するものである。
薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する
医薬製剤を提供するものである。
本発明は、 （ａ）式： ［式中、R1、R2、R3およびＸは上記定義と同じである］ で示される化合物と酸化剤とを反応させること、 または （ｂ）式： ［式中、“置換基”は カリウムまたはトリイソプロピルシランであり、R1、
R2、R3およびＸは上記定義と同じである］ で示される化合物と脱保護剤とを反応させて“置換基”
を水素原子と置換すること からなる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供
するものである。
R2、R3およびＸは上記定義と同じである］ で示される化合物と脱保護剤とを反応させて“置換基”
を水素原子と置換すること からなる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供
するものである。
さらに、本発明は、以下に示すような、体内でのセロ
トニン機能の増大を必要とする状態を治療する方法であ
って、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に
投与することからなる方法を提供するものでもある。
トニン機能の増大を必要とする状態を治療する方法であ
って、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に
投与することからなる方法を提供するものでもある。
本明細書において用いる場合、用語「C1〜C4アルキ
ル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
岐鎖状のアルキル鎖を表す。代表的なC1〜C4アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチルなどが挙げられる。
ル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
岐鎖状のアルキル鎖を表す。代表的なC1〜C4アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチルなどが挙げられる。
用語「C1〜C4アルコキシ」とは、メトキシ（CH3O
−）、エトキシ（CH3CH2O−）などを表す。
−）、エトキシ（CH3CH2O−）などを表す。
用語「C1〜C4アルキルチオ」とは、メチルチオ（CH3S
−）、エチルチオ（CH3CH2S−）などを表す。
−）、エチルチオ（CH3CH2S−）などを表す。
用語「フェニル基で置換されたC1〜C4アルキル」とし
ては、フェニルメチル、１−フェニルエチルなどが挙げ
られる。
ては、フェニルメチル、１−フェニルエチルなどが挙げ
られる。
用語「C3〜C5複素環」としては、ピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリンなどが挙げられる。
ジン、モルホリンなどが挙げられる。
本発明化合物の全てが本明細書で示唆する目的に有用
であるが、このような用途に関して、本化合物のうち、
より好ましい化合物がある。好ましくは、Ｘが酸素原子
であり、R1およびR2が両方ともC1〜C4アルキルであり、
特にｎ−プロピルであり、R3はC1〜C3アルコキシであ
り、特にメトキシまたはエトキシである。本発明に含ま
れる他の好ましい例を以下に示す。
であるが、このような用途に関して、本化合物のうち、
より好ましい化合物がある。好ましくは、Ｘが酸素原子
であり、R1およびR2が両方ともC1〜C4アルキルであり、
特にｎ−プロピルであり、R3はC1〜C3アルコキシであ
り、特にメトキシまたはエトキシである。本発明に含ま
れる他の好ましい例を以下に示す。
前述のとおり、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物
の医薬的に許容される塩を含む。本発明化合物はアミン
であるので、そのままで塩基性であり、したがって、多
くの無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸、なら
びに脂肪族モノおよびジカルボン酸、アミノ酸、フェニ
ル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキ
シアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホ
ン酸のような非毒性有機酸、と反応して医薬的に許容さ
れる塩を形成する。このような医薬的に許容される塩と
しては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（monohy
dorogenphosphate）、リン酸二水素塩（dihydrogenphos
phate）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化
物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カプリン
酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−1,
4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、馬尿酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、ナフタレン
−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩お
よびメチル酸塩が挙げられる。
の医薬的に許容される塩を含む。本発明化合物はアミン
であるので、そのままで塩基性であり、したがって、多
くの無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸、なら
びに脂肪族モノおよびジカルボン酸、アミノ酸、フェニ
ル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキ
シアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホ
ン酸のような非毒性有機酸、と反応して医薬的に許容さ
れる塩を形成する。このような医薬的に許容される塩と
しては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（monohy
dorogenphosphate）、リン酸二水素塩（dihydrogenphos
phate）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化
物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カプリン
酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−1,
4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、馬尿酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、ナフタレン
−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩お
よびメチル酸塩が挙げられる。
本発明化合物は、テトラヒドロベンゾ［c,d］インド
ール環の４位の炭素原子に不斉中心を有する。すなわ
ち、該化合物は、ラセミ混合物、または個々の立体異性
体として存在することができる。している。
ール環の４位の炭素原子に不斉中心を有する。すなわ
ち、該化合物は、ラセミ混合物、または個々の立体異性
体として存在することができる。している。
以下に、本発明の代表的な化合物を列挙する： （±）−４−（ジメチルアミノ）−1,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボチオ酸,S
−メチルエステル、 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5
−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボ
チオ酸,O−エチルエステル、 （＋）−４−（メチルエチルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボジチ
オ酸，エチルエステル、 （＋）−４−（ｎ−ブチルアミノ）−1,3,4,5−テト
ラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，
エチルエステル、 （−）−４−（ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボチオ
酸,S−メチルエステル、 （±）−４−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ
［c,d］インドール−６−カルボジチオ酸,n−プロピル
エステル、 （＋）−４−（アリルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボジチオ酸，
エチルエステル、 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5
−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボ
チオ酸,S−メチルエステル、 （−）−４−（メチルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸,n−プ
ロピルエステル、 （＋）−４−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ
［c,d］インドール−６−カルボン酸，メチルエステ
ル、 （±）−４−（ジエチルアミノ）−1,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸,n−
プロピルエステル・マレイン酸塩、 （±）−４−（ジメチルアミノ）−1,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，メ
チルエステル、 （−）−４−（メチルイソプロピルアミノ）−1,3,4,
5−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボ
チオ酸,O−メチルエステル、 （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5
−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルブ
アルデヒド、 （±）−４−（エチルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボチオ酸,S−
メチルエステル、 （±）−４−（メチルエチルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステル、 （＋）−４−（sec−ブチルアミノ）−1,3,4,5−テト
ラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボジチオ
酸，メチルエステル。
ヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボチオ酸,S
−メチルエステル、 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5
−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボ
チオ酸,O−エチルエステル、 （＋）−４−（メチルエチルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボジチ
オ酸，エチルエステル、 （＋）−４−（ｎ−ブチルアミノ）−1,3,4,5−テト
ラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，
エチルエステル、 （−）−４−（ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボチオ
酸,S−メチルエステル、 （±）−４−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ
［c,d］インドール−６−カルボジチオ酸,n−プロピル
エステル、 （＋）−４−（アリルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボジチオ酸，
エチルエステル、 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5
−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボ
チオ酸,S−メチルエステル、 （−）−４−（メチルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸,n−プ
ロピルエステル、 （＋）−４−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ
［c,d］インドール−６−カルボン酸，メチルエステ
ル、 （±）−４−（ジエチルアミノ）−1,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸,n−
プロピルエステル・マレイン酸塩、 （±）−４−（ジメチルアミノ）−1,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，メ
チルエステル、 （−）−４−（メチルイソプロピルアミノ）−1,3,4,
5−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボ
チオ酸,O−メチルエステル、 （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5
−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルブ
アルデヒド、 （±）−４−（エチルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボチオ酸,S−
メチルエステル、 （±）−４−（メチルエチルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステル、 （＋）−４−（sec−ブチルアミノ）−1,3,4,5−テト
ラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボジチオ
酸，メチルエステル。
本発明化合物は、以下の方法によって製造することが
できる。４−アミノ−６−ブロモテトラヒドロベンゾ
［c,d］インドールを１−カリウム−６−リチウム置換
誘導体に転換し、これを適当な求電子試薬で処理する。
このようにして製造した化合物は、本発明化合物を得る
ために脱保護を必要とすることもある。この反応は、下
記反応式（１）で示すことができる。
できる。４−アミノ−６−ブロモテトラヒドロベンゾ
［c,d］インドールを１−カリウム−６−リチウム置換
誘導体に転換し、これを適当な求電子試薬で処理する。
このようにして製造した化合物は、本発明化合物を得る
ために脱保護を必要とすることもある。この反応は、下
記反応式（１）で示すことができる。
［式中、R1、R2、R3およびＸは上記定義と同じであ
る。］ 本方法にしたがって、ジエチルエーテル中、４−アミ
ノ−６−ブロモテトラヒドロベンゾ［c,d］インドール1
と、等モル量〜僅かに過剰量の水素化カリウムとを混合
する。一般に、該試薬は低温で、代表的には約−20℃〜
約10℃の範囲で、好ましくは約０℃で混合される。次
に、得られた混合物を約−100℃〜約−60℃の範囲の温
度に、好ましくは約−78℃に冷却し、好ましくは少なく
とも２モル過剰量のリチウム化試薬と混合する。好適な
リチウム化試薬としては、sec−ブチルリチウムおよび
ｔ−ブチルリチウムが挙げられ、ｔ−ブチルリチウムが
より好ましい。この反応は、約−100℃〜約−20℃の範
囲の温度、好ましくは約−60℃〜約−40℃で行われる場
合、約10分〜約６時間後に実質的に終了する。
る。］ 本方法にしたがって、ジエチルエーテル中、４−アミ
ノ−６−ブロモテトラヒドロベンゾ［c,d］インドール1
と、等モル量〜僅かに過剰量の水素化カリウムとを混合
する。一般に、該試薬は低温で、代表的には約−20℃〜
約10℃の範囲で、好ましくは約０℃で混合される。次
に、得られた混合物を約−100℃〜約−60℃の範囲の温
度に、好ましくは約−78℃に冷却し、好ましくは少なく
とも２モル過剰量のリチウム化試薬と混合する。好適な
リチウム化試薬としては、sec−ブチルリチウムおよび
ｔ−ブチルリチウムが挙げられ、ｔ−ブチルリチウムが
より好ましい。この反応は、約−100℃〜約−20℃の範
囲の温度、好ましくは約−60℃〜約−40℃で行われる場
合、約10分〜約６時間後に実質的に終了する。
このようにして製造された４−アミノ−６−リチウム
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール2を、次に、R3C
（＝Ｘ）Ｙ［ここで、Ｘは上記定義と同じであり、Ｙは
シアノのような良好な離脱基である］のような適当な求
電子試薬との反応によって1,6−ジ置換−４−アミノテ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール3に転換する。通
常、この試薬を相互溶媒に溶解した溶液に約−100℃〜
約−60℃の範囲の温度、好ましくは約−80℃で化合物2
の溶液を添加する。通常、この反応において、少なくと
も４モル過剰量の求電子試薬を用いる。この反応は、約
−40℃〜約10℃の範囲の温度で行われる場合、約10分〜
約２時間後に実質的に終了する。反応混合液を、例えば
氷水で冷却することによって所望の化合物を精製する。
混合液を水不混和性有機溶媒で洗浄する。有機相を酸で
抽出し、水性相を合わせて、塩基性にし、所望の化合物
を水不混和性有機溶媒で抽出する。次いで、有機溶媒
を、代表的には減圧下で、濃縮し、必要に応じて、標準
的な方法によって、所望の化合物3をさらに精製する。
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール2を、次に、R3C
（＝Ｘ）Ｙ［ここで、Ｘは上記定義と同じであり、Ｙは
シアノのような良好な離脱基である］のような適当な求
電子試薬との反応によって1,6−ジ置換−４−アミノテ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール3に転換する。通
常、この試薬を相互溶媒に溶解した溶液に約−100℃〜
約−60℃の範囲の温度、好ましくは約−80℃で化合物2
の溶液を添加する。通常、この反応において、少なくと
も４モル過剰量の求電子試薬を用いる。この反応は、約
−40℃〜約10℃の範囲の温度で行われる場合、約10分〜
約２時間後に実質的に終了する。反応混合液を、例えば
氷水で冷却することによって所望の化合物を精製する。
混合液を水不混和性有機溶媒で洗浄する。有機相を酸で
抽出し、水性相を合わせて、塩基性にし、所望の化合物
を水不混和性有機溶媒で抽出する。次いで、有機溶媒
を、代表的には減圧下で、濃縮し、必要に応じて、標準
的な方法によって、所望の化合物3をさらに精製する。
化合物3において用語“置換基”によって示される１
−アミノ基をも含む窒素原子が前記反応でアシル化され
た場合には、標準的な脱保護条件に従って、式（Ｉ）で
示される化合物を製造することができる。脱保護は、一
般に、アルコールまたは水のようなプロトン性溶媒中、
水酸化アンモニウムまたは炭酸カリウムのような塩基に
よる処理によって行うことができる。所望の化合物は、
標準的な条件によって単離され、一般的な溶媒からの結
晶化またはシリカゲルもしくはアルミナのような固体支
持体によるカラムクロマトグラフィーによって精製され
る。
−アミノ基をも含む窒素原子が前記反応でアシル化され
た場合には、標準的な脱保護条件に従って、式（Ｉ）で
示される化合物を製造することができる。脱保護は、一
般に、アルコールまたは水のようなプロトン性溶媒中、
水酸化アンモニウムまたは炭酸カリウムのような塩基に
よる処理によって行うことができる。所望の化合物は、
標準的な条件によって単離され、一般的な溶媒からの結
晶化またはシリカゲルもしくはアルミナのような固体支
持体によるカラムクロマトグラフィーによって精製され
る。
好ましい方法では、まずインドールの１位にトリイソ
プロピルシリル基を付加することによって、ハロゲン−
金属交換を促進することができる。これは、まず水素化
カリウムのような塩基でインドールを処理し、次いで塩
化トリイソプロピルシリルのようなハロゲン化トリイソ
プロピルシリルもしくはトリイソプロピルシリルトリフ
ラートで処理することによって行うことができる。上記
ハロゲン−金属交換および置換反応の後、フッ化テトラ
ブチルアンモニウムまたはフッ化セシウムのような慣用
の脱シリル剤を用いてトリイソプロピルシリル基（イン
ドール3における“置換基”）を除去することができ
る。
プロピルシリル基を付加することによって、ハロゲン−
金属交換を促進することができる。これは、まず水素化
カリウムのような塩基でインドールを処理し、次いで塩
化トリイソプロピルシリルのようなハロゲン化トリイソ
プロピルシリルもしくはトリイソプロピルシリルトリフ
ラートで処理することによって行うことができる。上記
ハロゲン−金属交換および置換反応の後、フッ化テトラ
ブチルアンモニウムまたはフッ化セシウムのような慣用
の脱シリル剤を用いてトリイソプロピルシリル基（イン
ドール3における“置換基”）を除去することができ
る。
Ｘが硫黄原子である式（Ｉ）によって定義されるチオ
カルボン酸エステル類は、もう一つの重要な化合物であ
り、これは、本発明の別の具体例である。本発明のチオ
カルボン酸エステル類は、対応するカルボン酸エステル
またはチオエステルをチオ化（thiating）することによ
って製造することができる。本反応において、五硫化リ
ンを含むいくつかのチオ化剤を用いることができる。別
のチオ化剤は、ローソン試薬（Lawesson′s Reagent）
であり、これは、2,4−ビス（４−メトキシフェニル）
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフ
ィドである。このチオ化剤およびその一般的な用途は、
Tetrahedron Letters，21,4061（1980）に詳述されて
いる。このチオ化反応は、トルエンまたはジオキサンの
ような相互有機溶媒中、ほぼ等モル量のカルボン酸エス
テルとチオ化剤を混合することによって行われるのが好
ましい。この反応は、約50℃〜約150℃の温度で行われ
る場合、一般に約１時間〜約10時間以内に終了する。こ
のようにして形成されたチオカルボン酸エステルは、結
晶化のような常法によって単離および精製することがで
きる。
カルボン酸エステル類は、もう一つの重要な化合物であ
り、これは、本発明の別の具体例である。本発明のチオ
カルボン酸エステル類は、対応するカルボン酸エステル
またはチオエステルをチオ化（thiating）することによ
って製造することができる。本反応において、五硫化リ
ンを含むいくつかのチオ化剤を用いることができる。別
のチオ化剤は、ローソン試薬（Lawesson′s Reagent）
であり、これは、2,4−ビス（４−メトキシフェニル）
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフ
ィドである。このチオ化剤およびその一般的な用途は、
Tetrahedron Letters，21,4061（1980）に詳述されて
いる。このチオ化反応は、トルエンまたはジオキサンの
ような相互有機溶媒中、ほぼ等モル量のカルボン酸エス
テルとチオ化剤を混合することによって行われるのが好
ましい。この反応は、約50℃〜約150℃の温度で行われ
る場合、一般に約１時間〜約10時間以内に終了する。こ
のようにして形成されたチオカルボン酸エステルは、結
晶化のような常法によって単離および精製することがで
きる。
式（Ｉ）で示されるチオカルボン酸エステルは、上記
方法にしたがって製造した４−アミノ−６−リチウムテ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール2と、二硫化炭素ま
たはチオカルボニル−1,1′−ジイミダゾールのような
チオカルボニル試薬とを反応させることによって製造す
ることもでき、次いで、上述のように、所望の求電子試
薬との反応によって式（Ｉ）で示される化合物に転換す
ることができる。
方法にしたがって製造した４−アミノ−６−リチウムテ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール2と、二硫化炭素ま
たはチオカルボニル−1,1′−ジイミダゾールのような
チオカルボニル試薬とを反応させることによって製造す
ることもでき、次いで、上述のように、所望の求電子試
薬との反応によって式（Ｉ）で示される化合物に転換す
ることができる。
６位にカルボン酸基を含む式（Ｉ）で示される化合物
は、フラウによって米国特許第4,576,959号に記載され
たように、６−CN誘導体を加水分解することによって製
造することができる。６−カルボン酸誘導体は、６−リ
チウム置換誘導体2に二酸化炭素を接触させることによ
って製造することができる。６−カルボン酸は、本発明
の幾つかの化合物の中間体として用いることができる。
例えば、６−カルボン酸または６−チオカルボン酸と、
試薬R3XH［ここで、R3は水素原子以外であり、Ｘは酸素
原子または窒素原子である］およびカップリング試薬
（例えば、ペプチド類の合成に一般に用いられる任意の
タイプのカップリング試薬）とを反応させ、所望のエス
テル、アミド、チオアミドまたはチオエステルを単離す
ることができる。このようなカップリング試薬として
は、例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはN,N′
−ジエチルカルボジイミドのようなカルボジイミド類；
カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類、な
らびにＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−
ジヒドロキノリン（EEDQ）のような試薬が挙げられる。
は、フラウによって米国特許第4,576,959号に記載され
たように、６−CN誘導体を加水分解することによって製
造することができる。６−カルボン酸誘導体は、６−リ
チウム置換誘導体2に二酸化炭素を接触させることによ
って製造することができる。６−カルボン酸は、本発明
の幾つかの化合物の中間体として用いることができる。
例えば、６−カルボン酸または６−チオカルボン酸と、
試薬R3XH［ここで、R3は水素原子以外であり、Ｘは酸素
原子または窒素原子である］およびカップリング試薬
（例えば、ペプチド類の合成に一般に用いられる任意の
タイプのカップリング試薬）とを反応させ、所望のエス
テル、アミド、チオアミドまたはチオエステルを単離す
ることができる。このようなカップリング試薬として
は、例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはN,N′
−ジエチルカルボジイミドのようなカルボジイミド類；
カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類、な
らびにＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−
ジヒドロキノリン（EEDQ）のような試薬が挙げられる。
R3が水素原子である式（Ｉ）で示される化合物は、本
発明のカルボキサルデヒド類を形成し、水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような水素化物還元剤で４−アミノ
−６−シアノテトラヒドロベンゾ［c,d］インドールを
還元し、標準方法に従って所望の化合物を単離すること
によって製造することができる。
発明のカルボキサルデヒド類を形成し、水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような水素化物還元剤で４−アミノ
−６−シアノテトラヒドロベンゾ［c,d］インドールを
還元し、標準方法に従って所望の化合物を単離すること
によって製造することができる。
本発明の医薬的に許容される塩は、代表的には、等モ
ル量または過剰量の酸と本発明のアミンとを反応させる
ことによって形成される。反応物を、一般に、ジエチル
エーテルまたはベンゼンのような相互溶媒中で混合し、
通常、約１時間〜約10日以内で溶液から塩が沈澱し、こ
れを濾過によって単離することができる。
ル量または過剰量の酸と本発明のアミンとを反応させる
ことによって形成される。反応物を、一般に、ジエチル
エーテルまたはベンゼンのような相互溶媒中で混合し、
通常、約１時間〜約10日以内で溶液から塩が沈澱し、こ
れを濾過によって単離することができる。
本発明の化合物を製造するために用いられる４−アミ
ノ−６−ブロモ（およびシアノおよびカルボン酸）テト
ラヒドロベンゾ［c,d］インドール出発物質は、従来技
術の方法によって容易に製造される既知の化合物であ
る。フラウの米国特許第4,576,959号に開示されている
反応式（２）で示される下記方法を用いることができ
る。
ノ−６−ブロモ（およびシアノおよびカルボン酸）テト
ラヒドロベンゾ［c,d］インドール出発物質は、従来技
術の方法によって容易に製造される既知の化合物であ
る。フラウの米国特許第4,576,959号に開示されている
反応式（２）で示される下記方法を用いることができ
る。
上記反応式において、１−ベンゾイル−５−オキソ−
1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インドール
（XX）［コルンフェルド等（Kornfeld etal.，Journal
of the American Chemical Society，78,3887（195
6）、化合物４）から］を、酸中で、５−オキソ−1,2,2
a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インドール（XX
I）（ＲがＨである場合、コルンフェルド等の化合物1
0）に加水分解する。５−ケトンを、相互不活性溶媒
中、水素化ホウ素アルカリ金属または水素化アルミニウ
ムによって、５−ヒドロキシル［（±）−５−ヒドロキ
シ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インド
ール（XXII）］に還元する。酢酸中での臭素化によっ
て、（±）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ誘導体（XXII
I）を得る。次いで、この化合物を、クロロギ酸エチル
２モルと反応させて、（±）−１−エトキシカルボニル
−５−エトキシカルボニルオキシ−６−ブロモ−1,2,2
a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インドール（XXI
V）が得られる。この２点のアシル化は、ジメチルアミ
ノピリジン（DMAP）のような有機塩基触媒を含有するピ
リジン溶液（他の不活性溶媒を用いてもよい）中で行う
のが好都合である。５−エトキシカルボニルオキシ化合
物を加熱して、脱水し、１−エトキシカルボニル−６−
ブロモ−1,2,2a,3−テトラヒドロベンゾ［c,d］インド
ール（XXV）が得られる。ｍ−クロロ過安息香酸または
他の過酸を用いる２重結合のエポキシ化によって、好都
合に対応する4,5−エポキシ誘導体が得られる。Znl2と
一緒に加熱することによるエポキシドの転位によって、
４−オキソ誘導体（XXVII）が得られる。ｎ−プロピル
アミンおよびNaCNBH3による還元的アミノ化によって、
（±）−１−エトキシカルボニル−４−ｎ−プロピルア
ミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ
［c,d］インドール（XVIII）が得られる。次いで、この
第２アミンを無水プロピオン酸でアルキル化し、トリフ
ルオロ酢酸（TFA）中、BH3またはNACNBH3でＮ−プロピ
オニル基を還元して、４−ジ−ｎ−プロピル化合物、
（±）−１−エトキシカルボニル−４−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンゾ［c,d］インドール（XXX）を得ることができる。他
方、有機塩基の存在下、第２アミン（XXVIII）をヨウ化
ｎ−プロピルでアルキル化して、直接、化合物（XXX）
を得ることができる。最後に、１−エトキシカルボニル
アミドの加水分解によって化合物（XXXI）が得られ、こ
れを、硫化ジメチルおよびトリエチルアミンの存在下、
MnO2またはＮ−クロロスクシンイミドで酸化して、2,2a
−ジデヒドロ誘導体（XXXII）が得られる。この反応の
最終的な生成物（XXXII）は、所望の中間体（±）−４
−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドールである。
1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インドール
（XX）［コルンフェルド等（Kornfeld etal.，Journal
of the American Chemical Society，78,3887（195
6）、化合物４）から］を、酸中で、５−オキソ−1,2,2
a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インドール（XX
I）（ＲがＨである場合、コルンフェルド等の化合物1
0）に加水分解する。５−ケトンを、相互不活性溶媒
中、水素化ホウ素アルカリ金属または水素化アルミニウ
ムによって、５−ヒドロキシル［（±）−５−ヒドロキ
シ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インド
ール（XXII）］に還元する。酢酸中での臭素化によっ
て、（±）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ誘導体（XXII
I）を得る。次いで、この化合物を、クロロギ酸エチル
２モルと反応させて、（±）−１−エトキシカルボニル
−５−エトキシカルボニルオキシ−６−ブロモ−1,2,2
a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インドール（XXI
V）が得られる。この２点のアシル化は、ジメチルアミ
ノピリジン（DMAP）のような有機塩基触媒を含有するピ
リジン溶液（他の不活性溶媒を用いてもよい）中で行う
のが好都合である。５−エトキシカルボニルオキシ化合
物を加熱して、脱水し、１−エトキシカルボニル−６−
ブロモ−1,2,2a,3−テトラヒドロベンゾ［c,d］インド
ール（XXV）が得られる。ｍ−クロロ過安息香酸または
他の過酸を用いる２重結合のエポキシ化によって、好都
合に対応する4,5−エポキシ誘導体が得られる。Znl2と
一緒に加熱することによるエポキシドの転位によって、
４−オキソ誘導体（XXVII）が得られる。ｎ−プロピル
アミンおよびNaCNBH3による還元的アミノ化によって、
（±）−１−エトキシカルボニル−４−ｎ−プロピルア
ミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ
［c,d］インドール（XVIII）が得られる。次いで、この
第２アミンを無水プロピオン酸でアルキル化し、トリフ
ルオロ酢酸（TFA）中、BH3またはNACNBH3でＮ−プロピ
オニル基を還元して、４−ジ−ｎ−プロピル化合物、
（±）−１−エトキシカルボニル−４−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ−６−ブロモ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベ
ンゾ［c,d］インドール（XXX）を得ることができる。他
方、有機塩基の存在下、第２アミン（XXVIII）をヨウ化
ｎ−プロピルでアルキル化して、直接、化合物（XXX）
を得ることができる。最後に、１−エトキシカルボニル
アミドの加水分解によって化合物（XXXI）が得られ、こ
れを、硫化ジメチルおよびトリエチルアミンの存在下、
MnO2またはＮ−クロロスクシンイミドで酸化して、2,2a
−ジデヒドロ誘導体（XXXII）が得られる。この反応の
最終的な生成物（XXXII）は、所望の中間体（±）−４
−ジ−ｎ−プロピルアミノ−６−ブロモ−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドールである。
このようにして形成された６−ブロモ誘導体と、シア
ン化第一銅またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の
シアン化物およびヨウ化第一銅との、１−メチル−２−
プロリドン溶液中における反応によって、６−シアノ誘
導体が得られ、これを、低級アルカノール中、塩基（KO
H、NaOH）を用いて加水分解すると、（±）−４−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−６−カルボキサミド−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドールが得られる。イ
ンドリン（XXXI）およびインドリン（XXXII）の６−ブ
ロモをCNで置換することもできる。
ン化第一銅またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の
シアン化物およびヨウ化第一銅との、１−メチル−２−
プロリドン溶液中における反応によって、６−シアノ誘
導体が得られ、これを、低級アルカノール中、塩基（KO
H、NaOH）を用いて加水分解すると、（±）−４−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−６−カルボキサミド−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドールが得られる。イ
ンドリン（XXXI）およびインドリン（XXXII）の６−ブ
ロモをCNで置換することもできる。
上記反応式は、４−ジ−ｎ−プロピル誘導体の製造に
ついて説明されたものであった。化合物（XXVIII）の製
造において、ｎ−プロピルアミンをメチルもしくはエチ
ルアミンのような他のC1〜C4アルキルアミンまたはアリ
ルアミンで置き換えることによって４−メチル、エチル
またはアリルアミノ基が得られることは、当業者には明
らかなことであろう。同様に、このようにして形成され
た第２アミンを、ギ酸、酢酸、アクリル酸またはプロピ
オン酸によってアシル化し［アミン基がｎ−プロピルで
ある化合物（XXVIII）（しかし、アミン基がメチル、エ
チル、アリル等であってもよい）］、Ｎ−アシル基をア
ルキルまたはアリル基に還元して、式（XXXa）： ［式中、X1はNO2、ＩまたはBrであり、R5およびR6は、
独立して、C1〜C4アルキルまたはアリルである］ で示される化合物を形成する。上記方法によって、非対
照的に置換されたＣ−４の第３アミンの簡単な合成経路
が得られることがわかるであろう。
ついて説明されたものであった。化合物（XXVIII）の製
造において、ｎ−プロピルアミンをメチルもしくはエチ
ルアミンのような他のC1〜C4アルキルアミンまたはアリ
ルアミンで置き換えることによって４−メチル、エチル
またはアリルアミノ基が得られることは、当業者には明
らかなことであろう。同様に、このようにして形成され
た第２アミンを、ギ酸、酢酸、アクリル酸またはプロピ
オン酸によってアシル化し［アミン基がｎ−プロピルで
ある化合物（XXVIII）（しかし、アミン基がメチル、エ
チル、アリル等であってもよい）］、Ｎ−アシル基をア
ルキルまたはアリル基に還元して、式（XXXa）： ［式中、X1はNO2、ＩまたはBrであり、R5およびR6は、
独立して、C1〜C4アルキルまたはアリルである］ で示される化合物を形成する。上記方法によって、非対
照的に置換されたＣ−４の第３アミンの簡単な合成経路
が得られることがわかるであろう。
他方、第２アミン［アミン基がｎ−プロピルである化
合物（XXVIII）（しかし、アミン基がC1〜C4アルキルま
たはアリルであってもよい）］をCH3I、C2H5I、ヨウ化
ｎ−プロピル等または臭化アリルによって直接アルキル
化して、同一の第３アミン（XXXa）を得ることができ
る。
合物（XXVIII）（しかし、アミン基がC1〜C4アルキルま
たはアリルであってもよい）］をCH3I、C2H5I、ヨウ化
ｎ−プロピル等または臭化アリルによって直接アルキル
化して、同一の第３アミン（XXXa）を得ることができ
る。
別の製造方法により、６−ヨード誘導体を製造するこ
とができる。これは、酢酸水溶液のような溶媒中、硫酸
またはトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、ヨウ素お
よびオルト過ヨウ素酸を用いて行うことができる。化合
物（XXVIII）の非ハロゲン化４−アミノ−ヘキサヒドロ
ベンゾ［c,d］インドール類似体をヨウ素化するのが好
ましい。所望により、このような反応を行うための一般
的な方法を用いて、ヨード誘導体の４−アミノ基をアル
キル化またはアシル化することができる。例えば、モリ
ソンおよびボイド（Morrison and Boyd,Chapter 22,Org
anic Chemistry,Third Edition,Allyn and Bacon,Bosto
n,1973）によって検討されているように、適当なハロゲ
ン化アルキルによるアルキル化によって４−アミノ置換
基にアルキル基を付加することができる。アシル化に次
いで、アミンへの還元によって製造することもできる。
これは、非対照的に置換された４−アミノ置換基を製造
する方法である。ヨウ素化は、４−アミノ基のアルキル
化またはアシル化の前に行うことができる。
とができる。これは、酢酸水溶液のような溶媒中、硫酸
またはトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、ヨウ素お
よびオルト過ヨウ素酸を用いて行うことができる。化合
物（XXVIII）の非ハロゲン化４−アミノ−ヘキサヒドロ
ベンゾ［c,d］インドール類似体をヨウ素化するのが好
ましい。所望により、このような反応を行うための一般
的な方法を用いて、ヨード誘導体の４−アミノ基をアル
キル化またはアシル化することができる。例えば、モリ
ソンおよびボイド（Morrison and Boyd,Chapter 22,Org
anic Chemistry,Third Edition,Allyn and Bacon,Bosto
n,1973）によって検討されているように、適当なハロゲ
ン化アルキルによるアルキル化によって４−アミノ置換
基にアルキル基を付加することができる。アシル化に次
いで、アミンへの還元によって製造することもできる。
これは、非対照的に置換された４−アミノ置換基を製造
する方法である。ヨウ素化は、４−アミノ基のアルキル
化またはアシル化の前に行うことができる。
反応式（２）では、誘導体（XXIV）および次の誘導体
について、エトキシカルボニル保護基が記載されている
が、１−アミノ基に関して、ベンゾイル、トリフルオロ
アセチル、トリクロロエトキシカルボニルなどのような
他の保護基を用いることができると思われる。
について、エトキシカルボニル保護基が記載されている
が、１−アミノ基に関して、ベンゾイル、トリフルオロ
アセチル、トリクロロエトキシカルボニルなどのような
他の保護基を用いることができると思われる。
式（XXXIII）： で示されるヨード誘導体のパラジウム接触によるカルボ
ニル化を用いて、６−エステルまたは６−アミド誘導体
を製造することができる。これらの反応は、一酸化炭素
およびアルコールまたはアミンと一緒にパラジウム触媒
を用いて、ハロゲン化アリールから各エステルまたはア
ミドを形成することを含んでいる。これらの反応は、以
下の文献：シェーンベルグおよびヘック［Schoenberg a
nd Heck,Journal of Organic Chemistry，39,p3325（19
74）］およびシェーンベルグ、バートレッティおよびヘ
ック［Schoenberg,Bartoletti,and Heck,Journal of Or
ganic Chemistry，39,p3318（1974）］において開示さ
れている。１−窒素をベンゾイル基のような保護基R7で
保護するのが好ましい。これら置換基が反応活性であれ
ばある程、１−アミノ保護基を一層容易に除去すること
ができる。例えば、６−アルコキシカルボニル誘導体を
製造する場合、ベンゾイルの代わりにCl2CCH2OCO−部分
のような１−アミノ保護基を用いるのが好ましい。目的
の最終生成物によって、R1および／またはR2が水素原子
である場合、４−アミノ基をベンゾイルのような容易に
除去することができる保護基で保護することができる。
グリーン（T.W.Greene in Chapter 7 of Protective Gr
oups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,New
York,1981）およびバートン（J.W.Barton in Chapter 2
of Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.M
cOmie,ed.,Plenum Press,New York,1973）によって記載
された方法を用いて、ホルミル、アセチル、トリフルオ
ロアセチルなどのようなアシル基を含むアミノ保護基を
導入することができる。R1またはR2がアルキルまたはア
リルである場合、カルボニル化を行う前に４−アミノ基
をアルキル化するのが好ましい。例えば、R1が水素原子
であり、R2がイソプロピルであり、R7がベンゾイルであ
る場合、約70℃で、触媒としてビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム塩化物を用いて、化合物（XXXIII）
を一酸化炭素またはメタノールと反応させ、６−メトキ
シカルボニル誘導体を得ることができる。
ニル化を用いて、６−エステルまたは６−アミド誘導体
を製造することができる。これらの反応は、一酸化炭素
およびアルコールまたはアミンと一緒にパラジウム触媒
を用いて、ハロゲン化アリールから各エステルまたはア
ミドを形成することを含んでいる。これらの反応は、以
下の文献：シェーンベルグおよびヘック［Schoenberg a
nd Heck,Journal of Organic Chemistry，39,p3325（19
74）］およびシェーンベルグ、バートレッティおよびヘ
ック［Schoenberg,Bartoletti,and Heck,Journal of Or
ganic Chemistry，39,p3318（1974）］において開示さ
れている。１−窒素をベンゾイル基のような保護基R7で
保護するのが好ましい。これら置換基が反応活性であれ
ばある程、１−アミノ保護基を一層容易に除去すること
ができる。例えば、６−アルコキシカルボニル誘導体を
製造する場合、ベンゾイルの代わりにCl2CCH2OCO−部分
のような１−アミノ保護基を用いるのが好ましい。目的
の最終生成物によって、R1および／またはR2が水素原子
である場合、４−アミノ基をベンゾイルのような容易に
除去することができる保護基で保護することができる。
グリーン（T.W.Greene in Chapter 7 of Protective Gr
oups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,New
York,1981）およびバートン（J.W.Barton in Chapter 2
of Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.M
cOmie,ed.,Plenum Press,New York,1973）によって記載
された方法を用いて、ホルミル、アセチル、トリフルオ
ロアセチルなどのようなアシル基を含むアミノ保護基を
導入することができる。R1またはR2がアルキルまたはア
リルである場合、カルボニル化を行う前に４−アミノ基
をアルキル化するのが好ましい。例えば、R1が水素原子
であり、R2がイソプロピルであり、R7がベンゾイルであ
る場合、約70℃で、触媒としてビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム塩化物を用いて、化合物（XXXIII）
を一酸化炭素またはメタノールと反応させ、６−メトキ
シカルボニル誘導体を得ることができる。
他方、例えば、米国特許第4,110,339号（1978年）に
おけるバッチ等（Bach et al.）による記載に従って、
１−ベンゾイル−４−アミノ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒ
ドロベンゾ［c,d］インドールを製造することができ
る。上記に従って６−ヨード誘導体を製造することがで
きる。次いで、所望の最終生成物に応じて４−アミノ基
をアルキル化または保護することができる。ヨード誘導
体を上記のカルボニル化反応させることができる。１−
アミノ基に関する保護剤としてベンゾイル基を用いる場
合、ブチルリチウムを用いて、６−置換された第１級カ
ルボキサミドの１−アミノ基においてベンゾイルを水素
原子と置き換えるのが好都合である。
おけるバッチ等（Bach et al.）による記載に従って、
１−ベンゾイル−４−アミノ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒ
ドロベンゾ［c,d］インドールを製造することができ
る。上記に従って６−ヨード誘導体を製造することがで
きる。次いで、所望の最終生成物に応じて４−アミノ基
をアルキル化または保護することができる。ヨード誘導
体を上記のカルボニル化反応させることができる。１−
アミノ基に関する保護剤としてベンゾイル基を用いる場
合、ブチルリチウムを用いて、６−置換された第１級カ
ルボキサミドの１−アミノ基においてベンゾイルを水素
原子と置き換えるのが好都合である。
別の方法において、リアナ等［Leanna et al.in Tetr
ahedron Letters,30,No.30,p3935（1989）］によって開
示された下記式（XXXIV）： で示される4,5−エポキシドを、例えば、１−フェニル
エチルアミンと反応させて、アミノアルコールを形成
し、次いで、ジクロロメタン中でトリエチルアミンおよ
び塩化メタンスルホニルと接触させることによって、対
応するアジリジンに転換することができる。このアジリ
ジンにパラジウムのような触媒を用いて水素化分解し
て、１−ベンゾイル−４−アミノ−ヘキサヒドロベンゾ
［c,d］インドールを得ることができる。これを用い
て、上述の方法のように、ブロモまたはヨード誘導体を
製造することができる。
ahedron Letters,30,No.30,p3935（1989）］によって開
示された下記式（XXXIV）： で示される4,5−エポキシドを、例えば、１−フェニル
エチルアミンと反応させて、アミノアルコールを形成
し、次いで、ジクロロメタン中でトリエチルアミンおよ
び塩化メタンスルホニルと接触させることによって、対
応するアジリジンに転換することができる。このアジリ
ジンにパラジウムのような触媒を用いて水素化分解し
て、１−ベンゾイル−４−アミノ−ヘキサヒドロベンゾ
［c,d］インドールを得ることができる。これを用い
て、上述の方法のように、ブロモまたはヨード誘導体を
製造することができる。
アジリジンの形成によって、式（Ｉ）で示される化合
物の実質的に純粋な鏡像異性体を得るための好都合な経
路が得られる。少なくとも１つのキラル中心を含有する
アミンの実質的に純粋な鏡像異性体、例えば、（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミンと、エポキシド（XXXIV）と
を反応させて、アミノアルコールを形成することができ
る。クロマトグラフィーまたは結晶化のような既知の方
法によって、アミノアルコールのジアステレオマーを分
離して、実質的に純粋な鏡像異性体を得ることができ
る。アミノアルコールを用いて、上記の方法でアジリジ
ンを形成することができる。
物の実質的に純粋な鏡像異性体を得るための好都合な経
路が得られる。少なくとも１つのキラル中心を含有する
アミンの実質的に純粋な鏡像異性体、例えば、（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミンと、エポキシド（XXXIV）と
を反応させて、アミノアルコールを形成することができ
る。クロマトグラフィーまたは結晶化のような既知の方
法によって、アミノアルコールのジアステレオマーを分
離して、実質的に純粋な鏡像異性体を得ることができ
る。アミノアルコールを用いて、上記の方法でアジリジ
ンを形成することができる。
メタノール、無水ベンゼンセレネン酸などの中におい
て、ジメチルスルフィド、Pd/Cの存在下、例えば二酸化
マンガン、Ｎ−クロロスクシンイミドによる酸化（脱水
素）によって、上記ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インド
ールを、対応する1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］
インドールに転換することができる。第１（プライマリ
ー）４−アミノ置換インドールを製造する場合、酸化の
前に４−アミノ基を、例えばアシル基でブロックするの
が望ましい。
て、ジメチルスルフィド、Pd/Cの存在下、例えば二酸化
マンガン、Ｎ−クロロスクシンイミドによる酸化（脱水
素）によって、上記ヘキサヒドロベンゾ［c,d］インド
ールを、対応する1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］
インドールに転換することができる。第１（プライマリ
ー）４−アミノ置換インドールを製造する場合、酸化の
前に４−アミノ基を、例えばアシル基でブロックするの
が望ましい。
以下に実施例を挙げて、本発明の化合物およびその合
成方法をさらに詳細に説明するが、本実施例は、如何な
る場合も本発明の範囲を限定するものではなく、それを
意図するものではない。
成方法をさらに詳細に説明するが、本実施例は、如何な
る場合も本発明の範囲を限定するものではなく、それを
意図するものではない。
実施例１ （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル A.（±）−１−メトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］
インドール−６−カルボン酸，メチルエステルの製造 約０℃で、ジエチルエーテル5mlに４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾ［c,d］インドール0.335g（１ミリモル）を溶解
した溶液を、ジメチルエーテル25ml中に水素化カリウム
（鉱油中25重量％分散体）0.19g（1.2ミリモル）を懸濁
させた懸濁液に添加した。反応混合液を０℃で１時間攪
拌し、外部ドライアイス／アセトン浴を用いて約−78℃
に冷却した。カニューレを介して、この反応混合液に、
約−78℃に冷却した1.7Mのｔ−ブチルリチウムの溶液
（1.5ml、2.55ミリモル）を添加した。得られた混合液
を約−40℃に温め、この温度で２時間攪拌した。濁った
混合液を−78℃に冷却し、ジエチルエーテル1mlにシア
ノギ酸メチル0.34g（４ミリモル）を溶解した溶液を素
早く添加した。混合液を約０℃に温め、氷水で冷却し
た。混合液をジエチルエーテルで抽出した。このエーテ
ル抽出物を1Mリン酸で抽出した。水溶液を過剰量の重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出
した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル5gによるクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル：トルエン（1:9、
容量：容量［v:v］）で溶離し、次いで酢酸エチル：ト
ルエン（1:1、v:v）で溶離した。主成分を含む画分を合
わせて、溶媒を蒸発させ、（±）−１−メトキシカルボ
ニル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル261mgを得た。
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル A.（±）−１−メトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］
インドール−６−カルボン酸，メチルエステルの製造 約０℃で、ジエチルエーテル5mlに４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾ［c,d］インドール0.335g（１ミリモル）を溶解
した溶液を、ジメチルエーテル25ml中に水素化カリウム
（鉱油中25重量％分散体）0.19g（1.2ミリモル）を懸濁
させた懸濁液に添加した。反応混合液を０℃で１時間攪
拌し、外部ドライアイス／アセトン浴を用いて約−78℃
に冷却した。カニューレを介して、この反応混合液に、
約−78℃に冷却した1.7Mのｔ−ブチルリチウムの溶液
（1.5ml、2.55ミリモル）を添加した。得られた混合液
を約−40℃に温め、この温度で２時間攪拌した。濁った
混合液を−78℃に冷却し、ジエチルエーテル1mlにシア
ノギ酸メチル0.34g（４ミリモル）を溶解した溶液を素
早く添加した。混合液を約０℃に温め、氷水で冷却し
た。混合液をジエチルエーテルで抽出した。このエーテ
ル抽出物を1Mリン酸で抽出した。水溶液を過剰量の重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出
した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル5gによるクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル：トルエン（1:9、
容量：容量［v:v］）で溶離し、次いで酢酸エチル：ト
ルエン（1:1、v:v）で溶離した。主成分を含む画分を合
わせて、溶媒を蒸発させ、（±）−１−メトキシカルボ
ニル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル261mgを得た。
B.メタノール10mlに（±）−１−メトキシカルボニル−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，メチ
ルエステル261mg（0.64ミリモル）を溶解した溶液を、
水10mlおよびメタノール20mlに炭酸カリウム2.0gを溶解
した溶液に添加した。得られた混合液を室温で約１時間
攪拌し、薄層クロマトグラフィーにかけて、微量の出発
物質だけが残っていることがわかった。反応混合液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、塩化メチレンで数回
抽出した。有機抽出物を合わせて塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減
圧下で濃縮乾固し、結晶状の残留物を得、これをトルエ
ン／ヘキサンから再結晶し、（±）−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］
インドール−６−カルボン酸，メチルエステル154mgを
得た。
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，メチ
ルエステル261mg（0.64ミリモル）を溶解した溶液を、
水10mlおよびメタノール20mlに炭酸カリウム2.0gを溶解
した溶液に添加した。得られた混合液を室温で約１時間
攪拌し、薄層クロマトグラフィーにかけて、微量の出発
物質だけが残っていることがわかった。反応混合液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、塩化メチレンで数回
抽出した。有機抽出物を合わせて塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減
圧下で濃縮乾固し、結晶状の残留物を得、これをトルエ
ン／ヘキサンから再結晶し、（±）−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］
インドール−６−カルボン酸，メチルエステル154mgを
得た。
融点:132〜132.5℃。
元素分析（C19H26N2O2）： 理論値:C72.58;H8.34;N8.91 測定値:C72.83;H8.39;N8.88。
NMR（300MHz、CDCl3）：δ0.91（三重線、6H）;1.49
（六重線、4H）;2.58（六重線、4H）;2.78（三重線、1
H）;3.00（四重線、1H）;3.03（三重線、1H）;3.23（多
重線、1H）;3.81（四重線、1H）;3.91（単一線、3H）;
6.88（単一線、1H）;7.14（二重線、1H）;7.84（二重
線、1H）;8.02（単一線、1H）。
（六重線、4H）;2.58（六重線、4H）;2.78（三重線、1
H）;3.00（四重線、1H）;3.03（三重線、1H）;3.23（多
重線、1H）;3.81（四重線、1H）;3.91（単一線、3H）;
6.88（単一線、1H）;7.14（二重線、1H）;7.84（二重
線、1H）;8.02（単一線、1H）。
実施例２ （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステル A.（±）−１−エトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］
インドール−６−カルボン酸，エチルエステルの製造 ジエチルエーテル5mlに４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,
d］インドール0.335g（１ミリモル）を溶解した溶液
を、ジエチルエーテル25ml中に水素化カリウム（鉱油中
25重量％分散体）0.19g（1.2ミリモル）を懸濁させた懸
濁液に添加した。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、外
部トライアイス／アセトン浴で約−78℃に冷却した。カ
ニューレを介して、この反応混合液に−78℃に冷却した
1.7Mのｔ−ブチルリチウムの溶液（1.5ml、2.55ミリモ
ル）を添加した。得られた混合液を約−40℃に温め、２
時間維持した。得られた濁った混合液を約−78℃に冷却
した。この混合液に、ジエチルエーテル1mlにシアノギ
酸エチル0.4g（４ミリモル）を溶解した溶液を添加し
た。反応混合液を０℃に温め、氷水で冷却した。混合液
をジエチルエーテルで洗浄し、このエーテル抽出物を1M
リン酸で抽出した。水溶液を合わせて、重炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、残留物0.44gを得た。残留物を、溶離液として酢酸
エチル：トルエン（1:9、v:v）を用いてシリカゲル5gに
よるクロマトグラフィーにかけた。主成分を含有する画
分を合わせて、溶媒を蒸発させ、目的の化合物（±）−
１−エトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール
−６−カルボン酸，エチルエステル164mgを得た。
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステル A.（±）−１−エトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］
インドール−６−カルボン酸，エチルエステルの製造 ジエチルエーテル5mlに４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,
d］インドール0.335g（１ミリモル）を溶解した溶液
を、ジエチルエーテル25ml中に水素化カリウム（鉱油中
25重量％分散体）0.19g（1.2ミリモル）を懸濁させた懸
濁液に添加した。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、外
部トライアイス／アセトン浴で約−78℃に冷却した。カ
ニューレを介して、この反応混合液に−78℃に冷却した
1.7Mのｔ−ブチルリチウムの溶液（1.5ml、2.55ミリモ
ル）を添加した。得られた混合液を約−40℃に温め、２
時間維持した。得られた濁った混合液を約−78℃に冷却
した。この混合液に、ジエチルエーテル1mlにシアノギ
酸エチル0.4g（４ミリモル）を溶解した溶液を添加し
た。反応混合液を０℃に温め、氷水で冷却した。混合液
をジエチルエーテルで洗浄し、このエーテル抽出物を1M
リン酸で抽出した。水溶液を合わせて、重炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、残留物0.44gを得た。残留物を、溶離液として酢酸
エチル：トルエン（1:9、v:v）を用いてシリカゲル5gに
よるクロマトグラフィーにかけた。主成分を含有する画
分を合わせて、溶媒を蒸発させ、目的の化合物（±）−
１−エトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール
−６−カルボン酸，エチルエステル164mgを得た。
B.メタノール10mlに（±）−１−エトキシカルボニル−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，エチ
ルエステル164mg（0.41ミリモル）を溶解した溶液を、
水10mlおよびメタノール20mlに炭酸カリウム2.0gを溶解
した溶液にゆっくりと添加した。反応混合液を室温で約
１時間攪拌し、塩化ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メ
チレンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残留物149mgを得
た。残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶し、（±）
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，エ
チルエステル165mgを得た。
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，エチ
ルエステル164mg（0.41ミリモル）を溶解した溶液を、
水10mlおよびメタノール20mlに炭酸カリウム2.0gを溶解
した溶液にゆっくりと添加した。反応混合液を室温で約
１時間攪拌し、塩化ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メ
チレンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残留物149mgを得
た。残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶し、（±）
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸，エ
チルエステル165mgを得た。
融点:116.5〜117℃。
元素分析（C20H28N2O2）： 理論値:C73.14;H8.59;N8.53 測定値:C72.86;H8.77;N8.54。
NMR（300MHz、CDCl3）：δ0.91（三重線、6H）;1.42
（三重線、3H）;1.49（六重線、4H）;2.58（三重線、4
H）;2.78（三重線、1H）;3.00（四重線、1H）;3.03（三
重線、1H）;3.23（多重線、1H）;3.83（四重線、1H）;
4.36（多重線、2H）;6.88（単一線、1H）;7.14（二重
線、1H）;7.84（二重線、1H）;8.04（単一線、1H）。
（三重線、3H）;1.49（六重線、4H）;2.58（三重線、4
H）;2.78（三重線、1H）;3.00（四重線、1H）;3.03（三
重線、1H）;3.23（多重線、1H）;3.83（四重線、1H）;
4.36（多重線、2H）;6.88（単一線、1H）;7.14（二重
線、1H）;7.84（二重線、1H）;8.04（単一線、1H）。
実施例３ （±）−４−（ジメチルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルブアルデヒド 窒素雰囲気下、室温でベンゼン10mgに（±）−４−
（ジメチルアミノ）−６−シアノ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール0.9g（3.96ミリモル）を
攪拌した懸濁液に、トルエンに1M水素化ジイソブチルア
ルミニウム8.1ml（8.1ミリモル）を滴下した。反応混合
液を約50℃で６時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、
トルエン4.5mlにメタノール1.0mlを溶解した溶液を添加
し、形成された沈澱物を溶解した。次に、メタノール4.
5mlに水1.0mlを添加し、得られた混合液を氷冷した0.5M
塩酸に添加し、振盪した。水性相と、分離した有機相の
0.5M塩酸抽出物とを合わせて、2M水酸化ナトリウムで塩
基性にした。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物を得た。油状物を、溶
離液として酢酸エチル：メタノール（19:1、v:v）を用
いてクロマトグラフィーにかけた。主成分を含有する画
分を合わせて、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／トルエン
から再結晶した後、標記化合物0.5gを得た。
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルブアルデヒド 窒素雰囲気下、室温でベンゼン10mgに（±）−４−
（ジメチルアミノ）−６−シアノ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール0.9g（3.96ミリモル）を
攪拌した懸濁液に、トルエンに1M水素化ジイソブチルア
ルミニウム8.1ml（8.1ミリモル）を滴下した。反応混合
液を約50℃で６時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、
トルエン4.5mlにメタノール1.0mlを溶解した溶液を添加
し、形成された沈澱物を溶解した。次に、メタノール4.
5mlに水1.0mlを添加し、得られた混合液を氷冷した0.5M
塩酸に添加し、振盪した。水性相と、分離した有機相の
0.5M塩酸抽出物とを合わせて、2M水酸化ナトリウムで塩
基性にした。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物を得た。油状物を、溶
離液として酢酸エチル：メタノール（19:1、v:v）を用
いてクロマトグラフィーにかけた。主成分を含有する画
分を合わせて、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／トルエン
から再結晶した後、標記化合物0.5gを得た。
融点:163℃ 元素分析（C14H16N2O）： 理論値:C73.66;H7.06;N12.27 測定値:C73.50;H7.02;N12.17。
NMR（300MHz、CDCl3）：δ2.48（単一線、6H）;2.86
（四重線、1H）;3.08（多重線、2H）;3.19（多重線、1
H）;3.86（幅広二重線、1H）;6.95（単一線、1H）;7.25
（二重線、1H）;7.66（二重線、1H）;8.31（単一線、1
H）;10.28（単一線、1H）。
（四重線、1H）;3.08（多重線、2H）;3.19（多重線、1
H）;3.86（幅広二重線、1H）;6.95（単一線、1H）;7.25
（二重線、1H）;7.66（二重線、1H）;8.31（単一線、1
H）;10.28（単一線、1H）。
実施例４ （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルブア
ルデヒド 窒素雰囲気下、容量100mlの３つ口丸底フラスコに、
ヘプタンで洗浄した鉱油中25％水素化カリウム0.176g
（1.1ミリモル）を入れた。このフラスコにジエチルエ
ーテル40mlを加え、混合液を約０℃に冷却した。この混
合液に、ジエチルエーテル10mlに（±）−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール0.335g（1.0ミリモル）を
溶解した溶液を約５分間かけて添加した。混合液を約０
℃で１時間、および室温で３時間攪拌した。混合液を外
部ドライアイス／アセトン浴で約−78℃に冷却し、1.7M
のｔ−ブチルリチウム1.47mlを約10分間かけて滴下し
た。混合液を約２時間かけて約−50℃に温めた。混合液
を約−78℃に再度冷却し、ジエチルエーテル10ml中の乾
燥DMF0.193mlを添加した。混合液を−78℃で30分間攪拌
し、室温に温め、一晩攪拌した。混合液に水50mlおよび
ジエチルエーテル25mlを添加した。混合液を水50mlで２
回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して、茶色の油状物0.17gを得た。油状
物を、溶離液として酢酸エチル：トルエン：トリエチル
アミン（42:42:16、v:v:v）を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。主成分を含有する画分を合わ
せ、溶媒を蒸発させて、黄色油状体の（±）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベン
ゾ［c,d］インドール−６−カルブアルデヒド0.19gを得
た。
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルブア
ルデヒド 窒素雰囲気下、容量100mlの３つ口丸底フラスコに、
ヘプタンで洗浄した鉱油中25％水素化カリウム0.176g
（1.1ミリモル）を入れた。このフラスコにジエチルエ
ーテル40mlを加え、混合液を約０℃に冷却した。この混
合液に、ジエチルエーテル10mlに（±）−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール0.335g（1.0ミリモル）を
溶解した溶液を約５分間かけて添加した。混合液を約０
℃で１時間、および室温で３時間攪拌した。混合液を外
部ドライアイス／アセトン浴で約−78℃に冷却し、1.7M
のｔ−ブチルリチウム1.47mlを約10分間かけて滴下し
た。混合液を約２時間かけて約−50℃に温めた。混合液
を約−78℃に再度冷却し、ジエチルエーテル10ml中の乾
燥DMF0.193mlを添加した。混合液を−78℃で30分間攪拌
し、室温に温め、一晩攪拌した。混合液に水50mlおよび
ジエチルエーテル25mlを添加した。混合液を水50mlで２
回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して、茶色の油状物0.17gを得た。油状
物を、溶離液として酢酸エチル：トルエン：トリエチル
アミン（42:42:16、v:v:v）を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。主成分を含有する画分を合わ
せ、溶媒を蒸発させて、黄色油状体の（±）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベン
ゾ［c,d］インドール−６−カルブアルデヒド0.19gを得
た。
NMR（300MHz、CDCl3）：δ0.95（三重線、6H）;1.50
（多重線、4H）;2.60（三重線、4H）;3.10（多重線、4
H）;3.80（二重線、1H）;7.00（多重線、3H）;8.3（単
一線、1H）;10.3（単一線、1H）。
（多重線、4H）;2.60（三重線、4H）;3.10（多重線、4
H）;3.80（二重線、1H）;7.00（多重線、3H）;8.3（単
一線、1H）;10.3（単一線、1H）。
実施例５ （±）−（Ｎ−メチル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール
−６−カルボキサミド 約０℃で、ジエチルエーテル5mlに４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾ［c,d］インドール0.335g（１ミリモル）を溶解
した溶液を、ジエチルエーテル25ml中に水素化カリウム
（鉱油中24重量％分散体）0.20g（1.25ミリモル）を懸
濁させた懸濁液に添加した。反応混合液を０℃で１時間
攪拌し、ドライアイス／アセトン浴で約−78℃に冷却し
た。この反応混合液に、ペンタン中1.54Mのｔ−ブチル
リチウム（1.7ml、2.62ミリモル）の溶液を徐々に添加
した。得られた混合液を約−40℃に温め、この温度で２
時間攪拌した。濁った混合液を約−78℃に再度冷却し
た。ダブル−チップド・ニードル（a double−tipped n
eedle）を用いて、混合液を、THF10mlに入れたメチルイ
ソシアネート0.25ml（4.24ミリモル）を含有しているフ
ラスコに移し、これをドライアイスで冷却した。さらに
20分間攪拌した後、メタノール10mlを添加し、温度を25
℃に温めた。混合液を水で処理した。水性相を新しいエ
ーテルで抽出し、次いで、合わせたエーテル溶液を1Mリ
ン酸で抽出した。この水溶液を20分間放置し、5M水酸化
ナトリウム溶液を用いてpH10に塩基化した。塩化メチレ
ンで抽出し、次いでこの溶媒を蒸発させ、粘性油状物0.
34gを得た。この物質を、酢酸エチル／トルエン（1:
1）、酢酸エチル、および酢酸エチル中３％メタノール
を連続して用いて、フロリシル（florisil）5gによるク
ロマトグラフィーにかけ、トルエンからの結晶化の後、
生成物66mg（収率27％）を得た。融点:161.5〜163.5
℃。元素分析のための試料をトルエンから再結晶した。
ノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール
−６−カルボキサミド 約０℃で、ジエチルエーテル5mlに４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−６−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ
ベンゾ［c,d］インドール0.335g（１ミリモル）を溶解
した溶液を、ジエチルエーテル25ml中に水素化カリウム
（鉱油中24重量％分散体）0.20g（1.25ミリモル）を懸
濁させた懸濁液に添加した。反応混合液を０℃で１時間
攪拌し、ドライアイス／アセトン浴で約−78℃に冷却し
た。この反応混合液に、ペンタン中1.54Mのｔ−ブチル
リチウム（1.7ml、2.62ミリモル）の溶液を徐々に添加
した。得られた混合液を約−40℃に温め、この温度で２
時間攪拌した。濁った混合液を約−78℃に再度冷却し
た。ダブル−チップド・ニードル（a double−tipped n
eedle）を用いて、混合液を、THF10mlに入れたメチルイ
ソシアネート0.25ml（4.24ミリモル）を含有しているフ
ラスコに移し、これをドライアイスで冷却した。さらに
20分間攪拌した後、メタノール10mlを添加し、温度を25
℃に温めた。混合液を水で処理した。水性相を新しいエ
ーテルで抽出し、次いで、合わせたエーテル溶液を1Mリ
ン酸で抽出した。この水溶液を20分間放置し、5M水酸化
ナトリウム溶液を用いてpH10に塩基化した。塩化メチレ
ンで抽出し、次いでこの溶媒を蒸発させ、粘性油状物0.
34gを得た。この物質を、酢酸エチル／トルエン（1:
1）、酢酸エチル、および酢酸エチル中３％メタノール
を連続して用いて、フロリシル（florisil）5gによるク
ロマトグラフィーにかけ、トルエンからの結晶化の後、
生成物66mg（収率27％）を得た。融点:161.5〜163.5
℃。元素分析のための試料をトルエンから再結晶した。
元素分析（C19H27N3O）： 理論値:C72.81;H8.68;N13.41 測定値:C72.75;H8.84;N13.20。
NMR（300MHz、CDCl3）：δ0.90（ｔ、6H、CCH3）、1.
48（六重線、4H、CH2Me）、2.56（六重線、4H、CH2E
t）、2.79（ｔ、1H、３α−Ｈ）、2.93−2.08（多重
線、2H、３β−Ｈおよび５α−Ｈ）、3.03（ｄ、3H、NC
H3）、3.22（多重線、1H、４β−Ｈ）、3.46（qt、1H、
５β−Ｈ）、5.82（幅広ｓ、1H、NHMe）、6.89（ｓ、1
H、２−Ｈ）、7.12（ｄ、1H、８−Ｈ）、7.33（ｄ、1
H、７−Ｈ）、7.99（ｓ、1H、１−Ｈ）。
48（六重線、4H、CH2Me）、2.56（六重線、4H、CH2E
t）、2.79（ｔ、1H、３α−Ｈ）、2.93−2.08（多重
線、2H、３β−Ｈおよび５α−Ｈ）、3.03（ｄ、3H、NC
H3）、3.22（多重線、1H、４β−Ｈ）、3.46（qt、1H、
５β−Ｈ）、5.82（幅広ｓ、1H、NHMe）、6.89（ｓ、1
H、２−Ｈ）、7.12（ｄ、1H、８−Ｈ）、7.33（ｄ、1
H、７−Ｈ）、7.99（ｓ、1H、１−Ｈ）。
実施例６ （±）−（N,N−ジエチル）−４−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］インド
ール−６−カルボキサミド A.（±）−６−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドールの製造 THF50mlの水素化カリウム（鉱油中24％分散体）1.25g
（7.50ミリモル）を懸濁した懸濁液に、THF2mlに６−ブ
ロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール2.00g（5.97ミリモ
ル）を溶解した溶液を添加した。40分間の攪拌の後、ト
リイソプロピルシリル・トリフレート1.90ml（7.18ミリ
モル）を添加した。さらに30分間、攪拌を続けた。次い
で、混合液を冷たいNaHCO3溶液を注ぎ、生成物をCH2Cl2
中に抽出した。この抽出物をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。CH2Cl2の蒸発によって茶色の油状物が残
り、これを、トルエンを用い、次いでEtOAc/トルエン
（1:3）を用いてシリカゲル50gによるクロマトグラフィ
ーにかけた。カラムから得たシリル化生成物を定量的な
収量の淡茶色の油状物として単離した。
アミノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［c,d］インド
ール−６−カルボキサミド A.（±）−６−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドールの製造 THF50mlの水素化カリウム（鉱油中24％分散体）1.25g
（7.50ミリモル）を懸濁した懸濁液に、THF2mlに６−ブ
ロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ［c,d］インドール2.00g（5.97ミリモ
ル）を溶解した溶液を添加した。40分間の攪拌の後、ト
リイソプロピルシリル・トリフレート1.90ml（7.18ミリ
モル）を添加した。さらに30分間、攪拌を続けた。次い
で、混合液を冷たいNaHCO3溶液を注ぎ、生成物をCH2Cl2
中に抽出した。この抽出物をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。CH2Cl2の蒸発によって茶色の油状物が残
り、これを、トルエンを用い、次いでEtOAc/トルエン
（1:3）を用いてシリカゲル50gによるクロマトグラフィ
ーにかけた。カラムから得たシリル化生成物を定量的な
収量の淡茶色の油状物として単離した。
B.（±）−（N,N−ジエチル）−１−トリイソプロピル
シリル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボキ
サミドの製造 −65℃で攪拌しながら、ジエチルエーテル10mlに実施
例６の工程Ａで得た１−シリル化化合物0.30g（0.65ミ
リモル）を溶解した溶液に、1.54Mのｔ−ブチルリチウ
ム（ペンタン中）0.90ml（1.39ミリモル）を添加した。
−70℃でさらに30分間攪拌した後、塩化N,N−ジエチル
カルバミル0.17ml（1.34ミリモル）を素早く添加した。
混合液を０℃に温めた。次いで、冷たいNaHCO3溶液50ml
中に注ぎ、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。こ
の抽出物をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。エー
テルの蒸発によって油状物が残り、これを、トルエン、
EtOAc/トルエン（1:19）、およびEtOAc/トルエン（1:
3）を連続して用いて、フロリジル5gによるクロマトグ
ラフィーにかけた。初期の生成物含有画分は、僅かに不
純物を含んでいた。この不純な物質（100mg）を、トル
エンを用い、次いでEtOAc/トルエン（1:9）を用いるシ
リカゲル3gによるクロマトグラフィーに再度かけた。溶
媒を除去すると合わせた生成物が結晶化した。結晶状の
アミド0.22g（収率71％）を得た。
シリル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボキ
サミドの製造 −65℃で攪拌しながら、ジエチルエーテル10mlに実施
例６の工程Ａで得た１−シリル化化合物0.30g（0.65ミ
リモル）を溶解した溶液に、1.54Mのｔ−ブチルリチウ
ム（ペンタン中）0.90ml（1.39ミリモル）を添加した。
−70℃でさらに30分間攪拌した後、塩化N,N−ジエチル
カルバミル0.17ml（1.34ミリモル）を素早く添加した。
混合液を０℃に温めた。次いで、冷たいNaHCO3溶液50ml
中に注ぎ、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。こ
の抽出物をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。エー
テルの蒸発によって油状物が残り、これを、トルエン、
EtOAc/トルエン（1:19）、およびEtOAc/トルエン（1:
3）を連続して用いて、フロリジル5gによるクロマトグ
ラフィーにかけた。初期の生成物含有画分は、僅かに不
純物を含んでいた。この不純な物質（100mg）を、トル
エンを用い、次いでEtOAc/トルエン（1:9）を用いるシ
リカゲル3gによるクロマトグラフィーに再度かけた。溶
媒を除去すると合わせた生成物が結晶化した。結晶状の
アミド0.22g（収率71％）を得た。
融点:84〜87℃ C.0℃で5.0mlのジエチルエーテルに実施例６の工程Ｂ
から得たアミド生成物0.20g（0.41ミリモル）を溶解し
た溶液を、THF中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム
1.0mlで処理した。15分間攪拌した後、この溶液を、酒
石酸0.25gを含有する水15ml中に注いだ。この溶液をCH2
Cl2で洗浄し、これらの洗液を新しい希酒石酸溶液で抽
出した。合わせた水溶液を5N NaOH溶液で塩基性にし、
生成物をCH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥した
後、溶媒を蒸発させ、残留油状物を、トルエン、EtOAc/
トルエン（1:19）、およびEtOAcを連続して用いて、シ
リカゲル3gによるクロマトグラフィーにかけた。カラム
から得た生成物は0.13g（収率88％）の粘性油状物であ
った。
から得たアミド生成物0.20g（0.41ミリモル）を溶解し
た溶液を、THF中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム
1.0mlで処理した。15分間攪拌した後、この溶液を、酒
石酸0.25gを含有する水15ml中に注いだ。この溶液をCH2
Cl2で洗浄し、これらの洗液を新しい希酒石酸溶液で抽
出した。合わせた水溶液を5N NaOH溶液で塩基性にし、
生成物をCH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥した
後、溶媒を蒸発させ、残留油状物を、トルエン、EtOAc/
トルエン（1:19）、およびEtOAcを連続して用いて、シ
リカゲル3gによるクロマトグラフィーにかけた。カラム
から得た生成物は0.13g（収率88％）の粘性油状物であ
った。
元素分析（C22H33N3O）： 理論値:C74.33;H9.36;N11.82 測定値:C74.12;H9.32;N11.94。
NMR（300MHz、CDCl3）：δ0.89（ｔ、6H、NPrのCC
H3）、1.02（幅広ｔ、3H、NEtのCCH3）、1.29（幅広
ｔ、3H、NEtのCCH3）、1.46（六重線、4H、CCH2Me）、
2.53（ｔ、4H、CH2Et）、2.79（ｔ、1H、３α−Ｈ）、
2.89（多重線、1H、３β−Ｈ）、2.97（ｔ、1H、５α−
Ｈ）、2.99（qt、1H、３β−Ｈ）、3.24（多重線、3H、
４β−ＨおよびNCH2Me）、3.63（多重線、2H、NCH2M
e）、6.87（ｓ、1H、２−Ｈ）、7.02（ｄ、1H、８−
Ｈ）、7.12（ｄ、1H、７−Ｈ）、7.96（ｓ、1H、１−
Ｈ）。
H3）、1.02（幅広ｔ、3H、NEtのCCH3）、1.29（幅広
ｔ、3H、NEtのCCH3）、1.46（六重線、4H、CCH2Me）、
2.53（ｔ、4H、CH2Et）、2.79（ｔ、1H、３α−Ｈ）、
2.89（多重線、1H、３β−Ｈ）、2.97（ｔ、1H、５α−
Ｈ）、2.99（qt、1H、３β−Ｈ）、3.24（多重線、3H、
４β−ＨおよびNCH2Me）、3.63（多重線、2H、NCH2M
e）、6.87（ｓ、1H、２−Ｈ）、7.02（ｄ、1H、８−
Ｈ）、7.12（ｄ、1H、７−Ｈ）、7.96（ｓ、1H、１−
Ｈ）。
実施例７ （2a−R,4−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−６−ヨード−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール アセトニトリル中に１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−
プロピル）アミノ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ
［cd］インドール（約500mg、約1.4ミリモル）を溶解し
た溶液50mlを容量100mlのフラスコに入れた。溶媒を減
圧除去して、粘性油状物を得た。この油状物に酢酸、水
および硫酸の混合液（25ml、容量比100:20:3）を添加し
た。得られた溶液に、オルト過ヨウ素酸（96mg、0.42ミ
リモル）およびヨウ素（218mg、0.89ミリモル）を添加
した。反応混合液を70℃に加熱し、窒素パージ下で25分
間、この温度に維持した。溶媒および過剰のヨウ素を減
圧除去した。残留物を水（50ml）に取った。水酸化ナト
リウム水溶液（５規定（Ｎ）、15ml）の添加によって、
pHが約12に上がり、固形物の沈澱が生じた。混合液を約
０℃に冷却した。固形物を濾過し、水で洗浄し（各30ml
で３回）、減圧乾燥し、黄褐色の固形物（619mg）を得
た。この物質から、（2a−R,4−Ｓ）−１−ベンゾイル
−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨード−1,2,
2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［cd］インドールと一致
する以下のデータが得られた。
ロピル）アミノ−６−ヨード−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール アセトニトリル中に１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−
プロピル）アミノ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ
［cd］インドール（約500mg、約1.4ミリモル）を溶解し
た溶液50mlを容量100mlのフラスコに入れた。溶媒を減
圧除去して、粘性油状物を得た。この油状物に酢酸、水
および硫酸の混合液（25ml、容量比100:20:3）を添加し
た。得られた溶液に、オルト過ヨウ素酸（96mg、0.42ミ
リモル）およびヨウ素（218mg、0.89ミリモル）を添加
した。反応混合液を70℃に加熱し、窒素パージ下で25分
間、この温度に維持した。溶媒および過剰のヨウ素を減
圧除去した。残留物を水（50ml）に取った。水酸化ナト
リウム水溶液（５規定（Ｎ）、15ml）の添加によって、
pHが約12に上がり、固形物の沈澱が生じた。混合液を約
０℃に冷却した。固形物を濾過し、水で洗浄し（各30ml
で３回）、減圧乾燥し、黄褐色の固形物（619mg）を得
た。この物質から、（2a−R,4−Ｓ）−１−ベンゾイル
−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨード−1,2,
2a,3,4,5−ヘキサヒドロベンゾ［cd］インドールと一致
する以下のデータが得られた。
IR:（CHCl3）:3010（ｗ）、2961（ｍ）、2934（ｍ）、2
870（ｗ）、1638（ｓ）、1467（ｓ）、1453（ｓ）、138
2（ｓ）、1222（ｗ）cm-1 NMR:（-1Ｈ、ppm、CDCl3）:7.3−7.7（ｍ、7H）、4.25
（幅広ｍ、1H）、3.65（ｔ、1H）、3.30（ｍ、1H）、3.
20（ｍ、1H）、2.80（dd、1H）、2.45（ｍ、5H）、2.15
（ｍ、1H）、1.25−1.60（ｍ、5H）、0.90（ｔ、6H）。
870（ｗ）、1638（ｓ）、1467（ｓ）、1453（ｓ）、138
2（ｓ）、1222（ｗ）cm-1 NMR:（-1Ｈ、ppm、CDCl3）:7.3−7.7（ｍ、7H）、4.25
（幅広ｍ、1H）、3.65（ｔ、1H）、3.30（ｍ、1H）、3.
20（ｍ、1H）、2.80（dd、1H）、2.45（ｍ、5H）、2.15
（ｍ、1H）、1.25−1.60（ｍ、5H）、0.90（ｔ、6H）。
M.S.:m/e＝448。
元素分析（C24H29N2O）： 理論値:C59.02;H5.98;N5.73 測定値:C58.78;H6.04;N5.68。
前述のとおり、本発明化合物は、哺乳動物におけるセ
ロトニン機能の増大に有用なセロトニン作動薬である。
セロトニン作動薬として、本化合物は、哺乳動物におい
てセロトニン類似の作用を示す。
ロトニン機能の増大に有用なセロトニン作動薬である。
セロトニン作動薬として、本化合物は、哺乳動物におい
てセロトニン類似の作用を示す。
本発明化合物は、脳の中で5HT1Aレセプターに対して
選択的な親和性を有しており、他のレセプターに対して
は非常に低い親和性を有していることがわかった。5HT1
Aレセプターを選択的に阻害する能力のため、式（Ｉ）
で示される化合物は、あまり選択的でない化合物に関連
する副作用を伴わずに、セロトニン機能の増大の改善が
必要である疾患状態を処置するのに有用である。これら
の疾患状態としては、不安、鬱病、ならびに肥満症、ア
ルコール症および喫煙のような消耗性疾患、ならびに老
年痴呆が挙げられる。上記状態を処置するために、式
（Ｉ）で示される化合物の医薬的に有効な量が必要であ
る。
選択的な親和性を有しており、他のレセプターに対して
は非常に低い親和性を有していることがわかった。5HT1
Aレセプターを選択的に阻害する能力のため、式（Ｉ）
で示される化合物は、あまり選択的でない化合物に関連
する副作用を伴わずに、セロトニン機能の増大の改善が
必要である疾患状態を処置するのに有用である。これら
の疾患状態としては、不安、鬱病、ならびに肥満症、ア
ルコール症および喫煙のような消耗性疾患、ならびに老
年痴呆が挙げられる。上記状態を処置するために、式
（Ｉ）で示される化合物の医薬的に有効な量が必要であ
る。
本明細書で用いる用語「医薬的に有効な量」とは。セ
ロトニンの機能を増大することができる本発明化合物の
量を表す。本発明において投与される化合物の個々の投
与量は、勿論、投与される化合物、投与経路、個々の処
置される状態、および類似の理由を含む個々の周囲の環
境によって決定されるであろう。本発明化合物は、経
口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内経
路を含む種々の経路によって投与することができる。し
かし、予防療法に関する代表的な単回投薬は、経口投与
の場合、本発明の活性化合物を約0.01mg/kg〜約20mg/kg
の割合で含有する。好ましい経口投与量は、約0.5〜約1
0mg/kgであり、理想的には約1.0〜約5mg/kgである。本
発明化合物を経口投与する場合、毎日１回以上、例えば
約８時間毎に化合物を投与することが必要である。巨丸
剤によるIV投与について、投与量は、約1.0μg/kg〜約3
000μg/kgであり、好ましくは約50μg/kg〜約500μg/kg
である。
ロトニンの機能を増大することができる本発明化合物の
量を表す。本発明において投与される化合物の個々の投
与量は、勿論、投与される化合物、投与経路、個々の処
置される状態、および類似の理由を含む個々の周囲の環
境によって決定されるであろう。本発明化合物は、経
口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内経
路を含む種々の経路によって投与することができる。し
かし、予防療法に関する代表的な単回投薬は、経口投与
の場合、本発明の活性化合物を約0.01mg/kg〜約20mg/kg
の割合で含有する。好ましい経口投与量は、約0.5〜約1
0mg/kgであり、理想的には約1.0〜約5mg/kgである。本
発明化合物を経口投与する場合、毎日１回以上、例えば
約８時間毎に化合物を投与することが必要である。巨丸
剤によるIV投与について、投与量は、約1.0μg/kg〜約3
000μg/kgであり、好ましくは約50μg/kg〜約500μg/kg
である。
本発明の化合物のセロトニン作動特性を示すために、
いくつかの試験を行った。
いくつかの試験を行った。
このような試験の１つにおいて、実施例１および３の
化合物を評価して、インビボで５−ヒドロキシインドー
ルセロトニンおよび５−ヒドロキシインドール酢酸（5H
IAA）、ならびに血清コルチコステロンに影響を及ぼす
能力を決定した。この試験に従って、各体重約150g〜約
200gのウィスター種ラットに、種々の投与量で、0.01N
HCl中の被験化合物の製剤を投与した。60分後、各ラッ
トを断頭し、全脳におけるセロトニン、5HIAAおよび血
清コルチコステロンの濃度を測定した。この試験の結果
を下記第１表に示す。
化合物を評価して、インビボで５−ヒドロキシインドー
ルセロトニンおよび５−ヒドロキシインドール酢酸（5H
IAA）、ならびに血清コルチコステロンに影響を及ぼす
能力を決定した。この試験に従って、各体重約150g〜約
200gのウィスター種ラットに、種々の投与量で、0.01N
HCl中の被験化合物の製剤を投与した。60分後、各ラッ
トを断頭し、全脳におけるセロトニン、5HIAAおよび血
清コルチコステロンの濃度を測定した。この試験の結果
を下記第１表に示す。
第２の実験では、より低い投与量を用いて、上記方法
で実施例１の化合物を評価した。血清コルチコステロン
は測定しなかった。結果を第２表に示す。
で実施例１の化合物を評価した。血清コルチコステロン
は測定しなかった。結果を第２表に示す。
実施例１の化合物を評価して、脳のカテコールアミン
類および代謝産物類への影響を測定した。再度、上記方
法を用い、ドパミン、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸
（DOPAC）、ホモバニリン酸（HVA）およびノルエピネフ
リンの濃度（ナノモル/g）を測定した。ドパミンおよび
ノルエピネフリンはカテコールアミン類であり、DOPAC
およびHVAはドパミン代謝産物類である。これらの結果
を第３表に示す。
類および代謝産物類への影響を測定した。再度、上記方
法を用い、ドパミン、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸
（DOPAC）、ホモバニリン酸（HVA）およびノルエピネフ
リンの濃度（ナノモル/g）を測定した。ドパミンおよび
ノルエピネフリンはカテコールアミン類であり、DOPAC
およびHVAはドパミン代謝産物類である。これらの結果
を第３表に示す。
脳におけるセロトニン代謝回転の減少がセロトニン作
動活性のもう一つの指標であることは知られている。脳
における５−ヒドロキシトリプトファン（5HTP）蓄積を
脱炭素酵素抑制の後に減少させると、確実にセロトニン
代謝回転が減少する。もう一つの試験において、脱炭素
酵素抑制後のラット視床下部における5HTP蓄積を減少さ
せる実施例１の化合物の能力を測定した。種々の投与量
で皮下注射によってラットに被験化合物を投与した。30
分後、脱炭素酵素抑制剤NSD1015（ｍ−ヒドロキシベン
ジルヒドラジン）を100mg/kgの投与量で腹腔内（i.p.）
注射した。抑制剤の注射の30分後、ラットを殺し、視床
下部における5HTPの濃度を測定した。結果を下記第４表
に示す。
動活性のもう一つの指標であることは知られている。脳
における５−ヒドロキシトリプトファン（5HTP）蓄積を
脱炭素酵素抑制の後に減少させると、確実にセロトニン
代謝回転が減少する。もう一つの試験において、脱炭素
酵素抑制後のラット視床下部における5HTP蓄積を減少さ
せる実施例１の化合物の能力を測定した。種々の投与量
で皮下注射によってラットに被験化合物を投与した。30
分後、脱炭素酵素抑制剤NSD1015（ｍ−ヒドロキシベン
ジルヒドラジン）を100mg/kgの投与量で腹腔内（i.p.）
注射した。抑制剤の注射の30分後、ラットを殺し、視床
下部における5HTPの濃度を測定した。結果を下記第４表
に示す。
実施例１の化合物の作用時間を評価した。この試験に
したがって、0.1N HCl中の化合物0.3mg/kgをラットに皮
下投与した。その後、種々の時間でラットを断頭によっ
て殺し、セロトニンおよび5HIAAの濃度を測定した。結
果を第５表に示す。
したがって、0.1N HCl中の化合物0.3mg/kgをラットに皮
下投与した。その後、種々の時間でラットを断頭によっ
て殺し、セロトニンおよび5HIAAの濃度を測定した。結
果を第５表に示す。
実施例１に関する上記実験方法で、実施例２の化合物
を評価した。５−ヒドロキシインドール類および血清コ
ルチコステロンへの化合物の影響を評価した結果を第６
表に示す。
を評価した。５−ヒドロキシインドール類および血清コ
ルチコステロンへの化合物の影響を評価した結果を第６
表に示す。
実施例２の化合物は、上記実験において測定すると、
ドパミンまたはホモバニリン酸濃度の有意な変化を生じ
させなかったが、DOPACは、投与した化合物の最も高い
投与量で16％増加した。ノルエピネフリンは、３種類の
投与量の全てで減少した（最も低い投与量から最も高い
投与量で、各々、−15％、−23％および−27％）。
ドパミンまたはホモバニリン酸濃度の有意な変化を生じ
させなかったが、DOPACは、投与した化合物の最も高い
投与量で16％増加した。ノルエピネフリンは、３種類の
投与量の全てで減少した（最も低い投与量から最も高い
投与量で、各々、−15％、−23％および−27％）。
さらにもう一つの実験において、ラットを殺す前の種
々の時間に実施例２の化合物0.3mg/kgを皮下投与した。
視床下部における5HIAA濃度を測定した。これらの結果
を第７表に示す。
々の時間に実施例２の化合物0.3mg/kgを皮下投与した。
視床下部における5HIAA濃度を測定した。これらの結果
を第７表に示す。
実施例１の化合物を評価して、ラット脳における5HT1
Aレセプターおよびスピペロンレセプターと結合する能
力を測定した。用いた方法は、ウォング等［Wong et a
l.inJ.Neural Transmission64,251−269（1985）］によ
って記載された方法と同じである。結果を下記第８表に
示す。
Aレセプターおよびスピペロンレセプターと結合する能
力を測定した。用いた方法は、ウォング等［Wong et a
l.inJ.Neural Transmission64,251−269（1985）］によ
って記載された方法と同じである。結果を下記第８表に
示す。
本発明の化合物が哺乳動物において性的機能不全を処
置する能力を有することもわかった。すなわち、本発明
は、性的機能不全に罹患しており、治療を必要としてい
る哺乳動物におけるこのような機能不全を処置するため
に、本発明化合物を該哺乳動物に投与することからなる
式［Ｉ］で示される化合物の用途を提供するものであ
る。経口投与に関して、薬物を、１またはそれ以上の標
準的な医薬賦形剤、例えばデンプンと混合し、各々、活
性薬物約0.1〜15mgを含有するようにカプセルに詰め
る。性的機能の改善、特に雄の能力増大には、約0.01〜
1000mcg（ミクログラム）/kgの投薬レベルが効果的であ
ることがわかった。経口投与剤を１日当たりの投与量約
0.3mcg/kg〜約400mcg/kgの範囲で１日当たり３〜４回投
与する。
置する能力を有することもわかった。すなわち、本発明
は、性的機能不全に罹患しており、治療を必要としてい
る哺乳動物におけるこのような機能不全を処置するため
に、本発明化合物を該哺乳動物に投与することからなる
式［Ｉ］で示される化合物の用途を提供するものであ
る。経口投与に関して、薬物を、１またはそれ以上の標
準的な医薬賦形剤、例えばデンプンと混合し、各々、活
性薬物約0.1〜15mgを含有するようにカプセルに詰め
る。性的機能の改善、特に雄の能力増大には、約0.01〜
1000mcg（ミクログラム）/kgの投薬レベルが効果的であ
ることがわかった。経口投与剤を１日当たりの投与量約
0.3mcg/kg〜約400mcg/kgの範囲で１日当たり３〜４回投
与する。
本発明化合物の、雄性動物の性的行動に対する影響力
を、以下の実験によって確定した。
を、以下の実験によって確定した。
この研究において、スプラーギュ−ドゥレイ種の成熟
した雄性ラットを用いた。６ヵ月齢から始めて12ヵ月齢
までの間、２週間間隔で性的行動の評価を行った。最初
のスクリーニング工程の期間、様々なレベルの性的動作
を有する雄性ラットを化合物試験用に選択した。これら
の動作レベルとしては、マウンティング行動を示さない
雄性ラット［非−マスターズ（Non−Masters）］；試験
期間中にマウンティングをすることができるが、射精す
ることができなかった雄性ラット［非−射精動物（Non
−Ejaculators）］；および試験期間中に射精できた雄
性ラットが挙げられる。薬物溶液で処置する前に、各雄
性ラットを、同様の性的動作について少なくとも２回の
連続的なビヒクル試験に付すことが必要であった。各化
合物の試験の後に、さらにビヒクル試験を行った。自然
な交尾動作の変化によるものかもしれない、化合物処置
に伴う行動応答を除外するために、その後のビヒクル処
置における行動応答の可逆性に関する判定基準を用い
た。すなわち、薬物処置に対する有効な行動応答は、前
の対照応答から変化しないか、またはビヒクルを用いる
その後の対照試験において反対となるかいずれかの応答
として任意に設定された。
した雄性ラットを用いた。６ヵ月齢から始めて12ヵ月齢
までの間、２週間間隔で性的行動の評価を行った。最初
のスクリーニング工程の期間、様々なレベルの性的動作
を有する雄性ラットを化合物試験用に選択した。これら
の動作レベルとしては、マウンティング行動を示さない
雄性ラット［非−マスターズ（Non−Masters）］；試験
期間中にマウンティングをすることができるが、射精す
ることができなかった雄性ラット［非−射精動物（Non
−Ejaculators）］；および試験期間中に射精できた雄
性ラットが挙げられる。薬物溶液で処置する前に、各雄
性ラットを、同様の性的動作について少なくとも２回の
連続的なビヒクル試験に付すことが必要であった。各化
合物の試験の後に、さらにビヒクル試験を行った。自然
な交尾動作の変化によるものかもしれない、化合物処置
に伴う行動応答を除外するために、その後のビヒクル処
置における行動応答の可逆性に関する判定基準を用い
た。すなわち、薬物処置に対する有効な行動応答は、前
の対照応答から変化しないか、またはビヒクルを用いる
その後の対照試験において反対となるかいずれかの応答
として任意に設定された。
交尾試験は、赤色の明るい照明を用いて、照明サイク
ルの暗い相の間に行う。各動作に関する試験は、アリー
ナの中に受容の雌性ラットの導入で開始し、30分後また
は最初の射精直後に終わった。射精可能なラットについ
て評価した交配動作の指標は、挿入から射精までの時間
として定義した射精潜伏期間（ejaculatory latency）
であった。
ルの暗い相の間に行う。各動作に関する試験は、アリー
ナの中に受容の雌性ラットの導入で開始し、30分後また
は最初の射精直後に終わった。射精可能なラットについ
て評価した交配動作の指標は、挿入から射精までの時間
として定義した射精潜伏期間（ejaculatory latency）
であった。
各雄性ラットに、水中にビヒクルだけを含有している
溶液、または同じビヒクル中に実施例２の化合物、
（±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステルを含有する溶液を投与した。ビヒク
ルは、1mM酢酸および1mMアスコルビン酸で調製した。
溶液、または同じビヒクル中に実施例２の化合物、
（±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステルを含有する溶液を投与した。ビヒク
ルは、1mM酢酸および1mMアスコルビン酸で調製した。
この研究の結果を下記第９表に示す。この表中、
「Ｎ」は、データーを得るのに用いた動物の数であり、
その平均値を記す。表の見出しに動作試験の詳細を記述
する。
「Ｎ」は、データーを得るのに用いた動物の数であり、
その平均値を記す。表の見出しに動作試験の詳細を記述
する。
本発明化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。
したがって、本発明は、本発明化合物および医薬的に許
容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤
（医薬組成物）である。
したがって、本発明は、本発明化合物および医薬的に許
容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤
（医薬組成物）である。
本発明の医薬製剤は、良く知られかつ容易に入手でき
る成分を用いる既知の方法で製造される。本発明の組成
物を調製するに際し、活性成分を、通常、担体と混合す
るか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙
もしくは他の容器の形態をしている担体内に入れてもよ
い。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は、固体、
半固体または液体であってよく、活性成分に対してビヒ
クル剤、賦形剤または媒質として作用する。すなわち、
本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、
サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、
溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液状
媒質中）、例えば活性化合物を10重量％まで含有してい
る軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、
坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態と
することができる。
る成分を用いる既知の方法で製造される。本発明の組成
物を調製するに際し、活性成分を、通常、担体と混合す
るか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙
もしくは他の容器の形態をしている担体内に入れてもよ
い。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は、固体、
半固体または液体であってよく、活性成分に対してビヒ
クル剤、賦形剤または媒質として作用する。すなわち、
本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、
サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、
溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液状
媒質中）、例えば活性化合物を10重量％まで含有してい
る軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、
坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態と
することができる。
好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えば、
ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カ
リウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ
酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルプロリ
ドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙
げられる。該製剤は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、
懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、またはフレーバー剤などを
含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野にお
いて周知の方法を用いて、患者に投与した後、活性成分
を瞬時的、持続的または遅延的に放出するように製剤化
することができる。
ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カ
リウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ
酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルプロリ
ドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙
げられる。該製剤は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、
懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、またはフレーバー剤などを
含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野にお
いて周知の方法を用いて、患者に投与した後、活性成分
を瞬時的、持続的または遅延的に放出するように製剤化
することができる。
本発明の組成物は、各投薬が、通常、活性成分を約５
〜約500mg、より一般的には約１〜約10mg含んでいる単
回投薬形態に製剤化するのが好ましい。用語「単回投薬
形態」とは、ヒトおよび他の哺乳動物用として、１回の
投薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、
各単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決
められた量の活性物質および好適な医薬担体を含有して
いる。
〜約500mg、より一般的には約１〜約10mg含んでいる単
回投薬形態に製剤化するのが好ましい。用語「単回投薬
形態」とは、ヒトおよび他の哺乳動物用として、１回の
投薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、
各単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決
められた量の活性物質および好適な医薬担体を含有して
いる。
以下の製剤例は、単なる説明であり、如何なる場合も
本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する： 用量（mg／カプセル） （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル 25 乾燥デンプン 425ステアリン酸マグネシウム 10 合 計 460 上記成分を混合し、460mgの量をゼラチン硬カプセル
に充填する。
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル 25 乾燥デンプン 425ステアリン酸マグネシウム 10 合 計 460 上記成分を混合し、460mgの量をゼラチン硬カプセル
に充填する。
製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する： 重量％ （±）−４−（ジメチルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボサルデヒド
0.25 エタノール 29.75 プロペラント22（Propellant 22）（クロロジフルオロメタン） 70.00 合 計 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に添加し、−30℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで、所望の量をステンレス製容器に入れ、
残りのプロペラントで希釈する。次いで、この容器にバ
ルブ装置を装着する。
ドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボサルデヒド
0.25 エタノール 29.75 プロペラント22（Propellant 22）（クロロジフルオロメタン） 70.00 合 計 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に添加し、−30℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで、所望の量をステンレス製容器に入れ、
残りのプロペラントで希釈する。次いで、この容器にバ
ルブ装置を装着する。
製剤例４ 以下のとおり、各々、活性成分を60mg含有する錠剤を
調製する： （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル 60 mg デンプン 45 mg 微結晶性セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液として） ４ mg ナトリウム・カルボキシメチル・デンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mgタルク １ mg 合 計 150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを、No.45メッ
シュU.S.シーブに通し、完全に混合する。得られた粉末
と、ポリビニルピロリドンの溶液とを混合し、次いで、
NO.14メッシュU.S.シーブに通す。得られた顆粒を50〜6
0℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.シーブに通す。ナトリ
ウム・カルボキシメチル・デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを予めNo.60メッシュU.S.シーブ
に通し、次いで、これを顆粒に添加し、混合の後、錠剤
製剤機で打錠して重量150mgの錠剤を得る。
調製する： （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル 60 mg デンプン 45 mg 微結晶性セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液として） ４ mg ナトリウム・カルボキシメチル・デンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mgタルク １ mg 合 計 150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを、No.45メッ
シュU.S.シーブに通し、完全に混合する。得られた粉末
と、ポリビニルピロリドンの溶液とを混合し、次いで、
NO.14メッシュU.S.シーブに通す。得られた顆粒を50〜6
0℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.シーブに通す。ナトリ
ウム・カルボキシメチル・デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを予めNo.60メッシュU.S.シーブ
に通し、次いで、これを顆粒に添加し、混合の後、錠剤
製剤機で打錠して重量150mgの錠剤を得る。
製剤例５ 以下のとおり、各々、薬物80mgを含有するカプセルを
調製する： （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステル 80mg デンプン 59mg 微結晶性セルロース 59mgステアリン酸マグネシウム 2mg 合 計 200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.シーブに通
し、200mgの量をゼラチン硬カプセルに充填する。この
ような経口用製剤は、鬱病の治療を受ける患者に良く適
している。
調製する： （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステル 80mg デンプン 59mg 微結晶性セルロース 59mgステアリン酸マグネシウム 2mg 合 計 200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.シーブに通
し、200mgの量をゼラチン硬カプセルに充填する。この
ような経口用製剤は、鬱病の治療を受ける患者に良く適
している。
製剤例６ 以下のとおり、各々、活性成分25mgを含有する坐剤を
調製する： （±）−４−（メチルエチルアミノ）−1,3,4,5−テト
ラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸,n
−プロピルエステル・塩酸塩 25mg飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg 合 計 2,025mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、予め必
要最小熱量を用いて溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に
懸濁させる。次いで、混合物を表示用量2gの坐剤型に注
ぎ、冷却する。
調製する： （±）−４−（メチルエチルアミノ）−1,3,4,5−テト
ラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン酸,n
−プロピルエステル・塩酸塩 25mg飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg 合 計 2,025mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、予め必
要最小熱量を用いて溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に
懸濁させる。次いで、混合物を表示用量2gの坐剤型に注
ぎ、冷却する。
製剤例７ 以下のとおり、投与量5ml当たり薬物50mgを含有する
懸濁液を調製する： （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル・コハク酸塩 5mg ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース 95mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml フレーバー剤 適 量 着色剤 適 量 純水を適量加えて全量を5mlに調製する。
懸濁液を調製する： （＋）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル・コハク酸塩 5mg ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース 95mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml フレーバー剤 適 量 着色剤 適 量 純水を適量加えて全量を5mlに調製する。
薬物をNo.45メッシュU.S.シーブに通し、ナトリウム
・カルボキシメチル・セルロースおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、フ
レーバー剤および着色剤を若干量の水で希釈し、攪拌し
ながら添加する。次いで、充分量の水を添加し、所望の
量を得る。
・カルボキシメチル・セルロースおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、フ
レーバー剤および着色剤を若干量の水で希釈し、攪拌し
ながら添加する。次いで、充分量の水を添加し、所望の
量を得る。
製剤例８ 以下のように、静脈内投与用製剤を調製する： （−）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル 10mg 等張性食塩水 1000ml 鬱病に罹患している患者に、上記成分の溶液を1ml/分
の速度で静脈投与する。
テトラヒドロベンゾ［c,d］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル 10mg 等張性食塩水 1000ml 鬱病に罹患している患者に、上記成分の溶液を1ml/分
の速度で静脈投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−243026（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−208959（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 209/90 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリルまたは であり、 R2は水素原子、C1〜C4アルキルまたはアリルであり、 R3は水素原子、C1〜C3アルコキシ、−NR5R6またはC1〜C
3アルキルチオであり、 R4は水素原子、メチル、エチルまたはビニルであり、 R5およびR6は、独立して、水素原子、フェニル基で置換
されたC1〜C4アルキル、もしくはフェニル基であるか、
またはR5とR6は一緒にC3〜C5複素環を形成しており、 ＸはＯまたはＳである。ただし、ＸがＯである場合、R5
とR6が同時に水素であることはない。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項２】下記化合物またはその医薬的に許容される
塩： （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［cd］インドール−６−カルボン
酸，メチルエステル、 （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−1,3,4,5−
テトラヒドロベンゾ［cd］インドール−６−カルボン
酸，エチルエステル、 （±）−Ｎ−メチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［cd］インドール−６
−カルボキサミド、 （±）−N,N−ジメチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［cd］インドール
−６−カルボキサミド、 （±）−４−（ジメチルアミノ）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロベンゾ［cd］インドール−６−カルブアルデヒド。 - 【請求項３】（＋）異性体である請求項１または２に記
載の化合物。 - 【請求項４】（−）異性体である請求項１または２に記
載の化合物。 - 【請求項５】活性成分として請求項１〜４のいずれかに
記載の化合物を含有し、かつ１またはそれ以上の医薬的
に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する抗不
安剤。 - 【請求項６】体内におけるセロトニン機能の増大に有用
な請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
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