CN1960700A - 含维生素和类黄酮的亮肤组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了一种包含类黄酮、维生素C、维生素E和尼克酸的组合物。该组合物可以用作亮肤剂。

Description

含维生素和类黄酮的亮肤组合物
发明领域
本发明涉及亮肤剂，这些亮肤剂在抑制哺乳动物皮肤中黑色素产生的用途以及适合此类用途的组合物。
发明背景
某些具有天然较暗皮肤类型的人希望在他们整体皮肤颜色中引入一定程度的增亮。皮肤颜色主要由黑色素的量和类型决定，黑色素是由存在于表皮中的黑色素细胞产生于皮肤内的一种物质。黑色素以两种形式存在，即暗黑色素和亮黑色素。如果暗黑色素的产生减少和/或亮黑色素对暗黑色素产生的比率增加将导致皮肤增亮。
发明概述
我们现在已经发现类黄酮(flavanoid)、维生素C、维生素E和尼克酸的组合协同减少暗黑色素的产生并增强亮黑色素的产生。
因此，本发明提供了一种包含类黄酮、维生素C、维生素E和尼克酸的组合物。优选类黄酮为松树皮提取物形式。
当包含维生素A时，得到进一步的暗黑色素产生的减少以及亮黑色素产生的增加。因此，在一个优选实施方案中，组合物进一步包含维生素A。
当组合物中包含维生素B12和半胱氨酸时，得到暗黑色素产生的更大减少以及亮黑色素产生的更大增加。因此，在另一优选实施方案中，组合物进一步包含维生素B12和/或半胱氨酸。
组合物可以配制为用于局部和/或全身施用。例如，组合物可以配制为固体剂量形式或配制为局部组合物。
本发明还提供了一种抑制哺乳动物皮肤中黑色素产生的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用本发明的组合物。
在一个相关方面，本发明进一步提供了用于抑制哺乳动物皮肤中黑色素的产生的本发明组合物。
本发明进一步提供了一种增加哺乳动物皮肤中亮黑色素对暗黑色素比率的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用本发明的组合物。
本发明还提供了用于增加哺乳动物皮肤中亮黑色素对暗黑色素的比率的本发明的组合物。
在另一方面，本发明提供了本发明的组合物在制备用于抑制哺乳动物皮肤中黑色素的产生和/或增加亮黑色素对暗黑色素比率的组合物。
本发明还提供了一种抑制个体皮肤中黑色素从黑色素细胞转移到角质形成细胞的方法，这个方法包括对所述个体施用本发明的组合物。
本发明进一步提供了一种抑制哺乳动物皮肤的光保护区(photo-protected area)内黑色素产生的方法，例如抑制暗黑色素的产生，该方法包括对所述哺乳动物施用本发明的组合物。在一个实施方案中，组合物为局部的形式并施用于所述光保护区。
在一个相关方面，本发明进一步提供了一种增加哺乳动物皮肤光保护区内亮黑色素对暗黑色素比率的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用本发明的组合物。在一个实施方案中，组合物为局部的形式并施用于所述光保护区。
发明详述
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。
组合物和产品形式
类黄酮是多酚化合物并且在自然界中可以广泛找到。有几类类黄酮：黄烷醇、黄酮醇、黄酮、异黄酮、黄烷酮、原花色素、花色素以及羟基茋。许多此类化合物以糖基化形式存在，特别是作为O-糖苷。一般地，糖基化形式优于糖苷配基。
黄酮醇包括槲皮素、堪非醇和杨梅黄酮。黄烷醇包括儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素及其没食子酸酯，即，没食子酸儿茶素酯、没食子酸表儿茶素酯、没食子酸没食子儿茶素酯和没食子酸表没食子儿茶素酯(EGCg)。黄烷酮包括柚皮素、橙皮素和sakranetin。黄酮包括木犀草素和芹菜配基。异黄酮包括黄豆苷原和染料木黄酮。羟基茋包括白藜芦醇和氧化白藜芦醇(oxyresveratrol)。
化合物可以是化学合成的或从植物材料获得的。
植物提取物不同于完整植物材料的是，存在于完整植物材料中的各种组分将以不同的量存在于提取物中，或基本上不存在。在提取之前，植物材料可以进行干燥或者机械加工，例如压碎。
植物材料提取物一般通过溶剂提取制成。溶剂包括“溶剂”包括极性和非极性有机溶剂、水及其混合物。优选溶剂为水、乙醇及其混合物。提取程序可以包括加热步骤。可以对溶剂提取的组分实施进一步的纯化/分离步骤，例如层析或分馏。如本文所使用的，“馏分”是指包含一个或多个上述活性成分的溶剂的任何被分馏的部分，例如通过层析或通过分馏所得到的。
上述各种多酚化合物的适当植物来源包括新鲜水果例如葡萄(特别是皮和种子)、蔓越橘、黑醋栗、黑莓和柑橘类水果，以及蔬菜例如洋葱、羽衣甘蓝、椰菜和菜豆。
通过共同溶解一种或多种花色素可以增加黄酮醇在水性溶剂中的溶解性(参见美国专利号6,569,446)。
在一个优选实施方案中，组合物包含原花色素和花色素的混合物。优选地原花色素和花色素的混合物作为松树皮提取物提供，更优选法国近海松树(Pinus pinatus)皮提取物。一种此类提取物可以在商业上作为PycnogenolTM获得。
在另一优选实施方案中，组合物包含一种或多种黄酮醇。优选地，组合物包含杨梅黄酮和/或槲皮素，更优选槲皮素。
在另一优选实施方案中，组合物包含一种或多种黄烷酮。优选地，组合物包含柚皮素、橙皮素和/或sakranetin，更优选橙皮素。
可以利用，例如，实施例中所述的测定方法测试其他化合物和/或包含所述化合物的植物提取物以确定它们具有适当的活性。
本发明的组合物可以包含两种或更多种类黄酮的混合物。在一个实施方案中，不同的类黄酮作为不同的植物提取物提供。
优选的松树皮提取物为法国近海松树(Pinus pinatus)皮提取物。一种此类优选提取物可以在商业上作为PycnogenolTM获得。
本发明的组合物中类黄酮的优选量为至少10或20mg。
如本文所使用的，“维生素A”包括视黄醇和其他化学上相似的、被称为类视黄醇(retanoids)的化合物。它还包括当身体需要时转化为视黄醇的前体，例如β胡萝卜素和其他类胡萝卜素(维生素原)。
本发明的组合物中维生素A的优选量为至少0.1或0.2mg。
如本文所使用的，“维生素C”指抗坏血酸或其有机或无机(例如钠)盐。也包括一种或多种所述酸及其盐的混合物。
本发明的组合物中维生素C的优选量为至少100或200mg。
如本文所使用的，“维生素E”包括其任何同分异构形式的α-、β-、γ-和δ-生育酚或其任何混合物(包括它们中任何一个的同分异构形式的混合物)。维生素E的衍生物可以是油溶性的或水溶性的。油溶性维生素E衍生物的实例包括酯衍生化的维生素E、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、生育酚亚油酸酯/油酸酯、生育酚烟酸酯和生育酚(维生素E醇)。水溶性维生素E衍生物包括维生素E磷酸钠(VEP)、月桂基亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯、生育酚葡糖苷、生育酚琥珀酸酯、托可索仑(tocophersolan)(生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、tocophereth-5，10，12，18，以及50(聚乙二醇(PEG)生育酚醚)。对于PEG维生素E衍生物，渐增的数字代表与维生素E附着的PEG分子的渐增数目。因此，当数字增加时，水溶性也增加，tocopereth-5具有最低的水溶性而tocopereth-50具有最高的水溶性。如本文所述维生素E衍生物具有α-生育酚的至少50％的生物学活性，例如，α-生育酚的至少50％的抗氧化剂活性。
本发明的组合物中维生素E的优选量为至少100或200mg。
术语“维生素B12”或“钴胺素”是指氰钴胺素、羟钴胺素和硝钴胺素。组合物包含维生素B12时，优选组合物还包含维生素A。
本发明的组合物中维生素B12的优选量为至少10或20μg。
“尼克酸”是一组显示尼克酸活性的化合物的通称，并包括烟酰胺和烟酸。优选地，尼克酸作为烟酰胺提供。
本发明的组合物中尼克酸例如烟酰胺的优选量为至少10或20mg。
如本文所使用的，术语“半胱氨酸”包括其盐。组合物包含半胱氨酸时，优选组合物还包含维生素A。
本发明的组合物中半胱氨酸例如L-半胱氨酸的优选量为至少50或100mg。
本发明的组合物可以以局部和/或全身施用的形式提供。例如，所有活性成分可以全身给药或所有的可以局部给药或某些可以全身给药而其余局部给药。类黄酮组分可以包括两种或更多种不同馏分或两种或更多种不同提取方法的产物。这些可以全部全身或全部局部给药，或各自在局部和全身送递形式之间分开。
因此，在根据本发明的组合物情形中如本文所使用的术语“组合物”均指包含所有必需成分的单一组合物。然而，该术语还涵盖了整体组合物的单个组分在两种不同的组合物形式之间分开的情况，所述两种不同的组合物形式作为一种产品一起提供。例如，一种产品可以包括一种用于全身送递其组分的组合物形式和一种用于局部送递其组分的组合物形式。包含此类组合物形式组合的产品的实例为护肤膏和营养补充片剂。
局部组合物
在一个实施方案中，本发明的组合物被配制为用于局部施用，即，组合物为局部组合物形式。因此，本发明的组合物可以局部施用于受试者，即，通过将组合物直接放置或铺展在皮肤上。
可以通过用药物学上可接受的局部载体或稀释剂，即皮肤病学上可接受的载体或稀释剂，组合安全且有效量的一种或多种如上所述活性物质来制备此类组合物。
组合物一般包含约0.01wt％-约35wt％，优选约0.1wt％-约35wt％，更优选约1wt％-约35wt％，例如5或10wt％-约25wt％的每种活性成分。活性成分的总量一般为约1wt％-90wt％，更优选至少10wt％。
在本发明中有用的局部组合物可以制成各种各样的产品类型。这些包括，但不限于洗剂、乳膏、凝胶、棒状物(sticks)、喷雾剂、软膏和糊剂。这些产品类型可以包括几种类型的载体系统，所述载体系统包括，但不限于溶液、乳状液、凝胶和固体。
在本发明中有用的配制为溶液的局部组合物一般包括药物学上可接受的水性或有机溶剂。术语“药物学上可接受的水性溶剂”和“药物学上可接受的有机溶剂”指能够将活性成分分散或溶解于其中，并具有可接受的安全特性(例如刺激和敏化特征)的溶剂。适当的有机溶剂的实例包括：丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇-14丁醚、丙三醇、1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、丁二醇及其混合物。这些溶液优选包含约0.1wt％-约20wt％，更优选约1wt％-约20wt％，再更优选约1wt％-约10wt％的每种活性成分。
如果在本发明中有用的局部组合物被配制为气溶胶并作为喷雾(spray-on)应用于皮肤，则向溶液组合物中加入了推进剂。
局部组合物可以被配制为包含润肤剂的溶液，所述润肤剂也就是用于防止或缓解干燥以及用于保护皮肤的材料。各种各样合适的润肤剂是已知的且可以在本文中使用(参见Sagarin，Cosmetics，Scienceand Technology 2nd Edition，Vol.1，PP.32-43(1972))。此类组合物优选包含约2％-约50％的药物学上可接受的局部润肤剂。
如果载体被配制为乳状液，则优选约1％-约10％，更优选约2％-约5％的载体系统包含乳化剂。乳化剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。合适的乳化剂公开于，例如，McCutcheon′s Detergentsand Emulsifiers，North American Edition，pages 317-324(1986)。
水包油型和油包水型的单一乳状液护肤制剂，例如洗剂和乳膏，是化妆品领域众所周知的。此类乳状液可以稳定并增强活性成分的渗入。也可以利用多相乳状液组合物，例如水包油包水型。一般而言，此类单一的或多相的乳状液包含水、润肤剂和乳化剂作为必需成分。
另一种可利用的乳状液载体系统是微乳状液载体系统。此类系统包含约9％-约15％的角鲨烷；约25％-约40％的硅油；约8％-约20％的脂肪醇；约15％-约30％的聚氧乙烯山梨糖醇酐单脂肪酸(以商品名Tweens在商业上可获得)或其他非离子表面活性剂(non-ionics)；以及约7％-约20％的水。
还可以利用脂质体制剂。这些制剂可以稳定活性成分并且还可促进渗入不好的活性成分的送递。根据Mezei & Gulasekharam，Journalof Pharmaceutics and Pharmacology，Vol.34(1982)，pp.473-474中所述方法或其修改，通过首先将活性成分与磷脂例如二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和水结合可以制备此类组合物。用于形成脂质体的合适组合物的表皮脂质可以替代磷脂。随后将脂质体制剂掺合到上述局部载体系统(例如，凝胶或水包油乳状液)之一中以生产脂质体制剂。Mezei，M.，“Liposomes as a Skin Drug Delivery System”，Topicsin Pharmaceutical Sciences(D.D.Breimer and P.Speiser，eds.)，Elsevier Science Publishers B.V.，New York，N.Y.，1985，pp.345-358中描述了局部应用的脂质体的其他组合物及化妆品/药物用途。
如果局部组合物被配制为凝胶或化妆棒，则可以通过向乳膏或洗剂制剂中添加适当量的增稠剂来配制此类组合物。
局部组合物也可以配制为美容产品，例如粉底化妆品。粉底化妆品是基于溶液或洗剂的，具有适当量的增稠剂、色素和香料。
各种水溶性材料也可存在于组合物中。这些材料包括润湿剂、蛋白质和多肽以及防腐剂。此外，在本文中有用的局部组合物可以包含常规的化妆品佐剂，例如染料、遮光剂(例如二氧化钛)、色素和香料。
在本发明中有用的局部组合物还可包括安全且有效量的渗入增强剂。渗入增强剂的优选量为组合物的约1％-约5％。
US 6,068,834中描述了有用的渗入增强剂的实例。其他常规的护肤产品添加剂也可包括在组合物中。可以利用，例如，胶原蛋白、透明质酸、弹性蛋白、水解产物、樱草油、霍霍巴油、表皮生长因子、大豆皂角苷、粘多糖及其混合物。
在本发明的组合物中包含一种或多种防晒剂是需要的。各种各样的常规防晒剂公开于，例如，Cosmetics，Science and Technology 2ndEdition(1972)，Vol.1，Chapter VIII，pages 189及以下所述。也参见US 6，068,834。
防晒剂必须与活性成分相容。组合物优选包含约1％-约20％，更优选约2％-约10％的防晒剂。确切的量将依赖于所选择的遮光剂和所需防晒因子(SPF)而变化。
向本发明的任何组合物中可以添加试剂以改进那些组合物的皮肤牢固性，特别是增强它们对于被水洗掉或擦掉的抗性。提供这个好处的优选试剂为乙烯和丙烯酸的共聚物。包含这种共聚物的组合物公开于U.S.4,663,157中。
本发明涉及抑制哺乳动物，一般为人的皮肤中黑色素产生的方法。在一个实施方案中，此类方法包括将安全且有效量的本发明组合物施用于皮肤或其皮肤的区域。活性剂的量及应用频率将依皮肤的初始状况以及所需最终结果而变化。一般地，应该以足够的量以及足够的时间段施用组合物至使皮肤明显变白。
任何低于毒性水平的剂量均可使用，因此预期对于某些剂量形式，特别是局部剂量形式，“剂量”为提供所需效果的任何量，并且由于应用频率和应用量，所述量应该如此大以致于最大有效量是不相关的。
在局部组合物中安全且有效量的活性成分的应用一般为每次应用约1μg-约1mg/cm2皮肤，优选每次应用约2μg-约800μg/cm2皮肤，更优选约30μg-约700μg/cm2皮肤，最优选约75μg-约250μg/cm2皮肤。应用频率一般为一天约4次到一周约2次，更优选为一天约3次到每隔一天约1次，更优选每天至少2次。一般优选至少一次应用发生在晚上。
全身组合物
本发明的组合物可以与药物学上可接受的载体或稀释剂组合以生产药物组合物。适合用于此类组合物的药物学上可接受的稀释剂或载体是药学领域众所周知的。本发明的组合物一般包含0.1-35wt％的每种活性成分，例如1-25wt％的活性成分，更优选至少5或10wt％的活性成分。
药物组合物可以由固体剂量形式组成，例如药的片剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、散装粉末以及微胶囊。替代地，它可以由液体剂量形式组成，例如水性或非水性溶液、乳状液或悬浮液。
用于经口施用的固体组合物是本发明的优选组合物。本发明的固体组合物优选以单位剂量形式制备，例如以片剂和胶囊形式。在崩解剂，例如玉米淀粉，和润滑剂，例如硬脂酸镁存在下，通过将活性组合与惰性稀释剂例如磷酸钙混和并通过已知方法将混合物制片，可以制备合适的片剂。如果需要，此类片剂可以通过已知方法配备肠包衣，例如通过使用乙酸邻苯二甲酸纤维素。类似地，任选为珠形、具有或不具有添加的赋形剂、包含活性组合的胶囊，例如硬或软明胶胶囊，可以通过常规方法制备，并且如果需要可以以已知方式配备肠包衣。可以用本领域技术人员已知的方式配制片剂，从而提供本发明化合物的受控制的释放。
本发明药物组合物的受控制的释放形式包括快速释放制剂，例如可溶性颗粒或熔化物填充(melt filled)快速释放胶囊，延迟释放制剂，例如配备有肠包衣的片剂，所述肠包衣例如乙酸邻苯二甲酸纤维素，以及，特别是，缓释制剂。众多种类的缓释制剂是本领域技术人员已知的。一般地，活性组合可以封装在延迟释放的包衣内，所述包衣例如纤维素醚和丙烯酸酯的共聚物，或可以与小粒子例如离子交换树脂珠结合。替代地，活性组合可以掺合到包含释放延迟剂的基质中，所述基质例如亲水性树胶例如黄原胶，纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素，或多糖、蜡或塑料材料。
活性组合可以被配制成固体剂量形式，在其中两种活性成分保持分离。例如，剂量形式可以是双层片剂，其中活性成分包含于不同层中。可以配制不同的层，从而提供每种药的最佳释放曲线(profile)。
液体填充组合物，例如粘性液体填充、液体糊剂填充或触变性液体填充，也适合于经口施用。通过将活性组合与某些天然植物油脂肪酸酯混合可以获得熔化物填充组合物，所述天然植物油脂肪酸酯例如可由Gattefosse获得的GelucireTM范围，以提供多种释放率。合适的熔化物填充胶囊包含10-80％的总活性成分以及20-90％的脂肪酸酯赋形剂，所述脂肪酸酯赋形剂包括一种或多种天然植物油脂肪酸的多元醇酯和甘油三酯。
优选的经口液体组合物包含1-5wt％的每种活性成分连同1-50wt％的稀释剂，其余用无菌水补足。任选地组合物可以包含悬浮剂、增稠剂、助溶剂例如醇和/或防腐剂。合适的稀释剂包括增甜剂，例如山梨糖醇、木糖醇或蔗糖。合适的悬浮剂或增稠剂包括纤维素树胶、琼脂或天然树胶，例如黄原胶。可以添加本领域技术人员已知的调味剂或其他味道掩蔽剂，例如糖精、糖精钠、acesulpham K或阿斯巴甜。
通过将活性成分与已知用于此类施用的药物形式组合可以制备适合肠胃外施用的本发明组合物，例如活性成分在适当溶剂例如盐水中的无菌悬浮液或无菌溶液。
优选的施用方式为经口。
一般地，应该以足够的量以及足够的时间段施用组合物至使皮肤明显变白。
所施用的化合物的量取决于来自药物组合物的化合物的生物利用率，特别是采用经口施用时。然而，一般地，本发明的化合物给药的量为约0.01mg/kg-约100mg/kg体重，优选约0.1-约30mg/kg体重。药物组合物的量取决于化合物在其配方内的百分比，所述配方随每剂所需的化合物量、其稳定性、释放特性以及其他药物学参数而变。剂量的施用一般为每周1次或2次到每天1次或2次。
单独地，活性成分的优选剂量设定如下：
类黄酮，例如Pycnogenol：至少20或50mg/天。
维生素C：至少200或500mg/天。
维生素E：至少500mg/天。
维生素A：至少0.5或1mg/天。
尼克酸，例如烟酰胺：至少20或50mg/天。
维生素B12：至少20或50μg/天。
L-半胱氨酸：至少100或200mg/天。
所述施用途径和剂量预期仅作为指导，因为一个有经验的从业者能够很容易地决定任何特定个体的最佳施用途径和剂量。
另一种全身给药方式包括在食品中给药任何上述组合物，这因此不必要使用药物学上可接受的载体。
如本文所使用的，术语“食品”既包括如所指的食品也包括饮料。如所指的合适的食品包括涂抹食品、乳制品(包括乳和酸乳酪)、甜点、方便食品/小吃、早餐谷类食物和谷类块状食物、方便食物(ready-cook meals)、面包和冷冻甜食例如冰淇淋、冰果汁和针锦果子露以及酸奶冰淇淋。食品还包括饮食/营养补充剂。合适的饮料包括茶、茶味饮料、咖啡、软饮料(例如碳酸橙汁饮料等)以及果汁。
食品一般补充有本发明的活性成分，从而它们包含的活性成分的量比它们通常包含的更高。
当活性成分在局部和全身方案之间分开时，最佳日剂量范围的上限值和下限值如适当地根据在局部和全身之间的分离成比例。
用途
本发明的组合物可以用于调节哺乳动物，特别是人的皮肤中黑色素的产生。更具体而言，它们可以用于增加皮肤中亮黑色素∶暗黑色素的比率，例如通过抑制皮肤中暗黑色素(真黑色素)的产生。优选暗黑色素的产生减少至少15％，更优选至少20％或25％。亮黑色素的产生可以增加、减少或保持基本不变。优选亮黑色素的产生增加至少20％，更优选至少50％。如下文实验部分所述，例如，利用MelanodermTM系统可以测定黑色素产生的变化。
优选亮黑色素∶暗黑色素的比率相对于对照增加至少1.5倍(按暗黑色素相对于对照的百分比除亮黑色素相对于对照的百分比进行测量，例如如果亮黑色素增加至对照的150％而暗黑色素减少为对照的50％，则相对于对照的比率为3∶1)。更优选亮黑色素∶暗黑色素的比率增加至少2倍。因此，本发明的组合物可以用于促使哺乳动物例如人的皮肤增亮。增加皮肤中亮黑色素∶暗黑色素的比率而不是简单抑制两种类型黑色素的产生的优点在于产生了较好的皮肤色调。
在一个实施方案中，组合物用于在个体皮肤的光保护区/太阳保护区(sun-protected area)中促使皮肤增亮，例如抑制暗黑色素的产生和/或增加亮黑色素∶暗黑色素的比率。
现在参考下列实施例进一步描述本发明，所述实施例只是说明性的并且是非限制性的。
实施例1
在这些实施例中，利用商业上可获得的MelanodermTM系统测试评估各种试剂，单独地和组合地，影响暗黑色素和亮黑色素水平的能力。
类黄酮的来源是松树皮提取物(Pycnogenol)，从Solgar获得(Pycnogenol30mg)。其他试剂从Sigma获得。
  化合物   供应商   浓度
  Pycnogenol   Solgar(Pycnogenol30mg)   10μg/ml
  维生素C   Sigma   30μg/ml
  维生素E   Sigma   1μM
  维生素B12   Sigma   1ng/ml
  维生素A   Sigma   15ng/ml
  半胱氨酸   Sigma   10μg/ml
  烟酰胺   Sigma   10μg/ml
表1-测试的试剂。
测试的组合：
1.烟酰胺
2.维生素A
3.维生素B12
4.半胱氨酸
5.Pycnogenol+维生素C+维生素E
6.Pycnogenol+维生素C+维生素E+烟酰胺
7.Pycnogenol+维生素C+维生素E+烟酰胺+维生素A
8.Pycnogenol+维生素C+维生素E+烟酰胺+维生素A+维生素B12+半胱氨酸。
MelanodermTM处理方案
MelanoDermTM MatTeks系统由正常的、人来源的表皮角质形成细胞(NHEK)和黑色素细胞(NHM)组成，所述细胞被培养至形成多层的、高度分化型人表皮。共培养物内的NHM经历自发性黑色素生成，从而导致产生各种色素沉着水平的组织。使用无人工黑色素生成刺激物例如TPA和IBMX的无血清培养基产生组织。在空气-液体界面上在细胞培养插入物中使培养物生长，从而允许模拟待测试剂的局部应用。将试剂引入培养基中模拟全身应用。因此，该模式提供了一种有用的体外评价试剂的方式，所述试剂设计用于调节皮肤色素沉着。
关于送递，按MatTek的规程利用无菌技术，将melanoderm(MatTek MEL-300-B)放置在含5ml预加温维持培养基(EPI-100-MM-PRF)的6孔板中的金属环支架上。在37℃和4％ CO2进行过夜培养以使melanoderm充分恢复并平衡。一旦放置在这些条件下，MEL-300组织就经历黑色素生成和分化。
次日早晨开始处理。将待测试剂溶于适当溶剂中并以预估计黑色素细胞的细胞毒性的终浓度添加到加温培养基中。每次更换培养基，从melanoderm中吸出用过的培养基并保存用于测试毒性(乳酸脱氢酶(Promega))和白细胞介素-1的释放(R&D系统)，并用新鲜配制的加测试试剂的培养基剂次替代，所述试剂不论是否在melanoderm培养基内。将Melanoderm放回培养箱中。每48小时重复一次这种处理方案，直至在对照和测试试剂之间观察到相对的变暗差异。
关于变暗差异的观察，用照相记录微观和宏观的变暗。melanoderm组织的收获涉及从其塑料支架上切下组织并随后定量处理后相对未处理存在的黑色素。
来自Melanoderm组织的黑色素的选择性增溶作用
(1)碱溶性黑色素(亮黑色素)的定量
从塑料支架上切下melanoderm样品并测量组织的净重。将200μl 1M氢氧化钠/8M尿素加入melanoderm样品中，组织在微量离心管中匀浆。将样品在室温(RT)下断断续续地涡旋混合(whirlimix)30分钟以释放可溶的黑色素。在13,000rpm离心样品10分钟并将含有可溶性黑色素的上清液移至新管中。
通过添加200μl氯仿并随后通过1分钟的有力混合从上清液中提取出蛋白质。通过13,000rpm离心10分钟分离相。在微量滴定板中加入150μl上清液(一式两份)并确定OD340nM。
(2)碱不溶性黑色素(暗黑色素)的定量
将1M NaOH加入包含不溶性黑色素的剩余沉淀中并将样品涡旋1分钟。随后将样品在37℃水浴中温育96小时，同时每天一次进行混合以释放不溶性黑色素。样品随后和200μl氯仿在13,000rpm离心10分钟并将190μl上清液移至新管中。再次离心上清液并将150μl上清液移至微量滴定板中用于分析340nm处的吸收。
绝对的黑色素浓度的计算
计算出绝对的黑色素，作为由先前测定的亮黑色素标准曲线计算出的实际的黑色素量，所述曲线为：
x＝(y-0,003)/4.76423(其中x＝黑色素的浓度而y＝340nm处的光密度)。
对于暗黑色素，曲线为x＝(y-0.00553)/3.70312。
结果
  总黑色素μg/g   亮黑色素μg/g   暗黑色素μg/g   亮黑色素(μg/g)/暗黑色素(μg/g)的比率
  对照   6.93   0.85   6.08   0.14
  烟酰胺   8.10   0.94(+10.6％)   7.16(+17.8％)   0.13
  维生素A   7.81   1.09(+28.2％)   6.71(+10.4％)   0.16
  维生素B12   7.93   1.27(+49.4％)   6.66(+9.5％)   0.19
  半胱氨酸   5.96   0.69(-18.8％)   5.27(-13.3％)   0.13
  Pyc+维生素C+维生素E   8.83   1.15(+35.3％)   7.69(+26.4％)   0.15
  Pyc+维生素C+维生素E+烟酰胺   6.18   1.07(+25.9％)   5.11(-16.0％)   0.21
  Pyc+维生素C+维生素E+烟酰胺+维生素A   5.92   1.43(+68.2％)   4.49(-26.2％)   0.32
  Pyc+维生素C+维生素E+烟酰胺+维生素A+维生素B12+半胱氨酸   5.77   1.65(+94％)   4.12(-32.2％)   0.40
用Pycnogenol+维生素C+维生素E+烟酰胺的组合处理减少的由melanoderm产生的总黑色素在很大程度上超过了单独的烟酰胺或者Pycnogenol+维生素C+维生素E的组合。当加入维生素A用于产生五组分的组合物时，可以看到黑色素产生的进一步抑制。通过包含维生素B12和半胱氨酸，这种减少被进一步增强。在所有三种情况下可溶性黑色素增加，而在所有三种情况下不溶性黑色素减少。
这些结果显示在所有情况下类黄酮(Pycnogenol)、维生素C、维生素E和烟酰胺的组合以协同的方式抑制暗黑色素的产生并增加亮黑色素的产生。在与维生素A的组合中可以看到进一步的效果，还包含维生素B12和半胱氨酸的七种组分组合得到最佳结果。
实施例2-体内功效：人的临床研究
研究目的
本研究有两个主要目的：
检查经口营养补充剂的黑色素减少(hypopigmenting)效果。
检查经口营养补充剂和局部增亮产品之间可能的协同亮肤效果。
设计及方法
本研究为平行的、双盲的、随机的、以安慰剂为对照的探索性试验。基于最次优微量营养物状况选择80名参与者参加本研究。在平行设计中将她们随机分为两个相等大小的组以接受具有或不具有活性成分的补充剂，时间段为12周。在干预期间受试者还在一只臂上应用局部产品。局部增亮产品为商业上可获得的Ponds DoubleWhite。研究经口和局部亮肤之间的协同作用时，受试者充当她们自己的对照。
在干预前(基线，T1)、干预4周后(T5)、干预8周后(T9)以及再次在干预结束时(T13)进行照相、比色计(chromameter)、专家评估、黑色素测定仪(Mexameter)、定向差异、血液和尿取样。在这些时间还完成了自我评估问卷，所述问卷关于自身察觉的皮肤颜色变化。在干预前(基线，T1)、干预8周后(T9)以及再次在干预结束时(T13)进行评估皮肤维生素状况的取样和皮脂收集。在基线处(T1)、干预8周后(T9)以及在干预结束时(T13)进行了水合和屏障功能。在基线处(T1)和在干预结束时(T13)进行弹性测量、复制物收集和皮肤活组织检查。
受试者是健康的、女性志愿者，年龄为20-50岁，具有次最优的微量营养物状况，体重指数(BMI)为18-23kg/m2并且是不吸烟者。
经口产品
向受试者提供胶囊(产品/安慰剂)。1个经口补充剂的剂量由3个胶囊组成，即1个脂溶性以及2个水溶性胶囊。每人每天消耗2剂。
那些接受测试胶囊的受试者消耗：
           Pycnogenol   100mg/天
           维生素C      1000mg/天
           维生素E      500mg/天
           维生素A      1.5mg/天
           烟酰胺       100mg/天
           维生素B12    100μg/天
           L-半胱氨     500mg/天
           酸
局部产品
将测定量的产品每天2次应用于处理臂的肩到腕。早晨应用Ponds Day Essence而晚上应用Ponds Night Essence(沐浴或淋浴后)。
主要的临床终点为如由比色计测量的T13的内上(IU)臂“太阳保护”部位的皮肤光亮度。这种比色法通过记录由皮肤反射的光的白-黑(L)、绿-红(a)和黄-蓝(b)颜色谱测量皮肤的整体光亮度/暗度。
结果
68名日本女性受试者完成了本研究。
用比色计测量时，与安慰剂相比，补充剂阻止了内上臂皮肤的变暗。比较由皮肤反射的白-黑(L)、绿-红(a)和黄-蓝(b)颜色谱时，组间差异是统计学显著的(分别为P＝0.045，P＝0.038以及P＝0.031)。
与安慰剂相比较时，补充剂改善了鸟足区(crow foot area)。差异是统计学显著的(P＝0.01)。
补充剂至少与Ponds Double White一样好或较之更好地阻止了内上臂皮肤的变暗。
在上述单个部分提及的本发明的各种特征和实施方案适当地应用于其他部分，已作必要的修正。因此在一个部分中说明的特征适当地可以与其他部分中说明的特征相结合。
上述说明书中所提及的所有出版物均引入本文作为参考。在不背离本发明的范围的情况下，本发明所述方法和产品的各种修改和变化对于本领域的技术人员是显而易见的。尽管本发明结合具体的优选实施方案进行描述，但应当理解如所请求保护的本发明不应不适当地限于此类具体的实施方案。事实上，所述用于实现本发明的模式的各种修改预期包括在下列权利要求范围内，所述修改对于相关领域的技术人员是显而易见的。

Claims (18)

1.一种组合物，其包含类黄酮、维生素C、维生素E和尼克酸。
2.根据权利要求1的组合物，其进一步包含维生素A。
3.根据权利要求2的组合物，其进一步包含维生素B12。
4.根据权利要求2或权利要求3的组合物，其进一步包含半胱氨酸。
5.根据权利要求1-4中任何一项的组合物，其中该类黄酮以松树皮提取物的形式存在。
6.根据前述权利要求中任何一项的组合物，其中该组合物被配制用于全身施用。
7.根据权利要求1-6中任何一项的组合物，其中该组合物被配制用于局部施用。
8.一种包括固体剂量形式的亮肤产品，所述固体剂量形式包含有效量的根据前述权利要求中任何一项的组合物。
9.一种局部亮肤产品，其包含有效量的根据权利要求1-7中任何一项的组合物。
10.一种抑制哺乳动物皮肤中黑色素产生的方法，该方法包括对所述人类施用有效量的根据权利要求1-7中任何一项的组合物。
11.根据权利要求10的方法，其中该组合物为全身施用的。
12.根据权利要求10的方法，其中该组合物为局部施用的。
13.根据权利要求1-7中任何一项的组合物，其用于抑制哺乳动物皮肤中黑色素的产生。
14.根据权利要求1-7中任何一项的组合物在制备用于抑制哺乳动物皮肤中黑色素产生的组合物中的用途。
15.一种增加哺乳动物皮肤中亮黑色素对暗黑色素比率的方法，该方法包括对所述人类施用有效量的根据权利要求1-7中任何一项的组合物。
16.根据权利要求1-7中任何一项的组合物，其用于增加哺乳动物皮肤中亮黑色素对暗黑色素的比率。
17.根据权利要求1-7中任何一项的组合物在制备用于增加哺乳动物皮肤中亮黑色素对暗黑色素比率的组合物中的用途。
18.一种抑制个体皮肤中黑色素从黑色素细胞转移到角质形成细胞的方法，其中所述方法包括对所述个体施用有效量的根据权利要求1-6中任何一项的组合物。
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Open date: 20070509