KR100740172B1

KR100740172B1 - 인돌 유도체들, 이들의 제조 공정, 이들을 함유한약제학적 조성물들 및 그 조성물들의 의약적 적용

Info

Publication number: KR100740172B1
Application number: KR1020027001108A
Authority: KR
Inventors: 조나단 마크 벤틀리; 조나단 리차드 안토니 로페이; 제임스 에드워드 폴 데이비드슨; 하워드 랑햄 만셀; 리차드 존 햄린; 이안 안토니 클리페; 데이비드 레지날드 아담스; 나다니엘 줄리우스 몬크
Original assignee: 베르날리스 리서치 리미티드
Priority date: 1999-08-11
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2007-07-16
Also published as: ES2228588T3; AU773337B2; US6706750B1; MXPA01013235A; ATE279392T1; DK1202965T3; EP1202965B1; AR037222A1; DE60014918D1; CA2377646A1; TR200200352T2; DE60014918T2; CN1368960A; BR0013307A; UY26291A1; AU6455500A; CN1187330C; EP1202965A1; PT1202965E; JP2003507367A

Abstract

구조식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 이들의 염들과 부가화합물들 및 프로드러그(prodrugs)들 및 치료용에 이들의 사용, 특히 5HT 수용체, 특히 5-HT_2c 수용체의 작용물질로서, 예컨대 중추신경계의 장애; 중추신경계의 손상; 심장혈관 질환; 위장의 질환; 요붕증과 수면 무호흡증의 치료 및 특히 비만증의 치료에의 사용:

여기에서: R₁과 R₂는 수소와 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R₃은 알킬이고; R₄, R₆와 R₇은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시와 카르복실로부터 독립적으로 선택되고; R₅는 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시와 카르복실로부터 독립적으로 선택되고; A는 부분적 으로 불포화된 또는 방향족 5- 또는 6-원자 헤테로시클릭 고리이거나 또는 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원자 카르보시클릭 고리이며, 여기에서, 만약 A가 부분적으로 불포화된 6-원자 카르보시클릭 고리이면, R₄~R₇ 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.

Description

인돌 유도체들, 이들의 제조 공정, 이들을 함유한 약제학적 조성물들 및 그 조성물들의 의약적 적용{Indole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their medicinal application}

본 발명은 인돌 유도체들과 이들의 제조를 위한 공정 및 중간체들과 이들을 포함하는 약제학적 조성물들과 이들의 약제로서의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물들은 비만과 다른 장애들의 치료에 유용하다.

비만은 환경적 요인들에 의해 영향을 받는 질병 과정으로서, 다이어트와 운동에 의한 전통적인 체중 감량법은 치료제들에 의해 보충될 필요가 있다는 것이 인지되어왔다(S. Parker "비만증: 경향과 치료", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).

체중과다 또는 비만인으로의 구분은 체중(kg)을 제곱신장(㎡)으로 나눈 값으로 계산되는 이들의 신체질량지수(Body mass index, BMI)를 기초로 하여 결정된다. 따라서 BMI의 단위는 Kg/㎡이고, 수명의 매 10년간의 최소 사망률과 연관된 BMI 범위를 계산할 수가 있다. 체중과다는 25∼30㎏/㎡ 범위의 BMI로, 비만은 30㎏/㎡보다 큰 BMI로 정의된다. 이 정의의 문제점은 지방과 관련된 근육(지방 조직)이 차지하는 체중의 비율을 고려하지 않은 데에 있다. 이를 설명하기 위하여 비만은 신체 지방함량을 기초로 하여 또한 정의할 수가 있으며, 남여 각각 25%와 30%보다 높으면 비만이다.

BMI값이 증가함에 따라서, 다른 위험 요인들과는 독립적인 여러가지의 원인들로 인한 사망의 위험이 증가된다. 비만증과 관계되는 가장 통상적인 질병은 심장혈관계질병(특히 고혈압), 당뇨병(비만증은 당뇨증세를 더욱 악화시킨다), 담낭질병(특히 암)과 생식기의 질병이 있다. 연구결과는, 체중의 적절한 감소가 관상동맥성 심장병 발병의 위험성을 상당히 감소시킬 수 있음을 보여준다.

비만증 치료제로서 시판되는 화합물은 올리스타트(Orlistat, Reductil^ⓡ)와 시브트라민(Sibutramine)을 포함한다. 올리스타트(리파아제 억제제)는 직접 지방흡수를 억제하고, 설사와 같은 불유쾌한(상대적으로 해롭지는 않지만) 부작용의 높은 발생율을 초래하는 경향이 있다. 시브트라민(혼합된 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제)은 어떤 환자들에서는 혈압과 심박동수가 증가될 수 있다. 세로토닌 방출/재흡수 억제제들인 펜플루라민(fenfluramine, Pondimin^ⓡ)과 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine, Redux™)은 장기간에 걸쳐서(6개월이상) 음식물 섭취량과 체중을 감소시키는 것으로 보고되었다. 그러나 상기 두 제품들은, 그들의 사용과 연관된 심장판 이상의 예비적 증거의 보고 후에 회수되었다. 따라서 보다 안전한 비만증 치료제의 개발이 필요하다.

비-선택성 5-HT_2C 수용체 작용물질/부분작용물질인 m-클로로페닐피페라진 (mCPP)과 트리플루오로메틸페닐피페라진(TFMPP)은 래트(rat)에서 음식물 섭취량을 감소시키고(G.A. Kennett와 G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 98, 93~100; G.A. Kennett, C.T. Dourish와 G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429~453), 행동적 포만 증세를 촉진하는 것으로 나타났다(S.J. Kitchener와 C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369~377). 정상인 지원자들과 비만인들에서 mCPP로 연구한 최근의 결과도 또한 음식물 섭취량의 감소를 나타내었다. 따라서 mCPP의 단일주사는 여성지원자들에서 음식물 섭취량을 감소시키고(A.E.S. Walsh등, Psychopharmacol., 1994, 116, 120~122), 14일간의 장기간 치료 동안에 비만인 남자와 여자의 체중과 식욕을 감소시켰다(P.A. Sargeant 등, Psychopharmacol., 1997, 113, 309~312). mCPP의 식욕감퇴작용은 5-HT_2C 수용체 녹아웃 변종 생쥐들에서는 나타나지 않고(L.H. Tecott등, Nature, 1995, 374, 542~546), 래트에서는 5-HT_2C 수용체 길항제 SB-242084에 의해 길항작용되어진다(G.A. Kennett등, Neuropharmacol., 1997, 36. 609~620). 따라서, mCPP는 5-HT_2C 수용체에 대한 작용 활동에 의해 음식물 섭취량을 감소시키는 것으로 여겨진다.

비만증 치료에 사용되는 5-HT_2C 수용체 작용물질로서 제안되는 다른 화합물로는 EP-A-0655440호에 발표된 치환된 1-아미노에틸 인돌들을 포함한다. CA-2132887호와 CA-2153937호에는 5-HT_2C 수용체에 결합하고 비만증의 치료에 사용할 수 있는 트리시클릭 1-아미노에틸피롤 유도체들과 트리시클릭 1-아미노에틸 피라졸 유도체들이 발표되었다. WO-A-98/30548호에는 5-HT_2C 수용체 작용물질로서 CNS 질병과 식 욕조절 장애의 치료에 사용되는 아미노알킬인다졸이 발표되었다. J. Med. Chem., 1970, 13, 327 및 J. Med. Chem., 1973, 16, 1411에는 합성 트리파노사이드(trypanocides)로서 치환된 1,2,3,4-테트라히드로카르바졸들이 보고되었다. US 2687414호와 US 2541211호에는 9-(2-디알킬아미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로카바졸들이 발표되었다. DE 930988호에는 7-치환된-9-(2-디알킬아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸들이 발표되었다. J. Med. Chem., 1964, 69, 2910에는 2,3-폴리메틸렌인돌들의 약리학적 거동이 기술되어 있다. J. Med. Chem., 1964, 7, 625에는 항우울제로서의 다중핵(polynuclear) 인돌 유도체들이 기술되어 있다. US 3142678호에는 약리학적 성질을 가지는 아미노-치환된 펜티에노인돌(penthienoindoles)이 발표되었다. FR 2242983호 및 DE 2438413호에는 1,2,3,4,-테트라히드로-시클로펜트[b]인돌들이 발표되었다. Khim. Geterotskikl. Soedin, 1970, 6, 371에는 4-(3-아미노부틸)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌들이 기술되어 있다.

본 발명의 목적은 치료용, 특히 비만 치료제용으로 사용되는 선택적으로 직접 작용하는 5-HT₂ 수용체 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 치료용, 특히 비만 치료제용으로 사용되는 5-HT_2B 및/또는 5-HT_2C 수용체들에 대하여 선택적으로 직접 작용하는 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 치료용, 특히 비만 치료제용으로 사용되는 선택적으로 직접 작용하는 5-HT_2C 수용체 리 간드, 바람직하게는 5-HT_2C 수용체 작용 물질들을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라서 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들과 부가화합물들 및 프로드러그(prodrugs)들이 제공된다:

여기에서;

R₁과 R₂는 수소와 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₃는 알킬이고;

R₄, R₆, R₇은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시와 카르복실로부터 독립적으로 선택되고;

R₅는 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시와 카르복실로부터 독립적으로 선택되고; 및

A는 부분적으로 불포화된 또는 방향족 5- 또는 6-원자 헤테로시클릭 고리 또는 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원자 카르보시클릭 고리이며,

여기에서, 만약 A가 부분적으로 불포화된 6-원자 카르보시클릭 고리이면, R₄~R₇ 중의 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.

여기에서 사용된 바의 용어 "알킬"은 분지 또는 비분지, 시클릭 또는 비시클릭, 포화 또는 불포화(예, 알케닐 또는 알키닐) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 시클릭인 경우는, 알킬기는 바람직하게는 C₃∼C₁₂이고, 더욱 바람직하게는 C₅∼C₁₀이다. 비시클릭인 경우는 알킬기는, 바람직하게는 C₁∼C₁₀이고, 더 바람직하게는 C₁∼C₆이며, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소-프로필), 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(n-펜틸과 이소-펜틸을 포함)이고, 더 바람직하게는 메틸이다. 따라서 여기에서 사용된 바의 용어 "알킬"은 알킬(분지 또는 비분지), 알케닐(분지 또는 비분지), 알키닐(분지 또는 비분지), 시클로알킬, 시클로알케닐, 그리고 시클로알키닐을 포함한다.

여기에서 사용된 용어 "저급알킬"은 분지 또는 비분지 시클릭 또는 비시클릭, 포화 또는 불포화(예컨데 알케닐 또는 알키닐) 하이드로카빌 라디칼을 의미하며, 여기에서 시클릭 저급 알킬기는 C₅, C₆ 또는 C₇이고, 여기에서 비시클릭 저급알킬기는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)이며, 더 바람직하게는 메틸이다.

여기에서 사용된 바의 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족기 또는 피리딜, 피롤릴, 퀴놀리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아 졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리미디닐 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족기를 의미한다.

여기에서 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-0-를 의미한다. 여기에서 사용된 용어 "저급 알콕시"는 저급알킬-0-를 의미한다. 여기에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 아릴-0-를 의미한다.

여기에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 불소 또는 염소 라디칼을 의미한다.

여기에서 사용된 용어 "프로드러그"는 생체내에서 신진대사에 의해 구조식(I)의 화합물로 변화하는, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 어떤 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 의미한다.

여기에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 구조식(Ⅰ)의 화합물의 어떤 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 무기산과 유기산들과 염기들을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 산과 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르설폰산, 시트릭산, 디클로로아세트산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 주석산, p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 푸마르산, 염산, 브롬산, 인산, 숙신산, 황산과 메탄설폰산이며, 특히 푸마르산이 바람직하다. 허용가능한 염기 염으로는 알카리금속(예, 나트륨, 칼륨), 알카리 토금속(예, 칼슘, 마그네슘)과 알루미늄염을 들 수 있 다.

여기에서 사용된 용어 "부가 화합물"은, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 어떤 약제학적으로 허용가능한 부가화합물을 의미한다. 부가화합물은 구조식(I)의 화합물과 하나 이상의 다른 분자들, 특히 용해화물(solvate), 수산화물(hydrate)과 봉입체 착물(사이클로덱스트린 착물과 같은) 사이에서의 결합으로부터 원자가의 변화없이 생성된 것들을 포함된다.

여기에서 사용된 용어 "A는 5- 또는 6-원자 고리이다"는 A가 붙은 페닐링의 불포화된 위치에 있는 탄소원자들을 포함하여 전체적으로 5 또는 6 고리 원자를 포함하는 고리를 뜻한다.

여기에서 사용된 용어 "카르보시클릭 고리"는 모든 고리 원자들이 탄소 원자들인 고리를 뜻한다.

여기에서 사용된 용어 "부분적으로 불포화된 고리"는 불포화 고리 원자들과 하나 이상의 이중결합을 포함하지만, 방향족이 아닌 고리, 예컨대 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 고리 또는 티아시클로헥세닐 고리를 의미한다. 따라서 부분적으로 불포화된 고리 A는 하나의 이중 결합, 즉 고리 A가 붙은 인돌 고리의 불포화된 2 및 3 위치 사이에 이중 결합을 포함할 수 있고, 이런 경우 A가 붙은 인돌 고리의 불포화된 2 및 3 위치의 탄소 원자들 이외의 고리 A의 원자들은 포화된다. 또한, 부분적으로 불포화된 고리 A는 부가되는 이중 결합이 고리 A를 방향족으로 되게 하지 않는다는 조건하에, 부가적인 이중결합을 포함할 수 있다.

R₁~R₇ 가운데 어느 하나가 상기 구조식(I)에서 정의된 바와 같은 알킬기 또는 알킬 함유기(예컨대 알콕시, 알킬아미노 또는 알킬티오와 같은)일 경우, 그 알킬기 또는 알킬 함유기의 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. R₄~R₇ 중 어느 하나가 구조식(I)에서 정의된 바와 같은 아릴기 또는 아릴 함유기(예컨대 아릴옥시와 같은)일 경우, 상기 아릴기 또는 아릴 함유기의 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 고리 A는 치환되거나 비치환될 수 있다. R₁~R₇ 중 어느 하나 또는 A가 치환된 경우, 일반적으로 1~3 치환체, 바람직하게는 1 치환체가 존재할 것이다. 치환체들은 다음의 것들을 포함할 수 있다:

다음과 같은 탄소 함유기들

알킬,

아릴 (예, 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐),

아릴알킬 (예, 치환된 벤질 또는 비치환된 벤질);

다음과 같은 할로겐 원자 및 할로겐 함유기들

할로알킬 (예, 트리플루오로메틸 ),

할로아릴 (예, 클로로페닐);

다음과 같은 산소 함유기들

옥소,

알콜 (예, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시아릴,

(아릴)(히드록시)알킬),

에테르 (예, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬,

아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 아릴옥시아릴),

알데히드 (예, 카르복스알데히드 ),

케톤 (예, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐,

알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐아릴,

아릴카르보닐알킬, 아릴카르보닐아릴,

아릴알킬카르보닐, 아릴알킬카르보닐알킬,

아릴알킬카르보닐아릴),

산 (예, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴),

에스테르와 같은 산 유도체

(예, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐,

알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알킬,

알콕시카르보닐아릴, 아릴옥시카르보닐아릴,

알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시알킬),

아미드

(예, 아미노카르보닐, 모노- 또는

디-알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬,

모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐알킬,

아릴아미노카르보닐 또는 아릴알킬아미노카르보닐,

알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노 또는

아릴알킬카르보닐아미노),

카르바메이트

(예, 알콕시카르보닐아미노,

아릴옥시카르보닐아미노,

아릴알킬옥시카르보닐아미노,

아미노카르보닐옥시, 모노- 또는

디-알킬아미노카르보닐옥시,

아릴아미노카르보닐옥시 또는

아릴알킬아미노카르보닐옥시),

우레아

(예, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐아미노,

아릴아미노카르보닐아미노 또는

아릴알킬아미노카르보닐아미노);

다음과 같은 질소 함유기들

아민 (예, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노,

아릴아미노, 아미노알킬, 모노 또는

디알킬아미노알킬),

아지드,

니트릴 (예, 시아노, 시아노알킬),

니트로;

다음과 같은 황 함유기들

티올, 티오에테르, 설폭사이드와 설폰

(예, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐,

알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬,

아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬);

및 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭기들

(예, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴,

피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴,

옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 아지리디닐,

아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐,

이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐,

테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜,

피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜,

헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐,

티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴,

옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐,

7-아자인돌릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐,

이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,

나프트리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐,

피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀸옥살리닐,

크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 프탈라지닐과

카르보리닐).

구조식(I)의 화합물들은, 만약 A가 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원자 카르보시클릭 고리이면 R₄~R₇ 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이라는 조건하에, R₁~R₇과 A가 상기에서 정의된 바와 같은 화합물들 중에서 선택되는 것이 바람직하다.

구조식(I)의 화합물들에서, R₁과 R₂는 수소와 저급알킬(바람직하게는 비시클릭 저급알킬이며, 더 바람직하게는 메틸)로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 수소로부터 선택된다.

하나의 구체예에서 구조식(I)의 화합물들은 R₁과 R₂가 같은 화합물들로부터 선택된다. 바람직하게는 R₁과 R₂는 모두 수소이다.

구조식(I)의 화합물들은 R₃가 저급알킬, 바람직하게는 비시클릭 저급알킬이며, 더 바람직하게는 메틸인 화합물들로부터 선택되는 것이 바람직하다.

R₅는 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬(시클로알킬, 할로알킬(트리플루오로메틸과 같은) 및 아릴알킬을 포함하는), 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시(아릴알콕시를 포함하는), 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시 및 카르복실로부터 선택된다.

하나의 구체예에서 R₅는 할로겐, 히드록시, 알킬(시클로알킬, 할로-알킬(트 리플루오로메틸과 같은) 및 아릴알킬을 포함하는), 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시(아릴알콕시를 포함하는), 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시 및 카르복실로부터 선택된다.

바람직하게는 R₅가, 수소, 할로겐 및 알콕시로부터, 더 바람직하게는 알콕시와 할로겐으로부터, 더 바람직하게는 알콕시로부터 선택된다. R₅가 할로겐인 경우에는 R₅는 불소, 염소 및 브롬으로부터, 더 바람직하게는 불소와 염소로부터, 더 바람직하게는 불소로부터 선택된다. R₅가 알콕시로부터 선택되는 경우, R₅는 저급알콕시로부터, 더 바람직하게는 비시클릭 저급알콕시로부터 선택되는 것이 바람직하다.

R₄, R₆ 및 R₇은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬(시클로알킬, 할로-알킬(트리플루오로메틸과 같은) 및 아릴알킬을 포함하는), 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시(아릴알콕시를 포함하는), 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시 및 카르복실로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게는 R₄는 수소, 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고, 더 바람직하게는 수소이다. R₄가 알킬인 경우, R₄는 저급알킬이 바람직하고, 더 바람직하게는 비시클릭 저급알킬이다. R₄가 알콕시인 경우, R₅는 저급알콕시가 바람직하고, 더 바람직하게는 비시클릭 저급알콕시이다.

바람직하게는 R₆은 수소와 할로겐으로부터 선택된다. R₆이 할로겐으로부터 선택되는 경우, R₆은 불소 또는 염소인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 불소이다.

바람직하게는 R₇은 수소, 할로겐 및 알콕시로부터, 더 바람직하게는 수소와 할로겐으로부터, 더 바람직하게는 할로겐으로부터 선택된다. R₇이 알콕시인 경우, R₇은 저급알콕시인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 비시클릭 저급알콕시이다. R₇이 할로겐인 경우, R₇은 불소, 염소 및 브롬으로부터, 더 바람직하게는 염소와 브롬으로부터, 더 바람직하게는 염소로부터 선택된다.

R₄~R₇ 중 적어도 하나는 수소 이외의 것인 것이 바람직하다.

A가 헤테로시클릭 고리인 경우, A는 하나 이상의 헤테로 원자(들)을 포함할 수 있고, 바람직하게는 오직 하나의 헤테로 원자를 포함한다. A가 하나 이상의 헤테로 원자(들)을 포함하는 경우, 헤테로 원자들은 N, O 및 S로부터 선택되는 것이 바람직하다. A가 부분적으로 불포화된 경우, A는 헤테로 원자를 포함하지 않는 것이 바람직하다.

A는 5-원자 고리인 것이 바람직하다.

A는 부분적으로 불포화되어 있는 것이 바람직하고, 고리 A가 붙은 인돌 고리의 불포화된 2와 3 위치의 탄소 원자 이외의 고리 A의 원자들은 포화되어 있는 것이 바람직하다.

한 가지 구체예에서, 구조식(I)의 화합물들은 A가 부분적으로 불포화된 5-원 자 카르보시클릭 고리, 5-원자 헤테로시클릭 고리(바람직하게는 방향족) 또는 부분적으로 불포화된 6-원자 카르보시클릭 고리인 화합물들로부터, 바람직하게는 A가 부분적으로 불포화된 5-원자 카르보시클릭 고리 또는 5-원자 헤테로시클릭 고리(바람직하게는 방향족)인 화합물들로부터, 더욱 바람직하게는 A가 부분적으로 불포화된 5-원자 카르보시클릭 고리인 화합물들로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 구조식(I)의 화합물들은 A가 시클로펜테닐(옥소시클로펜테닐(특히 1-옥소시클로펜트-4-에닐)을 포함하는), 시클로헥세닐, 티아시클로헥세닐(특히 4-티아시클로헥세닐) 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물들로부터 선택된다.

본 발명의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자들을 포함할 수 있으므로, 화합물들은 서로 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물들은 예컨대, 라세미체 또는 광학적으로 활성이 있는 형태들일 수 있다. 광학적으로 활성이 있는 형태들은 라세미체의 분리 또는 비대칭적 합성에 의해 얻을 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, R₄~R₇이 모두 수소인 경우, R₃과 NR₁R ₂가 결합된 탄소 원자에서 바람직한 입체화학은 (R)이다. 또 다른 구체예에서, R₅ 또는 R₇이 수소 이외의 기인 경우, R₃과 NR₁R₂가 결합된 탄소 원자에서 바람직한 입체화학은 (S)이다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, 구조식(I)의 화합물들은 다음으로부터 선택되는 것이 바람직하다:

(S)-1-(7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아 민,

(S)-1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민,

(S)-1-(8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민,

(S)-1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민,

(S)-1-(7-플루오로-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민,

(S)-1-(7-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민,

(S)-1-(8-클로로-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민,

(S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 및

(R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민.

본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 치료용의 구조식(I)의 화합물을 제공한다.

구조식(I)의 화합물들은 5-HT₂ 수용체 기능과 관련된 장애의 치료(예방 치료를 포함하는)에 사용될 수 있다. 이 화합물들은 수용체 작용물질 또는 길항물질로서 작용할 수 있으며, 바람직하게는 수용체 작용물질이다. 바람직하게는 이 화합물들은 5-HT_2B 및 5-HT_2C 수용체 기능과 관련된 장애의 치료(예방 치료를 포함하는)에 사용될 수 있다. 바람직하게는 이 화합물들은 5-HT_2C 수용체 활성도가 필요하고, 바 람직하게는 5-HT_2C 수용체 작용물질이 필요한 장애의 치료(예방 치료를 포함하는)에 사용될 수 있다.

구조식(I)의 화합물들은 우울증, 불규칙적인 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박관념에 사로잡인 장애, 사회 공포증 또는 공포 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통과 같은 중추신경장애와, 머리 통증 및 다른 통증과 연관된 다른 신체의 이상, 뇌압 상승, 성격 장애, 연령과 관계된 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 유년기의 정신 장애, 폭력성, 연령과 관계된 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 이상식욕항진, 신경성 식욕 감퇴증 또는 월경전 긴장증상과 같은 중추 신경계 장애; 외상, 뇌졸중, 신경 퇴행성 질환 또는 뇌염 또는 수막염과 같은 독성 또는 감염성 중추 신경계(CNS) 질환에 의한 중추 신경계 손상; 혈전증과 같은 심혈관계 장애; 위장 운동 기능 장애와 같은 위장 장애; 요붕증; 및 수면 무호흡증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 상술한 장애의 치료용(예방 포함) 약제의 제조에 구조식(I)의 화합물의 사용을 제공한다. 바람직한 구체예에서는 비만의 치료용(예방 치료를 포함하는) 약제의 제조 시에 구조식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.

본 발명의 또 다른 관점에 의하면, 구조식(I)의 화합물의 효과적인 사용량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상술한 장애들로 이루어진 군으로 부터 선택된 장애 치료방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서는 비만증의 치료법(예방치료를 포함하는)을 제공한다.

본 발명의 또 다른 관점에 의하면, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 결합된 구조식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 구조식(I)의 화합물을 조합하는 것을 포함하는 상기 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 관점에 의하면, 예컨대 하기의 반응도 1에 설명된 방법으로 구조식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. R₁~R₇은 미리 정의한 바와 같다.

여기에서 사용되는 용어 "포화된 2,3-고리-융합 인돌들"은 인돌 고리의 2-와 3-위치의 이중 결합을 가로 질러 인돌 고리에 융합하는 고리 A를 가지는, 그리고 A가 융합되는 인돌 고리의 불포화된 2- 와 3-위치의 탄소 원자들을 제외한 고리 A의 나머지 원자들이 포화되어 있는 트리시클릭 화합물을 말한다.

여기에서 사용되는 용어 "불포화된 2,3-고리-융합 인돌들"은 여기에서 정의된 바와 같이 인돌 고리의 2-와 3-위치의 이중 결합의 맞은 편 인돌 고리에 붙은 고리 A를 가지는 트리시클릭 화합물을 의미하고, 여기서, A가 붙은 인돌 고리의 불포화된 2- 및 3-위치의 탄소 원자들 이외의 고리 A의 하나 이상의 탄소 원자는 불포화된다. 용어 "불포화된 2,3-고리-융합 인돌들"은 고리 A가 방향족인 화합물들을 포함한다고 이해될 것이다.

반응도 1에서, 포화된 2,3-고리-융합 인돌들(IV)은 적절히 치환된 N-2-브로 모페닐 아세트아미드(예컨대, R= CF₃)(II)와 메틸리튬과 적절한 2-할로-시클릭 케톤(III)의 반응 후, t-부틸리튬과 반응시킨 다음에 트리플루오로아세트산과의 연속적인 반응에 의해서 형성될 수 있다. 그 후, N-알킬 고리-결합 인돌(V)(예컨대, R= t-부틸)은 메틸 설폭사이드와 같은 용매 내에서 수산화칼륨과 같은 강염기 존재 하에 (IV)와 적절한 카르바밀에틸설포네이트와의 반응으로 얻을 수 있다. 그 다음,인돌(I)(R₁=R₂=H)은 인돌(V)과 보호된 아민 기능을 나타내기에 적합한 시약을 반응시켜 얻을 수 있다.

반응도 1

구조식(I)의 화합물들(R₁ 및/또는 R₂ = 알킬)은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 포름산 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 적절한 알데히드 또는 케톤으로써 환원적 알킬화와 같은 표준 방법에 의해 구조식(I)(R₁=R₂=H)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

불포화된 2,3-고리-융합 인돌(I)은 디옥산과 크실렌과 같은 적당한 용매에서 각각 DDQ 또는 탄소상 팔라듐 처리와 같은 표준 탈수소화 조건 하에서 포화된 2,3-고리-융합 인돌(IV)로부터 얻어진 불포화된 2,3-고리-융합 인돌(IV)의 중간체를 거쳐 포화된 2,3-고리-융합 인돌들(I)과 유사한 방법으로 형성될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물들은 반응도 2에 따라 간편하게 만들어질 수 있다. 에탄올 또는 물과 같은 적당한 용매에서의 산성 조건 하에서 페닐히드라진(II)을 시클릭 케톤으로 처리하면 인돌(III)을 얻는다. 메틸 설폭사이드와 같은 적당한 용매에서 수산화칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 t-부틸 [2-[(1-메탄설포닐)옥시]프로필]카르바메이트와 같은 알킬화제와 인돌(III)을 반응시켜 인돌-카르바메이트(IV)를 얻는다. R₁=R₂=H인 구조식(I)의 화합물은 메탄올과 같은 적당한 용매에서 염산 같은 산으로 (IV)를 처리하거나, 메틸 설폭사이드와 같은 적당한 용매에서 포타슘 t-부톡사이드와 같은 강염기를 사용하여 제조될 수 있다. R₁ 및/또는 R₂=알킬인 구조식(I)의 화합물은 포름산, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 알데히드나 케톤을 이용한 환원적 알킬화에 의해 제조될 수 있다.

반응도 2

여기에서 언급된 다른 방법들 중의 어느 하나에서, 치환기 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 또는 R₇이 요구되는 것과 다른 것이라면, 그 치환기는 공지의 방법에 의해 원하는 치환기로 전환될 수 있다. 또한, 치환기 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 또는 R₇은 반응이 수행되는 동안의 조건에 대한 보호가 필요할 수도 있다. 이런 경우, 보호기는 반응이 완결된 후에 제거될 수 있다.

상술한 방법들은 본 발명의 화합물이 유리된 염기 형태 또는 산부가염으로 제공되도록 실시될 수 있다. 만일 본 발명의 화합물이 산부가염으로 얻어진다면, 유리된 염기는 산부가염의 용액을 염기성화함으로써 얻어질 수 있다. 반대로, 만약 그 공정의 생성물이 유리된 염기이면, 산부가염은 적당한 유기 용매에 유리된 염기를 용해시키고, 이 용액을 염기성 화합물로부터 산부가염을 제조하기위한 통상적인 절차에 따라 산으로 처리하여 얻을 수 있다.

본 발명의 조성물들은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 조제될 수 있다. 따라서 본 발명의 활성 화합물들은 경구용, 구강용, 비강내용, 비경구(예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하) 경피성 투여 또는 직장투여 또는 흡입제나 취입제에 의한 투여용의 적합한 형태로 조제될 수 있다.

경구 투여용으로서, 약제학적 조성물들은 결합제(예컨대 미리 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스); 충진제(예컨대 락토스, 미세결정형 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예컨대 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예컨대 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 또는 습윤제(예컨대 라우릴 황산나트륨)와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제들과 함께 통상적인 방법으로 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제들은 당 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구투여용 액조제는 예컨대, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나 또는 이들은 사용 전에 물이나 적당한 부형제와 함께 구성되는 건식제품으로 제공될 수도 있다. 이러한 액조제는 부유제(예컨대 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스 또는 수소 첨가 식용지방); 유화제(예컨대 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 부형제(예컨대 아몬드 기름, 오일성 에스테르 또는 에틸알콜); 및 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하는 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.

구강 투여용 조성물들은 통상적인 방법으로 조제된 정제 또는 약용 드롭스의 형태를 취할 수 있다.

본 발명의 활성 화합물들은 전형적인 카테테르를 이용하는 기술이나 주입술을 사용하는 것을 포함하는 주사에 의한 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 주사용 제제는 방부제와 함께 앰플 또는 다복용 용기와 같은 단위 복용량 형태로 존재가능하다. 조성물들은 현탁액제, 액제 또는 오일성 유화제 또는 수성 부형제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 부유제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제들을 포함할 수 있다.

또한, 활성 성분들은 사용 전에 발열원이 없는 살균한 물과 같은 적당한 부형제로 재구성할 수 있는 분말형태일 수 있다.

본 발명의 활성 화합물들은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 전형적인 좌약 염들을 포함하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물로 조제될 수도 있다.

비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여용으로는 본 발명의 활성 화합물들은 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체를 사용하여 가압용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 공급법으로 또는 환자에 의한 펌프질 또는 압착되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 복용량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 캡슐과 카트리지(예컨대 젤 라틴으로 만들어진)는 본 발명의 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함하는 것으로 조제될 수 있다.

상술한 상태(예컨대 비만)의 치료를 위하여 경구, 비경구 또는 구강 투여를 위한 본 발명의 활성화합물의 평균적인 성인에 대한 적당한 투여량은 하루에 1∼4회 투여될 수 있는 단위 투여량당 활성 성분 0.1∼500mg이다.

본 발명은 다음의 실시예들을 참조하여 상세히 설명될 것이다. 본 발명은 단지 실시예에 의하여 설명되고, 세부적인 변형들은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고도 이룰 수 있다는 것을 인식해야 할 것이다.

분석 절차

1. 세로토닌 수용체들에 결합

구조식(Ⅰ)의 화합물들의 세로토닌 수용체들에 대한 결합은 표준방법에 의하여 시험관 내에서 결정되었다. 조제물들은 아래에 주어진 분석법에 따라서 조사되었다.

방법(a): 5-HT_2C 수용체에 대한 결합을 위하여, 5-HT_2C 수용체들을 [³H]-5-HT의 방사성 동위원소를 사용하여 식별하였다. CHO 세포주에서 5-HT_2C 수용체에 대한 화합물들의 친화력은 D. Hoyer, G. Engel과 H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23의 절차에 따라서 결정되었다.

방법(b): 5-HT_2B 수용체에 대한 결합을 위하여, 5-HT_2B 수용체들을 [³H]-5-HT의 방사성 동위원소를 사용하여 식별하였다. CHO 세포주에서 인간의 5-HT_2B 수용체에 대한 화합물들의 친화력은, K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels와 H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90의 절차에 따라서 결정되었다.

방법(c) : 5-HT_2A 수용체에 대한 결합을 위하여, 5-HT_2A 수용체들을 [¹²⁵I]-DOI의 방사성 동위원소를 사용하여 식별하였다. CHO 세포주에서 5-HT_2A 수용체에 대한 화합물들의 친화력은 D.J.McKenna와 S.J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9/10, 3482-90의 절차에 따라서 결정되었다.

그 결과, 구조식(I)의 화합물들의 결정된 활성도는 표 1에서 나타낸다.

표 1: 방사성리간드 결합 데이터

2. 기능성 활성도

구조식(Ⅰ)의 화합물들의 기능성 활성도는 형광이미지판독기(Fluorimetric Imaging Plate reader, FLIPR)를 사용하여 다음과 같은 방법에 의해 평가되었다.

h5-HT_2C 또는 h5-HT_2A 수용체 중 어느 것을 발현하는 CHO 세포들을 세고, 융합성 단층을 제공하도록 테스트하기 전 날에 표준형 96 웰 마이크로타이터 플레이트 내에 도포하였다. 다음 날 세포들을 약 90분간 95%습도의 CO₂ 인큐베이터 내에서 37℃ 의 DMSO에 용해된 플루론산(Pluronic acid)과 Fluo 3-AM을 포함하는 혈청이 없는 배양 유지 배지로 배양하므로써, 칼슘 민감성 염료인 Fluo 3-AM으로 세포들을 염색하였다. 혼입되지 않은 염료는 자동화세포세척기를 사용하여, 전체부피가 100㎕/well이 되도록 20mM HEPES와 2.5mM 요소 배출 촉진제(분석용 완충액)를 포함하 는 Hanks 평형 염 용액으로 세척을 하여 제거하였다.

형광성 측정 동안에 약품(분석용 완충액 50㎕에 용해한)을 FLIPR 96웰 플레이트의 각각의 웰에 70㎕/초의 속도로 첨가하였다. 측정은 1초 간격으로 하였으며, 최대의 형광 시그널을 측정하고(약품 첨가 후 약 10~15초), 10μM 5-HT(100%)에 의해 생성된 반응과 비교하였다. 반응은 퍼센트 반응(상대적인 효능)으로 표시된다. 투여량 반응 곡선은 Graphpad Prism(Graph Software Inc.)을 사용하여 그렸다.

결정된 구조식(I)의 화합물들의 활성도를 표 2에 나타낸다.

표 2: 기능성 데이터

합성 실시예

실시예 1 : (S)-1-(7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 퓨마레이트

2'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세트아닐리드

0℃ 하에서 에테르(50mL) 중의 2-브로모-4,5-디플루오로아닐린[H. Ishikawa, T. Uno, H. Miyamoto, H. Hiraki, H. Tamaoka, M. Tominaga 및 K. Nakagawa, Chem. Pharm. Bull., 1990, 38(9), 2459~2462](7.2g, 34mmol)의 교반된 용액에 탄산나트륨(5.4g, 44mmol)과 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(6.2mL, 44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물들을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 수집하고, 건조(황산마그네슘), 여과, 진공농축시켜 흰색 고체로서 생성물(9.9g, 94%)을 얻었다.

7,8-디플루오로-1,2,3,3a,4,8a-헥사히드로-8a-히드록시-시클로펜트[b]인돌

THF(200mL) 중의 2'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세트아닐리드(5.3g, 35mmol)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 -75℃ 이하로 유지하면 서 메틸리튬 용액(12.5mL, 35mmol, 에테르 중의 1.4M )을 첨가하였다. 10분 후에 t-부틸리튬 용액(20.5mL, 70mmol, 펜탄 중의 1.7M )을 5분에 걸쳐서 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -50℃까지 데우고, 2-클로로시클로펜타논(2.1mL, 42mmol)을 적하하여 추가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 데운 후에, 2시간동안 더 교반하였다. 메탄올(10%, 20mL) 중의 수산화칼륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산(5%, 150mL)에 붓고, 디클로로메탄(3×150mL)으로 세척하였다. 수성층을 염기성화(15% 수산화나트륨 수용액)하고, 디클로로메탄(3×150mL)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 수집하고, 건조(황산마그네슘), 여과, 진공농축시켜 연한 갈색 고체로서 생성물(0.85g, 11%)을 얻었다.

7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌

디클로로메탄(150mL) 중의 7,8-디플루오로-1,2,3,3a,4,8a-헥사히드로-8a-히드록시-시클로펜트[b]인돌(1.1 g, 5.2 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(20방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL)에 붓고, 디클로로메탄(3×50mL)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 수집하고, 건조(황산 마그네슘), 여과, 진공농축시키고, 컬럼 크로마토그래피[SiO₂; 에틸 아세테이트-헵탄(1:5)]로 정제하여 백색 결정성 고체로서 생성물(0.78g, 78%)을 얻었다.

(S)-4-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌

7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌(0.56g, 2.9mmol)을 메틸 설폭사이드(15mL)와 분쇄된 수산화칼륨(0.57g, 10.2mmol)의 혼합물에 일부분 첨가하였다. 혼합물을 35℃까지 데우고, 30분 동안 교반하였다. 메틸 설폭사이드(5mL) 중의 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로판 메탄설포네이트(1.85g, 7.3mmol) 용액을 1시간에 걸쳐서 첨가한 뒤, 혼합물을 35℃에서 20시간동안 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(3×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물들을 수집하고, 건조(황산 마그네슘), 여과, 진공농축시키고, 컬럼 크로마토그래피[SiO₂; 헵탄-에틸 아세테이트(5:1)]로 정제하여 백색 결정 성 고체로서 생성물(0.55g, 52%)을 얻었다;

(S)-1-(7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 퓨마레이트

디클로로메탄(15mL) 중의 (S)-4-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌(0.4g, 1.1mmol)과 트리플루오로아세트산(5mL) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 수용액(2N)을 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만든 다음에, 디클로로메탄(3×50mL)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 수집하고, 건조(황산마그네슘), 여과, 진공농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 2-프로판올(5mL)에 용해시키고, 용액을 끓을 때까지 가열한 뒤, 푸마르산(0.38g, 3.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 필터-케이크를 세척(2-프로판올, 에테르)하고, 진공건조시켜 연한 오랜지색 고체로서 표제 화합물(0.89g, 68%)을 얻었다. 녹는 점 154~156℃(분해);

여기에서 언급한 (S)-1-(7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 퓨마레이트는 상기의 합성 절차로 제조된 화합물을 의미하는 것으로 이해될 것이다.

여기에서 정의된 구조식(I)의 다른 화합물들은 다음의 합성 방법을 따라 제조될 수 있다.

페닐히드라진 제조법(일반 방법 A)

아래의 표 3에 나와 있는 화합물들을 제외하고 상업적으로 얻을 수 있는 치환된 페닐히드라진들이 사용되었다. 표 3에 나와 있는 화합물들은 아래에서 주어진 화합물 36a, 37a 및 42a에 대한 방법(일반 합성법 A)에 따라 합성되었다.

화합물 36a, 37a 및 42a: 4-플루오로-3-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드

0℃에서 교반된 염산(100mL)에 3-메톡시-4-플루오로아닐린(10g, 71mmol)을 첨가한 후, 물(10mL)과 추가의 염산(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 20분간 교반한 뒤 -5℃로 냉각시켰다. 물(25mL) 중의 소듐 니트레이트(5.14g, 75mmol) 용액을 내부 온도가 0℃ 이하를 유지하도록 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 염산(200mL) 중의 염화주석(II) 이수화물(64g, 284mmol) 용액을 내부 온도가 0℃ 이하를 유지하도록 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고, 3시간동안 교반한 뒤 여과하였다. 필터-케이크를 염산으로 세척하고, 진공건조시켜 분홍색 고체(7.4g)를 얻었다. 모아진 여과액으로부터 나온 침전물을 여과하여 걸러내고, 세척(염산), 진공건조시켜 결과물(1.8g, 모아진 수율 9.2g, 67%)을 더 얻었다. 4-플루오로-3-메톡시페닐히드라진 염화수소에 대한 데이터는 아래의 표 3에 나타낸 다.

표 3: 페닐히드라진들(일반 방법 A로 제조)

이 구조식에서, 아래의 표 3에 나타낸 바와 같은 복수의 R기들이 존재할 수 있다.

인돌의 피셔(Fischer) 합성(일반 방법 B)

아래의 표 4에 나와 있는 인돌들은 아래에서 주어진 화합물 14b, 30b, 11b 및 12b에 대한 다음의 합성 방법(일반 방법 B(i)와 B(ii))에 따라 합성되었다.

방법 B(i): 수성 황산

화합물 14b와 30b: 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌

2-프로판올(300mL) 중의 페닐히드라진(32.44g, 300mmol) 용액을 시클로펜타논(27mL, 25.7g, 305mmol)으로 처리하였다. 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음(900g)과 물(300mL)의 혼합물에 부었다. 냉각된 혼합물을 얼음이 녹을 때까지 교반한 뒤 여과하였다. 필터-케이크를 물(2×300mL)로 세척하여, 회백색의 촉촉한 고체(85g)를 얻었다. 고체를 물(540mL)에 첨가하고, 교반된 현탁액을 진한 황산(33mL, 61g, 600mmol)으로 처리하였다. 그 후, 현탁액을 환류시키며 30분간 가열환류시키고, 0℃로 냉각시킨 후 15분간 교반하였다. 암적색의 고체를 여과하여 걸러낸 뒤, 물(2×60mL)로 세척하고 18시간동안 공기로 건조시켰다. 조생성물을 교반된 디클로로메탄(300mL)에 첨가하고 30분간 교반한 뒤 여과하였다. 타르질의 잔사 를 디클로로메탄(100mL)으로 세척하고, 여과액을 실리카(48g)로 처리한 뒤, 1시간동안 교반하고 여과하였다. 실리카 잔사를 디클로로메탄(400mL)으로 세척하고, 여과액을 농축하여 고체를 얻었으며, 이를 헥산으로 처리하여 핑크색 고체로서 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌(30g, 65%)을 얻었다. 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌의 분석 데이터는 아래의 표 4에 나타내었다.

히드라존 중간체가 오일로서 얻어진 경우, 다음의 방법이 사용되었다:

벤젠(100mL) 중의 아릴히드라진(100mmol) 용액을 시클로펜타논(9mL, 8.6g, 102mmol)으로 처리하였다. 용액을 30~60분동안 물을 공비 제거하면서 가열환류시켰다. 용액을 냉각시키고 진공농축시켜 오일로서 아릴히드라존을 얻었으며, 이는 상술한 바와 같은 다음의 단계에서 직접 사용되었다.

방법 B(ii): 용매로서 에탄올

화합물 11b와 12b: 1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-시클로펜트[b]인돌과 1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-시클로펜트[b]인돌

차광된 주위 온도의 아르곤 분위기 하에서, 교반된 탈기(degassed) 에탄올(20mL)에 3-메톡시페닐히드라진 염화수소(1.0g, 5.6mmol)와 시클로펜타논(0.5mL, 5.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간동안 가열환류시키고, 실온으로 냉각시킨 뒤 300mL의 빙-냉수에 붓고, 포화 소듐 비카르보네이트 수용액으로 염기성화(pH 8로)하였다. 현탁액을 여과하여 생긴 고체를 물로 세척한 후 건조시켜 암갈색 고체(0.95g, 89%)로서 조생성물을 얻었으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산-디클로로메탄(3:2→1:1)]로 정제시켜 분리된 이성질체 인돌 생성물을 얻었다. 또한, 조생성물을 실리카 플러그를 통과시켜 디클로로메탄 용액으로 여과시켜 정제시키고, 진공건조시킨 후, 톨루엔으로 처리하여 여과하고, 얻어진 고체를 빙-냉 톨루엔-헵탄(1:1)으로 세척하여 6-이성질체만을 얻었다. 1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-시클로펜트[b]인돌과 1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-시클로펜트[b]인돌의 분석 데이터는 아래의 표 4에 나타내었다.

적절한 예를 들면, 비대칭성 아릴히드라진들을 사용함으로써 발생하는 펜트인돌 위치이성질체들(regioisomers)은 톨루엔, 시클로헥산, 이소헥산 또는 에탄올로부터의 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 또는 톨루엔이나 펜탄을 사용하여 처리하므로써 분리되었다.

표 4:일반적인 방법 B(i)와 B(ii)를 사용하여 만들어진 인돌들

이 구조식에서, 인돌 고리에 융합된 5- 또는 6-원자 고리 내에는 부가적인 이중 결합이 존재할 수 있다. 아래의 표 4에서, 2열에서 다르게 표현하지 않는다면 R₄~R₇의 치환기들은 수소이다.

화합물 27b: 6-에틸티오-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌

1,2,3,4-테트라히드로-6-(트리이소프로필실릴)티오-시클로펜트-[b]-인돌

팔라듐 디벤질리덴-아세톤(0.155g, 5mol%)과 트리시클로헥실포스핀(0.19g, 20mol%)을 계량하여 아르곤으로 미리 세정된 플라스크에 담은 후, 톨루엔(20mL)에 용해시키기 전에 5분간 아르곤으로 세정하였다. 진한 붉은색의 혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 5분간 교반한 뒤, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌(0.8g, 3.4mmol)을 한번에 첨가하였다. 5분이 더 경과된 후에, THF(6mL) 중의 포타슘 (트리이소프로필실릴)설파이드(Tetrahedron Letts., 1994, 35(20), 3221~3224 및 3225~3226) 용액을 주사기를 이용해 4분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 80℃(수조온도)에서 70분간 가열한 뒤, 16시간에 걸쳐 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 톨루엔(40mL)과 물(60mL) 사이에서 분배하였다. 분리된 물층을 톨루엔(30mL)으로 추출하고, 수집된 유기 추출물들을 소금물(20mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄), 여과하고 진공농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO₂; 헵탄-에틸 아세테이트(98:2)에서 (96:4)]로 정제하여 연한 노란색의 고체(0.85g, 73%)로서 1,2,3,4-테트라히드로-6-(트리이소프로필실릴)티오 시클로펜트[b]인돌을 얻었다;

HPLC [Supelcosil ABZ+; 1.0mL/분, 메탄올-10mM 암모늄 아세테이트 수용액, (90:10)] 99% (11.1분).

6-에틸티오-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌

디메틸 포름아미드 중의 1,2,3,4-테트라히드로-6-트리이소프로필실릴티오-시클로펜트-[b]-인돌(439mg, 1.31mmol)과 불화 세슘(395mg, 2.62mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 현탁액에 요오도에탄(0.21mL, 2.62mmol)을 방울방울 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙-냉수(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물들을 모으고, 건조(황산 마그네슘)하여 진공농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO₂; 헵탄-에틸 아세테이트(5:1)]로 정제시켜 백색의 고체로서 표제 화합물(158mg, 56%)을 얻었다;

인돌 알킬화(일반적인 방법 C)

상기의 합성 방법에 따라 제조된 인돌들은 화합물 30c에 대해 하기에 제시된 일반적인 합성방법(일반적인 방법 C)에 따라 알킬화될 수 있다. 표 5에는, 이런 방법으로 제조된 화합물들에 대한 세부 내용들을 나타낸다.

화합물 30c: (R) 4-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌

메틸 설폭사이드(40mL)를 15분동안 40℃까지 데우고, 분말화된 수산화칼륨(85%, 2.64g, 40mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 5분간 교반한 뒤, 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌(1.57g, 10mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 40℃에서 60분간 교반시킨 뒤, 메틸 설폭사이드(13mL) 중의 (R)-t-부틸 [2-[(1-메탄설포닐)옥시]프로필] 카바메이트(6.33g, 25mmol) 용액을 90분에 걸쳐 매 10분 마다 일부분씩 방울방울 첨가하였다. 결과물인 현탁액을 40℃에서 18시간 동안 교반한 뒤 냉각시켰다. 디-t-부틸 디카보네이트(2.3mL, 2.2g, 10mmol)를 첨가하고, 현탁액을 20℃ 에서 2시간동안 더 교반한 뒤, 얼음(165g)과 물(55mL)의 혼합물에 부었다. 현탁액을 1시간동안 교반한 뒤, 조생성물을 여과하여 제거하고, 물(2×25mL)로 세척하고, 5분간 공기로 건조시켰다[또는, 최종 과정(work-up)에 아세트산 에틸 추출과 크로마토그래피(SiO₂; 에틸 아세테이트-디클로로메탄 0:1→1:19)를 사용하였다]. 조생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 건조(황산 마그네슘), 농축하여 고체를 얻었으며, 이는 헥산으로 처리하여 회백색의 고체로서 생성물(2.34g, 74%)을 얻었다. (R) 4-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌의 데이터는 표 5에 나타내었다.

표 5: 일반적인 방법 C에 따라 합성된 인돌-카바메이트들

이 구조식에서, 인돌 고리에 융합된 5- 또는 6-원자 고리에 부가적인 이중결합이 존재할 수 있다. 아래의 표 5에서, 다른 언급이 없으면 R₄ ~ R₇의 치환기들은 수소이다(2열 참조). 아래의 표 5에서, 가지 사슬의 입체화학은 3열에 나타내었다.

혼합물 45c: (S) 4-[2-(t-부톡시-카르보닐아미노)프로필]-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌

아세토니트릴-물(9:1, 50mL) 중의 (S) 4-[2-(t-부톡시-카르보닐아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌(1.5g, 5.1mmol) 용액을 아세토니트릴/물(9:1, 50mL) 중의 TEMPO.테트라플루오로보레이트(2.8g, 11.5mmol) 용액에 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반한 뒤, 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔사를 알루미나(20g) 위에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피[Al₂O₃;헵탄-에틸 아세 테이트(10:3)]로 정제시켜 백색의 고체로서 생성물(0.7g, 42%)을 얻었다;

아민의 탈보호(일반적인 방법 D)

상술한 바와 같이 제조된 보호된 아민은 실시예 23, 36 및 45에 대해 아래에 제시된 다음의 합성방법(일반적인 방법 D(i), D(ii) 및 D(iii))에 따라 탈보호되어 구조식(I)의 화합물을 얻었다. 표 6에는 이런 실시예들에 대한 데이터를 나타내었다.

방법 D(i): 염화수소를 이용한 탈보호

실시예 23: (S)-1-(8-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민,염화수소

주위 온도의 아르곤 분위기 하에서, 메탄올(10mL) 중의 (S) 8-벤질옥시-4-[2-(t-부톡시-카르보닐아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌(250mg, 0.59mmol)의 교반된 용액에 염화수소(디옥산 중의 4M;1.4mL, 5.6mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 에테르(20mL)를 첨가하고, 그 결과물인 현탁액을 냉각(빙-냉수 수조)시켜 여과하고, 고체를 빙-냉 에테르로 세척하여 연한 터키옥색의 분말로서 생성물(183mg, 89%)을 얻었다. (S)-1-(8-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필 아민, 염화수소에 대한 데이터는 아래의 표 6에 나타내었다.

방법 D(ii): 포타슘 t-부톡시를 이용한 탈보호

실시예 36: (R)-1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, 헤미퓨마레이트

0℃의 아르곤 분위기 하에서, 메틸 설폭사이드(10mL) 중의 (R) 4-[2-(t-부톡시-카르보닐아미노)프로필]-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-시클로펜트[b]인돌(0.405g, 1.12mmol)의 교반된 용액에 포타슘 t-부톡사이드(0.126g, 1.12mmol)를 4분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 반응물을 실온의 아르곤 분위기 하에서 20시간동안 교반하고, 빙/냉수(2:1, 150mL)에 붓고, 얼음이 모두 녹을 때까지 교반시켰다. 물층 현탁액을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물들을 물(2×20mL)과 소금물(20mL)로 연속적으로 세척한 뒤, 건조(황산 마그네슘), 여과, 진공농축시켰다. 잔사를 뜨거운 2-프로판올(5mL)에 녹이고, 뜨거운 2-프로판올(5mL) 중의 푸마르산(0.12g, 1mmol)의 교반된 용액에 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 에테르(50mL)로 희석한 뒤 여과하였다. 필터-케이크를 세척(빙-냉 2-프로판올, 에테르)하고, 진공건조시켜 회백색 고체로서 헤미퓨마레이트(0.27g, 75%)를 얻었다. (R)-1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, 헤미퓨마레이트에 대한 데이터는 아래의 표 6에 나타내었다.

방법 D(iii): 트리플루오로아세트산을 이용한 탈보호

실시예 45: (S)-1-(3,4-디히드로-1-옥소-2H-히드로시클로펜트[b]인돌-4- 일)-2-프로필아민 염화수소

디클로로메탄(5mL) 중의 (S) 4-[2-(t-부톡시-카르보닐아미노)프로필]-3,4-디히드로-1-옥소-2H-시클로펜트[b]인돌(0.1g, 0.3mmol)의 교반된 용액을 0℃(얼음)까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2mL, 26mmol)을 혼합물에 방울방울 첨가하고 0℃에서 5시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 빙-냉수(10mL)에 붓고, 수산화나트륨 수용액(2N)을 사용하여 염기성화(pH 8~9)시킨 뒤, 디클로로메탄(2×10mL)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 모으고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 물기가 없을 정도로 증발시킨 뒤 메탄올-디클로로메탄(1:9, 10mL)에 용해시키고, 에테르성의 염화수소 용액(1M, 1mmol)으로 처리하고, 진공농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.057g, 72%)을 얻었다. 실시예 45에 대한 데이터는 아래의 표 6에 나타내었다.

표 6: 일반적인 방법 D에 의해 합성된 구조식(I)의 인돌-프로필아민들

이 구조식에서 인돌 고리에 융합된 5- 또는 6-원자 고리에 부가적인 이중결합이 존재할 수 있다. 아래의 표 6에서, 다른 언급이 없다면 R₄ ~ R₇의 치환기들은 수소이다(2열 참조). 아래의 표 6에서 가지 사슬의 입체화학은 3열에 나타내었다.

Claims

구조식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 이들의 염들 및 용매화물들:

여기에서:

R₁과 R₂는 수소와 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₃은 알킬이고;

R₄, R₆와 R₇은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시와 카르복실로부터 독립적으로 선택되고;

R₅는 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 카르보니트릴, 카르보-알콕시, 카르보-아릴옥시와 카르복실로부터 독립적으로 선택되고;

A는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 불포화된 또는 방향족 5-원자 헤테로시클릭 고리이거나 또는 부분적으로 불포화된 5-원자 카르보시클릭 고리이고,

상기 알킬과, 상기 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐 및 카르보알콕시에서의 알킬은 C_3~12의 시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼 및 C_1~10의 비시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼로부터 선택되고,

상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피롤릴, 퀴놀리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴 및 피리미디닐로부터 선택된다.
제 1항에 있어서, R₁과 R₂는 수소와 C_5~7의 시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼 또는 C_1~4의 비시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₁과 R₂는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₃은 C_5~7의 시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼 또는 C_1~4의 비시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₃은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₄는 수소, 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고,

상기 알킬과, 상기 알콕시에서의 알킬은 C_3~12의 시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼 및 C_1~10의 비시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₄는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₆는 수소와 할로겐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, R₇은 수소, 할로겐 및 알콕시로부터 선택되고,

상기 알콕시에서의 알킬은 C_3~12의 시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼 및 C_1~10의 비시클릭 포화 또는 불포화 하이드로카빌 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
제 1항에 있어서, A는 부분적으로 불포화된 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
제 1항에 있어서, A는 부분적으로 불포화된 5-원자 카르보시클릭 고리 또는 부분적으로 불포화된 또는 방향족 5-원자 헤테로시클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, A는 시클로펜테닐 및 티에닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물들은 (S)-1-(7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, (S)-1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, (S)-1-(8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, (S)-1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, (S)-1-(7-플루오로-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, (S)-1-(7-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, (S)-1-(8-클로로-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민, (S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 및

(R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
치료용도에 사용되는 제 1항 내지 제 9항, 제 11항 및 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 구조식(I)의 화합물.
제 1항 내지 제 9항, 제 11항 및 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 구조식(I)의 화합물을 포함하는, 중추 신경계 질환; 중추 신경계의 손상; 심장 혈관의 장애; 및 수면 무호흡증의 치료용 약제.
제 17항에 있어서, 상기 중추 신경계 질환은 우울증, 비전형적 우울증, 양극성 장애, 불안 증세, 강박관념에 사로잡힌 질환, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신이상, 정신 분열증, 편두통과 두통 또는 다른 통증과 관련된 다른 이상, 뇌압 상승, 간질, 성격 장애, 연령과 관계된 행동 장애, 치매와 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 유년기의 정신 장애, 폭력성, 연령과 관계된 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 이상식욕항진, 신경성 식욕 감퇴증 및 월경전 긴장증상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
제 17항에 있어서, 상기 중추신경계의 손상은 외상, 발작, 신경 퇴행성 장애 또는 독성 또는 전염성의 CNS 질환에 의한 것임을 특징으로 하는 약제.
제 19항에 있어서, 상기 독성 또는 전염성 CNS 질환은 뇌염 또는 수막염인 것을 특징으로 하는 약제.
제 17항에 있어서, 상기 심장 혈관의 장애는 혈전증인 것을 특징으로 하는 약제.
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제 17항에 있어서, 상기 약제는 비만 치료용인 것을 특징으로 하는 약제.
제 17항에 있어서, 상기 치료는 예방 치료인 것을 특징으로 하는 약제.
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제 1항 내지 제 9항, 제 11항 및 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 구조식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 중추 신경계 질환; 중추 신경계의 손상; 심장 혈관의 장애; 및 수면 무호흡증의 치료용 약제학적 조성물.
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