JPH04230664A - ６−置換ヘキサヒドロベンズ（ｃｄ）インドール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 　　本発明は、合成有機化学および製薬化学の分野に関
し、詳細には、体内のセロトニン機能の調節を必要とす
る症状の治療に有用なヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドールに関するものである。

【０００２】発明の背景 　　過去数年の間に、神経伝達物質であるセロトニン（
５−ヒドロキシトリプタミン：５−ＨＴ）が直接的また
は間接的に、食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、
不安、抑鬱症、血圧低下および幻覚による行動を包含す
る多数の生理学的現象に関係があるということがわかっ
た［Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．，　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，　３０，１（１９８７）］。

【０００３】５−ＨＴレセプターには多数の種類がある
ことが知られている。これらのレセプターは、５−ＨＴ
１、５−ＨＴ２、および５−ＨＴ３レセプターとして分
類され、前者は更に５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−
ＨＴ１Ｃ、および５−ＨＴ１Ｄのサブクラスに分類され
ている。１またはそれ以上の５−ＨＴレセプターに対す
る化合物の結合親和性は、望ましい生理学的効果を提供
するか、または望ましくない効果を最小にすることがで
きる。従って、５−ＨＴレセプターに結合してセロトニ
ンアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る化
合物を提供することが望ましい。

【０００４】Ｆｌａｕｇｈは、米国特許第４５７６９５
９号（１９８６年登録）に、中枢セロトニンアゴニスト
として記載されている１群の６−置換−４−ジアルキル
アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドールを開示した。Ｌｅａｎｄｅｒは、米国特許第
４７４５１２６号（１９８８年）に、４−置換−１，３
，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−６
−カルボキサミド誘導体を使用するヒトの不安の治療法
を開示した。

【０００５】Ｂａｃｈ等の米国特許第４１１０３３９号
（１９７８年）、Ｆｌａｕｇｈ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３１，ｐｐ１７４６−１７５３（１９８８）、Ｆ
ｌａｕｇｈの米国特許第４５７６９５９号およびヨーロ
ッパ特許出願１５３０８３（１９８５年公開）等に、幾
つかのインドリンが報告されている。これらは、対応す
るインドールの製造における中間体として使用された。

【０００６】本発明者らは、ある種の６−置換−、とり
わけ６−アシル−置換−４−アミノヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（インドリン）、とりわけこの様な
インドリンのある種の立体異性体が、体内のセロトニン
機能の改善を必要とする症状を治療するのに有用である
ことを見い出した。

【０００７】発明の要約 　　本発明は、式（Ｉ）：

【化３】 ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４
アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル−置換（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）
ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＣ
（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アル
キル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、またはシクロプロピルメ
チルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはア
ミノ保護基であり、ｎは１−４であり、Ｒ４は水素、Ｃ
１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ
４アルコキシまたはフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は
個別に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ５−Ｃ８シ
クロアルキルであり、ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたは「化
２」であり、Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、置換（Ｃ１−
Ｃ８アルキル）、アリール、置換アリール、アリール（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４アル
キル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−置換メチル、また
はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ａが「化
２」である時、Ｒ７はＣ１−Ｃ７アルキル、置換（Ｃ１
−Ｃ７アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）
アルキル、置換アリール、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。］
で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関
するものである。

【０００８】本発明はまた、（ａ）Ｒ１およびＲ２は個
別に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、（ｂ）Ｒ３
は水素であり、（ｃ）Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、置換
Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４
アルキル）であり、（ｄ）ｎは２−４であり、（ｅ）Ａ
はＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に
許容し得る塩を包含する。

【０００９】本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物
および薬学的に許容し得る賦形剤を含有してなる医薬製
剤を提供するものである。

【００１０】本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物
の有効量を投与することによって、５−ＨＴレセプター
において生物学的応答を行なわしめるための方法を提供
する。本発明の別の態様は、体内のセロトニン機能の調
節を必要とする病気の治療に関するものである。

【００１１】発明の詳細な記述 　　本明細書で使用する時、“アルキル”なる語句は、
示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アル
キル鎖を表わす。例えば、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”基は
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−
ブチルである。“Ｃ１−Ｃ８アルキル”基には、Ｃ１−
Ｃ４アルキルのために挙げた基、およびｎ−ペンチル、
２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、
４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、３−エチルペンチ
ル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、
ｎ−オクチル、３−プロピルペンチル、６−メチルヘプ
チル等がある。

【００１２】“Ｃ３−Ｃ４アルケニル”なる語句は、−
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２等の様なオレフィン系の不
飽和アルキル基を意味する。

【００１３】“アリール”なる語句は、環に合計６〜１
０個の炭素原子を有する、１または２個の環を有する芳
香族炭素環構造を意味する。この様な環構造の例は、フ
ェニル、ナフチル、インダニル等である。

【００１４】“シクロアルキル”なる語句は、環に示さ
れた数の炭素原子を有する脂肪族炭素環構造を意味する
。例えば、“Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル”なる語句は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、およびシクロヘプチルを意味する。

【００１５】“アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）”なる
語句は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基に結合した芳香族炭素環
構造を意味する。この様な基の例は、ベンジル、フェニ
ルエチル、α−メチルベンジル、３−フェニルプロピル
、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、４−フェ
ニルブチル等である。同様に、“アリール（Ｃ１−Ｃ３
アルキル）”なる語句は、Ｃ１−Ｃ３アルキルに結合し
た芳香族炭素環構造を意味する。

【００１６】Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アリール
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル）基は、１または２個の基で置換されていてもよ
い。代表的なアリールおよび／またはアルキル置換分は
、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１
−Ｃ３チオアルキル等である。更に、アリール、アリー
ル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ３
アルキル）基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはトリフルオ
ロメチル基で置換されていてもよい。

【００１７】前記において、“Ｃ１−Ｃ３アルキル”な
る語句は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソ
プロピルのいずれかを意味し、“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ
”なる語句は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
およびイソプロポキシのいずれかを意味し、“ハロ”な
る語句は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの
いずれかを意味し、“Ｃ１−Ｃ３チオアルキル”なる語
句は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、お
よびイソプロピルチオのいずれかを意味する。

【００１８】置換Ｃ１−Ｃ８アルキルの例は、メトキシ
メチル、トリフルオロメチル、６−クロロヘキシル、２
−ブロモプロピル、２−エトキシ−４−ヨードブチル、
３−ヒドロキシペンチル、メチルチオメチル等である。

【００１９】置換アリールの例は、ｐ−ブロモフェニル
、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−トリル、ｏ−ヒドロキシフ
ェニル、β−（４−ヒドロキシ）ナフチル、ｐ−（メチ
ルチオ）フェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、
２−クロロ−４−メトキシフェニル、α−（５−クロロ
）ナフチル等である。

【００２０】置換アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の例
は、ｐ−クロロベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−
（メチルチオ）−α−メチルベンジル、３−（４’−ト
リフルオロメチルフェニル）プロピル、ｏ−ヨードベン
ジル、ｐ−メチルベンジル等である。

【００２１】“アミノ保護基”なる語句は、合成有機化
学においてしばしば使用されるのと同様にして使用され
、分子のその他の官能基で行われる反応にアミノ基が関
与するのを予防し、望ましい時にアミンから除去するこ
とができる基を意味する。この様な基は、グリーン（Ｔ
．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
Ｃｈａｐｔｅｒ７，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　
Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９８１）およびバ
ートン（Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，　Ｃｈａｐｔｅｒ　２，　Ｊ．Ｆ．Ｗ．　Ｍ
ｃＯｍｉｅ，　ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９７３）によって議論されてい
る。この様な基の例には、式：−ＣＯＯＲ（ここに、Ｒ
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，
２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、ア
リル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、および２，４−ジクロロベンジル、ベ
ンジル、および置換ベンジル、例えば３，４−ジメトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジル、およびトリフェニル
メチル［トリチル］の様な基；アシル基および置換アシ
ル基、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロア
セチル、ベンゾイル、およびｐ−メトキシベンゾイル；
およびその他の基、例えばメタンスルホニル、ｐ−トル
エンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−
ニトロフェニルエチル、およびｐ−トルエンスルホニル
アミノカルボニルを包含する）で示される基がある。好
ましいアミノ保護基は、ベンジル［−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５］
、トリチル、アシル［Ｃ（Ｏ）Ｒ］またはＳｉＲ３（こ
こに、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロメチル、２−ハロ
−置換アルコキシ、またはフェニルである）である。

【００２２】本発明の化合物は少なくとも２個のキラー
ル中心を有し、従って、それぞれに少なくとも４個の立
体異性体が存在することができる。キラール中心は、式
Ｉにおいて２ａおよび４位に存在する。置換分の基がキ
ラール中心を有する場合、もちろん更に立体異性体が存
在し得る。式Ｉのラセミ混合物並びに実質上純粋な立体
異性体は、本発明の範囲に包含される。“実質上純粋”
なる語句は、存在している他の立体異性体に比較して、
少なくとも約９０モルパーセント、より好ましくは少な
くとも約９５モルパーセント、最も好ましくは少なくと
も約９８モルパーセントの所望の立体異性体が存在して
いることを意味する。式Ｉで示されるとりわけ好ましい
立体異性体は、２ａ位のキラール中心の立体配置がＳで
あり４位のキラール中心の立体配置がＲである、即ち２
ａＳ，４Ｒである立体異性体である。

【００２３】本明細書において“Ｒ”および“Ｓ”なる
語句は、キラール中心の特定の立体配置を示すために有
機化学で通常使用されるのと同様にして使用される。 “Ｒ”なる語句は“右”を意味し、最も低い優先順位の
基の方向に、結合に沿って見る時、基の優先順位が右回
りの関係である（最も高いものから２番目に低いものへ
）キラール中心の立体配置を意味する。“Ｓ”または“
左”なる語句は、最も低い優先順位の基の方向に、結合
に沿って見る時、基の優先順位が左回りの関係である（
最も高いものから２番目に低いものへ）キラール中心の
立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子数に基
づく（最も重い同位体が第１位）。立体化学の優先順位
のリストの一部および議論は、オルチン等のザ・ボキャ
ブラリー・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ
　Ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，　Ｏｒｃｈｉｎ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．，　ｐ
ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　ｐａｇｅ　１２６）なる本に記
載されている。

【００２４】本発明の全ての化合物は本明細書に教示さ
れた目的に有用であるが、この様な用途のためには本発
明のある種の化合物が好ましい。Ｒ１およびＲ２は共に
Ｃ１−Ｃ４アルキル、とりわけｎ−プロピルであるのが
好ましい。Ｒ３は好ましくは水素であり、Ｒ７は好まし
くはＣ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまた
はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。ＡがＣＨＯＨまた
は「化２」である化合物は活性を有するが、その主要な
用途は、ＡがＣ＝Ｏである化合物の製造における中間体
としてである。本発明のその他の好ましい態様は、後述
する。

【００２５】前記の様に、本発明は、式（Ｉ）で示され
る化合物の薬学的に許容し得る塩を包含する。本発明の
化合物はアミンなので、これらは本来塩基性であり、従
って多数の無機および有機の酸、例えば塩酸、硝酸、リ
ン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等と
反応して薬学的に許容し得る塩を形成するか、または脂
肪族モノおよびジカルボン酸、アミノ酸、フェニル−置
換アルカン酸、ヒドロキシアルカンおよびヒドロキシア
ルカンジカルボン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族ス
ルホン酸のような非毒性の有機酸から誘導される塩を形
成する。従ってこの様な薬学的に許容し得る塩には、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カ
プリン酸塩、エナント酸塩、プロピオール酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブ
チン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン
酸塩、馬尿酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩
、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等がある。

【００２６】以下のリストは、本発明の代表的な化合物
を例示する：４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ア
セチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドール、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール、４−（ジエチルアミノ）−６−プロパノイル−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ベ
ンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール、（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ｎ
−プロピルアミノ）−６−（２−メチルプロパノイル）
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール、１−メチル−４−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）−６−ベンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、１−メチル
−４−（ｎ−プロピルアミノ）−６−（３−メチルブタ
ノイル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール、（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−６−（２，２−ジメチルプロ
パノイル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール、（２ａＳ，４Ｒ）−４−（
ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ベンゾイル−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール、および４−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロ
ピルメチル）アミノ−６−プロパノイル−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
、（２ａＳ，４Ｓ）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−６−アセチル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール、（２ａＳ，４Ｒ）−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−（２−フェニルエ
タノイル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール。

【００２７】反応式１は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が前記
と同意義であり、Ｚが前記定義のアミノ保護基である本
発明の化合物の製造方法を表わす。この方法の１経路に
よると、４−アミノ−６−ブロモヘキサヒドロベンズ［
ｃｄ］インドール（１）と、等モルから少し過剰量の水
素化カリウムをジエチルエーテル中で合する。試薬は通
常、低温、典型的には約−２０℃〜約１０℃の範囲、好
ましくは約０℃で合せられる。得られた混合物を約−１
００℃〜約−６０℃の範囲、好ましくは約−７８℃の温
度に冷却し、好ましくは少なくとも２モル過剰量でリチ
ウム化剤と合する。好適なリチウム化剤にはｓｅｃ−ブ
チルリチウム、好ましくはｔ−ブチルリチウムがあり、
その他の同様の有機リチウム化合物も好ましい。約−１
００℃〜約−２０℃の範囲、より好ましくは約−６０℃
〜約−４０℃の温度で反応を行なうのが好ましい。

【００２８】次に、この様にして製造した４−アミノ−
６−リチオヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（２
）を、Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここに、Ｒ７は前記定義であ
り、Ｌは塩素、臭素、メトキシ、フェノキシ等の様な好
適な脱離基である）の様な適当な親電子試薬と接触させ
る。通常、約−１００℃〜約−６０℃の範囲、好ましく
は約−８０℃の温度の化合物（２）の溶液を、この試薬
の相互溶媒中溶液に加える。反応において過剰量の親電
子試薬を使用する場合、１−アミノ基もアシル化され（
すなわち、化合物（３ａ）において、Ｚはアシル基、Ｒ
７Ｃ（Ｏ）である）、従って、遊離のインドリン（Ｉ）
を得るために加水分解反応が必要となる。１−窒素のア
シル化を最小にするためには、リチウム化インドリン（
化合物２）に対して１：１比の親電子試薬を使用すれば
よい。反応は、約−４０℃〜約１０℃の範囲の温度で行
われるのが好ましい。１：１比を使用する場合、所望の
化合物は、反応混合物を例えば氷水でクエンチすること
によって精製される。有意な１−アシル化が起こる、よ
り高い比の場合、硫酸のような酸または水酸化ナトリウ
ムのような塩基を使用して、生成物を加水分解する。次
に、得られた混合物を水非混和性有機溶媒で洗浄する。 有機相を酸で抽出し、水相を合して塩基性にし、所望の
化合物を水非混和性有機溶媒で抽出する。次いで、有機
溶媒を通常減圧下で濃縮し、必要に応じて、所望の化合
物（Ｉ）を常法により更に精製する。

【００２９】別の経路では、金属化反応を開始する前に
１−窒素を“遮断”または“保護”することができる。 化合物（１ａ）を得るためには、ＳｉＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ
、またはＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）（ここに、ＲはＣ３−Ｃ４
アルキルまたはフェニル［Ｃ６Ｈ５］である）の様な保
護基（“Ｚ”で示される）を使用するのが好ましい。次
いで、化合物（１ａ）を前記の様なリチウム化剤と反応
させて、化合物（２ａ）を得る。次に、前記の様な好適
な親電子試薬と接触させることによって、化合物（２ａ
）をアシル化することができる。次いで、ＺがＳｉＲ３
である時には、加水分解によって、得られた化合物（３
ａ）を脱保護する。Ｚがベンジルである場合、パラジウ
ムの様な触媒上で化合物（３ａ）を水素添加分解し、ベ
ンジル基を除去することができる。 所望の化合物を通常の条件によって単離し、通常の溶媒
からの結晶化またはシリカゲルまたはアルミナの様な固
形支持体にてのカラムクロマトグラフィーによって、精
製する。

【００３０】化合物（Ｉ）の別の合成は反応式２に示さ
れ、６−リチオ誘導体（２）および（２ａ）（反応式１
に示される）をアルデヒド、Ｒ７ＣＨＯで処理してアル
コール（４）または（４ａ）を製造することを包含する
。アルコールの酸化は、ピリジニウム・クロロクロメー
ト、ジメチルスルホキシドおよびオキサリル・クロリド
、クロム酸および硫酸の水溶液等の様な、この様な目的
のために当業者に知られている酸化剤を用いて行なうこ
とができる。１−アミノ基を脱保護すると、遊離のアミ
ン化合物（Ｉ）が得られる。

【００３１】

【化４】

【００３２】

【化５】

【００３３】アルコール中間体（４）および（４ａ）は
、反応式３に示される様に、それぞれ、アルキルリチウ
ムＲ７Ｌｉまたはグリニャール試薬Ｒ７ＭｇＸの様な有
機金属試薬（Ｒ７Ｍ）をアルデヒド（５）および（５ａ
）に加えることによって製造することもできる。

【００３４】

【化６】

【００３５】アルデヒド（５）および（５ａ）を製造す
るためには、種々の経路を使用することができる。本明
細書に記載の方法は限定を意図するものではなく、当業
者にはその他の方法も明らかであろう。１つの経路は、
６−リチオ誘導体（２）および（２ａ）をジメチルホル
ムアミドで処理し、次いで、水で後処理することを包含
するものである。反応式４に示されたその他の方法は、
６−ニトリル誘導体（６）を製造し、次いで部分還元お
よび加水分解することを含む。

【００３６】

【化７】

【００３７】１−ベンゾイル−６−ブロモ誘導体（１）
をジメチルホルムアミド中、約１４０℃でシアン化銅お
よびヨウ化銅の混合物と接触させる。得られた６−ニト
リル（６）をセミカルバジドの存在下、Ｐｄ／Ｃ上で接
触水素添加し、６−セミカルバゾン、化合物（７）を得
る。これを硫酸によって加水分解し、アルデヒド（５）
を得る。

【００３８】反応式５に示される別の製造方法では、６
−ニトリル誘導体（６）を水素化ジイソブチルアルミニ
ウムの様な還元剤［Ｈ］と接触させる。得られたアルデ
ヒド（５ａ）をグリニャール試薬、Ｒ７ＭｇＢｒの様な
有機金属試薬と接触させて、アルコール（４ａ）を得、
これを前記の様にして酸化し、１−保護−６−アシル誘
導体（３ａ）とすることができる。

【００３９】

【化８】

【００４０】式（Ｉ）で示される化合物の別の製造法は
、反応式６に示される様な、６−Ｈインドリン（８）の
フリーデル−クラフツアシル化を含む。Ｒ１、Ｒ２およ
びＺが前記と同意義であるインドリン（８）をルイス酸
の存在下で、カルボン酸無水物［（Ｒ７ＣＯ）２Ｏ］ま
たはカルボン酸ハライド、とりわけ酸クロリドＲ７Ｃ（
Ｏ）Ｃｌの様なアシル化剤と接触させる。好ましいルイ
ス酸には、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、ＢＦ
３、ＳｎＣｌ４、ＨＦ、ＴｉＣｌ４等がある。ニトロベ
ンゼン等の様な、この様なアシル化反応のために通常使
用される溶媒中で反応を行なうのが好ましい。反応は通
常、２０℃から還流温度の範囲の温度で行なわれる。１
−アミノ基を、反応式６においてＺで示される保護基で
保護するのが好ましい。好ましい保護基は、ベンゾイル
基である。好ましくは水酸化ナトリウムの様な塩基を使
用して加水分解することによって、化合物（３ａ）から
保護基を除去し、化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００４１】

【化９】

【００４２】別法として、反応式７および８（式中、Ｒ
１、Ｒ２およびＺは前記と同意義である）に示される様
に、６−ヨード誘導体（９）を使用して式（Ｉ）の化合
物の幾つかを製造することができる。反応式７では、６
−アルキン誘導体が製造される方法が示されている。こ
の方法によって、カルボニル基にメチレン基が隣接して
いる６−アシル化合物が得られる。この方法では、１−
アミノ基をベンゾイル基の様な基（Ｚで表わされる）で
保護する。この化合物（９）を、パラジウム触媒Ｐｄ（
ＰＰｈ３）４［ここに、Ｐｈはフェニルである］および
スズアルキン化合物

【化１０】 と接触させる。Ｒ７ａは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、置換Ｃ
１−Ｃ７アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル）、置換アリール、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。 この反応は通常、トルエンの様な溶媒中、例えば約１０
０℃である高温で行われる。通常、化合物（９）に基づ
き、過剰量のスズアルキンを約０．２５当量のパラジウ
ム化合物と一緒に使用する。次に、得られた６−アルキ
ン（１０）を水中のＨｇＳＯ４または水性酸と接触させ
、ケトン（１１）を得る。前記と同様にして塩基で加水
分解することによって１−保護基を除去し、化合物（Ｉ
）を得ることができる。

【００４３】

【化１１】

【００４４】反応式８では、ビニルエーテルを６−ヨー
ド誘導体（９）と反応させる製造法が示されている。 Ｒ１、Ｒ２およびＺは前記と同意義であり、Ｚは以下に
示される以外、ベンゾイル基であるのが好ましい。この
方法によって、６−（１−アルコキシアルケニル）誘導
体（８１）が得られ、次いで加水分解および脱保護して
所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。別法とし
て、誘導体（８１）を、例えばブチルリチウムで脱保護
し、次にビニル基を加水分解することができる。この方
法では、１−アミノ基はアミノ保護基、好ましくはベン
ゾイル基で保護される。次いで、この化合物（９）をパ
ラジウム触媒および所望のビニルエーテルと接触させる
。この方法で有用なビニルエーテルには、ＲｃがＣ１−
Ｃ４アルキルであり、Ｑが水素またはアルキルスズ、ア
ルキルまたはアルコキシホウ素、アエンハライド、また
はマグネシウムハライド、例えばトリブチルスズである
ビニルエーテルがある。Ｑがアエンハライドまたはマグ
ネシウムハライドである時、Ｚはトリチルの様な基であ
るのが好ましい。ＲａおよびＲｂは個別に、水素、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、
アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、置換アリール、置換
アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはＣ３−Ｃ７シ
クロアルキル基であってよい。 使用されるパラジウム触媒は、パラジウム粉（ブラック
）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４［ここに、Ｐｈはフェニル
である］であってよい。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は通常、ト
ルエンと一緒に還流温度で使用される。Ｐｄ−ブラック
は、トルエン中のトリフェニルホスフィンと一緒に還流
温度で、またはアセトニトリルとトリエチルアミンの混
合物中、約１００℃で使用することができる。同様の反
応は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．　（１９
８７），　６０，７６７−７６８で報告されている。

【００４５】

【化１２】

【００４６】反応式９に示された別の製造法では、６−
ヨード誘導体（９）を使用して、ある種の６−アシル化
合物を直接製造することができる。これは、アリールハ
ライドのための文献の記載と同様にして、６−ヨード化
合物と、トリアルキルスズ−アルキル複合体および一酸
化炭素をパラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４［ここに、
Ｐｈはフェニルである］の存在下で接触させることによ
って行なわれる。［Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇａｎｄ　
Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　３９
，　ｐ．３３２７（１９７４）；およびＡ．Ｓｃｈｏｅ
ｎｂｅｒｇ，Ｉ．　Ｂａｒｔｏｌｅｔｔｉ，　ａｎｄ　
Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　３９
，　ｐ．３３１８（１９７４）］。この方法のために好
ましくはベンゾイルである保護基Ｚを前記と同様にして
除去し、化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００４７】

【化１３】

【００４８】反応式１〜９に示された方法では、通常の
精製法、必要に応じて例えば結晶化またはクロマトグラ
フィー法による精製を必要とする生成物の混合物が得ら
れる。反応式１０は、反応式１の反応のための出発物質
の製造を示す。

【００４９】

【化１４】

【００５０】式（１３）で示されるエポキシドは当業者
に既知であるか、または通常の試薬および方法を使用し
、当該技術分野既知であるケトン（１２）の様な化合物
から製造することができる。例えば、フラウ等（Ｆｌａ
ｕｇｈ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
　３１，１７４６（１９８８））；ニコルス等（Ｎｉｃ
ｈｏｌｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ
　Ｐｒｏｃ．，　Ｉｎｔ．，　９，　２７７（１９７７
））；およびレアナ等（Ｌｅａｎｎａ　ｅｔ　ａｌ．，
　Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，　３０，　Ｎｏ．３０，　３９
３５（１９８９））は、式（１３）で示される種々の化
合物の製造法を教示している。有機化学分野の当業者に
は、式（１３）の化合物には４種類の立体異性体がある
のが理解されるであろう：

【化１５】

【００５１】式（１３ａ）および（１３ｂ）は本明細書
では集合的にエキソ異性体と呼ばれ、同様に、式（１３
ｃ）および（１３ｄ）はエンド異性体と呼ばれる。レア
ナ等（前掲）は、所望により、実質上エキソまたは実質
上エンドである式（１３）のエポキシドの製造を教示し
ている。好ましい出発物質は、Ｒ３がベンゾイルである
式（１３）の化合物であり、最も好ましい出発物質は実
質上そのエキソ異性体の混合物である。

【００５２】式（１４）で示されるアミノアルコールは
、式（１３）のエポキシドと式Ｒ８ＮＨ２（ここに、Ｒ
８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロゲン、ニト
ロまたはフェニルから選択される１〜３個の基で置換さ
れているＣ１−Ｃ４アルキルであってよい）のアミンを
反応させることによって製造される。この様なアミンは
容易に入手することができる。エポキシド環の開裂は、
５位のアミノ基および４位のヒドロキシル基について実
質上部位特異的に進行する。式（１４ａ）−（１４ｄ）
の立体異性体はそれぞれ式（１３ａ）−（１３ｄ）の立
体異性体から予想されるように製造されるという意味で
、反応は立体特異的でもある。

【化１６】

【００５３】反応式１０における式（１４）で示される
アミノアルコール、次の中間体および生成物全ての立体
選択的合成は、式Ｒ８ＮＨ２（ここに、Ｒ８は少なくと
も１個のキラール中心を含有する）で示されるアミンの
実質上純粋なエナンチオマーを使用して行なうことがで
きる。 とりわけ好ましいアミンは（＋）または（−）１−フェ
ニルエチルアミンである。次いで、得られたアミノアル
コールのジアステレオマーを、当該技術分野既知の多数
の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によっ
て分離することができる。再結晶のために好適な溶媒に
は、ジエチルエーテル、ブタノール、およびヘキサンと
酢酸エチルの混液の様な溶媒がある。立体特異的合成を
行う別の方法は、式（１４）の全てのジアステレオマー
を対応する式（１５）のジアステレオマーに変換し、次
いで式（１５）の該ジアステレオマーを分離することか
らなる。 この別法は以下に議論される。立体選択的合成が所望で
ない場合、式（１３）のアミノアルコールの立体異性体
の分離は必要ではなく、アミン：Ｒ８ＮＨ２は光学的に
活性でなくてよい。

【００５４】式（１４）で示される非常に好ましい化合
物、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−５−（１−フェ
ニルエチル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールのためのとりわけ効
率よい立体選択的方法は、対応する式（１３）のエポキ
シドの実質上エキソ異性体の混合物、または対応する式
（１３）のエポキシドの実質上エンド異性体の混合物と
、１−フェニルエチルアミンの実質上純粋なエナンチオ
マーをブタノールである溶媒中で反応させ、次いで、ア
ミノアルコールの２種類の異性体の一方を選択的に結晶
化させることからなる。反応の温度は、好ましくは約５
０°〜約１５０℃、より好ましくは約８０°〜約１００
℃の範囲である。

【００５５】例えば薄層クロマトグラフィーまたは液体
クロマトグラフィーによって調べた時に反応が終了して
いたら、所望のアミノアルコールを約−２０°〜約４０
℃で結晶化させる。結晶化のために好ましい温度は、約
０°〜約１５℃である。従って、この方法は、立体異性
体の反応および分離が１工程で効率よく起こる有用な特
性を有している。エポキシド異性体、即ちエキソまたは
エンド、および１−フェニルエチルアミンのエナンチオ
マー、即ちＲまたはＳを適切に選択することによって、
式（１４）の化合物のいずれの立体異性体が反応混合物
から沈殿するかを決定することができる。例えば、エキ
ソ−エポキシドとＳ−１−フェニルエチルアミンを反応
させることによって、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ
−５−（１−フェニルエチル）アミノ−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの
好ましい立体異性体、（２ａ−Ｓ，４−Ｒ，５−Ｒ）−
異性体を選択的に製造することができる。

【００５６】式（１４）で示される様なアミノアルコー
ルから式（１５）で示される様なアジリジンを製造する
多数の方法は、当該技術分野で既知である。２つの例は
、ジエチル　　アゾジカルボキシレートとトリフェニル
ホスフィンの使用（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，　Ｊａｎｕａｒｙ，　１９８１，　ｐａ
ｇｅ１）および臭素とトリフェニルホスフィンの使用（
Ｊ．Ｐ．Ｆｒｅｅｍｅｒ　ａｎｄ　Ｐ．Ｊ．Ｍｏｎｄｒ
ｏｎ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，　
１９７４，　ｐａｇｅ　８９４）である。

【００５７】上の方法のとりわけ効率的な別法は、式（
１４）の化合物を不活性溶媒中にて４級アミンで処理し
、次いで、メタンスルホニルクロリドを加えることを含
む。アジリジン（１５）の立体異性体（１５ａ）−（１
５ｄ）はそれぞれ、式（１４ａ）−（１４ｄ）の立体異
性体から生成され、置換分であるＲ３またはＲ８におけ
るキラール中心および２ａ位の立体配置は保持される。

【化１７】

【００５８】好適な４級アミンには、Ｒ９基が個別にＣ
１−Ｃ４アルキルである式：（Ｒ９）３Ｎのアミンがあ
る。好適な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素およびジクロロエタンの様な塩素化炭化水素；ベ
ンゼン、トルエンおよびキシレン類の様な芳香族炭化水
素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチ
ルｔ−ブチルエーテルの様なエーテル類である。反応は
、約−３５°〜約４５℃の温度で行なうことができる。 好ましい態様では、アミノアルコールを塩化メチレン中
、約−２０°〜約０℃にてトリエチルアミンで処理し、
次いで、反応が終了する間、反応混合物を約１５°〜約
３５℃に温める。所望により、水による後処理の後、生
成物である式（１５）のアジリジンを、アセトニトリル
またはイソプロパノールの様な適当な溶媒から結晶化す
ることができる。Ｒ８が実質上単一の立体配置に少なく
とも１個のキラール中心を含有する場合、式（１５）で
示されるアジリジンの各立体異性体は、クロマトグラフ
ィーおよび結晶化の様な方法によって分離することがで
き、それによって、式（１５）のアジリジンおよび次の
生成物の立体特異的合成が可能となる。

【００５９】アジリジン環を開裂し、中間体である、式
（１６）の２級アミンを製造することができる。アジリ
ジンの多数の開裂法が、広く知られている。しかしなが
ら、アジリジンを開裂して式（１６）の２級アミンを製
造するために使用される方法が実質上部位特異的である
べきということ、即ち、アジリジンを開裂して実質上、
５−アミノ化合物ではなく４−アミノ化合物を製造しな
ければならないということは重要である。この様な方法
の１つは、スギおよびミツイ（Ｙ．Ｓｕｇｉ　ａｎｄ　
Ｓ．Ｍｉｔｓｕｉ，　Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ａｐ．，　４３，　ｐｐ．１４８９−１４９６（１９７
０））によって教示されている様な触媒的水素添加分解
である。好適な触媒には、貴金属触媒の様な通常の接触
水素添加および水素添加分解触媒であり、好ましい触媒
はパラジウムである。好適な溶媒は、ヘキサン類および
ヘプタン類の様な炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシ
レン類、エチルベンゼン、およびｔ−ブチルベンゼンの
様な芳香族炭化水素；メタノール、エタノールおよびイ
ソプロパノールの様なアルコール；および該アルコール
類と混合した酢酸の様な溶媒混液がある。Ｒ３がベンゾ
イルであり、Ｒ８が１−フェニルエチルである式（１６
）の化合物の製造に好ましい溶媒には、氷酢酸、または
メタノールとリン酸の混液がある。水素の供給源は、約
１気圧またはそれ以上で供給される元素状水素の雰囲気
、または水素の供給源は、触媒的転移水素添加分解反応
で水素の供与体として働くのに好適な化合物、例えばギ
酸、シクロヘキセンまたはヒドラジンとすることができ
る。好ましい水素供給源は、約１〜約１０気圧で供給さ
れる水素ガスの雰囲気である。反応の温度は、約−２０
°〜約８０℃とすることができ、Ｒ３がベンゾイルであ
り、Ｒ８が１−フェニルエチルであるアジリジンの水素
添加分解のための好ましい温度は、約−２０°〜約０℃
である。

【００６０】式（１６）の化合物への式（１５）の化合
物の変換は、式（１６）の２ａ−または４−位のキラー
ル中心、または置換分に存在することがあるキラール中
心の立体化学的配置を乱すことなく進行する。

【００６１】所望により、結晶化の様な常法によって、
式（１６）の化合物を単離することができる。有機化学
技術分野で既知の多数の方法によって、式（１６）の４
位の２級アミンを式（１７）の１級アミンに変換しても
よいし、または２級アミンそれ自体を単離してもよい。 しかしながら、好ましい方法は、２級アミンを単離せず
に、むしろ式（１６）の化合物を製造する水素添加分解
反応を妨害することなく単に持続しながら、式（１６）
の２級アミンを式（１７）の１級アミンに変換すること
である。従って、好ましい溶媒および触媒は、式（１６
）の２級アミンの製造のためのそれらと同じである。式
（１５）のアジリジンの水素添加分解とは異なる温度ま
たは異なる圧力または異なる温度および圧力で、式（１
６）の２級アミンの水素添加分解を行なうのが望ましい
かもしれない。Ｒ３がベンゾイルであり、Ｒ８が１−フ
ェニルエチルである式（１６）の好ましい化合物の水素
添加分解のために、好ましい温度および圧力は約５０°
〜約６０℃、および約１〜約２０気圧である。これらの
条件下で、式（１６）の化合物の式（１７）の化合物へ
の水素添加分解は、４位のキラール中心の立体化学的配
置を乱すことなく進行する。

【００６２】式（１７）で示される化合物の単離は、結
晶化の様な常法によって行なうことができる。所望によ
り、式（１７）の化合物を、例えば再結晶によって更に
精製することができる。

【００６３】式（１７）の化合物をハロゲン化し、例え
ば６−ブロモまたは６−ヨード誘導体（１８）を得るこ
とができる。化合物（１７）のヨード化は、硫酸または
トリフルオロ酢酸の様な酸の存在下、酢酸の様な溶媒中
で、ヨウ素およびオルト過ヨウ素酸を使用して行なうこ
とができる。別のヨード化法は、トリフルオロ酢酸の存
在下、Ｎ−ヨードスクシンイミドの使用を含む。６−ブ
ロモ誘導体は、酢酸中の臭素を使用するか、またはＮ−
ブロモスクシンイミドを使用して製造することができる
。

【００６４】もちろん、当業者には理解される様に、本
発明のある種の態様のためには、本明細書で説明したい
ずれかの反応式の変更が望ましいか、または必要となる
ことがある。この様な変法も、本発明の範囲に包含され
る。

【００６５】式（Ｉ）で示される化合物は、それが立体
異性体の混合物として存在しているか、または実質上純
粋なジアステレオマーとして存在しているかにかかわら
ず、当該技術分野で周知の通常の試薬および方法を使用
して、式（１８）で示される適当な化合物から製造する
ことができる。本発明の化合物への好ましい中間体は式
（１８）の６−ブロモ誘導体であるが、反応式８のカル
ボニル化反応が使用される場合、６−ヨード誘導体が好
ましい。Ｒ３は、ベンゾイルの様なアミノ保護基である
のが好ましい。所望により、グリーン（前掲）およびバ
ートン（前掲）によって開示された方法の様な方法を使
用し、４−アミノ置換分にアミノ保護基を付加すること
ができる。所望により、モリソンおよびボイド（Ｍｏｒ
ｒｉｓｏｎ　ａｎｄＢｏｙｄ，　Ｃｈａｐｔｅｒ　２２
，　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｔｈｉｒ
ｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏ
ｎ，　Ｂｏｓｔｏｎ，　１９７３）による説明と同様に
して、４−アミンと適当なハライドの反応の様な通常の
方法を使用して、４−アミノ置換分にアルキル基を付加
することができる。所望により、既知の方法を使用して
、１位からベンゾイル基を除去し、その他のアミノ保護
基で置換してもよい。アミノ保護基およびアルキル基は
、所望によって、臭素化の前に加えてもよいし、後で加
えてもよい。

【００６６】本発明の化合物を製造するために使用され
る出発物質、４−アミノ−６−ブロモヘキサヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドールは、フラウの米国特許第４，５７
６，９５９号およびＥＰＯ出願１５３０８３号に開示さ
れている様なその他の方法によって、容易に製造するこ
とができる。

【００６７】以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製
造を更に詳細に説明する。これらの実施例は、単に例示
を目的として提供されるものであり、いかなる意味にお
いても本発明の範囲を限定するものと理解されるべきで
はない。

【００６８】実施例で使用される語句および略記号は、
特に断らない限りその通常の意味を有し、例えば、“℃
”は摂氏度を意味し、“Ｎ”は正規または規定度を意味
し、“ｍｍｏｌ”はミリモルを意味し、“ｇ”はグラム
を意味し、“ｍｌ”はミリリットルを意味し、“Ｍ”は
モルを意味し、“ｍｉｎ”は分を意味し、“ｈｒ”は時
間を意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、“
ＲＴ”は室温を意味し、“ｓａｔ’ｄ”は飽和を意味し
、“ｐｐｔ”は沈殿を意味し、“Ｅｔ２Ｏ”はエチルエ
ーテルを意味し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意
味し、“ＭｓＣｌ”はメシルクロリドを意味し、“ＮＭ
Ｒ”は核磁気共鳴を意味し、“ＩＲ”は赤外スペクトル
分析を意味し、“Ｕ．Ｖ．”は紫外スペクトル分析を意
味し、“ｍ．ｓ．”はマススペクトル分析を意味する。

【００６９】実施例１　　（２ａＳ，４Ｒ）−，（２ａ
Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−６−シアノ−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの混合物の製造 （２ａＳ，４Ｒ）−および（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベン
ゾイル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの混合物を含有
しているジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に
、Ｎ２雰囲気下でＣｕＣＮ　３．４ｇ（３７．５ｍｍｏ
ｌ）およびＣｕＩ　７．１ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を加
えた。次に、反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。 反応混合物を氷に注ぎ、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を加
え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をケイソウ土（
商標名“セライト”）パッドで濾過し、濾液をＣＨ２Ｃ
ｌ２で２回抽出した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥
させ、次いで、蒸発させて固形物４ｇを得た。この粗生
成物のシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、１：１
９　　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行ない、生成物３ｇ
（６２％）を得た。

【００７０】実施例２　　（２ａＳ，４Ｒ）−，（２ａ
Ｒ，４Ｓ）−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールの混合物の製造 Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、実施例１の様にし
て製造した１−ベンゾイル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール４．８ｇ（０．０１
２４ｍｏｌ）の撹拌されたＴＨＦ２００ｍＬ中溶液に、
ヘキサン中１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶液１６ｍＬ
（０．０２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃
で３０分間撹拌し、次いで−２０℃まで温めた。反応混
合物に、１Ｎ　ＨＣｌ中１００ｍＬを加えた。混合物を
エチルエーテルで１回抽出した。この酸性溶液を、冷５
Ｎ　ＮａＯＨの添加によってアルカリ性にした。この塩
基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合したこの
有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ
２溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて油状物４ｇ
を得た。この油状物のシリカゲルクロマトグラフィー（
溶離剤、酢酸エチル）を行ない、生成物３ｇ（８５％）
を油状物として得た。これは放置すると固化した。

【００７１】実施例３　　（２ａＳ，４Ｒ）−，（２ａ
Ｒ，４Ｓ）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドールの混合物の製造 実施例２の様にして製造した６−シアノ−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール０．５ｇ（１．８ｍ
ｍｏｌ）のベンゼン７５ｍＬ中溶液を、ジエチルエーテ
ル中２．０Ｍ　メチルマグネシウムブロミド５ｍＬで処
理した。反応混合物を２日間還流させた。反応混合物を
冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて過剰量のグリニ
ャール試薬を分解した。ベンゼン層を分離し、飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で１回洗浄した。 この有機溶液を蒸発させて油状物を得た。油状物を５Ｎ
　ＨＣｌ２５ｍＬに溶解し、溶液を室温で３０分間撹拌
した。この酸性溶液を、過剰量の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を
加えてアルカリ性にした。この塩基性混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２で２回抽出した。合した有機溶液を飽和ＮａＣｌ水
溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃ
ｌ２溶液を蒸発させて、油状物０．５ｇを得た。この油
状物のシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エ
チル）を行ない、生成物０．４ｇ（７５％）を油状物と
して得た。これは放置すると固化した。ｍ．ｐ．７６−
７７℃。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏとして）理論値：Ｃ，７
５．９６；Ｈ，９．３９；Ｎ，９．３２実測値：Ｃ，７
５．６６；Ｈ，９．３３；Ｎ，９．３８ＮＭＲ：（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ０．８９（ｔ，６Ｈ，ＣＣＨ
３），１．４６（ｍ，５Ｈ，３α−ＨおよびＣＨ２Ｍｅ
），２．１６（ｂｒ　ｄ，１Ｈ，３β−Ｈ），２．４９
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｅｔ），２．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ
ＣＨ３），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，５α−Ｈ），３．１
５（ｍ，１Ｈ，２α−ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ，２α
−Ｈおよび２β−Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，５β−
Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），４．０４（ｂｒ
　ｓ，１Ｈ，１−Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ）
，７．６３（ｄ，１Ｈ，７−Ｈ）。Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝
３００（ｆｄ）。

【００７２】実施例４　　（２ａＲ，４Ｒ）−６−アセ
チル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
の製造Ａ．　　１−ベンゾイル−４，５−（エンド）エ
ポキシ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドール（２１ｇ，０．０７６ｍｏｌ）お
よび（＋）−Ｒ−１−フェニルエチルアミン（１８ｇ，
０．１５ｍｏｌ）をｎ−ブタノール４００ｍｌに入れた
混合物をＮ２雰囲気下で１６時間還流させた。反応物を
減圧濃縮し、油状物３０ｇを２種類のジアステレオマー
アミノアルコールの等混合物として得た。

【００７３】このアミノアルコールの混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２（３００ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３０ｇ，０．
２２５ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で一度に加えた。反応混
合物を−１０℃に冷却し、次いで、ＭｓＣｌ（１２．９
ｇ，０．０１１）を徐々に滴下した。添加の速度は、反
応温度を−１０°〜５℃に維持する程度であった。Ｍｓ
Ｃｌの添加が終了したら、反応混合物を−５℃で更に３
０分間、次いで周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合
物に、水２００ｍｌを加え、混合物を撹拌した。ＣＨ２
Ｃｌ２溶液を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩
水で順次洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、濃縮乾固して、２種類のジアステレオマーアジリジン
の混合物を得た。混合物を、調製用ＨＰＬＣ（シリカゲ
ル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント）によって分離
した。溶離されるアジリジンの最初のジアステレオマー
を異性体（１）と呼称した；６．６ｇ，ｍｐ１６２−１
６３℃，ｉ−ＰｒＯＨから。溶離される第２のジアステ
レオマーを異性体（２）と呼称した；７．４ｇ，ｍｐ１
４４−１４５℃，イソプロピルアルコールから。

【００７４】Ｂ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−４−アミノ−
１−ベンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール アジリジン異性体（１）（９．４ｇ，０．０２５ｍｏｌ
）の氷酢酸９０ｍｌ中溶液を、６０ｐｓｉ、６０℃、５
％Ｐｄ／Ｃにて１６時間、接触水素添加した。反応混合
物を濾過し、濾液を蒸発させて油状残留物を得た。残留
物を１Ｎ　ＨＣｌに溶解し、この酸性混合物をＥｔＯＡ
ｃで１回抽出した。この酸性溶液を濃ＮＨ４ＯＨの添加
によってアルカリ性にした。この塩基性混合物をＣＨ２
Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を食塩水で洗浄し
、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この有機溶液を蒸発乾固
して、２ａＲ，４Ｒ−４−アミノ−１−ベンゾイル−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール５．２ｇを油状物として得た。

【００７５】Ｃ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−４−アミノ−
１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （２ａＲ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンゾイル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（５．２ｇ，０．０１９ｍｏｌ）および酢酸ナ
トリウム（６．２ｇ，０．０７６）を氷酢酸（ＨＯＡｃ
）４０ｍＬおよびＭｅＯＨ１０ｍＬに入れた溶液を１０
℃に冷却した。反応混合物に、臭素（３ｇ，０．０１９
ｍｏｌ）の氷酢酸ＨＯＡｃ１０ｍＬ中溶液を滴下した。 臭素の添加の間、反応温度を１０℃に維持した。次いで
反応物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残留物を水に溶解した。この酸性溶液を冷５０％ＮａＯ
Ｈ水溶液でアルカリ性にした。この塩基性混合物をＣＨ
２Ｃｌ２で２回抽出した。この有機溶液を食塩溶液で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、（２ａ
Ｒ，４Ｒ）−６−ブロモ化合物６．８ｇを油状物として
得た。

【００７６】Ｄ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール（２ａＲ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンゾ
イル−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（６．８ｇ，０．０１
９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ，０．０６ｍｏｌ
）およびｎ−プロピルヨウダイド（１０．２ｇ，０．０
６ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ２００ｍＬに入れた反応混合物
を還流温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液
を希ＨＣｌで抽出した。この酸性溶液を濃ＮＨ４ＯＨで
アルカリ性にした。この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽
出した。得られた有機溶液を食塩溶液で洗浄し、乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ４）。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、残留油
状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＥｔＯ
Ａｃ）の結果、生成物２．４ｇを得た。

【００７７】Ｅ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール（２ａＲ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−６−ブ
ロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（２，４ｇ；５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）１００ｍＬ中溶液に、ＣｕＣＮ（１．３４ｇ，１
５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．８５ｇ，１５ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を還流させながらＮ２雰囲気下
で１６時間攪拌した。反応混合物を水５００ｍＬに注い
だ。沈殿を集め、数回水洗した。沈殿を希ＮＨ４ＯＨに
懸濁し、ＥｔＯＡｃでスラリー化した。全混合物をセラ
イトパッドでろ過した。ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、食塩
水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濃縮乾固して、ニトリル１．７ｇを油状物とし
て得た。

【００７８】Ｆ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−６−シアノ−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （２ａＲ，４Ｒ）−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃ，ｄ］インドール１．７ｇ（４．４ｍｍｏｌ
）をＮ２雰囲気下、−７８℃に冷却したＴＨＦ２５ｍＬ
に入れた攪拌された溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中
１．６Ｍ溶液５．５ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）を加えた。 反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで−２０
℃に温めた。反応混合物に１Ｎ　ＨＣｌ２０ｍＬを加え
た。混合物をＥｔ２Ｏで１回抽出した。この酸性溶液を
冷５Ｎ　ＮａＯＨを加えることによってアルカリ性にし
た。この塩基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。 合した有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＣＨ２
Ｃｌ２溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、油状
物１．３ｇを得た。この油状物のシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）によって、生成物１ｇ
（８０％）を油状物として得た。

【００７９】Ｇ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−１−トリチル
−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（２ａＲ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール（
１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５４ｍｇ，
３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍＬ中溶液に、ト
リフェニルメチルクロリド（トリチルクロリド）（０．
９８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ中溶
液を室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌
した。反応混合物を水および冷１Ｎ　ＨＣｌで抽出した
。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和食塩溶液
で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧
下で濃縮乾固して、残留物を得た。残留物を温ヘキサン
でスラリー化し、冷却し、ろ過して不溶性物質を除去し
た。濾液を濃縮して油状物を得た。油状物をクロマトグ
ラフ（シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）し、
（２ａＲ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ−４−（
ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール１．５ｇを得
た。

【００８０】Ｈ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−６−アセチル
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （２ａＲ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ−４−（
ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール１．６ｇ（３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍｌ中溶液を、ジエチルエー
テル中２．０Ｍメチルマグネシウムブロミド２０ｍＬで
処理した。反応混合物を１６時間還流させた。反応混合
物を冷却し、過剰量のグリニャール試薬を飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液を加えて分解した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽
出した。有機溶液を蒸発させて、油状物とした。油状物
を５Ｎ　ＨＣｌ　２５ｍＬに溶解し、溶液を室温で３０
分間攪拌した。この酸性溶液を過剰量の濃ＮＨ４ＯＨ溶
液を加えてアルカリ性にした。この塩基性混合物をＥｔ
ＯＡｃで２回抽出した。合した有機溶液を飽和ＮａＣｌ
溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡ
ｃ溶液を蒸発させて、油状物０．９ｇを得た。 この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、
ＥｔＯＡｃ）に付し、生成物６００ｍｇを得た。ヘキサ
ンから再結晶し、（−）ケトン２２８ｍｇを得た。 ｍｐ　８５−８６°；［α］Ｄ＝−４．９４°（ＣＨ３
ＯＨ）。

【００８１】実施例５　　（２ａＳ，４Ｓ）−６−アセ
チル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
の製造Ａ．　　実施例４Ａからのアジリジン異性体（２
）（８．５ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を接触水素添加し、
（２ａＳ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンゾイル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（４．５ｇ）を油状物として得た。

【００８２】Ｂ．　　（２ａＳ，４Ｓ）−４−アミノ−
１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール 実施例４Ｃの方法を使用し、（２ａＳ，４Ｓ）−４−ア
ミノ−１−ベンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（４．５ｇ，０．
０１６ｍｏｌ）をハロゲン化し、（２ａＳ，４Ｓ）−６
−ブロモ化合物５．４ｇを油状物として得た。

【００８３】Ｃ．　　（２ａＳ，４Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール実施例４Ｄの方法を使用し、（２ａＳ，４Ｓ
）−４−アミノ−１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール（５．４ｇ，０．０１５ｍｏｌ）とｎ−プロピル
ヨーダイド（１０．２ｇ，０．０６ｍｏｌ）を、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（８．２８ｇ，０．０６ｍｏｌ）の存在下、ＣＨ３
ＣＮ　２００ｍｌ中で反応させ、クロマトグラフィー後
、生成物３．１ｇを得た。

【００８４】Ｄ．　　（２ａＳ，４Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール実施例４Ｅの方法を使用し、（２ａＲ，４Ｒ
）−１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール（３．１ｇ，７ｍｍｏｌ）
と、ＣｕＣＮ（１．ｇ，２１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
４ｇ，２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌ中にて反応さ
せ、ニトリル２．５ｇを油状物として得た。

【００８５】Ｅ．　　（２ａＳ，４Ｓ）−６−シアノ−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール 実施例４Ｆの方法に従い、（２ａＳ，４Ｓ）−１−ベン
ゾイル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール２．５ｇ（６．５ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブ
チルリチウム８．１ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を使用して、
油状物１．６ｇを得た。油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）に付し、生成物１ｇ（
５４％）を油状物として得た。

【００８６】Ｆ．　　（２ａＳ，４Ｓ）−１−トリチル
−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール実施例４Ｇの方法に従い、実施例４Ｅからの生
成物（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を使用して生成物１．６
ｇを得た。

【００８７】Ｇ．　　（２ａＳ，４Ｓ）−６−アセチル
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製
造実施例４Ｈの方法に従い、実施例４Ｆからの生成物（
１．６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を使用して油状物１．０ｇ
を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
剤、ＥｔＯＡｃ）に付し、生成物７００ｍｇを得た。ヘ
キサンから再結晶し、（＋）ケトン２４０ｍｇを得た。 ｍｐ　８５−８６℃． ［α］Ｄ＝＋５．１５°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００８８】実施例６　　（＋）−（２ａＳ，４Ｒ）−
６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの製造上記の方法を使用し、（２ａＳ，４Ｒ）
−１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールを製造した。実施例４の方法
を使用して、（＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチル−
６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドールを製造し、これ（２．４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ１００ｍｌに入れた溶液を、ジエチルエーテル中
２．０Ｍメチルマグネシウムブロミド２５ｍＬで処理し
た。反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を冷
却し、過剰量のグリニャール試薬を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液
の添加によって分解した。反応混合物を酢酸エチルで抽
出した。この有機溶液を蒸発させて、油状物を得た。油
状物を５ＮＨＣｌ　２５ｍＬに溶解し、溶液を室温で３
０分間攪拌した。この酸性溶液を過剰量の濃ＮＨ４ＯＨ
溶液の添加によってアルカリ性にした。この塩基性混合
物を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機溶液を飽和
ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。 この酢酸エチル溶液を蒸発させて、油状物１．４ｇを得
た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
剤、酢酸エチル）に付し、生成物１．２ｇ（８７％）を
得た。ヘキサンから再結晶し、生成物である（＋）ケト
ン８４０ｍｇを得た。 ｍｐ＝１２１−１２２℃。 ［α］Ｄ＝＋６６．６０°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００８９】実施例７　　（−）−（２ａＲ，４Ｓ）−
６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの製造上記の方法を使用し、（２ａＲ，４Ｓ）
−１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールを製造した。実施例４の方法
を使用して、（２ａＲ，４Ｓ）−１−トリチル−６−シ
アノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
を製造し、これ（３．４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
１００ｍｌに入れた溶液を、ジエチルエーテル中２．０
Ｍメチルマグネシウムブロミド４０ｍＬで処理した。反
応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、
過剰量のグリニャール試薬を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加
によって分解した。この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで２
回抽出した。 合した有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させた。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発させて
、油状物１．９ｇを得た。この油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）に付して、生成
物１．８ｇを得、ヘキサンから再結晶して生成物１．４
ｇを得た。 ｍｐ＝１２０−１２１℃。 ［α］Ｄ＝−６４．４８°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００９０】実施例８　　（＋）−（２ａＳ，４Ｒ）−
６−（２−メチルプロパノイル）−４−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 実施例６と同様にして、（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチ
ル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドールを製造した。このヘキサヒドロベンズ［ｃｄ
］インドール（９．５ｇ，０．０１８ｍｏｌ）をＴＨＦ
２００ｍｌに入れた溶液を、ジエチルエーテル中２．０
Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド３０ｍＬで処理し
た。反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を冷
却し、５Ｎ　ＨＣｌ　５０ｍＬを加えて分解反応を行な
い、次に水蒸気浴で３０分間温めた。 この酸性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有
機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させた。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発させて、油状物
１．９ｇを得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）に付し、生成物０．９ｇ
を得た。ヘキサンから再結晶し、生成物３６０ｍｇを得
た。 ｍｐ＝８７−８９℃。 ［α］Ｄ＝＋５２．７２°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００９１】実施例９　　（−）−６−（２−メチルプ
ロパノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの製造（−）−１−トリチル−６−シアノ−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４
，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（７ｇ，
１３ｍｍｏｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（
５０ｍＬ，エチルエーテル中２モル）、ＴＨＦ（１５０
ｍＬ）を使用して実施例８の方法を行い、粗生成物３．
８ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、
ＥｔＯＡｃ）に付して、生成物０．８ｇを得、ヘキサン
から再結晶して、生成物４００ｍｇを得た。 ｍｐ＝８８−８９℃。 ［α］Ｄ＝−５１．０°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００９２】実施例１０　　（−）−（２ａＲ，４Ｓ）
−６−（プロパノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールの製造 （−）−（２ａＲ，４Ｓ）−１−トリチル−６−シアノ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１
．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ中溶液を
、ジエチルエーテル中２．０Ｍエチルマグネシウムブロ
ミド２５ｍＬで処理した。反応混合物を１６時間還流さ
せた。反応混合物を冷却し、５Ｎ　ＨＣｌ　５０ｍＬを
加えて分解反応を行ない、次いで水蒸気浴で３０分間温
めた。この酸性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。酸性混
合物を過剰量の濃ＮＨ４ＯＨ溶液を加えてアルカリ性に
した。この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。 合した有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させた。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発させて
、油状物０．６ｇを得た。この油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）に付し、生成物
０．４ｇを得た。ヘキサンから再結晶して、生成物であ
る（−）ケトン３００ｍｇを得た。 ｍｐ＝９０−９１℃。 ［α］Ｄ＝−６３．６８°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００９３】実施例１１　　（＋）−（２ａＳ，４Ｒ）
−６−（ペンタノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールの製造 （＋）−（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１
．０ｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍｌ中溶液を、ｎ−
ブチルマグネシウムヨウダイド（２５ｍｍｏｌ）のジエ
チルエーテル２５ｍＬ中溶液に滴下した。反応混合物を
１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、５Ｎ　ＨＣ
ｌ　５０ｍＬを加えて分解反応を行ない、次いで水蒸気
浴で３０分間温めた。この酸性混合物をＥｔＯＡｃで抽
出した。酸性溶液を過剰量の濃ＮＨ４ＯＨ溶液を加えて
アルカリ性にした。この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで２
回抽出した。合した有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＥｔＯＡｃ溶液
を蒸発させて、油状物０．４ｇを得た。この油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）に
付し、生成物７０ｍｇを得た。ヘキサンから再結晶し、
生成物であるケトン２５ｍｇを得た。 ｍｐ＝１０４−１０５℃。 ［α］Ｄ＝＋３５．７°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００９４】実施例１２　　（＋）−（２ａＳ，４Ｒ）
−６−（ベンゾイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［
ｃｄ］インドールの製造 （＋）−（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１
．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３０ｍＬ中溶液を、
ジエチルエーテル中３．０Ｍフェニルマグネシウムブロ
ミド１０ｍＬで処理した。反応混合物を１６時間還流さ
せた。反応混合物を冷却し、５Ｎ　ＨＣｌ　５０ｍＬを
加えて分解反応を行ない、次いで水蒸気浴で３０分間温
めた。この酸性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。酸性溶
液を過剰量の濃ＮＨ４ＯＨ溶液を加えてアルカリ性にし
た。この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合
した有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させた。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発させて、
油状物０．６ｇを得た。この油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）に付し、生成物０
．３ｇを得た。ヘキサンから再結晶し、生成物である（
＋）ケトン３６０ｍｇを得た。 ｍｐ＝１６１−１６２℃。 ［α］Ｄ＝＋９３．６６°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００９５】実施例１３　　（＋）−（２ａＳ，４Ｒ）
−６−（２−フェニルエタノイル）−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （＋）−（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１
．０ｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍｌ中溶液を、ジエ
チルエーテル２５ｍＬにベンジルマグネシウムクロリド
（２５ｍｍｏｌ）を入れた溶液に滴下した。反応混合物
を１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、５Ｎ　Ｈ
Ｃｌ　５０ｍＬを加えて分解反応を行ない、次いで水蒸
気浴で３０分間温めた。この酸性混合物をＥｔＯＡｃで
抽出した。酸性溶液を過剰量の濃ＮＨ４ＯＨ溶液を加え
てアルカリ性にした。この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで
２回抽出した。合した有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１
回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＥｔＯＡｃ溶
液を蒸発させて、油状物０．６ｇを得た。この油状物を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）
に付し、生成物０．４ｇを得た。ヘキサンから再結晶し
、生成物である（＋）ケトン２２５ｍｇを得た。 ｍｐ＝１０４−１０５℃。 ［α］Ｄ＝＋４７．６２°（ＣＨ３ＯＨ）。

【００９６】実施例１４　　（２ａＳ，４Ｒ）−６−エ
チニル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ルの製造１−ベンゾイル−（２ａＳ，４Ｒ）−６−ヨー
ド−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（
１００ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）およびトリメチルス
ズアセチレントリメチルシラン（２７２ｍｇ，１．０ｍ
ｍｏｌ，３当量）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解し、
次いでこれに、テトラキス−トリフェニルホスフィンパ
ラジウム（２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，０．０５当
量）を加えた。得られた淡黄色の溶液をＮ２雰囲気下で
還流させた。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ろ
過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル（１：１））に
付し、所望の生成物（７９ｍｇ，８４％）を得た。この
物質をＴＨＦ中１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温で一夜（１２時間）
攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し
、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル
（１：１））に付し、１−ベンゾイル（６１％）および
Ｎ−脱保護インドリン（３３％）の混合物を得た。

【００９７】本発明者らは、式（Ｉ）で示される本発明
の化合物が、脳における５ＨＴレセプターに対して選択
的親和性を有し、その他のレセプターに対しては低い親
和性であることを見い出した。５ＨＴレセプターへのこ
の選択的結合能のために、式（Ｉ）の化合物は、５−Ｈ
Ｔ１Ａレセプター機能の変更を必要とする病状の治療に
有用であり、より選択的ではない化合物に随伴しがちな
副作用を有していない。本発明者らは更に、本発明の化
合物の幾つかが、実質上、５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ
１Ｄレセプターの両者に対して親和性を有し、レセプタ
ーの変化によって益を得る病状の治療に有用であること
を見い出した。５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ１Ｄレセプター
の変化は、セロトニンの機能に類似していること（アゴ
ニスト）、または阻害すること（アンタゴニスト）に関
係があるかもしれない。このような病状には、不安、抑
うつ症、胃酸分泌過剰、高血圧症、吐き気、性的機能不
全、認識、老人性痴ほう症、食欲障害のような摂食障害
、アルコール依存症、および喫煙がある。これらの症状
は、式（Ｉ）の化合物の薬学的有効量で治療される。

【００９８】“薬学的有効量”なる語句は、本明細書で
使用される時、個々の病気の症状を軽減し得る本発明の
化合物の量を表わす。本発明によって投与される化合物
の具体的な量はもちろん、投与される化合物、投与経路
、治療される個々の条件等を包含する、患者を取り巻く
具体的な状況によって決定されるべきである。本発明の
化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内
または経鼻経路を含む種々の経路によって投与すること
ができる。しかしながら、経口投与される場合、予防的
処置のための代表的な１回当たり投与量は、本発明化合
物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ含有する
であろう。好ましい経口投与量は約０．０１〜約３．０
ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋ
ｇとなろう。本発明化合物を経口投与する場合、これを
１日当たり１回以上、例えば約８時間毎に投与すること
が必要かもしれない。静脈内ボーラス投与のためには、
投与量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、好
ましくは約２０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇとなろう
。

【００９９】以下の試験は、セロトニン１Ａおよび／ま
たは１Ｄレセプターと相互作用する本発明化合物の能力
を証明するために行なった。中枢の５−ＨＴ１Ａレセプ
ターにおける化合物の親和性を、テイラー等（Ｔａｙｌ
ｏｒ，ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．２３６：１１８−１２５，　１９８６）
によって記載された結合検定の改良法を使用して調べた
。雄性スプラーグ−・ドウリー系ラット（１５０−２５
０ｇ）から、結合検定のためのメンブランを調製した。 動物を断頭によって殺し、脳を素早く冷却し、切開して
海馬を得た。海馬を当日調製するか、または調製日まで
凍結貯蔵した（−７０℃）。テクマー・ティッシュマイ
ザー（ＴｅｃｍａｒＴｉｓｓｕｍｉｚｅｒ）（６５に設
定して１５秒間）を使用し、組織を４０倍容量の氷冷ト
リス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，２２℃）
中でホモジナイズし、ホモジネートを３９８００×ｇに
て１０分間遠心することによって、メンブランを調製し
た。次に、得られたペレットを同一緩衝液に再懸濁し、
遠心および再懸濁過程を更に３回繰り返してメンブラン
を洗浄した。第２回と第３回の洗浄の間に、再懸濁した
メンブランを３７℃にて１０分間インキュベートし、内
生のリガンドの除去を促進した。最終ペレットを６７ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、２ｍｇ組織
オリジナル湿重量／２００μｌの濃度にした。 このホモジネートを結合検定の日まで凍結貯蔵した（−
７０℃）。結合検定のためのチューブはそれぞれ、８０
０μｌの最終容量を有し、トリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）
、パーギリン（１０μＭ）、ＣａＣｌ２（３ｍＭ）、［
３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１．０ｎＭ）、評価しよう
とする適当な希釈度の化合物、およびオリジナル組織湿
重量２ｍｇに対応するメンブラン再懸濁液を最終ｐＨ７
．４で含有した。検定チューブを３７℃で１０分間イン
キュベートし、次いで、内容物をＧＦ／Ｂフィルター（
０．５％ポリエチレンイミンで予め処理しておく）で素
早くろ過し、氷冷した緩衝液１ｍＬずつで４回洗浄した
。フィルターに捕促された放射活性を液体シンチレーシ
ョンスペクトロメトリーで定量し、５−ＨＴ１Ａ部位に
対する特異的［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合を、１０
μＭ５−ＨＴの存在下と非存在下で結合した［３Ｈ］８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの間の差と定義した。

【０１００】５−ＨＴ１Ａレセプターにおける個々の化
合物の親和性をＩＣ５０値、即ち結合を５０％阻害する
ために必要な濃度として表わした。ＩＣ５０値は、非直
線の回帰（ＳＹＳＴＡＴ，　ＳＹＳＴＡＴ，　ＩＮＣ．
，　Ｅｖａｎｓｔｏｎ，　ＩＬ）を使用し、１２点の競
合曲線から決定した。この決定からの結果を表１に示す
。

【０１０１】中枢の５−ＨＴ１Ｄ結合部位における化合
物の親和性を、ヒューリングおよびペロウトカ（Ｈｅｕ
ｒｉｎｇ　ａｎｄ　Ｐｅｒｏｕｔｋａ，　Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．７：８９４−９０３，　１９８７）によって
記載された結合検定の改良法を使用して調べた。ウシの
脳をペル−フリーズ・バイオロジカルズ（Ｐｅｌ−Ｆｒ
ｅｅｚｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）から入手し、尾状
核を切開し、結合検定のためにメンブランを調製する時
まで−７０℃で凍結させた。その時点で、テクマー・テ
ィッシュマイザー（Ｔｅｃｈｍａｒ　Ｔｉｓｓｕｍｉｚ
ｅｒ）（６５に設定して１５秒間）を使用し、組織を４
０倍容量の氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ
７．４，２２℃）中でホモジナイズし、ホモジネートを
３９８００ｇにて１０分間遠心した。次に、得られたペ
レットを同一緩衝液に再懸濁し、遠心および再懸濁過程
を更に３回繰り返してメンブランを洗浄した。第２回と
第３回の洗浄の間に、再懸濁したメンブランを３７℃に
て１０分間インキュベートし、内生の５−ＨＴの除去を
促進した。最終ペレットを、結合検定で使用するために
、２５ｍｇオリジナル組織湿重量／ｍｌの濃度までトリ
ス緩衝液に再懸濁した。結合検定のためのチューブはそ
れぞれ、８００μｌの最終容量を有し、トリス−ＨＣｌ
（５０ｍＭ）、パーギリン（１０μＭ）、アスコルビン
酸（５．７ｍＭ）、ＣａＣｌ２（３ｍＭ）、８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ（５−ＨＴ１Ａレセプターをマスクするために
１００ｎＭ）、メスレルギン（５−ＨＴ１Ｃレセプター
をマスクするために１００ｎＭ）、［３Ｈ］５−ＨＴ（
１．７−１．９ｎＭ）、対象とする適当な希釈度の薬物
、およびオリジナル組織湿重量５ｍｇに対応するメンブ
ラン懸濁液を最終ｐＨ７．４で含有した。検定チューブ
を３７℃で１０分間インキュベートし、次いで、内容物
をＧＦ／Ｂフィルター（０．５％ポリエチレンイミンで
予め処理しておく）で素早くろ過し、氷冷緩衝液１ｍＬ
ずつで４回洗浄した。フィルターに捕促された放射活性
を液体シンチレーションスペクトロメトリーで定量し、
５−ＨＴ１Ｄ部位に対する特異的［３Ｈ］５−ＨＴ結合
を、１０μＭ５−ＨＴの存在下と非存在下で結合した［
３Ｈ］５−ＨＴの間の差と定義した。

【０１０２】５−ＨＴ１Ｄレセプターにおける化合物の
親和性をＩＣ５０値、即ち、結合を５０％阻害するため
に必要とされる濃度として表す。これらの値は、非直線
の回帰（ＳＹＳＴＡＴ，ＳＹＳＴＡＴ，Ｉｎｃ．，　Ｅ
ｖａｎｓｔｏｎ，　ＩＬ）を使用し、１２点の競合曲線
から決定された。この決定の結果を表１に示す。

【０１０３】

【表１】

【０１０４】ウォング等（Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　
Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ．，　７１，　２０７
−２１８（１９８８））に一般的に記載された以下の方
法を使用し、実施例１４の化合物を、セロトニン１Ａレ
セプターと相互作用するその能力について評価した。ハ
ーラン・インダストーズ（Ｈａｒｌａｎ　Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｉｅｓ，　Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ，　ＩＮ）から入手
した雄性スプラーグ・ドウリー系ラット（１１０−１５
０ｇ）に、研究で使用する前に少なくとも３日間、ピュ
リナ・チャウ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ）を自由にとら
せた。断頭によってラットを殺した。脳を素早く摘出し
、大脳皮質を４℃で切開した。

【０１０５】脳組織を０．３２Ｍシュクロース中でホモ
ジナイズした。１０００×ｇで１０分間、次いで１７０
００×ｇで２０分間遠心した後、粗シナプトソーム画分
が沈殿した。ペレットを１００倍容量の５０ｍＭトリス
−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に懸濁し、３７℃で１０分間イン
キュベートし、５００００×ｇで１０分間遠心した。こ
の過程を繰り返し、最終ペレットを氷冷５０ｍＭトリス
−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に懸濁した。放射性リガンド結合
法によって、トリチウム標識８−ヒドロキシ−２−ジプ
ロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン（３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）によって特異的にラベ
ルされた部位を、５−ＨＴ１Ａレセプターとして確認し
た。

【０１０６】前記の方法［ウォング等（Ｗｏｎｇ　ｅｔ
　ａｌ．，　Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ．，　６
４：２５１−２６９（１９８５）］に従い、（３Ｈ−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の結合を行なった。要約すると、大
脳皮質から単離したシナプトソームのメンブランを、５
０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１０μＭパーギリ
ン；０．６ｍＭアスコルビン酸；０．４ｎＭ３Ｈ−８−
ＯＨ−ＤＰＡＴ；および１〜１０００ｍＭの試験化合物
（２ｍＬ）中、３７℃で１０分間インキュベートした。 試料を減圧下、ガラスファイバー（ＧＦＢ）フィルター
でろ過することによって、結合を停止させた。フィルタ
ーを氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄し、ＰＣＳ（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ／Ｓｅａｒｌｅ）シンチレーション液１０ｍＬ
を入れたシンチレーションバイヤルに入れた。液体シン
チレーションスペクトロメーターで放射活性を測定した
。ラベルされていない８−ＯＨ−ＤＰＡＴも１０μＭで
別の試料に含有させ、非特異的結合を調べた。３Ｈ−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異的結合は、１０μＭ非ラベル８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの存在下および非存在下で結合した放
射活性の差として定義される。

【０１０７】結果を表２に示す。値は、ＩＣ５０、即ち
、３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合を５０％阻害するの
に必要な化合物のナノモル濃度である。

【表２】

【０１０８】本発明の化合物の対セロトニン特性を証明
するために、実験を行なった。５−ヒドロキシインドー
ルセロトニン、５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩ
ＡＡ）および血清中コルチコステロンに作用するその能
力をイン・ビボで調べるために、以下の方法を使用して
、幾つかの化合物を評価した。

【０１０９】水溶液中の化合物を、雄性アルビノラット
に皮下注射した。１時間後、ラットを断頭した。胴部血
液を集めて凝固させ、遠心後、分析の前に血清を凍結貯
蔵した。全脳を摘出し、ドライアイスで凍結させ、次い
で、分析前に凍結貯蔵した。血清中コルチコステロン濃
度を分光蛍光測定法により測定した（Ｊ．Ｈ．Ｓｏｌｅ
ｍ　ａｎｄ　Ｔ．Ｂｒｉｎｃｈ−Ｊｏｈｎｓｅｎ，　“
Ａｎ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｍｅｔｈｏｄ
　ｆｏｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｒｅ
ｅ　ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ　ｉｎ　ｍｉｎｕ
ｔｅ　ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｍｏｕｓｅ　ｐｌ
ａｓｍａ，”　Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．（Ｓｕｐｐｌ．８０），１．１４（１９６５））。 全脳中の５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ）
濃度を、電気化学的検出を用いて液体クロマトグラフィ
ーによって測定した（Ｒａｙ　Ｗ．　Ｆｕｌｌｅｒ　ａ
ｎｄ　Ｋｅｎｎｅｔｈ　Ｗ．　Ｐｅｒｒｙ，　“ラット
における脳のモノアミンおよびその代謝物質に対する、
ブスピロンおよびその代謝物質、１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンの効果”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．　２４８，　５０−５６（１９８９）
）。結果を表３に示す。

【０１１０】

【表３】 　　　　　　　　　　　　　　　　脳の５−ヒドロキシ
インドール（ｎｍｏｌｅ／ｇ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　実施例番号　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　血清コル
チコステロン（投与量ｍｇ／ｋｇ）　　　　セロトニン
　　　　５−ＨＩＡＡ　　　　　　（μｇ／１００ｍｌ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　対照　　　　　
　　　　　　　　　２．７６±０．１２　　　　２．１
３±０．１０　　　　　　　　　　３．８±０．２　実
施例６ 　　（０．００３）　　　　　　　　　２．４６±０．
１４　　　　　１．８１±０．１４　　　　　　　　　
　５．８±１．０　　（０．０３）　　　　　　　　　
　２．９９±０．０６　　　　　１．５８±０．０８＊
　　　　　　　　１０．６±２．０＊　　（０．３）　
　　　　　　　　　　３．０８±０．０４＊　　　　１
．４１±０．０３＊　　　　　　　　４２．２±１．１
＊　実施例７ 　　（０．００３）　　　　　　　　　２．７５±０．
０５　　　　　２．０６±０．１３　　　　　　　　　
　３．８±０．５　　（０．０３）　　　　　　　　　
　２．５７±０．１０　　　　　１．８７±０．０７　
　　　　　　　　　６．５±２．６　　（０．３）　　
　　　　　　　　　２．８５±０．０８　　　　　１．
７７±０．１７　　　　　　　　　　８．４±４．０　
対照　　　　　　　　　　　　　１．６６±０．０４　
　　　　１．６８±０．１２　　　　　　　　　　３．
４±０．２　実施例８ 　　（０．００３）　　　　　　　　　１．８８±０．
０５＊　　　　１．５６±０．１０　　　　　　　　　
　３．６±０．７　　（０．０３）　　　　　　　　　
　２．２６±０．０６＊　　　　１．３４±０．０６＊
　　　　　　　　２７．１±６．４＊　　（０．３）　
　　　　　　　　　　２．２６±０．１６＊　　　　１
．３０±０．０７＊　　　　　　　　４２．０±０．４
＊　実施例９ 　　（０．００３）　　　　　　　　　１．８３±０．
０８　　　　　１．６８±０．１０　　　　　　　　　
　４．１±０．５　　（０．０３）　　　　　　　　　
　１．９０±０．１０　　　　　１．９１±０．０６　
　　　　　　　　　６．０±１．６　　（０．３）　　
　　　　　　　　　１．６９±０．０６　　　　　１．
７４±０．０４　　　　　　　　　　６．７±２．０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　 ＊対照群から有意な差（Ｐ＜０．０５）

【０１１１】本
発明の化合物は、投与前に製剤化されるのが好ましい。 従って、本発明は更に、本発明の化合物およびその薬学
的に許容し得る賦形剤を含有してなる医薬製剤を提供す
るものである。

【０１１２】本発明の医薬製剤は、周知であって、容易
に入手し得る成分を使用し、既知の方法によって製造さ
れる。本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分
を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセ
ル、サシェ、紙またはその他の容器の形態の担体内に封
入する。担体が希釈剤として働くとき、それは活性成分
のための賦型剤、補薬または媒質として役立つ固形、半
固形または液状物質であってよい。従って、本発明の組
成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシ
ェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ
、エアロゾル剤（固形としてまたは液体媒質中）、例え
ば１０重量％までの活性化合物を含有している軟膏剤、
ゼラチン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液
および滅菌封入粉剤の形態をとることができる。

【０１１３】好適な担体、賦型剤および希釈剤の例には
、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソルビ
トール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン
酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン
、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロー
スがある。製剤に更に、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油の様な潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化
剤、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエートの
様な保存剤、甘味剤または着香剤を加えてもよい。当該
技術分野周知の方法を使用し、本発明の組成物を、患者
に投与した後、活性成分を迅速に、持続してまたは遅く
放出するように製剤化することができる。

【０１１４】組成物は、各投与剤型が約０．５〜約５０
ｍｇ、より通常約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する
単位投与剤型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与
剤型」なる語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み
出すよう計算されあらかじめ決定された量の活性物質並
びに好適な薬学的担体を含有している、ヒトの患者およ
びその他の哺乳動物のための均一な投与剤型として適切
な物理的に独立した単位を意味する。

【０１１５】以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものではな
い。

【０１１６】製剤例１ 　　以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造
する： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（
ｍｇ／カプセル）６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２５乾燥デンプン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　４２５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　計　　４６０ｍｇ 　　上の成分を混合し、４６０ｍｇ含有量でゼラチン硬
カプセルに充填する。

【０１１７】製剤例２ 　　以下の成分を使用し、錠剤を製造する：　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ／
錠）４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−（２，２−
ジメチルプロパノイル）−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２５微結晶セルロース
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６２５コロイド状二酸化ケイ素
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５成分を混合し、圧縮して各々６６
５ｍｇの錠剤を製造する。

【０１１８】製剤例３ 　　以下の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　重量％ ４−（ジエチルアミノ）−６−プロパノイル−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９５
活性化合物をラクトースと混合し、この混合物を乾燥粉
末吸入器具に加える。

【０１１９】製剤例４ 　　以下の様にして、活性成分６０ｍｇを含有する錠剤
を製造する： ４−（ｎ−プロピルアミノ）−６−（２−メチルプロパ
ノイル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール・酒石酸塩　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇデンプン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ微結
晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇポリ
ビニルピロリドン（１０％水溶液として）　　　　　　
　　　　　　　　　　４ｍｇカルボキシメチルデンプン
ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．５ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　合計１
５０ｍｇ 　　活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０
メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、十分混合する。得られ
た粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次にＮ
ｏ．４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。得られた顆粒を
５０−６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいに通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．
ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に
加え、混合した後、打錠機で圧縮して１５０ｍｇの錠剤
を得る。

【０１２０】製剤例５ 　　以下の様にして、薬物２０ｍｇを含有するカプセル
剤を製造する： （２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
０ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１６９ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　合計１９０ｍｇ 　　活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．
ふるいに通し、１９０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプセル
に充填する。

【０１２１】製剤例６ 　　以下の様にして、活性成分２２５ｍｇを含有する座
剤を製造する： ４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ベンゾイル−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２０００ｍｇとする。活
性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必
要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２ｇ
容量の座剤型に注ぎ、放冷する。

【０１２２】製剤例７ 以下の様にして、用量５ｍＬ当たり薬物５０ｍｇを含有
する懸濁剤を製造する： １−メチル−４−（ｎ−プロピルアミノ）−６−（３−
メチルブタノイル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０ｍｇキサンタンガム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４ｍｇカルボキシメチルセル
ロースナトリウム（１１％）　　　　　　　　微結晶セ
ルロース（８９％）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５０ｍｇシュクロース　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．７５ｇ安息香酸ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０ｍｇ香料　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量精製水を
加えて５ｍＬとする。薬物、シュクロースおよびキサン
タンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるい
に通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメ
チルセルロースナトリウムを水に入れて予め作っておい
た溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする。

【０１２３】製剤例８ 　　以下の様にして、薬物１５０ｍｇを含有するカプセ
ル剤を製造する： ４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−アセチル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
０ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５０７ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　合計５６０ｍｇ 　　活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．
ふるいに通し、５６０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプセル
に充填する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４
   アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル−置換（
   Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）
   ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＣ
   （Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アル
   キル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、またはシクロプロピルメ
   チルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはア
   ミノ保護基であり、ｎは１−４であり、Ｒ４は水素、Ｃ
   １−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ
   ４アルコキシまたはフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は
   個別に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ５−Ｃ８シ
   クロアルキルであり、ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたは 【化２】 であり、Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ８
   アルキル）、アリール、置換アリール、アリール（Ｃ１
   −Ｃ４アルキル）、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル
   ）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−置換メチル、またはＣ
   ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ａが「化２」
   である時、Ｒ７はＣ１−Ｃ７アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ
   ７アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３アルキ
   ル）、置換アリール、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３アルキ
   ル）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。］で示
   される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】　　ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２が
   個別に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニ
   ル、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または
   シクロプロピルメチルであり、Ｒ３が水素またはＣ１−
   Ｃ３アルキルであり、ｎが２〜４であり、Ｒ７がＣ１−
   Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−置換（Ｃ１−Ｃ
   ４アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキ
   ル）、ハロ置換フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または
   Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである請求項１に記載の化合
   物またはその薬学的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】　　（２ａＳ，４Ｓ）−４−（ジ−ｎ−プ
   ロピルアミノ）−６−アセチル−１，２，２ａ，３，４
   ，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール。
4. 【請求項４】　　（２ａＳ，４Ｓ）−４−（ジ−ｎ−プ
   ロピルアミノ）−６−（２−メチルプロパノイル）−１
   ，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
   インドール。
5. 【請求項５】　　請求項１〜４のいずれかに記載の化合
   物を活性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し
   得る賦形剤を含有してなる、セロトニン機能治療剤。