WO2001074821A1 - Nouveau procede de production de derive d'imidazopyridine fondu et nouvelle forme cristalline - Google Patents

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WO2001074821A1
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acid
compound
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crystals
isoxazolyl
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PCT/JP2001/002620
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Fumihiko Matsubara
Takashi Ohya
Masaaki Uenaka
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a condensed imidazopyridine derivative useful as a medicament and a new crystal form.
  • the condensed imidazopyridine derivative according to the present invention is a compound described in JP-A-5-28673, and is useful as a psychotropic drug, an anxiolytic drug, an anesthetic antagonist and a cerebral function activator. It is known that there is.
  • the publication describes a method using N-methyl-12-pyrrolidone-biphenyl ether-biphenyl mixture or the like as a method for obtaining the compound by cyclization. However, it is said that it is necessary to carry out the reaction at 150 ° C. to 250 ° C., and its use in industrial production was very difficult.
  • An object of the present invention is to provide a condensed imidazopyridine derivative, especially 2- (3-isoxazozode).
  • Ril 1,3,6,7,9-tetrahydroimidazo [4,5-d] pyrano [4,3-b] pyridine and its salts. is there.
  • the present invention is a.
  • H a1 is a halogen
  • R is an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group
  • a ring 1 or more 0, S, S 0, S 0 2 and / or NR 1 also include A 5- to 9-membered alicyclic group which may have alkyl as a substituent.
  • compound (I) (Hereinafter referred to as compound (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a method for producing a solvate thereof,
  • R is 3-isoxazolyl, and A ring is
  • Figure 1 is a powder X-ray diffraction chart of a prism crystal.
  • Figure 2 is an infrared absorption spectrum chart of a prism crystal.
  • Figure 3 is a powder X-ray diffraction chart of the acicular crystals.
  • FIG. 4 is an infrared absorption spectrum chart of the acicular crystals. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly, chlorine is preferred.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, indenyl, phenanthryl and the like.
  • Optionally substituted aryl refers to alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy, carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or disubstituted amino, hydrazino, hydroxyamino.
  • Halogen nitro, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, levavamoyloxy, thiocarbamoyloxy, ureido, thioureide, sulfonamide, mono- or di-substituted sulfonamide, sulfonic acid, halogenoalkyl, hydroxyalkyl, Having one or more substituents selected from alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, nitroalkyl, aminoalkyl, acylaminoalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, etc. And the above-mentioned files.
  • Preferred specific examples include substituted or unsubstituted phenyl, and the substituents on phenyl include methyl, methoxy, and methyl.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a cyclic group having at least one heteroatom in the ring arbitrarily selected from 0, S, and N, and the cyclic group may be a carbon atom or another heterocyclic ring. It may be condensed. Specifically, 5- to 6-membered aromatic compounds such as pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, isoxoxazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiaziazolyl, furyl and chenyl.
  • 5- to 6-membered aromatic compounds such as pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, iso
  • substituent of the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” examples include alkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or di-substituted amino, Drazino, hydroxyamino, halogen, nitro, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, ureide, thioureido, sulfonamide, mono- or disubstituted sulfonamide, sulfonic acid, halogenoalkyl, hydroxy Alkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, nitroalkyl, aminoamino, acylaminoalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, etc., having a substituent at one or more arbitrary positions.
  • It can have. It is preferably an unsubstituted 5-membered aromatic heterocycle, more preferably an unsubstituted phenyl, furyl, isoxazolyl or pyridyl, and most preferably an unsubstituted isoxoxazolyl.
  • pyrrolidino pyrrolino, imidazolidino, imidazolino, pyrazolidino, dihydrothioofeno, dihydrofurano, thiazolino, dihydrobilano, dihydrothiopyrano, piperidino, piperazino, morpholino, morpholino, tetramorphine And a heteroalicyclic group.
  • Dihydrovirano, dihydropyropyrano or piperidino are preferred, and dihydropyrano is particularly preferred. These may have alkyl (specifically, 1 to 2 methyl or ethyl) as a substituent.
  • Alkyl includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbons, and is preferably lower alkyl having 1 to 6 carbons.
  • Halogenoalkyl "hydroxyalkyl”, “alkoxyalkyl”, “acyloxyalkyl", “nitroalkyl”, “aminoamino”, “acylaminoalkyl”, “cyanoalkyl”, “carboxyalkyl”
  • the moiety is the same as the above “alkyl”.
  • Esterified carboxy includes alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, and the like. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • acyl includes aliphatic and aromatic acyls having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelyl, pino, 'royl, hexanoyl, acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonoyl, cyclohexanol, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4 Includes tert-butylpentyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl and the like.
  • Alkoxy includes straight-chain or branched alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, preferably lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkoxy part of the “alkoxy group ruponyl”, “alkoxyalkyl” and “aralkoxy group rubonyl” is the same as the above “alkoxy”.
  • aryl portion of “aryloxy J”, “aryloxycarbonyl” and “aralkoxy carbonyl” is the same as the above “aryl”.
  • acyl part of “Asiloxy”, “Acylaminoalkyl” and “Acyloxyalkyl” is the same as the above “Acyl”.
  • substituents of "mono- or di-substituted amino” and “mono- or di-substituted sulfonamide” include, for example, amino or sulfonamide substituted with 1 or 2 hydroxy, halogen, alkyl, alkenyl, acyl, aryl, etc. Is included.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid and hydrobromic acid; formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, quencher Acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and other organic acid salts; orditin, aspartic acid, glumic acid and other acidic amino acids Salts and the like can be mentioned.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid and hydrobromic acid
  • formic acid acetic acid, tartaric acid, lactic acid, quencher Acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • Compound (I) includes those coordinated with any number of suitable organic solvents or water. It is preferably a hydrate, and more preferably a monohydrate.
  • compound (I) has three types of tautomers, and the above formula (I) is mentioned only as a typical example. Therefore, compound '(I) is a compound having a double bond at other tautomers, that is, a compound (I,) having a double bond at (2-3, 3a-3b, 4-5) shown below. (1-3b, 2-3, 3a-4) including a compound (I ,,) having a double bond.
  • compound (II) was treated in a suitable solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylimidazilinone, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, Dowsome-1A, etc. in the presence of sulfinate.
  • a suitable solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylimidazilinone, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, Dowsome-1A, etc.
  • the reaction may be carried out for a sufficient time to several hours.
  • the sulfinate include sodium paratoluenesulfinate, potassium paratoluenesulfinate, lithium paratoluenesulfinate, sodium methanesulfonate, potassium methanesulfinate, lithium methanesulfinate and the like.
  • the upper limit of the reaction temperature for promoting this reaction is about 150 ° C, preferably about 145 ° C, and
  • the above reaction is preferably performed in the presence of an “acid” or “salt of an organic base” in addition to the sulfinate.
  • an “acid” for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be used.
  • the “salt of an organic base” for example, those having a pKb of 5 or less are preferable.
  • hydrochloride or hydrobromic acid such as pyridine, N-methylmorpholine or N, N-dimethylpyridine is preferable.
  • the target compound When the target compound is obtained under conditions in which a) an acid or b) a salt of an organic base and a sulfinate are present, about 130 ° C or less, preferably about 120 ° C or less, more preferably about 10 ° C or less.
  • the reaction may be performed at 0 ° C or lower.
  • the lower limit of the reaction temperature for promoting this reaction is about 90 ° C, preferably about 100 ° C.
  • This reaction carried out in the presence of a salt of an acid or an organic base can avoid a high-temperature reaction as described in JP-A-5-286973, so that the compound (I) can be produced at a low cost and a simple industrial method. It is a very useful reaction for production.
  • the compound (I) obtained by the method of the present invention can be converted into a free form, a hydrochloride, a methanesulfonate, a maleate or a phosphate by a conventional method.
  • methanesulfonate when methanesulfonate is obtained, it can be treated with sodium hydroxide to free it.
  • the body is obtained.
  • the free form can be treated with a water-containing solvent containing phosphoric acid (eg, 20% water-containing isopropanol) to crystallize as a phosphate.
  • crystals which is one of the compounds (I) obtained by the above method.
  • These crystals can be identified by characteristic peaks obtained by powder X-ray diffraction, absorption bands of infrared absorption spectrum, and the like.
  • Prism crystals can be obtained, for example, by the following method.
  • 2- (3-isoxazolyl) -1,3,6,7,9-tetrahydroimidazo [4,5-d] pyrano [4,3] was prepared by the method described in JP-A-5-286973 or the method of the present invention described above.
  • -b] Obtain a free form of pyridine or a salt or solvate thereof.
  • the compound thus obtained (for example, phosphate) is suspended in a dilute aqueous solution of phosphoric acid (about 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.05 equivalent), and the mixture is cooled to room temperature over several hours. When recrystallized by stirring or standing to obtain needles of compound (la).
  • the 2- (3-isoxazolyl) -13,6,7,9-tetrahydroimidazo [4,5-d] pyrano [4,3-b] pyridine used was a free form or a hydrate thereof.
  • a phosphoric acid-containing solvent for example, aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous propanol, aqueous isopropanol, etc., preferably 20% aqueous isopropanol, preferably 20% aqueous isopropanol
  • a phosphoric acid-containing solvent for example, aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous propanol, aqueous isopropanol, etc., preferably 20% aqueous isopropanol
  • a molar ratio of 1 to 2 preferably about 1.2
  • the needle crystals thus obtained are again suspended in a dilute phosphoric acid aqueous solution, and then stirred or allowed to stand at room temperature for about 1 to 3 days to precipitate prism crystals. Further, by stirring while heating at about 30 to 100 ° C, preferably about 60 to 100 ° C, prism crystals of the compound (la) can be obtained in about several tens minutes to several hours. At the time of recrystallization, the target crystal can be obtained more efficiently by introducing a seed crystal of a prism crystal prepared separately.
  • the prism crystal of the compound (la) is preferable because it has higher stability to heat and light than the needle crystal.
  • there is an advantage that operability is good.
  • water molecules are incorporated into the crystal structure through hydrogen bonding as water of crystallization, making it easy to obtain stable and high-quality water at normal temperature and pressure.
  • the melting point of the prism crystals of the compound (la) is 162-175 ° (or more strictly within the range of 167-170 ° C.
  • the measurement is performed by the melting point method described in the Japanese Pharmacopoeia. It may be performed according to.
  • a target compound was synthesized in the same manner as in Example 1 except for the type of sulfinate and the presence of an acid, and the effects of the sulfinate and the acid were examined.
  • the obtained compound is 2- (3-isoxazolyl) -1,3,6, ⁇ , 9-tetrahydroid midazo [4,5-d] pyrano [4,3-b] pyridine hydrochloride. 286973.
  • the number of molar equivalents in the table is based on 1 molar equivalent of the compound (II), and IV indicates 1 ml per 1 g of the compound (II).
  • Prism crystals and acicular crystals of compound (la) were used as samples. Approximately 25 mg of the sample is weighed into a small glass container with a polyethylene stopper, and the sealed sealed product is further wrapped with parafilm after closure, stored at 40 ° C, 75% relative humidity, and stored for 6 months. Observation of the observable changes revealed that no change was observed in the prism crystals, but the needles were colored pale yellow.
  • the sample was prepared in the same manner as in Test Example 1, and sealed under a 1800 Lux light source (irradiated with a fluorescent lamp for 16 hours a day, 28800 Lux'h: r / day) and 1000 Lux light exposure.
  • the sample was stored in a bottom stopper (continuous irradiation with fluorescent light, 2400000 Lux. Hr / day, average temperature 30 ° C. 3 ° C.).
  • -2 HP with the above conditions as standard
  • the content was measured by the absolute calibration curve method by the LC method. The observation results of the change in appearance and the residual ratio are shown below.
  • the needle crystals were colored yellow even after 3 months, and the content was reduced.
  • the prism crystals had almost no change and were stable to light. Industrial applicability
  • the method for producing the compound (I) of the present invention is industrially highly useful.
  • the prism crystals of the compound (la) have high stability and are very useful as raw materials for pharmaceuticals.

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Description

明細書 縮合ィ ミダゾピリジン誘導体の新規製造法および新規結晶形 技術分野
本発明は医薬として有用な縮合ィ ミダゾピリジン誘導体の新規製造法および新 規結晶形に関する。 背景技術
本発明に係る縮合ィ ミダゾピリジン誘導体は特開平 5 - 2 8 6 9 7 3に記載さ れている化合物であり、 向精神薬、 抗不安薬、 麻酔拮抗薬および脳機能賦活薬と して有用であることが知られている。 該公報には、 環化して該化合物を得る方法 として、 N—メチル一 2—ピロリ ドンゃビフェニルエーテル一ビフエニル混合物 等を用いる方法が記載されている。 しかし、 1 5 0 °C ~ 2 5 0 °Cで反応させる必 要があるとされており、 工業的生産における利用は非常に困難であった。
また、 ここには 2— ( 3—イソォキサゾリル） 一 3， 6 , 7 , 9—テトラヒ ド ロイ ミダゾ [ 4 , 5— d ] ピラノ [ 4， 3 - b ] ピリジンまたはその塩を単に白色 結晶として得た旨記載されているのみであり、 リン酸塩ゃリン酸塩 1水和物の好 ましい結晶形について全く示唆されていなかった。
1 9 9 2年 第 2 3回複素環討論会要旨集 9 7〜 9 9頁には、 スルフィン酸塩 を触媒として用いて複素環のクロル体からスルホ二ル体を得る反応、 および得ら れたスルホニル体はカルバニオン類の求核置換を受け易いことが記載されている。 しかし、 触媒として酸や有機塩基の塩、 特にメタンスルホン酸を添加することの 効果については示唆されていない。 発明の開示 ■
本発明の目的は、 縮合イミダゾピリジン誘導体、 特に 2— （ 3—イソォキサゾ リル） 一 3 , 6， 7， 9ーテトラヒドロイ ミダゾ [4, 5— d] ピラノ [4， 3 - b] ピリジンまたはその塩の新規製造法および該化合物のリン酸塩の新規結晶を 提供することにある。
本発明は、
[ 1 ] 式 （ I I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 H a lはハロゲンであり、 Rは置換されていてもよいァリールまたは置 換されていてもよい芳香族複素環基であり、
A環は 1以上の 0、 S、 S 0、 S 02および/または NR 1 (式中、 R 1は水素、 アルキル、 エステル化されたカルボキシ、 力ルバモイルまたはァシルである） を 含んでいてもよく、 さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5〜 9員の 脂環基を表す）
で示される化合物 （以下、 化合物 （I I ) とする） をスルフィ ン酸塩の存在下で 反応させることを特徴とする、 式 （ェ） ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 各記号は同義）
で示される化合物 （以下、 化合物 （I ) とする） もしくはその製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物の製造法、
[2 ] a) 酸または b) 有機塩基の塩の存在下で反応させることを特徴とする、 [ 1 ] 記載の製造法、
[3] Rが 3—イソォキサゾリルであり、 A環が
Figure imgf000005_0001
である、 [ 1 ] または [2] 記載の製造法、
[4] スルフィン酸塩がパラ トルエンスルフィン酸塩である、 [ 1 ] ~ [3] の いずれかに記載の製造法、
[5] 酸がメタンスルホン酸である、 [2] ~ [4] のいずれかに記載の製造法、 [ 6 ] 反応温度が 1 2 0 °C以下である、 [ 2 ]〜 [ 5 ] のいずれかに記載の製造 法および
[7] 粉末 X線回折による回折パターンが回折角度 （20) = 1 5. 3、 1 7. 8、 2 6. 2、 1 1. 6、 2 0. 9、 25. 7および 2 7. 9 (度） に主要なピ ークを有する、 式 （ I a) ：
Figure imgf000005_0002
で示される 2— （3—イソォキサゾリル） 一 3 , 6 , 7， 9—テトラヒ ドロイ ミ ダゾ [ 4， 5— d ] ピラノ [ 4， 3 - b ] ピリジン リン酸塩 1水和物 （以下、 ィ匕 合物 （l a) とする） の結晶および
[8] 融点が 1 62°C〜 1 7 5°Cである、 [7] 記載の結晶
を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1はプリズム晶の粉末 X線回折チャートである。
図 2はプリズム晶の赤外吸収スぺク トルチャートである
図 3は針状晶の粉末 X線回折チャートである。
図 4は針状晶の赤外吸収スぺク トルチャートである。 発明を実施するための最良の形態
本明細書中において、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を 包含する。 特に塩素が好ましい。
「ァリール」 とは、 フエニル、 ナフチル、 アント リル、 インデニルおよびフエ ナントリル等を包含する。
「置換されていてもよいァリール」 とはアルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 ァシルォキシ、 カルボキシ、 エステル （アルコキシカルボニル、 ァラルコキシカルボニル等） 、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ置換アミノ、 ヒ ドラジノ、 ヒ ドロキシァミノ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァシル、 力ルバモイル、 チォ カルパモイル、 力ルバモイルォキシ、 チォカルパモイルォキシ、 ウレイ ド、 チォ ウレイ ド、 スルホンアミ ド、 モノもしくはジ置換スルホンアミ ド、 スルホン酸、 ハロゲノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 ァシルォキシァ ルキル、 ニトロアルキル、 アミノアルキル、 ァシルァミノアルキル、 シァノアル キル、 カルポキシアルキル等から選ばれた 1以上の置換基を有してもよい上記ァ リ一ルを包含する。 好ましい具体例としては置換または非置換のフヱニルが挙げ られ、 フヱニル上の置換基としてはメチル、 メ トキシおよびクロ口等が挙げられ- る。
「芳香族複素環基」 とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を 環内に 1以上有する環状基を意味し、 さらに該環状基は炭素璟もしくは他の複素 環と縮合していてもよい。 具体的にはピロ リル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ピ リジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル、 イソォキサ ゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 チア ジァゾリル、 フ リルおよびチェニル等の 5 ~ 6員の芳香族へテロ環や、 インドリ ル、 ベンズイミダゾリル、 インダゾリル、 インドリジニル、 キノ リル、 イソキノ リル、 シンノ リニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 ナフチリジニル、 キノキサ リニル、 プテリジニル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ォキサ ジァゾリル、 ベンズォキサジァゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズチアゾリ ル、 ベンズチアジアゾリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェニル、 カルバゾリル、 フ ヱナジニル等の縮合芳香族へテロ環等が挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族複素璟基」 の置換基としてはアルキル、 ヒ ドロ キシ、 アルコキシ、 カルボキシ、 エステル （アルコキシカルボニル、 ァラルコキ シカルボニル等） 、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ置換アミノ、 ヒ ドラジノ、 ヒ ドロキシァミノ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァシル、 力ルバモイル、 チォカルバモイ ル、 力ルバモイルォキシ、 チォカルバモイルォキシ、 ウレイ ド、 チォウレイ ド、 スルホンアミ ド、 モノもしくはジ置換スルホンアミ ド、 スルホン酸、 ハロゲノア ルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 二 トロアルキル、 ァミノアルキル、 ァシルァミノアルキル、 シァノアルキル、 カル ボキシアルキル等が挙げられ、 1以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。 好ましくは非置換 5員芳香族へテロ環であり、 さらに好ましくはそれそれ非置換 のチェニル、 フ リル、 イソォキサゾリルまたはピリジルであり、 最も好ましくは 非置換ィソォキサゾリルである。
「 1以上の 0、 S、 S O、 S〇 2およびノまたは N R 1 (式中、 R 1は水素、 ァ ルキル、 エステル化されたカルボキシ、 力ルバモイルまたはァシルである） を含 んで 、てもよく、 さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5〜 9員の脂 環基」 は隣接するピリジン環と縮合しており、 具体的にはシクロペンテノ、 シク 口へキセノ、 シクロヘプテノ、 シクロォクテノおよびシクロノネノ等の炭素璟式 基並びにピロリジノ、 ピロリノ、 イ ミダゾリジノ、 イ ミダゾリノ、 ピラゾリジノ、 ジヒ ドロチオフエノ、 ジヒ ドロフラノ、 チアゾリノ、 ジヒ ドロビラノ、 ジヒドロ チォピラノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒ ド口ピリジノおよびテトラヒドロピリ ミジノ等のへテロ脂環基が挙げられる。 ジ ヒ ドロビラノ、 ジヒ ドロチォピラノまたはピペリジノが好ましく、 特にジヒドロ ピラノが好ましい。 これらは置換基としてアルキル （具体的には 1〜 2個のメチ ルまたはェチル等） を有していてもよい。 「アルキル」 とは、 炭素数 1 ~ 1 0の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、 好ましく { 炭素数 1 ~ 6の低級アルキルである。 例えばメチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 イソプロピル、 n —プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t— プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t —ペンチル、 2 ーメチルブチル、 n—へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 イソへプチル、 ォク チル、 イソォクチル、 ノニルおよびデシル等を包含する。
「ハロゲノアルキル」 、 「ヒ ドロキシアルキル」 、 「アルコキシアルキル」 、 「ァシルォキシアルキル」 、 「ニトロアルキル」 、 「ァミノアルキル」 、 「ァシ ルァミノアルキル」 、 「シァノアルキル」 、 「カルボキシアルキル」 のアルキル 部分は上記 「アルキル」 と同様である。
「エステル化されたカルボキシ」 とは、 アルコキシカルボニル、 ァリールォキ シカルボニルおよびァラルコキシカルボ二ル等を包含する。 具体的には、 メ トキ シカルボニル、 エトキシカルポニル、 t e r t -ブトキシカルボニルおよびべンジ ルォキシカルボニル等が挙げられる。
「ァシル」 とは、 炭素数 1〜 1 0の脂肪族ァシルおよび芳香族ァシルを包含す る。 具体的には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 ノ レリル、 ピノ、'ロイル、 へキサノィル、 ァクリロイル、 プロピオロイル、.メタク リロイル、 クロ トノィル、 シクロへキサン力ルポニル、 ベンゾィル、 4—ニトロ ベンゾィル、 4 一 t e r t—プチルペンゾィル、 ベンゼンスルホニルおよびトル エンスルホニル等を包含する。
「アルコキシ」 とは炭素数 1 ~ 1 0の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、 好ましくは炭素数 1〜 6の低級アルコキシである。 例えばメ トキシ、 ェトキシ、 n —プロポキシ、 イソプロボキシ、 n —ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c —ブト キシ、 t e r t —プトキシ、 n —ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペ ンチルォキシ、 t e r t —ペンチルォキシ、 2—メチルブトキシ、 n—へキシル ォキシ、 イソへキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 イソへプチルォキシ、 ォクチル ォキシ、 イソォクチルォキシ、 ノニルォキシおよびデシルォキシ等を包含する。 「アルコキシ力ルポニル」 、 「アルコキシアルキル」 および 「ァラルコキシ力 ルボニル」 のアルコキシ部分は上記 「アルコキシ」 と同様である。
「ァリールォキシ J 、 「ァリールォキシカルボニル」 および 「ァラルコキシ力 ルボニル」 のァリール部分は上記 「ァリール」 と同様である。
「ァシルォキシ」 、 「ァシルアミノアルキル」 および 「ァシルォキシアルキル」 のァシル部分は上記 「ァシル」 と同様である。
「モノもしくはジ置換ァミノ」 および 「モノもしくはジ置換スルホンアミ ド」 の置換基としては、 例えば 1 または 2のヒ ドロキシ、 ハロゲン、 アルキル、 アル ケニル、 ァシル、 ァリール等で置換されているァミノまたはスルホンアミ ドを包 含する。
化合物 （ I ) の製薬上許容される塩としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン 酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩； ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェ ン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 p — トルエンスルホン酸等の有機酸の塩； オル二チン、 ァスパラギン酸、 グル夕ミン酸等の酸性ァミノ酸の塩等を挙げることができる。 特にリ ン酸塩が好 ましい。
化合物 （ I ) は、 任意の数の適当な有機溶媒または水と配位したものを包含す る。 好ましくは水和物であり、 さらに好ましくは 1水和物である。
化合物 （ I ) には、 3種類の互変異性体が存在し、 上記式 （ I ) はその代表例 として挙げてあるにすぎない。 従って、 化合物'（ I ) はその他の互変異性体、 す なわち下記に示される （ 2— 3、 3 a— 3 b、 4— 5 ) に二重結合を有する化合 物（ I，）および（ 1— 3 b、 2— 3、 3 a— 4 )に二重結合を有する化合物（ I，，） を含む。
(!")
Figure imgf000009_0001
化合物 （I ) は化合物 （I I ) を以下の反応に付せば得ることができる。
まず、 化合物 （I I ) をジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルイ ミダジリノン、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルァセ トアミ ド、 ダウサム一 A等の適当な溶媒中、 スルフィ ン酸塩の存在下で数十分〜数時間反応 させればよい。 スルフィ ン酸塩としては、 例えばパラ トルエンスルフィ ン酸ナト リウ 、 パラ トルエンスルフイ ン酸カリウム、 パラ トルエンスルフイ ン酸リチウ ム、 メタンスルフィ ン酸ナト リウム、 メタンスルフィ ン酸カリウム、 メタンスル フィン酸リチウム等を用いることができる。 この反応を進めるための反応温度の 上限は約 1 5 0 °C、 好ましくは約 1 45 °Cであり、 下限は約 9 0 °C、 好ましくは 約 1 00 °Cである。
上記反応は、 スルフィ ン酸塩に加え、 さらに 「酸」 または 「有機塩基の塩」 の 存在下で行うのが好ましい。 「酸」 としては、 例えばメタンスルホン酸、 パラ ト ルエンスルホン酸等を用いることができる。 また、 「有機塩基の塩」 としては例 えば p K bが 5以下であるものが好ましく、 具体的にはピリジン、 N—メチルモ ルホリンもしくは N, N—ジメチルピリジン等の塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、 または化合物 （ I) の塩酸塩、 臭化水素酸塩もしくはメタンスルホン酸塩等が挙 げられる。 · 一
a) 酸または b) 有機塩基の塩およびスルフィ ン酸塩が共存する条件下で目的 化合物を得る場合、 約 1 3 0°C以下、 好ましくは約 1 20°C以下、 より好ましく は約 1 0 0 °C以下で反応させればよい。 本反応を好適に進めるための反応温度の 下限は約 90 °C、 好ましくは約 1 0 0°Cである。
酸または有機塩基の塩存在下で行う本反応は、 特開平 5— 28 69 7 3に記載 されているような高温反応を回避することができるため、 化合物 （I ) の安価で 簡便な工業的生産に非常に有用な反応である。
本発明方法で得られた化合物 （I ) は、 常法によりフリー体、 塩酸塩、 メタン スルホン酸塩、 マレイン酸塩またはリン酸塩等に変換することができる。 例えば、 メタンスルホン酸塩が得られた場合には水酸化ナト リゥム等で処理すればフリ一 体が得られる。 また、 フリー体はリン酸を含む含水溶媒 （例えば 2 0 %含水イソ プロパノール等） で処理してリン酸塩として結晶化することができる。
上記の方法で得られる化合物 （ I ) のひとつである化合物 （l a) の結晶とし て、 少なく ともプリズム晶および針状晶の 2種類の結晶形が存在することが見出 された。 これらの結晶は粉末 X線回折で得られる特徴的なピークや赤外吸収スぺ ク トルの吸収帯等により識別が可能である。
プリズム晶は例えば以下の方法により得ることができる。
まず、 特開平 5— 28 69 7 3記載の方法または上述の本発明方法により、 2 — (3—ィソォキサゾリル） 一 3， 6 , 7 , 9ーテトラヒ ドロイミダゾ [4， 5 - d] ピラノ [4, 3 -b] ピリジンのフリー体もしくはその塩またはその溶媒和 物を得る。 こう して得た化合物 （例えばリ ン酸塩） を希薄リン酸 （約 0. 0 1 ~ 0. 1当量、 好ましくは 0. 0 5当量） 水溶液に懸濁し、 冷却下〜室温で数時間 かけて攪拌または静置して再結晶させれば化合物 （l a) の針状晶が得られる。 上記の方法において、 用いる 2— (3—イソォキサゾリル） 一 3 , 6 , 7, 9 ーテトラヒドロイ ミダゾ [ 4， 5— d] ピラノ [4, 3 -b] ピリジンがフリー体 またはその水和物であった場合には、 モル比 1 ~2、 好ましくは約 1. 2でリン 酸を含む含氷溶媒 （例えば含水メタノール、 含水エタノール、 含水プロパノール、 含水イソプロパノール等、 好ましくは 20 %含水イソプロパノール） で前もって リン酸塩として結晶化させてから上述の通り希薄リン酸水溶液で再結晶してもよ い o
こうして得られた針状晶を、 再度希薄リン酸水溶液に懸濁させた後、 室温下で 約 1日〜 3日間攪拌または静置するとプリズム晶を析出させることができる。 ま た、 約 3 0~ 1 00°C、 好ましくは約 60〜 1 00 °Cに加熱しながら攪拌すれば 約数十分〜数時間で化合物 （l a) のプリズム晶が得られる。 再結晶の際には別 途調製したプリズム晶の種晶を投入するとさらに効率よく 目的結晶が得られる。 化合物 （l a) のプリズム晶は針状晶と比較して熱および光に対する安定性が 高く好ましい。 また、 濾過性が良く溶媒との分離が容易であるため、 製造過程に おいて操作性が良いという利点も有する。 さらに水分子が結晶水として水素結合 を通じて結晶構造の中に組み込まれており、 常温常圧では安定で高品質のものを 得やすい。
化合物 （ l a) のプリズム晶の融点は 1 6 2〜 1 7 5° ( 、 より厳密には 1 6 7 〜1 7 0°Cの範囲内である。 測定は日本薬局方に記載の融点測定法に準じて行え ばよい。
以下に実施例を示し、 本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは本発明を限 定するものではない。 実施例
以下の試験における化合物 （l a) の X線回折は下記条件により行った。
X線回折測定条件：
理学電機 RAD— C型、 粉末 X線回折装置
Target： Cu、 Graphite Monochrometer^ 管電圧： 40 kV、 管電流： 40 mA、 Slit： DS=0.5, RS=0/3, SS=0.1, Scan Speed： 3° /min、 Detector Scintiiation counter 試料セル 小径微量試料用 （05mm) 実施例 1 2— ( 3—イソォキサゾリル） 一 3， 6， 7 , 9—テトラヒ ドロイ ミ ダゾ [ 4 , 5 - d] ピラノ [ 4 , 3 -b] ピリジンの合成
化合物 （ I I ： H a 1は C 1、 R = 3—イソォキサゾリル、 A環-ジヒ ドロピ ラノ） 1.25g を： DM F 12ml に溶解させ、 パラ トルエンスルフィ ン酸ナト リ ウム 3.20gを加え 110°Cまで加熱して、 メタンスルホン酸 0.86gを添加した。 次いで、 化合物（I I )3.75gの DM F 12.5ml溶液を同温度にて 1時間かけて滴下した。 さ らに、 同温度にて 1.5時間攪拌した後冷却、 アセトン 40mlを加え粗製の標題化合 物の混合塩 （メタンスルホン酸塩および塩酸塩） を得た。
得られた混合塩を未乾燥のまま水 55.5ml に溶解、 96% 硫酸 0.367g, 活性炭 0.25gを加え 6CTCで攪拌し、 冷却後、 活性炭をろ別した。 ろ液に 4.8%水酸化ナト リ ウム 18.5g を加え中和して、 析出晶をろ取し、 標題化合物のフ リー体 2水和物 3.99gを得た （収率 80%) 。 実施例 2
スルフィ ン酸塩の種類および酸の有無以外は実施例 1 と同様の方法により、 目 的化合物を合成し、 スルフィ ン酸塩および酸の影響を検討した。 得られた化合物 は 2— （ 3—イソォキサゾリル） 一 3， 6， Ί , 9ーテ トラヒ ドロイ ミダゾ [ 4， 5— d] ピラノ [ 4， 3 -b] ピリジン 塩酸塩であり、 特開平 5— 2 8 6 9 7 3 に記載の化合物である。 表中のモル当量数は化合物 （ I I ) 1モル当量に対する 量であり、 I Vとは化合物 （ I I ) 1 gに対して 1 m lであることを示す。
表 1
Figure imgf000013_0001
NMP ： N—メチル一 2—ピロ リ ドン DMS O ： ジメチルスルホキシ ド 参考例 1 2— ( 3—イソォキサゾリル） 一 3 , 6， 7 , 9—テトラヒ ドロイ ミ ダゾ [4 , 5 - d] ピラノ [4 , 3 - b] ピリジン （フ リー体， 2水和物） の調 製
攪袢機、 温度計、 窒素ガス導入管を付した 5 L 4頸フラスコに化合物 （ I I ： H a 1は C 1、 R = 3—イソォキサゾリル、 A環二ジヒ ドロビラノ） 9 8 4 g ( 3. 5 3モル） を投入、 次いで N—メチル一 2—ピロリ ドン 1. 9 7 Lを流入し懸 濁液とした。 この懸濁液を緩やかな窒素気流下、 2 0 0 °Cに加熱した油浴上で反 応熱を利用しつつ、 内温 1 9 0〜 2 1 0 °Cにて 50分間攪拌反応させた。 反応液 を 40°Cまで冷却後、 アセトン 2 Lを加えて懸濁液とした後、 2 0 L 4頸フラス コに移して、 更にァセトン 7. 84 Lを加えて 3 °Cまで冷却した。 析出晶を濾過、 アセ トン 1. 3 Lで 2回洗浄後 1 8時間送風乾燥して、 2— (3—イソォキサゾ リル） 一 3， 6， 7 , 9—テトラヒ ドロイ ミダゾ [4， 5— d] ピラノ [4, 3- b] ピリジン （塩酸塩） の粗結晶 879 g (89. 3 %) を得た。
粗結晶 87 9 gを 2 0 %含水ィソプロパノール 3 5. 1 6 Lに加熱溶解、 次い で濃アンモニア水 5 0 5 mlと活性炭 2 9 5 gを加えて、 20分間加熱還流した。 活性炭を濾別、 加温した 2 0 %含水イソプロパノール 6. 7 Lとイソプロパノー ル 3. 3 Lで順次洗浄し、 濾液洗液を併せて減圧下に濃縮した。 9. 9 5 kgま で濃縮した残液を 4 °Cで 1 8時間冷却し、 析出晶を濾過、 氷冷 20%含水イソプ ロパノール 1. 8 Lで 2回洗浄後 1 8時間送風乾燥して、標題化合物 7 64 g ( 7 7. 8%) を得た。
mp > 300°C
元素分析 ( 2Η1()Ν402 · 2Η20)
理論値： C;51.80;H;5.07;N;20.13;H2O,12.95%
実験値： 0,51.85,¾5.10;^20.30;¾0, 12.71% 参考例 2 針状晶の調製
3 0 L反応釜に、 参考例 1で得た化合物 （フリー体、 2水和物） 7 64 g (2. 746モル） を投入した。 次いで、 2 0 %含水イソプロパノール 26. 7 5 Lを 加え、 攪拌下 8 0〜 84°Cに加熱して溶解させた。 これに活性炭 76. 4 gを投 入し、 同温度で 30分間攪袢した。 活性炭を濾別後、 加温した 20 %含水ィソプ ロパノール 3. 4 Lで洗浄した。 濾液と洗液を併せて 6 0 L晶出機へ移送した。 再び、 7 8 °Cに加熱して一部析出した結晶を溶解し、 85 %りん酸 38 9 g ( l . 2 3モル当量） のイソプロパノール 38 9 m 1溶液を注加し、 イソプロパノール 400mlで洗浄した。 1分後に針状晶が析出し、 全体が固化したが、 攪拌速度 を上げる事によって攪拌可能な懸濁液になった。 懸濁液を 4°Cまで冷却し、 攪拌 を止めて 1 8時間靜置した。 懸濁液を晶出機から取出し、 濾過、 イソプロパノー ル 4. 6 Lで 2回洗浄し、 室温にて 1 8時間風乾すると、 針状晶として化合物 （I a ) 946. 5 g (9 6. 2 % ) が得られた。
mp 234-236°C
元素分析 (C12H10N4O2'H3PO4'H2O)
理論値 ： C)40.23;H,4.22N;15.63;P;8.65;H2O)5.03%
実験値： C^O^^I^ iyNJS^SiP^^SjHs MlOo/o
粉末 X線回折 ： 12.4、14·7、17.4、19.6、21.4、25.0、27·0(度）
I R ： 3426、3109、 1642、 1123、998、957および SOS cn 1) 実施例 3 プリズム晶の調製
3 0 Lホー口一バッ ト （攪拌機付）に参考例 2の方法で得た針状晶の化合物（I a) 3 1 1 9 g (8. 70 5モル） を投入した。 次いで、 85 %りん酸 5 0. 1 8 g ( 0. 0 5モル当量） を含む蒸留水 1 8. 7 1 Lを加え、 懸濁液とした。 別 に調製したプリズム晶の結晶核を投入し、 室温 （2 3〜24°C) にて 43時間攪 袢した。 析出晶を濾過、 氷冷蒸留水 1. 5 Lで 2回洗浄後、 室温にて 4日間減圧 乾燥し、 プリズム晶として化合物 （l a) 2 902 g (9 3. 1 %) を得た。 mp 167-170°C (発泡融解）
dp 242-252°C (着色融解）
元素分析 (C12H1GN402 ·Η3Ρ04 ·Η20)
理論値： C，40.23;H，4.22N,15.63;P,8.65;H2O,5.03%
実験値： C,40.25;H,4.26N,15.71;P,8.64;H2O,5.16%
粉末 X線回折 ： 11.6、15·3、17.8、20·9、25·7、26.2および 27.9 (度）
I R ： 3264、3104、2533、2085、1648、1119、1089、954および SlS cm-1)
以下の試験における化合物 （I ) の含量は下記条件による HP L C法で測定し た。
： ウォーターズ 510, 481, 712 WISP, 741, FD20Aまたは ウォーターズ 510, 486， 712 WISP, 741, FD20A
カラム ： YMC-packed column AM-302 S-5 120A ODS(4.6 mm≠ 150 mm) カラム温度 ：室温
移動相 ： メタノール/水/ T F A = 200/800/1 (v/v)
流速 ： 1. Oml /m i n
検出波長 ： 2 30 nm
検液濃度 ： 5 -85 g/m 1
注入量 ： 1 5〃 1
化合物 （ I ) の H P L Cピークの純度測定はウォーターズ 991 Photodiode Arrav Detectorを用いて実施した。 試験例 1 熱に対する安定性
化合物 （l a) のプリズム晶および針状晶を試料として用いた。 試料約 2 5 m gをポリエチレン製栓付小型硝子容器に量り取り、 密栓保存品は閉栓後さらにパ ラフイルムを巻き、 40°C ·相対湿度 7 5 %保存 · 6ヶ月の条件下で保存し、 外 観変化の観察を行ったところ、 プリズム晶は変化が見られなかったが針状晶は淡 黄色に着色していた。
これより、 プリズム晶は針状晶と比較して熱に対する安定性が高いことがわか る。 試験例 2 光に対する安定性
試験例 1と同様にして試料を調整し、 1 8 00 L ux曝光下密栓 （蛍光灯 1 日 1 6時間照射、 288 0 0 Lux ' h:r/d ay) および 1 0 0 00 L u x曝光 下密栓 （蛍光灯連続照射、 2400 00 Lux . hr/d ay、 平均温度 3 0士 3°C) で保存した。 また、 — 2 (TC密栓保存品を標準品として上記条件下の H P L C法で絶対検量線法により含量を測定した。 外観変化の観察結果および残存率 を以下に示す。
表 2
Figure imgf000017_0001
上記の通り、 針状晶では 3ヶ月でも黄色に着色し、 含量低下が認められたが、 プリズム晶ではほとんど変化がなく、 光に対しても安定であった。 産業上の利用可能性
以上の実施例および試験例から明らかなように、 本発明の化合物 （ I ) の製造 法は工業的に利用価値の高い方法である。 また、 化合物 （ l a ) のプリズム晶は 安定性が高く医薬品原料として非常に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I I)
Figure imgf000018_0001
(式中、 Ha lはハロゲンであり、 Rは置換されていてもよいァリールまたは置 換されていてもよい芳香族複素環基であり、
A環は 1以上の 0、 S、 S 0、 S 02および/または NR 1 (式中、 R 1は水素、 アルキル、 エステル化されたカルボキシ、 カルパモイルまたはァシルである） を 含んでいてもよく、 さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5〜 9員の 脂環基を表す）
で示される化合物をスルフィン酸塩の存在下で反応させることを特徴とする、 式 ( I ) ：
Figure imgf000018_0002
(式中、 各記号は同義）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製 造法。
2. a) 酸または b) 有機塩基の塩の存在下で反応させることを特徴とする、 請 求の範囲第 1項記載の製造法。
3. Rが 3—イソォキサゾリルであり、 A環が
Figure imgf000018_0003
である、 請求の範囲第 1項または第 2項記載の製造法。
4. スルフィン酸塩がパラ トルエンスルフィ ン酸塩である、 請求の範囲第 1項' 第 3項のいずれかに記載の製造法。
5. 酸がメタンスルホン酸である、 請求の範囲第 2項〜第 4項のいずれかに記載 の製造法。
6. 反応温度が 1 2 0°C以下である、 請求の範囲第 2項〜第 5項のいずれかに記 載の製造法。
7. 粉末 X線回折による回折パターンが回折角度 （260 = 1 5. 3、 1 7.
8、 2 6. 2、 1 1. 6、 2 0.
9、 2 5. 7および 27. 9 (度） に主要なピーク を有する、 式 （ I a) ：
Figure imgf000019_0001
で示される 2— （3—イソォキサゾリル） 一 3， 6 , 7 , 9—テトラヒ ドロイ ダゾ [4, 5 - d] ピラノ [4， 3 -b] ピリジン リン酸塩 1水和物の結晶。 8. 融点が 1 6 2°C〜 1 75°Cである、 請求の範囲第 7項記載の結晶。
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