JPH06172355A - ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤 - Google Patents
ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤Info
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- JPH06172355A JPH06172355A JP9320092A JP9320092A JPH06172355A JP H06172355 A JPH06172355 A JP H06172355A JP 9320092 A JP9320092 A JP 9320092A JP 9320092 A JP9320092 A JP 9320092A JP H06172355 A JPH06172355 A JP H06172355A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規ピリミジン誘導体およびそれを有効成分
とする血小板凝集阻止剤を提供する。 【構成】 一般式 【化１３６】 （式中、Ｒ1 はアミノ酸からアミノ基を除いた残基を表
し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）で示されるピ
リミジン誘導体である。この化合物は、コラーゲン誘発
性の血小板凝集に対して顕著な抑制作用を示すことか
ら、血小板凝集阻止剤（抗血小板薬）としての利用が期
待される。
とする血小板凝集阻止剤を提供する。 【構成】 一般式 【化１３６】 （式中、Ｒ1 はアミノ酸からアミノ基を除いた残基を表
し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）で示されるピ
リミジン誘導体である。この化合物は、コラーゲン誘発
性の血小板凝集に対して顕著な抑制作用を示すことか
ら、血小板凝集阻止剤（抗血小板薬）としての利用が期
待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリミジン誘導
体ならびにそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤（抗
血小板薬）に関する。
体ならびにそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤（抗
血小板薬）に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板は、生体の出血に対する防衛細胞
であり、止血血栓形成において重要な役割を演じてい
る。しかし、このような機構が逆に脳血栓、心筋梗塞な
どの虚血性疾患の原因となることがあるため、最近で
は、血小板機能を低下させる薬剤を用いることにより血
小板機能を抑制し、血栓形成を阻止しようという抗血小
板療法が行われている。
であり、止血血栓形成において重要な役割を演じてい
る。しかし、このような機構が逆に脳血栓、心筋梗塞な
どの虚血性疾患の原因となることがあるため、最近で
は、血小板機能を低下させる薬剤を用いることにより血
小板機能を抑制し、血栓形成を阻止しようという抗血小
板療法が行われている。
【０００３】従来、血小板凝集阻止剤として、レセプタ
ーに作用するフェントールアミン(phentolamine)やプロ
プラノロール(propranolol) 、プロスタサイクリン産生
促進のジピリダモール(dipyridamole)、サイクロオキシ
ゲナーゼ(cyclooxygenase)阻害剤のアスピリン(aspiri
n) やスルフィンピラゾン(sulfinpyrazone)、アデニル
サイクラーゼ(adenylcyclase) を活性化しｃ−ＡＭＰ合
成に関与するチクロピジン(ticlopidine) 、ホスホジエ
ステラーゼ(phosphodiesterase) を阻害しｃ−ＡＭＰ分
解を抑制するシロスタゾール(cilostazol)、Ｃａ拮抗剤
のニフェジピン(nifedipine)、ＬＡＳＳ(labile aggreg
ation stimulating substance)活性阻害剤のトリメタチ
ジン(trimetazidine) などが知られている。
ーに作用するフェントールアミン(phentolamine)やプロ
プラノロール(propranolol) 、プロスタサイクリン産生
促進のジピリダモール(dipyridamole)、サイクロオキシ
ゲナーゼ(cyclooxygenase)阻害剤のアスピリン(aspiri
n) やスルフィンピラゾン(sulfinpyrazone)、アデニル
サイクラーゼ(adenylcyclase) を活性化しｃ−ＡＭＰ合
成に関与するチクロピジン(ticlopidine) 、ホスホジエ
ステラーゼ(phosphodiesterase) を阻害しｃ−ＡＭＰ分
解を抑制するシロスタゾール(cilostazol)、Ｃａ拮抗剤
のニフェジピン(nifedipine)、ＬＡＳＳ(labile aggreg
ation stimulating substance)活性阻害剤のトリメタチ
ジン(trimetazidine) などが知られている。
【０００４】一方、最近では、５，６−ジヒドロベンゾ
〔ｈ〕キナゾリン誘導体、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｄ〕ピリミジン
誘導体、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツジンアゼピン誘導体などの各種ピリミ
ジン誘導体に血小板凝集阻止活性を有するものが見出さ
れ、血小板凝集阻止剤としての利用が期待されている
（特開平２−２２１２６２号公報、特開平３−１６７１
７８号公報）。
〔ｈ〕キナゾリン誘導体、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｄ〕ピリミジン
誘導体、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツジンアゼピン誘導体などの各種ピリミ
ジン誘導体に血小板凝集阻止活性を有するものが見出さ
れ、血小板凝集阻止剤としての利用が期待されている
（特開平２−２２１２６２号公報、特開平３−１６７１
７８号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来、血小板凝集阻止
剤として知られている薬剤の殆どは、既存薬の血小板凝
集阻止剤への応用であって、当初から血小板凝集阻止剤
を目的として開発されたものはあまりない。そのため、
これらの薬剤は、現在のところ実用化されてはいるもの
の、用法、用量の面や副作用の面からまだ検討の余地が
残されている。
剤として知られている薬剤の殆どは、既存薬の血小板凝
集阻止剤への応用であって、当初から血小板凝集阻止剤
を目的として開発されたものはあまりない。そのため、
これらの薬剤は、現在のところ実用化されてはいるもの
の、用法、用量の面や副作用の面からまだ検討の余地が
残されている。
【０００６】本発明者は、ピリミジン誘導体の血小板凝
集阻止活性に注目し、新たなピリミジン誘導体を種々合
成してそれらの血小板凝集阻止活性を調べたところ、そ
れらの中に顕著な血小板凝集阻止活性を有する化合物の
あることを見出し、本発明に到達したものである。
集阻止活性に注目し、新たなピリミジン誘導体を種々合
成してそれらの血小板凝集阻止活性を調べたところ、そ
れらの中に顕著な血小板凝集阻止活性を有する化合物の
あることを見出し、本発明に到達したものである。
【０００７】本発明の目的は、血小板凝集阻止剤として
の利用が期待されるピリミジン誘導体を提供することに
ある。
の利用が期待されるピリミジン誘導体を提供することに
ある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記の
式で示されるピリミジン誘導体が提供される。
式で示されるピリミジン誘導体が提供される。
【０００９】(1).一般式
【００１０】
【化２０】
【００１１】（式中、Ｒ1 はアミノ酸からアミノ基を除
いた残基を表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）
で示されるピリミジン誘導体。
いた残基を表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）
で示されるピリミジン誘導体。
【００１２】(2).一般式
【００１３】
【化２１】
【００１４】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または異なって
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、低級アルキルフェニル基または低級ア
ルキルチオアルキル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素
原子を表す）で示されるピリミジン誘導体。
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、低級アルキルフェニル基または低級ア
ルキルチオアルキル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素
原子を表す）で示されるピリミジン誘導体。
【００１５】(3).一般式
【００１６】
【化２２】
【００１７】（式中、Ｒ5 は水素原子または低級アルキ
ル基を表し、Ｒ6 は低級アルキル基またはカルボキシル
基もしくは水酸基で置換された低級アルキル基を表し、
Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）で示されるピリミ
ジン誘導体。
ル基を表し、Ｒ6 は低級アルキル基またはカルボキシル
基もしくは水酸基で置換された低級アルキル基を表し、
Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）で示されるピリミ
ジン誘導体。
【００１８】(4).一般式
【００１９】
【化２３】
【００２０】（式中、Ｒ7 は水素原子または水酸基を表
し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表し、ｎは１または
２を表す）で示されるピリミジン誘導体。
し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表し、ｎは１または
２を表す）で示されるピリミジン誘導体。
【００２１】(5).一般式
【００２２】
【化２４】
【００２３】（式中、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10は同一または異
なって低級アルキル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素
原子を表す）で示されるピリミジン誘導体。
なって低級アルキル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素
原子を表す）で示されるピリミジン誘導体。
【００２４】(6).一般式
【００２５】
【化２５】
【００２６】（式中、Ｒ11は低級アルキル基を表し、ｎ
は１または２を表す）で示されるピリミジン誘導体。
は１または２を表す）で示されるピリミジン誘導体。
【００２７】(7).一般式
【００２８】
【化２６】
【００２９】（式中、Ｒ12は低級アルキル基を表す）で
示されるピリミジン誘導体。
示されるピリミジン誘導体。
【００３０】(8).一般式
【００３１】
【化２７】
【００３２】（式中、Ｒ13はモルホリノ基、ピロリジニ
ル基またはピペリジノ基を表す）で示されるピリミジン
誘導体。
ル基またはピペリジノ基を表す）で示されるピリミジン
誘導体。
【００３３】(9).一般式
【００３４】
【化２８】
【００３５】（式中、Ｒ14は水素原子または低級アルキ
ル基を表し、Ｒ15は低級アルキル基またはカルボキシル
基、水酸基もしくはジメチルアミノ基で置換された低級
アルキル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表
し、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す）で示される
ピリミジン誘導体。
ル基を表し、Ｒ15は低級アルキル基またはカルボキシル
基、水酸基もしくはジメチルアミノ基で置換された低級
アルキル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表
し、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す）で示される
ピリミジン誘導体。
【００３６】(10). 一般式
【００３７】
【化２９】
【００３８】（式中、Ｒ16は水素原子または低級アルキ
ル基を表し、Ｒ17は水素原子、フェニル基、シアノ基ま
たはメトキシカルボニル基を表す）で示されるピリミジ
ン誘導体。
ル基を表し、Ｒ17は水素原子、フェニル基、シアノ基ま
たはメトキシカルボニル基を表す）で示されるピリミジ
ン誘導体。
【００３９】(11). 一般式
【００４０】
【化３０】
【００４１】（式中、Ｒ18は水素原子または低級アルキ
ル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）で示
されるピリミジン誘導体。
ル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）で示
されるピリミジン誘導体。
【００４２】(12). 一般式
【００４３】
【化３１】
【００４４】（式中、Ｒ19は水素原子または低級アルキ
ル基を表す）で示されるピリミジン誘導体。
ル基を表す）で示されるピリミジン誘導体。
【００４５】(13). 一般式
【００４６】
【化３２】
【００４７】（式中、Ｒ20は水素原子または低級アルキ
ル基を表す）で示されるピリミジン誘導体。
ル基を表す）で示されるピリミジン誘導体。
【００４８】(14). 式
【００４９】
【化３３】
【００５０】で示されるピリミジン誘導体。
【００５１】(15). 式
【００５２】
【化３４】
【００５３】で示されるピリミジン誘導体。
【００５４】(16). 式
【００５５】
【化３５】
【００５６】で示されるピリミジン誘導体。
【００５７】(17). 式
【００５８】
【化３６】
【００５９】で示されるピリミジン誘導体。
【００６０】(18). 式
【００６１】
【化３７】
【００６２】で示されるピリミジン誘導体。
【００６３】(19). 式
【００６４】
【化３８】
【００６５】で示されるピリミジン誘導体。
【００６６】次に、本発明によって提供されるピリミジ
ン誘導体の代表的なものの製造方法を説明する。
ン誘導体の代表的なものの製造方法を説明する。
【００６７】まず、ヒロタ等の方法 T.Hirota, K.Ieno,
and K.Sasaki, J.Heterocycl. Chem., 23, 1685 (198
6) に従い、下記の式で示される４−クロロ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピ
ンを合成する。
and K.Sasaki, J.Heterocycl. Chem., 23, 1685 (198
6) に従い、下記の式で示される４−クロロ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピ
ンを合成する。
【００６８】
【化３９】
【００６９】次に、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに炭酸
カリウム存在下、メチルセロソルブ、ジオキサンなどの
極性溶媒中でアミノ酸を作用させることにより、下記の
一般式で示されるアミノ酸誘導体が得られる〔実施例１
〜８〕。
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに炭酸
カリウム存在下、メチルセロソルブ、ジオキサンなどの
極性溶媒中でアミノ酸を作用させることにより、下記の
一般式で示されるアミノ酸誘導体が得られる〔実施例１
〜８〕。
【００７０】
【化４０】
【００７１】（式中、Ｒはアミノ酸からアミノ基を除い
た残基を表す） 続いて、上記アミノ酸誘導体を無水酢酸中、室温または
加熱して閉環することにより、下記の一般式で示される
１位の水酸基および６位の窒素が共にアセチル化を受け
た四環性化合物が得られる〔実施例９〜１６〕。
た残基を表す） 続いて、上記アミノ酸誘導体を無水酢酸中、室温または
加熱して閉環することにより、下記の一般式で示される
１位の水酸基および６位の窒素が共にアセチル化を受け
た四環性化合物が得られる〔実施例９〜１６〕。
【００７２】
【化４１】
【００７３】（式中、Ｒはアセチル基、アルキル基、フ
ェニル基またはベンジル基を表す） また、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに炭酸カリウム存在
下、メチルセロソルブ、ジオキサンなどの極性溶媒中で
二級窒素を持つアミノ酸（Ｎ−メチルグリシン、プロリ
ン、ピペコリン酸、ニペコチン酸など）を作用させるこ
とにより、対応する二級窒素を持つアミノ酸誘導体が得
られる〔実施例１７〜２１〕。
ェニル基またはベンジル基を表す） また、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに炭酸カリウム存在
下、メチルセロソルブ、ジオキサンなどの極性溶媒中で
二級窒素を持つアミノ酸（Ｎ−メチルグリシン、プロリ
ン、ピペコリン酸、ニペコチン酸など）を作用させるこ
とにより、対応する二級窒素を持つアミノ酸誘導体が得
られる〔実施例１７〜２１〕。
【００７４】また、上記二級窒素を持つアミノ酸誘導体
を過剰の無水酢酸と室温で反応させることにより、対応
するメソイオン化合物が得られる〔実施例２２〜２
４〕。ただし、上記メソイオン化合物の中には、非常に
不安定で単離精製することができないものもある。
を過剰の無水酢酸と室温で反応させることにより、対応
するメソイオン化合物が得られる〔実施例２２〜２
４〕。ただし、上記メソイオン化合物の中には、非常に
不安定で単離精製することができないものもある。
【００７５】次に、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに二級
窒素を持つアミノアルコール（Ｎ−アルキルアルコール
アミン）を作用させることにより、下記の一般式で示さ
れるＮ−アルキルアルコールアミン誘導体が得られる
〔実施例２５〕。
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに二級
窒素を持つアミノアルコール（Ｎ−アルキルアルコール
アミン）を作用させることにより、下記の一般式で示さ
れるＮ−アルキルアルコールアミン誘導体が得られる
〔実施例２５〕。
【００７６】
【化４２】
【００７７】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す） 続いて、上記Ｎ−アルキルアルコールアミン誘導体を塩
化ホスホリルで加熱閉環することにより、下記の一般式
で示される四環性化合物が得られる〔実施例２６〕。
化ホスホリルで加熱閉環することにより、下記の一般式
で示される四環性化合物が得られる〔実施例２６〕。
【００７８】
【化４３】
【００７９】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す） 次に、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンにメタノールや水な
どの極性溶媒中、室温で一級アルキルアミンを作用させ
ることにより、下記の一般式で示される４−アルキルア
ミノ誘導体が得られる〔実施例２７、２８〕。
ミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンにメタノールや水な
どの極性溶媒中、室温で一級アルキルアミンを作用させ
ることにより、下記の一般式で示される４−アルキルア
ミノ誘導体が得られる〔実施例２７、２８〕。
【００８０】
【化４４】
【００８１】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す） また、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンにモルホリン、ピロ
リジン、ピペリジンなどの環状二級アミンを作用させる
ことにより、４位にこれらが導入された誘導体が得られ
る〔実施例２９〜３１〕。
ミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンにモルホリン、ピロ
リジン、ピペリジンなどの環状二級アミンを作用させる
ことにより、４位にこれらが導入された誘導体が得られ
る〔実施例２９〜３１〕。
【００８２】次に、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに各種
アルコールを作用させることにより、４位に酸素原子が
直結した誘導体が得られる〔実施例３２〜３５〕。
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに各種
アルコールを作用させることにより、４位に酸素原子が
直結した誘導体が得られる〔実施例３２〜３５〕。
【００８３】例えば４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに金属ナト
リウム存在下でメタノール、エタノールなどの低級アル
コールを作用させることにより、下記の一般式で示され
る誘導体が得られる。
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに金属ナト
リウム存在下でメタノール、エタノールなどの低級アル
コールを作用させることにより、下記の一般式で示され
る誘導体が得られる。
【００８４】
【化４５】
【００８５】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す） 次に、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンの前駆物質である
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オンを前記ヒロタ
等の方法で合成し、アセトンなどの極性溶媒中、炭酸カ
リウムの存在下でこのものとヨウ化アルキルとを還流す
ることにより、下記の一般式
ミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンの前駆物質である
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オンを前記ヒロタ
等の方法で合成し、アセトンなどの極性溶媒中、炭酸カ
リウムの存在下でこのものとヨウ化アルキルとを還流す
ることにより、下記の一般式
【００８６】
【化４６】
【００８７】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す）で示
される３位の窒素がアルキル化された誘導体、および下
記の一般式
される３位の窒素がアルキル化された誘導体、および下
記の一般式
【００８８】
【化４７】
【００８９】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す）で示
される３位の窒素と７位の窒素が共にアルキル化された
誘導体が得られる〔実施例３６、３７〕。
される３位の窒素と７位の窒素が共にアルキル化された
誘導体が得られる〔実施例３６、３７〕。
【００９０】同様に、アセトンなどの極性溶媒中、炭酸
カリウムの存在下で上記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）
−オンと、メチルブロモアセテート、塩化ベンジルまた
はブロモアセトニトリルなどとを反応させることによ
り、３位の窒素に対応するメトキシカルボニルメチル
基、ベンジル基またはシアノメチル基などが導入された
誘導体が得られる〔実施例３８〜４０〕。
カリウムの存在下で上記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）
−オンと、メチルブロモアセテート、塩化ベンジルまた
はブロモアセトニトリルなどとを反応させることによ
り、３位の窒素に対応するメトキシカルボニルメチル
基、ベンジル基またはシアノメチル基などが導入された
誘導体が得られる〔実施例３８〜４０〕。
【００９１】次に、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに各種
チオアルコールを作用させることにより、４位にイオウ
原子が直結した誘導体が得られる〔実施例４１〜４
３〕。
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに各種
チオアルコールを作用させることにより、４位にイオウ
原子が直結した誘導体が得られる〔実施例４１〜４
３〕。
【００９２】例えば４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに乾燥ピリ
ジン存在下で２−メルカプトエタノールを反応させた場
合には、下記の式で示される４−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４
−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンが得られる。
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに乾燥ピリ
ジン存在下で２−メルカプトエタノールを反応させた場
合には、下記の式で示される４−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４
−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンが得られる。
【００９３】
【化４８】
【００９４】続いて、このものを乾燥クロロホルム中、
塩化チオニルと加熱することにより、下記の式で示され
る閉環化合物が得られる。
塩化チオニルと加熱することにより、下記の式で示され
る閉環化合物が得られる。
【００９５】
【化４９】
【００９６】また、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンを常法によ
り乾燥アセトン中、炭酸カリウムの存在下でヨウ化アル
キルと反応させて７位をアルキル化し、続いてこのもの
を乾燥メチルセロソルブなどの溶媒中でチオ尿素と反応
させ、次いで水素化ナトリウムで処理することにより、
下記の一般式で示されるチオン体が得られる〔実施例４
４〕。
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンを常法によ
り乾燥アセトン中、炭酸カリウムの存在下でヨウ化アル
キルと反応させて７位をアルキル化し、続いてこのもの
を乾燥メチルセロソルブなどの溶媒中でチオ尿素と反応
させ、次いで水素化ナトリウムで処理することにより、
下記の一般式で示されるチオン体が得られる〔実施例４
４〕。
【００９７】
【化５０】
【００９８】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す） さらに、乾燥メチルセロソルブなどの極性溶媒中、トリ
エチルアミンなどの触媒下で上記チオン体を過剰のブロ
モアルコールと加熱することにより、下記の一般式
エチルアミンなどの触媒下で上記チオン体を過剰のブロ
モアルコールと加熱することにより、下記の一般式
【００９９】
【化５１】
【０１００】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す）で示
される誘導体が、また、水酸化カリウムなどのアルカリ
存在下、低温でヨウ化アルキルを作用させることによ
り、下記の一般式
される誘導体が、また、水酸化カリウムなどのアルカリ
存在下、低温でヨウ化アルキルを作用させることによ
り、下記の一般式
【０１０１】
【化５２】
【０１０２】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す）で示
される誘導体が得られる〔実施例４５、４６〕。次に、
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの極性溶媒中、炭酸カリウムの存在下でメルカプ
ト酢酸、２−メルカプトプロピオン酸などのメルカプト
カルボン酸と加熱して下記の一般式
される誘導体が得られる〔実施例４５、４６〕。次に、
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの極性溶媒中、炭酸カリウムの存在下でメルカプ
ト酢酸、２−メルカプトプロピオン酸などのメルカプト
カルボン酸と加熱して下記の一般式
【０１０３】
【化５３】
【０１０４】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル
基を表す）を得た後、このものを無水酢酸で閉環するこ
とにより、下記の一般式
基を表す）を得た後、このものを無水酢酸で閉環するこ
とにより、下記の一般式
【０１０５】
【化５４】
【０１０６】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル
基を表す）で示されるメソイオン化合物が得られる〔実
施例４９、５０〕 次に、Ｈ．フォックス H.Herbert Fox, J. Org. Chem.,
17, 547 (1952) の方法に従い、２−アミノニコチン酸
のエステル化を行ってエチル ２−アミノニコチネート
を合成し、これにアミノ基の保護のために乾燥ピリジン
中でＮ−トシル化を行ってエチル ２−トシルアミノニ
コチネートとした後、このものを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下で４−クロロブ
チロニトリルと反応させることにより、エチル ２−
（Ｎ−３−シアノプロピル−Ｎ−トシルアミノ）ニコチ
ネートを合成する〔実施例５１、５２〕。
基を表す）で示されるメソイオン化合物が得られる〔実
施例４９、５０〕 次に、Ｈ．フォックス H.Herbert Fox, J. Org. Chem.,
17, 547 (1952) の方法に従い、２−アミノニコチン酸
のエステル化を行ってエチル ２−アミノニコチネート
を合成し、これにアミノ基の保護のために乾燥ピリジン
中でＮ−トシル化を行ってエチル ２−トシルアミノニ
コチネートとした後、このものを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下で４−クロロブ
チロニトリルと反応させることにより、エチル ２−
（Ｎ−３−シアノプロピル−Ｎ−トシルアミノ）ニコチ
ネートを合成する〔実施例５１、５２〕。
【０１０７】次に、上記エチル ２−（Ｎ−３−シアノ
プロピル−Ｎ−トシルアミノ）ニコチネートを乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム触媒下
でディックマン(Dieckmann) 型閉環を行い、５−ヒドロ
キシ−９−トシル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔２，３−ｂ〕アゼピン−６−カルボニトリルを合成す
る〔実施例５３〕。
プロピル−Ｎ−トシルアミノ）ニコチネートを乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム触媒下
でディックマン(Dieckmann) 型閉環を行い、５−ヒドロ
キシ−９−トシル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔２，３−ｂ〕アゼピン−６−カルボニトリルを合成す
る〔実施例５３〕。
【０１０８】続いて、上記５−ヒドロキシ−９−トシル
−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕アゼ
ピン−６−カルボニトリルとホルムアミドとをアンモニ
ア気流中、１６０℃で加熱して三環性化合物である４−
アミノ−７−トシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド
〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンを合成
する〔実施例５４〕。
−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕アゼ
ピン−６−カルボニトリルとホルムアミドとをアンモニ
ア気流中、１６０℃で加熱して三環性化合物である４−
アミノ−７−トシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド
〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンを合成
する〔実施例５４〕。
【０１０９】次に、上記４−アミノ−７−トシル−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕アゼピンを濃塩酸−酢酸中で加熱加水分
解して６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）オンとし
た後、このものに乾燥クロロホルム中、塩化ホスホリル
を作用させ、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンを
合成する〔実施例５５〕。
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕アゼピンを濃塩酸−酢酸中で加熱加水分
解して６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）オンとし
た後、このものに乾燥クロロホルム中、塩化ホスホリル
を作用させ、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンを
合成する〔実施例５５〕。
【０１１０】次に、上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
アゼピンを中間原料とし、このものに各種アミノアルコ
ールを作用させることにより、四位に対応するアミノ基
が導入されたアミノアルコール誘導体およびその閉環体
が得られる〔実施例５７〜６５〕。
−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
アゼピンを中間原料とし、このものに各種アミノアルコ
ールを作用させることにより、四位に対応するアミノ基
が導入されたアミノアルコール誘導体およびその閉環体
が得られる〔実施例５７〜６５〕。
【０１１１】例えば上記４−クロロ−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
アゼピンに乾燥ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウム
の存在下でエタノールアミン、２−アミノ−１−プロパ
ノール、１−アミノ−２−プロパノールなどのアミノア
ルコール類を反応させることにより、下記の一般式
−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
アゼピンに乾燥ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウム
の存在下でエタノールアミン、２−アミノ−１−プロパ
ノール、１−アミノ−２−プロパノールなどのアミノア
ルコール類を反応させることにより、下記の一般式
【０１１２】
【化５５】
【０１１３】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル
基を表す）で示されるアミノアルコール誘導体が得られ
る。
基を表す）で示されるアミノアルコール誘導体が得られ
る。
【０１１４】続いて、上記アミノアルコール誘導体に乾
燥クロロホルムなどの溶媒中で塩化ホスホリルを作用さ
せた後、アルカリで処理することにより、下記の一般式
燥クロロホルムなどの溶媒中で塩化ホスホリルを作用さ
せた後、アルカリで処理することにより、下記の一般式
【０１１５】
【化５６】
【０１１６】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル
基を表す）で示される四環性化合物が得られる。
基を表す）で示される四環性化合物が得られる。
【０１１７】さらに、上記４−クロロ−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピンに前述の４−クロロ−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに適用し
た方法を適用することにより、４位に酸素原子または硫
黄原子が直結した化合物〔実施例６６〜７０〕、４位に
アミノ酸が導入された化合物〔実施例７１〜７５〕およ
びそれに対応する四環性閉環体、メソイオン化合物が得
られる〔実施例７６〜７８〕。
ロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピンに前述の４−クロロ−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピンに適用し
た方法を適用することにより、４位に酸素原子または硫
黄原子が直結した化合物〔実施例６６〜７０〕、４位に
アミノ酸が導入された化合物〔実施例７１〜７５〕およ
びそれに対応する四環性閉環体、メソイオン化合物が得
られる〔実施例７６〜７８〕。
【０１１８】
【発明の効果】本発明化合物の血小板凝集阻止活性を調
べるため、ボーン(Born)の比濁法に従い、血小板凝集に
よる光透過度の変化を測定した。
べるため、ボーン(Born)の比濁法に従い、血小板凝集に
よる光透過度の変化を測定した。
【０１１９】〔試験方法〕 ウサギ血小板の調製 ウサギ（日本白色雄性、体重3.５Kg前後）の耳介静脈か
ら採血したウサギ血液と、1/10量の3.８％クエン酸ナト
リウム溶液とを混和し、１６０ｇで１０分間遠心分離
し、上層を多血小板血漿(Platelet Rich Plasma,ＰＲ
Ｐ）とした。さらに下層を２０００ｇで１０分間遠心分
離し、上層を乏血小板血漿(Platelet Poor Plasma,ＰＰ
Ｐ）とした。
ら採血したウサギ血液と、1/10量の3.８％クエン酸ナト
リウム溶液とを混和し、１６０ｇで１０分間遠心分離
し、上層を多血小板血漿(Platelet Rich Plasma,ＰＲ
Ｐ）とした。さらに下層を２０００ｇで１０分間遠心分
離し、上層を乏血小板血漿(Platelet Poor Plasma,ＰＰ
Ｐ）とした。
【０１２０】血小板凝集阻止能の測定 血小板凝集阻止能は、血小板凝集メーター（アグリコー
ダII PA-3220、京都第一化学）を使用し、ボーン(Born)
等の方法に準じ、６５０nmでの血小板凝集による光透過
度の変化を経時的に記録することによって測定した。
ダII PA-3220、京都第一化学）を使用し、ボーン(Born)
等の方法に準じ、６５０nmでの血小板凝集による光透過
度の変化を経時的に記録することによって測定した。
【０１２１】すなわち、付属のキュベットにＰＲＰを２
５０μｌずつ分取し、被検体２５μｌ（３５０μmol/l)
〔検体および１０％ＤＭＳＯ〕と 1M トリス−ＨＣｌ緩
衝液（ｐＨ7.４）２５μｌとを添加後、３７℃にて２分
間恒温放置した。その後、直ちに凝集惹起物質としてコ
ラーゲン（５０μｌ、終濃度１4.３μg/ml) を添加し
（検体の最終濃度は２５μmol/l)、その結果、血小板凝
集によって生じるＰＲＰの光透過度の変化を経時的に１
０〜１５分間記録した。
５０μｌずつ分取し、被検体２５μｌ（３５０μmol/l)
〔検体および１０％ＤＭＳＯ〕と 1M トリス−ＨＣｌ緩
衝液（ｐＨ7.４）２５μｌとを添加後、３７℃にて２分
間恒温放置した。その後、直ちに凝集惹起物質としてコ
ラーゲン（５０μｌ、終濃度１4.３μg/ml) を添加し
（検体の最終濃度は２５μmol/l)、その結果、血小板凝
集によって生じるＰＲＰの光透過度の変化を経時的に１
０〜１５分間記録した。
【０１２２】コラーゲン誘発性の血小板凝集に対する被
検体の抑制作用の表現方法として、ＰＲＰ自身の光透過
度を凝集率０％、ＰＰＰのそれを以て凝集率１００％と
し、この間で描かれる凝集曲線の最大透過度を示す点を
最大凝集時とした。この際の対照溶媒(negative contro
l)添加時の最大凝集率に対する検体添加時の最大凝集率
の比から、被検体の抑制率を求めた。
検体の抑制作用の表現方法として、ＰＲＰ自身の光透過
度を凝集率０％、ＰＰＰのそれを以て凝集率１００％と
し、この間で描かれる凝集曲線の最大透過度を示す点を
最大凝集時とした。この際の対照溶媒(negative contro
l)添加時の最大凝集率に対する検体添加時の最大凝集率
の比から、被検体の抑制率を求めた。
【０１２３】
【数１】
【０１２４】この最大凝集抑制率が比較物質(positive
control,アスピリン）のそれと比べてＳｔｕｄｅｎt'ｓ
ｔ−ｔｅｓｔにおいて危険率１％以下、または５％以
下で明らかに有意差が認められた化合物に対してのみＩ
Ｃ50を求めた。
control,アスピリン）のそれと比べてＳｔｕｄｅｎt'ｓ
ｔ−ｔｅｓｔにおいて危険率１％以下、または５％以
下で明らかに有意差が認められた化合物に対してのみＩ
Ｃ50を求めた。
【０１２５】〔結果〕コラーゲン誘発性の血小板凝集に
対する各試験化合物およびアスピリンの最大凝集抑制率
とＩＣ50とを下記の表１に示す。
対する各試験化合物およびアスピリンの最大凝集抑制率
とＩＣ50とを下記の表１に示す。
【０１２６】表１は、終濃度２５μmol/l において最低
３回行った測定結果の平均および標準誤差を示し、％で
表示した。その最大凝集抑制率がＳｔｕｄｅｎt'ｓ ｔ
−ｔｅｓｔにおいてアスピリンのそれより危険率１％以
下（＊＊，ｐ＜0.０１）、または５％以下（＊，ｐ＜0.
０５）で有意差をもつものに対してのみＩＣ50を求め
た。
３回行った測定結果の平均および標準誤差を示し、％で
表示した。その最大凝集抑制率がＳｔｕｄｅｎt'ｓ ｔ
−ｔｅｓｔにおいてアスピリンのそれより危険率１％以
下（＊＊，ｐ＜0.０１）、または５％以下（＊，ｐ＜0.
０５）で有意差をもつものに対してのみＩＣ50を求め
た。
【０１２７】表中、右欄の数値はＩＣ50を、またカッコ
内の数値は９５％信頼度を示している。これらについて
は、５、２５（または１０）、５０μmol/l （アスピリ
ンの場合のみ２５、５０、１００μmol/l)において各々
３回以上行った測定結果よりプロビット(probit)法を用
いて求めた。
内の数値は９５％信頼度を示している。これらについて
は、５、２５（または１０）、５０μmol/l （アスピリ
ンの場合のみ２５、５０、１００μmol/l)において各々
３回以上行った測定結果よりプロビット(probit)法を用
いて求めた。
【０１２８】
【表１】
【０１２９】
【表２】
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
【実施例１】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）グリシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、グリシ
ン（３００mg、４mmol）、炭酸カリウム（８２８mg、６
mmol）の混合物を５０％ aq.メチルセロソルブ（１０m
l）中で２時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加え溶かした後、
酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性とし
て析出する結晶を濾取し、これを冷水で洗い、さらに水
から再結晶して目的物の黄色針状晶３７０mg（収率６９
％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）グリシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、グリシ
ン（３００mg、４mmol）、炭酸カリウム（８２８mg、６
mmol）の混合物を５０％ aq.メチルセロソルブ（１０m
l）中で２時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加え溶かした後、
酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性とし
て析出する結晶を濾取し、これを冷水で洗い、さらに水
から再結晶して目的物の黄色針状晶３７０mg（収率６９
％）を得た。
【０１３２】
【化５７】
【０１３３】
【実施例２】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）アラニンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−ア
ラニン（７１２mg、８mmol）、炭酸カリウム（５５２m
g、４mmol）の混合物を５０％ aq.メチルセロソルブ
（１２ml）中で２時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加え溶かし
た後、酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性
として析出する結晶を濾取し、これを冷水で洗い、さら
に水から再結晶して目的物の黄色プリズム晶４５０mg
（収率７９％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）アラニンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−ア
ラニン（７１２mg、８mmol）、炭酸カリウム（５５２m
g、４mmol）の混合物を５０％ aq.メチルセロソルブ
（１２ml）中で２時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加え溶かし
た後、酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性
として析出する結晶を濾取し、これを冷水で洗い、さら
に水から再結晶して目的物の黄色プリズム晶４５０mg
（収率７９％）を得た。
【０１３４】
【化５８】
【０１３５】
【実施例３】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）バリンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−バ
リン（９３８mg、８mmol）、炭酸カリウム（５５２mg、
４mmol）の混合物を５０％ aq.メチルセロソルブ（１２
ml）中で７時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加え溶かした後、
酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性とし
て析出する結晶を濾取し、これを熱水で洗い、さらにエ
タノールから再結晶して目的物の黄色プリズム晶４６０
mg（収率７４％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）バリンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−バ
リン（９３８mg、８mmol）、炭酸カリウム（５５２mg、
４mmol）の混合物を５０％ aq.メチルセロソルブ（１２
ml）中で７時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加え溶かした後、
酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性とし
て析出する結晶を濾取し、これを熱水で洗い、さらにエ
タノールから再結晶して目的物の黄色プリズム晶４６０
mg（収率７４％）を得た。
【０１３６】
【化５９】
【０１３７】
【実施例４】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ロイシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−ロ
イシン（1.０５ g、８mmol）、炭酸カリウム（５５２m
g、４mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（１２m
l）中で２４時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて不溶部を濾
別した後、水層を酢酸エチルで抽出し、副生した６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベン
ツアゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層
を酢酸酸性として析出する結晶を濾取し、エタノールか
ら再結晶して目的物の黄色針状晶３１０mg（収率４７
％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ロイシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−ロ
イシン（1.０５ g、８mmol）、炭酸カリウム（５５２m
g、４mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（１２m
l）中で２４時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて不溶部を濾
別した後、水層を酢酸エチルで抽出し、副生した６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベン
ツアゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層
を酢酸酸性として析出する結晶を濾取し、エタノールか
ら再結晶して目的物の黄色針状晶３１０mg（収率４７
％）を得た。
【０１３８】
【化６０】
【０１３９】
【実施例５】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）イソロイシンの
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−イ
ソロイシン（1.０５ g、８mmol）、炭酸カリウム（５５
２mg、４mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（１２
ml）中で３５時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かした
後、酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−
４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性と
して析出する結晶を濾取し、これを熱水で洗い、さらに
エタノールから再結晶した。１次晶、２次晶は未反応の
DL−イソロイシンであったので、濾液をさらにエタノー
ルから再結晶して目的物の黄色プリズム晶４２０mg（収
率６４％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）イソロイシンの
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−イ
ソロイシン（1.０５ g、８mmol）、炭酸カリウム（５５
２mg、４mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（１２
ml）中で３５時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かした
後、酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−
４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性と
して析出する結晶を濾取し、これを熱水で洗い、さらに
エタノールから再結晶した。１次晶、２次晶は未反応の
DL−イソロイシンであったので、濾液をさらにエタノー
ルから再結晶して目的物の黄色プリズム晶４２０mg（収
率６４％）を得た。
【０１４０】
【化６１】
【０１４１】
【実施例６】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）フェニルグリシ
ンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−フ
ェニルグリシン（６０４mg、４mmol）、炭酸カリウム
（５５２mg、４mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン
（１８ml）中で４０時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶か
した後、水層を酢酸エチルで抽出して未反応の４−クロ
ロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
ベンツアゼピンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−
オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性として析出する
結晶を濾取し、さらにエタノールから再結晶して目的物
の黄色プリズム晶５２０mg（収率７３％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）フェニルグリシ
ンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−フ
ェニルグリシン（６０４mg、４mmol）、炭酸カリウム
（５５２mg、４mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン
（１８ml）中で４０時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶か
した後、水層を酢酸エチルで抽出して未反応の４−クロ
ロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
ベンツアゼピンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−
オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性として析出する
結晶を濾取し、さらにエタノールから再結晶して目的物
の黄色プリズム晶５２０mg（収率７３％）を得た。
【０１４２】
【化６２】
【０１４３】
【実施例７】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）フェニルアラニ
ンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−フ
ェニルアラニン（６６０mg、４mmol）、炭酸カリウム
（５５２mg、４mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン
（１２ml）中で４０時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶か
した後、水層を酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツ
アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を
酢酸酸性として析出する結晶を濾取し、さらにエタノー
ルから再結晶して目的物の黄色針状晶５３０mg（収率７
４％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）フェニルアラニ
ンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、DL−フ
ェニルアラニン（６６０mg、４mmol）、炭酸カリウム
（５５２mg、４mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン
（１２ml）中で４０時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶か
した後、水層を酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツ
アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を
酢酸酸性として析出する結晶を濾取し、さらにエタノー
ルから再結晶して目的物の黄色針状晶５３０mg（収率７
４％）を得た。
【０１４４】
【化６３】
【０１４５】
【実施例８】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）メチオニンの合
成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、DL−メ
チオニン（2.３８ｇ、１６mmol）、炭酸カリウム（1.１
４ｇ、８mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（２４
ml）中で４４時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かした
後、水層を酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼ
ピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸
酸性として析出する結晶を濾取し、その結晶を熱水で洗
い、さらに水−エタノールから再結晶して目的物の黄色
プリズム晶1.０５ｇ（収率７６％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）メチオニンの合
成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、DL−メ
チオニン（2.３８ｇ、１６mmol）、炭酸カリウム（1.１
４ｇ、８mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（２４
ml）中で４４時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かした
後、水層を酢酸エチルで抽出し、副生した６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼ
ピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸
酸性として析出する結晶を濾取し、その結晶を熱水で洗
い、さらに水−エタノールから再結晶して目的物の黄色
プリズム晶1.０５ｇ（収率７６％）を得た。
【０１４６】
【化６４】
【０１４７】
【実施例９】 １−アセトキシ−６−アセチル−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ〔1'，２’：１，６〕ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンおよび２，６−ジアセチル−
１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−
〔１’，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベ
ンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）グリシン（１３
５mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を
加え、９０℃で１０分間加熱した。その後、溶媒を減圧
下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶媒
を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０−２３０メ
ッシュ）で分離し、クロロホルム−アセトン（３：１、
ｖ／ｖ）の溶出部とクロロホルム−アセトン（１：１、
ｖ／ｖ）の溶出部とを分取し、クロロホルム−アセトン
（３：１、ｖ／ｖ）の溶出部をベンゼン−シクロヘキサ
ンから再結晶して褐色針状晶（１−アセトキシ−６−ア
セチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：
１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピ
ン）７２mg（収率４３％）を得た。
Ｈ−イミダゾ〔1'，２’：１，６〕ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンおよび２，６−ジアセチル−
１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−
〔１’，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベ
ンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）グリシン（１３
５mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を
加え、９０℃で１０分間加熱した。その後、溶媒を減圧
下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶媒
を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０−２３０メ
ッシュ）で分離し、クロロホルム−アセトン（３：１、
ｖ／ｖ）の溶出部とクロロホルム−アセトン（１：１、
ｖ／ｖ）の溶出部とを分取し、クロロホルム−アセトン
（３：１、ｖ／ｖ）の溶出部をベンゼン−シクロヘキサ
ンから再結晶して褐色針状晶（１−アセトキシ−６−ア
セチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：
１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピ
ン）７２mg（収率４３％）を得た。
【０１４８】
【化６５】
【０１４９】また、クロロホルム−アセトン（１：１、
ｖ／ｖ）の溶出部をエタノールから再結晶して緑色針状
晶（２，６−ジアセチル−１−ヒドロキシ−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−〔1'，2'：１，６〕ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン）５４mg（収率３
２％）を得た。
ｖ／ｖ）の溶出部をエタノールから再結晶して緑色針状
晶（２，６−ジアセチル−１−ヒドロキシ−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−〔1'，2'：１，６〕ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン）５４mg（収率３
２％）を得た。
【０１５０】
【化６６】
【０１５１】
【実施例１０】 １−アセトキシ−６−アセチル−２−メチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）アラニン（１４
２mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を
加え、室温で３０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下
で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶媒を
減圧下で留去した。得られた残渣をベンゼン−シクロヘ
キサンから再結晶して目的物の白色針状晶１００mg（収
率５７％）を得た。
ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）アラニン（１４
２mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を
加え、室温で３０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下
で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶媒を
減圧下で留去した。得られた残渣をベンゼン−シクロヘ
キサンから再結晶して目的物の白色針状晶１００mg（収
率５７％）を得た。
【０１５２】
【化６７】
【０１５３】
【実施例１１】 １−アセトキシ−６−アセチル−２−イソプロピル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）バリン（１５６
mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を加
え、９０℃で１０分間加熱した。反応後、溶媒を減圧下
で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶媒を
減圧下で留去した。得られた残渣をベンゼン−石油エー
テルから再結晶して目的物の淡緑色プリズム晶１１０mg
（収率５８％）を得た。
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）バリン（１５６
mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を加
え、９０℃で１０分間加熱した。反応後、溶媒を減圧下
で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶媒を
減圧下で留去した。得られた残渣をベンゼン−石油エー
テルから再結晶して目的物の淡緑色プリズム晶１１０mg
（収率５８％）を得た。
【０１５４】
【化６８】
【０１５５】
【実施例１２】 １−アセトキシ−６−アセチル−２−イソブチル−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ロイシン（１６
３mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を
加え、室温で１０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下
で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶媒を
減圧下で留去した。得られた残渣をベンゼン−n-ヘキサ
ンから再結晶して目的物の黄色板状晶８０mg（収率４０
％）を得た。
６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリ
ミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ロイシン（１６
３mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を
加え、室温で１０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下
で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶媒を
減圧下で留去した。得られた残渣をベンゼン−n-ヘキサ
ンから再結晶して目的物の黄色板状晶８０mg（収率４０
％）を得た。
【０１５６】
【化６９】
【０１５７】
【実施例１３】 １−アセトキシ−６−アセチル−２−（sec-ブチル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）イソロイシン
（１６３mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mm
ol）を加え、９０℃で１０分間加熱した。反応後、溶媒
を減圧下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さら
に溶媒を減圧下で留去して目的物の黄褐色油状物１５０
mg（収率７６％）を得た。
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）イソロイシン
（１６３mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mm
ol）を加え、９０℃で１０分間加熱した。反応後、溶媒
を減圧下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さら
に溶媒を減圧下で留去して目的物の黄褐色油状物１５０
mg（収率７６％）を得た。
【０１５８】
【化７０】
【０１５９】
【実施例１４】 １−アセトキシ−６−アセチル−２−フェニル−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）フェニルグリシ
ン（１７３mg、0.４８mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１
０mmol）を加え、９０℃で１０分間加熱した。反応後、
溶媒を減圧下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、
さらに溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をベンゼン
から再結晶して目的物の白色プリズム晶９０mg（収率４
４％）を得た。
−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）フェニルグリシ
ン（１７３mg、0.４８mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１
０mmol）を加え、９０℃で１０分間加熱した。反応後、
溶媒を減圧下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、
さらに溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をベンゼン
から再結晶して目的物の白色プリズム晶９０mg（収率４
４％）を得た。
【０１６０】
【化７１】
【０１６１】
【実施例１５】 １−アセトキシ−６−アセチル−２−ベンジル−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）フェニルアラニ
ン（１８０mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０
mmol）を加え、９０℃で１５分間加熱した。反応後、溶
媒を減圧下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さ
らに溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をベンゼン−
石油エーテルから再結晶して目的物の白色針状晶１０２
mg（収率４８％）を得た。
−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）フェニルアラニ
ン（１８０mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０
mmol）を加え、９０℃で１５分間加熱した。反応後、溶
媒を減圧下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さ
らに溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をベンゼン−
石油エーテルから再結晶して目的物の白色針状晶１０２
mg（収率４８％）を得た。
【０１６２】
【化７２】
【０１６３】
【実施例１６】 １−アセトキシ−６−アセチル−２−（２−メチルチオ
エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，
2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼ
ピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）メチオニン（１
７２mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）
を加え、９０℃で１０分間加熱した。反応後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶
媒を減圧下で留去し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０−２３０
メッシュ）により単離を行い、クロロホルム−アセトン
（３：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、エタノールから
再結晶して目的物の白色針状晶８２mg（収率４０％）を
得た。
エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔1'，
2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼ
ピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）メチオニン（１
７２mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）
を加え、９０℃で１０分間加熱した。反応後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さらに溶
媒を減圧下で留去し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０−２３０
メッシュ）により単離を行い、クロロホルム−アセトン
（３：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、エタノールから
再結晶して目的物の白色針状晶８２mg（収率４０％）を
得た。
【０１６４】
【化７３】
【０１６５】
【実施例１７】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−Ｎ−メチルグ
リシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（1.１５ｇ、５mmol）、Ｎ−メ
チルグリシン（1.７８ｇ、２０mmol）、炭酸カリウム
（1.３８ｇ、１０mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサ
ン（３０ml）中で２時間撹拌還流した。反応後、溶媒を
減圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶
かした後、水層を酢酸エチルで抽出して６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピ
ン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸
性として析出する結晶を濾取し、さらに水から再結晶し
て目的物の黄色板状晶９６０mg（収率６４％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−Ｎ−メチルグ
リシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（1.１５ｇ、５mmol）、Ｎ−メ
チルグリシン（1.７８ｇ、２０mmol）、炭酸カリウム
（1.３８ｇ、１０mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサ
ン（３０ml）中で２時間撹拌還流した。反応後、溶媒を
減圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶
かした後、水層を酢酸エチルで抽出して６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピ
ン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸
性として析出する結晶を濾取し、さらに水から再結晶し
て目的物の黄色板状晶９６０mg（収率６４％）を得た。
【０１６６】
【化７４】
【０１６７】
【実施例１８】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）プロリンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、DL−プ
ロリン（1.８２ g、１６mmol）、炭酸カリウム（1.１４
ｇ、８mmol）の混合物を５０％ aq.メチルセロソルブ
（２４ml）中で２時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶か
した後、水層を酢酸エチルで抽出して６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性
として析出する結晶を濾取し、さらにエタノール−水か
ら再結晶して目的物の黄色板状晶７９０mg（収率６４
％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）プロリンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、DL−プ
ロリン（1.８２ g、１６mmol）、炭酸カリウム（1.１４
ｇ、８mmol）の混合物を５０％ aq.メチルセロソルブ
（２４ml）中で２時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶か
した後、水層を酢酸エチルで抽出して６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
−４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性
として析出する結晶を濾取し、さらにエタノール−水か
ら再結晶して目的物の黄色板状晶７９０mg（収率６４
％）を得た。
【０１６８】
【化７５】
【０１６９】
【実施例１９】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ピペコリン酸の
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、DL−ピ
ペコリン酸（2.０６ｇ、１６mmol）、炭酸カリウム（1.
１４ｇ、８mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（２
４ml）中で２４時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減圧
下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かし
た後、水層を酢酸エチルで抽出して６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−
４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性と
して析出する結晶を濾取し、さらにエタノールから再結
晶して目的物の黄色板状晶1.１０ｇ（収率８５％）を得
た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ピペコリン酸の
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、DL−ピ
ペコリン酸（2.０６ｇ、１６mmol）、炭酸カリウム（1.
１４ｇ、８mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（２
４ml）中で２４時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減圧
下で留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かし
た後、水層を酢酸エチルで抽出して６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−
４（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性と
して析出する結晶を濾取し、さらにエタノールから再結
晶して目的物の黄色板状晶1.１０ｇ（収率８５％）を得
た。
【０１７０】
【化７６】
【０１７１】
【実施例２０】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−trans-４−ヒ
ドロキシ−L-プロリンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、trans-
４−ヒドロキシ−L-プロリン（2.０９ｇ、１６mmol）、
炭酸カリウム（1.１４ｇ、８mmol）の混合物を５０％ a
q.メチルセロソルブ（２４ml）中で５時間撹拌還流し
た。反応後、溶媒を減圧下で留去し、残渣にできるだけ
少量の水を加えて溶かした後、水層を酢酸エチルで抽出
して６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。そ
の後、水層を酢酸酸性として析出する結晶を濾取し、さ
らにエタノール−水から再結晶して目的物の黄色プリズ
ム晶７１０mg（収率５４％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−trans-４−ヒ
ドロキシ−L-プロリンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、trans-
４−ヒドロキシ−L-プロリン（2.０９ｇ、１６mmol）、
炭酸カリウム（1.１４ｇ、８mmol）の混合物を５０％ a
q.メチルセロソルブ（２４ml）中で５時間撹拌還流し
た。反応後、溶媒を減圧下で留去し、残渣にできるだけ
少量の水を加えて溶かした後、水層を酢酸エチルで抽出
して６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。そ
の後、水層を酢酸酸性として析出する結晶を濾取し、さ
らにエタノール−水から再結晶して目的物の黄色プリズ
ム晶７１０mg（収率５４％）を得た。
【０１７２】
【化７７】
【０１７３】
【実施例２１】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ニペコチン酸の
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、DL−ニ
ペコチン酸（2.０６ｇ、１６mmol）、炭酸カリウム（1.
１４ｇ、８mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（２
４ml）中で３時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かした
後、水層を酢酸エチルで抽出して６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性とし
て析出する結晶を濾取し、これを熱水で洗い、さらにエ
タノールから再結晶して目的物の黄色プリズム晶1.０５
ｇ（収率８１％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ニペコチン酸の
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、DL−ニ
ペコチン酸（2.０６ｇ、１６mmol）、炭酸カリウム（1.
１４ｇ、８mmol）の混合物を５０％ aq.ジオキサン（２
４ml）中で３時間撹拌還流した。冷後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣にできるだけ少量の水を加えて溶かした
後、水層を酢酸エチルで抽出して６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性とし
て析出する結晶を濾取し、これを熱水で洗い、さらにエ
タノールから再結晶して目的物の黄色プリズム晶1.０５
ｇ（収率８１％）を得た。
【０１７４】
【化７８】
【０１７５】
【実施例２２】 ２，６−ジアセチル−３−メチル−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピニウム−１−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−Ｎ−メチルグ
リシン（１４２mg、0.４７mmol）に無水酢酸（0.９４m
l、１０mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応
後、溶媒を減圧下４０〜４５℃で留去し、残渣に少量の
キシレンを加え、さらに溶媒を減圧下留去し、得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kiesel
gel ６０、７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、
エタノールの溶出部を分取し、これをエタノールから再
結晶して目的物の橙色針状晶９０mg（収率５４％）を得
た。
４Ｈ−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピニウム−１−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−Ｎ−メチルグ
リシン（１４２mg、0.４７mmol）に無水酢酸（0.９４m
l、１０mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応
後、溶媒を減圧下４０〜４５℃で留去し、残渣に少量の
キシレンを加え、さらに溶媒を減圧下留去し、得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kiesel
gel ６０、７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、
エタノールの溶出部を分取し、これをエタノールから再
結晶して目的物の橙色針状晶９０mg（収率５４％）を得
た。
【０１７６】
【化７９】
【０１７７】
【実施例２３】 １５−アセチル−１０，１１，１４，１５−テトラヒド
ロ−９Ｈ，１３Ｈ−ピロロ〔１'',2''：3'，4'〕イミダ
ゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベ
ンツアゼピニウム−８−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）プロリン（１５
５mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を
加え、室温で1.５時間撹拌した。その後、溶媒を窒素ガ
ス気流により留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さ
らに溶媒を留去した。得られた析出物を冷ベンゼンで洗
い、目的物の橙色粉末８０mg（収率４８％）を得た。
ロ−９Ｈ，１３Ｈ−ピロロ〔１'',2''：3'，4'〕イミダ
ゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベ
ンツアゼピニウム−８−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）プロリン（１５
５mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mmol）を
加え、室温で1.５時間撹拌した。その後、溶媒を窒素ガ
ス気流により留去し、残渣に少量のキシレンを加え、さ
らに溶媒を留去した。得られた析出物を冷ベンゼンで洗
い、目的物の橙色粉末８０mg（収率４８％）を得た。
【０１７８】
【化８０】
【０１７９】
【実施例２４】 １６−アセチル−９，１０，１１，１２，１５，１６−
ヘキサヒドロ−１４Ｈ−ピペリジノ〔１'',2''：3'，
4'〕−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピニウム−８−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ピペコリン酸
（１６２mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mm
ol）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を窒
素ガス気流により留去し、残渣に少量のキシレンを加
え、さらに溶媒を減圧下で留去した。得られた析出物を
冷ベンゼンで洗い、目的物の橙色粉末５０mg（収率２９
％）を得た。
ヘキサヒドロ−１４Ｈ−ピペリジノ〔１'',2''：3'，
4'〕−イミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピニウム−８−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）ピペコリン酸
（１６２mg、0.５mmol）に無水酢酸（0.９４ml、１０mm
ol）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を窒
素ガス気流により留去し、残渣に少量のキシレンを加
え、さらに溶媒を減圧下で留去した。得られた析出物を
冷ベンゼンで洗い、目的物の橙色粉末５０mg（収率２９
％）を得た。
【０１８０】
【化８１】
【０１８１】
【実施例２５】 ４−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、メチル
エタノールアミン（1.２０ｇ、１６mmol）の混合物を６
０℃で３０分加熱撹拌した。冷後、水（１５ml）を加
え、酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗
い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し
た。残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物の白色板状
晶７９５mg（収率７４％）を得た。
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、メチル
エタノールアミン（1.２０ｇ、１６mmol）の混合物を６
０℃で３０分加熱撹拌した。冷後、水（１５ml）を加
え、酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗
い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し
た。残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物の白色板状
晶７９５mg（収率７４％）を得た。
【０１８２】
【化８２】
【０１８３】
【実施例２６】 ３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピニウム クロリドの合成 ４−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン（２７０mg、１mmol）、塩化ホス
ホリル（1.５ml、１６mmol）の混合物を２時間撹拌還流
した。冷後、塩化ホスホリルを減圧下で留去し、水（１
０ml）を加えて少量の塩化ホスホリルを分解し、さらに
減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Kieselgel ６０，７０〜２３０メッシュ）に
より単離を行い、エタノールの溶出部を分取し、エタノ
ール−ジエチルエーテルから再結晶して目的物の黄色プ
リズム晶（吸湿性）９０mg（収率３１％）を得た。
ミダゾ〔1'，2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピニウム クロリドの合成 ４−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン（２７０mg、１mmol）、塩化ホス
ホリル（1.５ml、１６mmol）の混合物を２時間撹拌還流
した。冷後、塩化ホスホリルを減圧下で留去し、水（１
０ml）を加えて少量の塩化ホスホリルを分解し、さらに
減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（Kieselgel ６０，７０〜２３０メッシュ）に
より単離を行い、エタノールの溶出部を分取し、エタノ
ール−ジエチルエーテルから再結晶して目的物の黄色プ
リズム晶（吸湿性）９０mg（収率３１％）を得た。
【０１８４】
【化８３】
【０１８５】
【実施例２７】 ４−メチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）に４０％
メチルアミン（メタノール中）（１０ml）を加え、室温
で６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel
６０，７０〜２３０メッシュ）で単離を行い、クロロホ
ルム−アセトン（１：１，ｖ／ｖ）の溶出部を分取し
た。これをベンゼンから再結晶して目的物の淡褐色プリ
ズム晶４００mg（収率８９％）を得た。
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）に４０％
メチルアミン（メタノール中）（１０ml）を加え、室温
で６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel
６０，７０〜２３０メッシュ）で単離を行い、クロロホ
ルム−アセトン（１：１，ｖ／ｖ）の溶出部を分取し
た。これをベンゼンから再結晶して目的物の淡褐色プリ
ズム晶４００mg（収率８９％）を得た。
【０１８６】
【化８４】
【０１８７】
【実施例２８】 ４−エチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、７０％
aq.エチルアミン（１1.６ml、１４４mmol）、乾燥ジオ
キサン（３０ml）の混合物を室温で９６時間撹拌した。
その後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０，７０〜２３０
メッシュ）で単離を行い、クロロホルム−アセトン
（５：１，ｖ／ｖ）の溶出部を分取した。これをベンゼ
ンから再結晶して目的物の黄色針状晶２９０mg（収率６
０％）を得た。
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、７０％
aq.エチルアミン（１1.６ml、１４４mmol）、乾燥ジオ
キサン（３０ml）の混合物を室温で９６時間撹拌した。
その後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０，７０〜２３０
メッシュ）で単離を行い、クロロホルム−アセトン
（５：１，ｖ／ｖ）の溶出部を分取した。これをベンゼ
ンから再結晶して目的物の黄色針状晶２９０mg（収率６
０％）を得た。
【０１８８】
【化８５】
【０１８９】
【実施例２９】 ４−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、モルホ
リン（0.７ml、８mmol）、炭酸カリウム（５５２mg、４
mmol）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）
の混合物を８０℃で１６時間加熱撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下で留去し、残渣に水（１０ml）を加え、2N−
ＮａＯＨでｐＨ９とし、これを酢酸エチルで抽出した。
その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
後、溶媒を減圧下で留去し、黄色油状物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６
０，７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロ
ホルム−アセトン（１：１，ｖ／ｖ）の溶出部を分取
し、これをベンゼン−シクロヘキサンから再結晶して目
的物の黄色針状晶３６０mg（収率６４％）を得た。
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、モルホ
リン（0.７ml、８mmol）、炭酸カリウム（５５２mg、４
mmol）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）
の混合物を８０℃で１６時間加熱撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下で留去し、残渣に水（１０ml）を加え、2N−
ＮａＯＨでｐＨ９とし、これを酢酸エチルで抽出した。
その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
後、溶媒を減圧下で留去し、黄色油状物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６
０，７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロ
ホルム−アセトン（１：１，ｖ／ｖ）の溶出部を分取
し、これをベンゼン−シクロヘキサンから再結晶して目
的物の黄色針状晶３６０mg（収率６４％）を得た。
【０１９０】
【化８６】
【０１９１】
【実施例３０】 ４−（１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、ピロリ
ジン（1.３２ml、１６mmol）の混合物を７０℃で１時間
加熱撹拌した。反応後、減圧下でピロリジンを留去し、
残渣に水（５ml）を加え、クロロホルムで抽出した。そ
の有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
後、溶媒を減圧下で留去して黄色油状物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６
０、７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロ
ホルム−アセトン（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取
し、これをベンゼンから再結晶して目的物の白色針状晶
５００mg（収率９４％）を得た。
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、ピロリ
ジン（1.３２ml、１６mmol）の混合物を７０℃で１時間
加熱撹拌した。反応後、減圧下でピロリジンを留去し、
残渣に水（５ml）を加え、クロロホルムで抽出した。そ
の有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
後、溶媒を減圧下で留去して黄色油状物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６
０、７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロ
ホルム−アセトン（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取
し、これをベンゼンから再結晶して目的物の白色針状晶
５００mg（収率９４％）を得た。
【０１９２】
【化８７】
【０１９３】
【実施例３１】 ４−ピペリジノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（２３１mg、１mmol）、ピペリ
ジン（0.７９ml、８mmol）の混合物を７０℃で２時間加
熱撹拌した。反応後、減圧下でピペリジンを留去し、残
渣に水（５ml）を加え、クロロホルムで抽出した。その
有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、
溶媒を減圧下で留去して黄色油状物を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７
０〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロホルム
−アセトン（２：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これ
をベンゼン−シクロヘキサンから再結晶して目的物の黄
色針状晶２００mg（収率７１％）を得た。
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（２３１mg、１mmol）、ピペリ
ジン（0.７９ml、８mmol）の混合物を７０℃で２時間加
熱撹拌した。反応後、減圧下でピペリジンを留去し、残
渣に水（５ml）を加え、クロロホルムで抽出した。その
有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、
溶媒を減圧下で留去して黄色油状物を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７
０〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロホルム
−アセトン（２：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これ
をベンゼン−シクロヘキサンから再結晶して目的物の黄
色針状晶２００mg（収率７１％）を得た。
【０１９４】
【化８８】
【０１９５】
【実施例３２】 ４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 金属ナトリウム（９０mg、3.９mmol）を乾燥メタノール
（１０ml）に溶かし、ナトリウムメチラート（ＮａＯＭ
ｅ）とした。その溶液に乾燥メタノール（２０ml）に溶
かした４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）を
加え、室温で６時間撹拌した。その後、反応液を１／３
に濃縮し、水（３０ml）を加え、クロロホルムで抽出し
た。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜
２３０メッシュ）で単離を行い、クロロホルム−アセト
ン（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、シクロヘキサ
ンから再結晶して目的物の黄色針状晶４０６mg（収率８
８％）を得た。
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 金属ナトリウム（９０mg、3.９mmol）を乾燥メタノール
（１０ml）に溶かし、ナトリウムメチラート（ＮａＯＭ
ｅ）とした。その溶液に乾燥メタノール（２０ml）に溶
かした４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）を
加え、室温で６時間撹拌した。その後、反応液を１／３
に濃縮し、水（３０ml）を加え、クロロホルムで抽出し
た。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜
２３０メッシュ）で単離を行い、クロロホルム−アセト
ン（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、シクロヘキサ
ンから再結晶して目的物の黄色針状晶４０６mg（収率８
８％）を得た。
【０１９６】
【化８９】
【０１９７】
【実施例３３】 ４−エトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 金属ナトリウム（８０mg、3.５mmol）を乾燥エタノール
（２ml）に溶かし、ナトリウムエチラート（ＮａＯＥ
ｔ）とした。その溶液に乾燥エタノール（２０ml）に溶
かした４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）を
加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応液を１／３
に濃縮し、水（３０ml）を加え、酢酸エチルで抽出し
た。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜
２３０メッシュ）で単離を行い、ベンゼン−酢酸エチル
（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、シクロヘキサン
から再結晶して目的物の白色針状晶３９０mg（収率７１
％）を得た。
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 金属ナトリウム（８０mg、3.５mmol）を乾燥エタノール
（２ml）に溶かし、ナトリウムエチラート（ＮａＯＥ
ｔ）とした。その溶液に乾燥エタノール（２０ml）に溶
かした４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）を
加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応液を１／３
に濃縮し、水（３０ml）を加え、酢酸エチルで抽出し
た。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜
２３０メッシュ）で単離を行い、ベンゼン−酢酸エチル
（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、シクロヘキサン
から再結晶して目的物の白色針状晶３９０mg（収率７１
％）を得た。
【０１９８】
【化９０】
【０１９９】
【実施例３４】 ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、エチレ
ングリコール（１０ml）、トリエチルアミン（１２ml）
の混合物を８０℃で３６時間撹拌した。冷後、トリエチ
ルアミンを減圧下で留去し、残渣に水（６０ml）を加え
てクロロホルムで抽出した。その有機層を飽和食塩水で
洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシュ）で単離を行
い、クロロホルム−アセトン（２：１，ｖ／ｖ）の溶出
部を分取し、ベンゼンから再結晶して目的物の黄色針状
晶４００mg（収率７８％）を得た。
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、エチレ
ングリコール（１０ml）、トリエチルアミン（１２ml）
の混合物を８０℃で３６時間撹拌した。冷後、トリエチ
ルアミンを減圧下で留去し、残渣に水（６０ml）を加え
てクロロホルムで抽出した。その有機層を飽和食塩水で
洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシュ）で単離を行
い、クロロホルム−アセトン（２：１，ｖ／ｖ）の溶出
部を分取し、ベンゼンから再結晶して目的物の黄色針状
晶４００mg（収率７８％）を得た。
【０２００】
【化９１】
【０２０１】
【実施例３５】 ４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピ
ンの合成 ２−ジメチルアミノエタノール（２６７mg、３mmol）に
乾燥ジオキサン（１０ml）を加えた後、アルゴン置換
し、さらに水素化ナトリウム（１２０mg、３mmol）を加
えて３０分間撹拌還流し、ナトリウム塩とした。冷後、
その溶液に乾燥ジオキサン（２０ml）に溶かした４−ク
ロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）を加え、６０
〜７０℃で４時間加熱撹拌した。反応後、溶媒を減圧下
で留去し、残渣に水（３０ml）を加えて酢酸酸性とした
後、酢酸エチルで抽出し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３
Ｈ）−オンを除いた。さらに、水層を５％ＮａＨＣＯ3
でｐＨ９として酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和
食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下
で留去し、目的物の黄色油状物４２０mg（収率７４％）
を得た。
ロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピ
ンの合成 ２−ジメチルアミノエタノール（２６７mg、３mmol）に
乾燥ジオキサン（１０ml）を加えた後、アルゴン置換
し、さらに水素化ナトリウム（１２０mg、３mmol）を加
えて３０分間撹拌還流し、ナトリウム塩とした。冷後、
その溶液に乾燥ジオキサン（２０ml）に溶かした４−ク
ロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）を加え、６０
〜７０℃で４時間加熱撹拌した。反応後、溶媒を減圧下
で留去し、残渣に水（３０ml）を加えて酢酸酸性とした
後、酢酸エチルで抽出し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３
Ｈ）−オンを除いた。さらに、水層を５％ＮａＨＣＯ3
でｐＨ９として酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和
食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下
で留去し、目的物の黄色油状物４２０mg（収率７４％）
を得た。
【０２０２】
【化９２】
【０２０３】
【実施例３６】 ３，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オ
ンの合成 ヒロタ(Hirota)らの方法〔T.Hirota, M.Fukumoto, K.Sa
saki, T.Namba, and S.Hayakawa, Heterocycles., 24,
143 (1986)〕に従って合成した６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オン（２００ｇ、9.３９mmol）、炭酸カリウ
ム（8.００ｇ、５7.９mmol）、乾燥アセトン（１２０m
l）の混合物にヨウ化メチル（３０ml、４８２mmol）を
加えて７時間撹拌還流した。その後、沈澱している炭酸
カリウムを熱時濾過し、その濾液を減圧下で溶媒留去し
た。次に、残渣に水（１００ml）を加え、さらにＮａＨ
ＣＯ3を加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。そ
の有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜
２３０メッシュ）により単離を行い、クロロホルム−ア
セトン（２：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これをベ
ンゼン−シクロヘキサンから再結晶して目的物の白色針
状晶1.２０ｇ（収率５３％）を得た。
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オ
ンの合成 ヒロタ(Hirota)らの方法〔T.Hirota, M.Fukumoto, K.Sa
saki, T.Namba, and S.Hayakawa, Heterocycles., 24,
143 (1986)〕に従って合成した６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オン（２００ｇ、9.３９mmol）、炭酸カリウ
ム（8.００ｇ、５7.９mmol）、乾燥アセトン（１２０m
l）の混合物にヨウ化メチル（３０ml、４８２mmol）を
加えて７時間撹拌還流した。その後、沈澱している炭酸
カリウムを熱時濾過し、その濾液を減圧下で溶媒留去し
た。次に、残渣に水（１００ml）を加え、さらにＮａＨ
ＣＯ3を加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。そ
の有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜
２３０メッシュ）により単離を行い、クロロホルム−ア
セトン（２：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これをベ
ンゼン−シクロヘキサンから再結晶して目的物の白色針
状晶1.２０ｇ（収率５３％）を得た。
【０２０４】
【化９３】
【０２０５】
【実施例３７】 ３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オンの合
成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４２６mg、
２mmol）、炭酸カリウム（８２９mg、６mmol）、乾燥ア
セトン（３０ml）の混合物にヨウ化メチル（４２６mg、
３mmol）を加えて封管中で４時間還流した。その後、沈
澱している炭酸カリウムを熱時濾過し、その濾液を減圧
下で溶媒留去した。次に、残渣に水（３０ml）を加え、
さらにＮａＨＣＯ3 を加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで
抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣
を酢酸エチルから再結晶して目的物の淡黄色針状晶２５
６mg（収率５６％）を得た。
４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オンの合
成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４２６mg、
２mmol）、炭酸カリウム（８２９mg、６mmol）、乾燥ア
セトン（３０ml）の混合物にヨウ化メチル（４２６mg、
３mmol）を加えて封管中で４時間還流した。その後、沈
澱している炭酸カリウムを熱時濾過し、その濾液を減圧
下で溶媒留去した。次に、残渣に水（３０ml）を加え、
さらにＮａＨＣＯ3 を加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで
抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣
を酢酸エチルから再結晶して目的物の淡黄色針状晶２５
６mg（収率５６％）を得た。
【０２０６】
【化９４】
【０２０７】
【実施例３８】 メチル（４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−
３−イル）アセテートの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４２６mg、
２mmol）、メチルブロモアセテート（0.２８４ml、３mm
ol）、トリエチルアミン（0.５５６ml、４mmol）、乾燥
アセトン（２０ml）の混合物を１８時間撹拌還流した。
反応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜２３０
メッシュ）により単離を行い、クロロホルム−アセトン
（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これを酢酸エチ
ルから再結晶して目的物の黄色針状晶２４０mg（収率４
２％）を得た。
５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−
３−イル）アセテートの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４２６mg、
２mmol）、メチルブロモアセテート（0.２８４ml、３mm
ol）、トリエチルアミン（0.５５６ml、４mmol）、乾燥
アセトン（２０ml）の混合物を１８時間撹拌還流した。
反応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜２３０
メッシュ）により単離を行い、クロロホルム−アセトン
（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これを酢酸エチ
ルから再結晶して目的物の黄色針状晶２４０mg（収率４
２％）を得た。
【０２０８】
【化９５】
【０２０９】
【実施例３９】 ４−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オ
ンの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４２６mg、
２mmol）、塩化ベンジル（0.３４５ml、３mmol）、トリ
エチルアミン（0.５６ml、４mmol）、乾燥アセトン（２
０ml）の混合物を１７時間撹拌還流後、塩化ベンジル
（0.１７ml、1.５mmol）を加え、さらに２４時間撹拌還
流した。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０
〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロホルム−
アセトン（５：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これを
酢酸エチルから再結晶して目的物の無色針状晶２４０mg
（収率４０％）を得た。
〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オ
ンの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４２６mg、
２mmol）、塩化ベンジル（0.３４５ml、３mmol）、トリ
エチルアミン（0.５６ml、４mmol）、乾燥アセトン（２
０ml）の混合物を１７時間撹拌還流後、塩化ベンジル
（0.１７ml、1.５mmol）を加え、さらに２４時間撹拌還
流した。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０
〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロホルム−
アセトン（５：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これを
酢酸エチルから再結晶して目的物の無色針状晶２４０mg
（収率４０％）を得た。
【０２１０】
【化９６】
【０２１１】
【実施例４０】 （４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−３−イ
ル）アセトニトリルの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４２６mg、
２mmol）、ブロモアセトニトリル（３６０mg、３mmo
l）、トリエチルアミン（0.５６ml、４mmol）、乾燥ア
セトン（２０ml）の混合物を９６時間撹拌還流した。冷
後、沈澱物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７
０〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロホルム
−アセトン（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取した。こ
れを酢酸エチルから再結晶して目的物の黄色プリズム晶
２００mg（収率４０％）を得た。
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−３−イ
ル）アセトニトリルの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４２６mg、
２mmol）、ブロモアセトニトリル（３６０mg、３mmo
l）、トリエチルアミン（0.５６ml、４mmol）、乾燥ア
セトン（２０ml）の混合物を９６時間撹拌還流した。冷
後、沈澱物を濾別し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７
０〜２３０メッシュ）により単離を行い、クロロホルム
−アセトン（１：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取した。こ
れを酢酸エチルから再結晶して目的物の黄色プリズム晶
２００mg（収率４０％）を得た。
【０２１２】
【化９７】
【０２１３】
【実施例４１】 ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、メルカ
プトエタノール（３ml、４３mmol）、乾燥ピリジン（１
ml）の混合物を１００℃で１時間加熱した。冷後、水
（２５ml）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し
た。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７
０〜２３０メッシュ）で単離を行い、クロロホルム−ア
セトン（２：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取した。これを
ベンゼンから再結晶して目的物の黄色針状晶４００mg
（収率７４％）を得た。
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、メルカ
プトエタノール（３ml、４３mmol）、乾燥ピリジン（１
ml）の混合物を１００℃で１時間加熱した。冷後、水
（２５ml）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し
た。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７
０〜２３０メッシュ）で単離を行い、クロロホルム−ア
セトン（２：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取した。これを
ベンゼンから再結晶して目的物の黄色針状晶４００mg
（収率７４％）を得た。
【０２１４】
【化９８】
【０２１５】
【実施例４２】 １，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔3'，
2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼ
ピニウム クロリドの合成 ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
（５０４mg、1.８４mmol）に塩化チオニル（0.３６ml、
5.０mmol）とアルコール−フリーの乾燥クロロホルム
（１８ml）との混合物を加え、２時間撹拌還流した。反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に水（１５ml）を加
えて塩化チオニルを分解し、さらに溶媒を留去した。こ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kiesel
gel ６０、７０〜２３０メッシュ）で単離を行い、エタ
ノールの溶出部を分取した。これをエタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶し、目的物の赤色針状晶（吸湿
性）２８５mg（収率５３％）を得た。
2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼ
ピニウム クロリドの合成 ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン
（５０４mg、1.８４mmol）に塩化チオニル（0.３６ml、
5.０mmol）とアルコール−フリーの乾燥クロロホルム
（１８ml）との混合物を加え、２時間撹拌還流した。反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に水（１５ml）を加
えて塩化チオニルを分解し、さらに溶媒を留去した。こ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kiesel
gel ６０、７０〜２３０メッシュ）で単離を行い、エタ
ノールの溶出部を分取した。これをエタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶し、目的物の赤色針状晶（吸湿
性）２８５mg（収率５３％）を得た。
【０２１６】
【化９９】
【０２１７】
【実施例４３】 ４−ジメチルアミノエチルチオ−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合
成 ジメチルアミノエタンチオール ヒドロクロリド（４２
５mg、３mmol）に乾燥ジオキサン（１０ml）を加えた
後、アルゴン置換し、さらに水素化ナトリウム（２４０
mg、６mmol）を加えて３０分間撹拌還流し、ナトリウム
塩とした。冷後、乾燥ジオキサン（２０ml）に溶かした
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）を加え、
６０〜７０℃で１時間加熱撹拌した。反応後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣に水（４０ml）を加えて酢酸酸性と
した後、酢酸エチルで抽出し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オンを除いた。さらに水層を５％ＮａＨＣＯ
3 でｐＨ９として酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽
和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧
下で留去して目的物の黄色油状物４１０mg（収率６８
％）を得た。
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合
成 ジメチルアミノエタンチオール ヒドロクロリド（４２
５mg、３mmol）に乾燥ジオキサン（１０ml）を加えた
後、アルゴン置換し、さらに水素化ナトリウム（２４０
mg、６mmol）を加えて３０分間撹拌還流し、ナトリウム
塩とした。冷後、乾燥ジオキサン（２０ml）に溶かした
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）を加え、
６０〜７０℃で１時間加熱撹拌した。反応後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣に水（４０ml）を加えて酢酸酸性と
した後、酢酸エチルで抽出し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４
（３Ｈ）−オンを除いた。さらに水層を５％ＮａＨＣＯ
3 でｐＨ９として酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽
和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧
下で留去して目的物の黄色油状物４１０mg（収率６８
％）を得た。
【０２１８】
【化１００】
【０２１９】
【実施例４４】 ７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−チオンの
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（2.００ｇ、8.６４mmol）、炭
酸カリウム（１０ｇ、７2.５mmol）、乾燥アセトン（１
２０ml）の混合物にヨウ化メチル（４１ml、0.６６mmo
l）を加えて１７時間撹拌還流した。反応後、析出物を
熱時濾別し、濾液の溶媒を減圧下で留去した。これに水
（８０ml）を加え、ＮａＨＣＯ3 を加えてｐＨ８とした
後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で
洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシュ）により単離
を行い、クロロホルム−アセトン（２：１、ｖ／ｖ）の
溶出部を分取して４−クロロ−７−メチル−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツア
ゼピンの黄色油状物1.０８ｇ（収率５１％）を得た。こ
の黄色油状物（６６０mg、2.７mmol）、チオ尿素（1.０
２ｇ、１3.４mmol）、メチルセルソルブ（２０ml）の混
合物を２５時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣に2N−ＮａＯＨを加えて撹拌後、酢酸エチ
ルで抽出し、未反応の４−クロロ−７−メチル−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベン
ツアゼピンの黄色油状物およびチオ尿素を除いた。その
後、アルカリ溶液を酢酸酸性とし、これを酢酸エチルで
抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣
をベンゼンから再結晶し、目的物の黄色針状晶４９０mg
（収率７５％）を得た。
４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−チオンの
合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（2.００ｇ、8.６４mmol）、炭
酸カリウム（１０ｇ、７2.５mmol）、乾燥アセトン（１
２０ml）の混合物にヨウ化メチル（４１ml、0.６６mmo
l）を加えて１７時間撹拌還流した。反応後、析出物を
熱時濾別し、濾液の溶媒を減圧下で留去した。これに水
（８０ml）を加え、ＮａＨＣＯ3 を加えてｐＨ８とした
後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で
洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシュ）により単離
を行い、クロロホルム−アセトン（２：１、ｖ／ｖ）の
溶出部を分取して４−クロロ−７−メチル−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツア
ゼピンの黄色油状物1.０８ｇ（収率５１％）を得た。こ
の黄色油状物（６６０mg、2.７mmol）、チオ尿素（1.０
２ｇ、１3.４mmol）、メチルセルソルブ（２０ml）の混
合物を２５時間撹拌還流した。反応後、溶媒を減圧下で
留去し、残渣に2N−ＮａＯＨを加えて撹拌後、酢酸エチ
ルで抽出し、未反応の４−クロロ−７−メチル−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベン
ツアゼピンの黄色油状物およびチオ尿素を除いた。その
後、アルカリ溶液を酢酸酸性とし、これを酢酸エチルで
抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣
をベンゼンから再結晶し、目的物の黄色針状晶４９０mg
（収率７５％）を得た。
【０２２０】
【化１０１】
【０２２１】
【実施例４５】 ４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−７−メチル−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピンの合成 ７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−チオン
（４８４mg、２mmol）をメチルセロソルブ（２０ml）に
溶かし、３−ブロモプロパノール（0.７２ml、８mmo
l）、トリエチルアミン（1.１２ml、８mmol）を加えて
８０℃で２時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下で留去
し、水（２０ml）を加え、さらに1N−ＮａＯＨを加えて
アルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。その有
機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶
媒を減圧下で留去した。この残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッ
シュ）により単離を行い、ベンゼン−酢酸エチル（１：
１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、目的物の黄色油状物２
３７mg（収率４０％）を得た。
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
〔１〕ベンツアゼピンの合成 ７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−チオン
（４８４mg、２mmol）をメチルセロソルブ（２０ml）に
溶かし、３−ブロモプロパノール（0.７２ml、８mmo
l）、トリエチルアミン（1.１２ml、８mmol）を加えて
８０℃で２時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下で留去
し、水（２０ml）を加え、さらに1N−ＮａＯＨを加えて
アルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。その有
機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶
媒を減圧下で留去した。この残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッ
シュ）により単離を行い、ベンゼン−酢酸エチル（１：
１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、目的物の黄色油状物２
３７mg（収率４０％）を得た。
【０２２２】
【化１０２】
【０２２３】
【実施例４６】 ４−エチルチオ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４
８６mg、２mmol）を1N−ＫＯＨ（３ml）に溶かし、ヨウ
化エチル（0.４８ml、６mmol）を加えて４℃で３０時間
振とうした。その後、これに酢酸を加えてｐＨ５とし、
減圧下でヨウ化エチルを留去し、残渣に水（３０ml）を
加えて酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水
で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去
した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシュ）により単離
を行い、クロロホルム−アセトン（６：１、ｖ／ｖ）の
溶出部を分取し、目的物の黄色油状物４８０mg（収率８
９％）を得た。
−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピンの合成 ７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−オン（４
８６mg、２mmol）を1N−ＫＯＨ（３ml）に溶かし、ヨウ
化エチル（0.４８ml、６mmol）を加えて４℃で３０時間
振とうした。その後、これに酢酸を加えてｐＨ５とし、
減圧下でヨウ化エチルを留去し、残渣に水（３０ml）を
加えて酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水
で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去
した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシュ）により単離
を行い、クロロホルム−アセトン（６：１、ｖ／ｖ）の
溶出部を分取し、目的物の黄色油状物４８０mg（収率８
９％）を得た。
【０２２４】
【化１０３】
【０２２５】
【実施例４７】Ｓ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）メルカプト酢酸
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、メルカ
プト酢酸（0.５６ml、８mmol）、炭酸カリウム（1.６５
ｇ、１２mmol）の混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１５ml）を加え、９０℃で1.５時間撹拌した。
冷後、析出物を濾別し、その濾液の溶媒を減圧下で留去
後、水（５０ml）を加え、さらにＮａＨＣＯ3 を加えて
ｐＨ９とした。これを酢酸エチルで抽出し、未反応の４
−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４
−ｄ〕ベンツアゼピンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３
Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性として酢
酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗い、無
水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得ら
れた残渣をベンゼンから再結晶して目的物の淡黄色針状
晶７１２mg（収率６２％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）メルカプト酢酸
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（９２６mg、４mmol）、メルカ
プト酢酸（0.５６ml、８mmol）、炭酸カリウム（1.６５
ｇ、１２mmol）の混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１５ml）を加え、９０℃で1.５時間撹拌した。
冷後、析出物を濾別し、その濾液の溶媒を減圧下で留去
後、水（５０ml）を加え、さらにＮａＨＣＯ3 を加えて
ｐＨ９とした。これを酢酸エチルで抽出し、未反応の４
−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４
−ｄ〕ベンツアゼピンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３
Ｈ）−オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性として酢
酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗い、無
水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得ら
れた残渣をベンゼンから再結晶して目的物の淡黄色針状
晶７１２mg（収率６２％）を得た。
【０２２６】
【化１０４】
【０２２７】
【実施例４８】Ｓ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−２−メルカプ
トプロピオン酸の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、チオ酪
酸（0.３５ml、４mmol）、炭酸カリウム（８２８mg、６
mmol）の混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（７ml）を加え、８０℃で2.５時間撹拌した。冷後、析
出物を濾別し、その濾液の溶媒を減圧下で留去後、水
（５０ml）を加え、さらにＮａＨＣＯ3 を加えてｐＨ９
とした。これを酢酸エチルで抽出し、未反応の４−クロ
ロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
ベンツアゼピンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−
オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性として酢酸エチ
ルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗い、無水Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残
渣をベンゼンから再結晶して目的物の淡黄色針状晶４４
０mg（収率７３％）を得た。
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−２−メルカプ
トプロピオン酸の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕ベンツアゼピン（４６３mg、２mmol）、チオ酪
酸（0.３５ml、４mmol）、炭酸カリウム（８２８mg、６
mmol）の混合物に乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（７ml）を加え、８０℃で2.５時間撹拌した。冷後、析
出物を濾別し、その濾液の溶媒を減圧下で留去後、水
（５０ml）を加え、さらにＮａＨＣＯ3 を加えてｐＨ９
とした。これを酢酸エチルで抽出し、未反応の４−クロ
ロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
ベンツアゼピンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４（３Ｈ）−
オンを除いた。その後、水層を酢酸酸性として酢酸エチ
ルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗い、無水Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残
渣をベンゼンから再結晶して目的物の淡黄色針状晶４４
０mg（収率７３％）を得た。
【０２２８】
【化１０５】
【０２２９】
【実施例４９】 ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔３’，２’：１，
６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピニウム
の合成Ｓ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）メルカプト酢酸
（１３５mg、0.５mmol）、乾燥ピリジン（0.５ｍｌ）に
溶かした溶液に乾燥ベンゼン（３．５ml）、無水酢酸
（0.０７５ml）の混合物を加え、アルゴン置換をした
後、室温で1.５時間撹拌した。その後、析出した褐色沈
澱物を濾過し、冷ベンゼンで洗って目的物の褐色粉末１
００mg（収率７９％）を得た。
６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼピニウム
の合成Ｓ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）メルカプト酢酸
（１３５mg、0.５mmol）、乾燥ピリジン（0.５ｍｌ）に
溶かした溶液に乾燥ベンゼン（３．５ml）、無水酢酸
（0.０７５ml）の混合物を加え、アルゴン置換をした
後、室温で1.５時間撹拌した。その後、析出した褐色沈
澱物を濾過し、冷ベンゼンで洗って目的物の褐色粉末１
００mg（収率７９％）を得た。
【０２３０】
【化１０６】
【０２３１】
【実施例５０】 ２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔3'，
2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼ
ピニウム−１−オレートの合成Ｓ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−２−メルカプ
トプロピオン酸（１５０mg、0.５mmol）を乾燥ピリジン
（0.５ml）に溶かした溶液に乾燥ベンゼン（3.５ml）、
無水酢酸（0.０７５ml）の混合物を加え、アルゴン置換
をした後、室温で１時間撹拌した。その後、析出した黄
色沈澱物を濾過し、冷ベンゼンで洗って目的物の黄色粉
末１０５mg（収率７５％）を得た。
2'：１，６〕ピリミド〔５，４−ｄ〕〔１〕ベンツアゼ
ピニウム−１−オレートの合成Ｓ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔１〕ベンツアゼピン−４−イル）−２−メルカプ
トプロピオン酸（１５０mg、0.５mmol）を乾燥ピリジン
（0.５ml）に溶かした溶液に乾燥ベンゼン（3.５ml）、
無水酢酸（0.０７５ml）の混合物を加え、アルゴン置換
をした後、室温で１時間撹拌した。その後、析出した黄
色沈澱物を濾過し、冷ベンゼンで洗って目的物の黄色粉
末１０５mg（収率７５％）を得た。
【０２３２】
【化１０７】
【０２３３】
【実施例５１】 エチル ２−トシルアミノニコチネートの合成 H.Herbert Fox の方法〔H.Herbert Fox, J. Org. Che
m., 17, 547 (1952)〕に従い、２−アミノニコチン酸の
エステル化を行い、エチル ２−アミノニコチネート
（白色針状晶、収率６２％）を得た。次に、このエチル
２−アミノニコチネート（１2.１８ｇ、７3.４mmo
l）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２0.９８ｇ、
0.１１mol)、乾燥ピリジン（７５ml）の混合物を４０℃
で５０時間加熱撹拌した。冷後、析出している無機物を
濾別し、これを少量のエタノールで洗い、その洗液およ
び濾液の溶媒を減圧下で留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシ
ュ）により単離を行い、クロロホルムの溶出部を分取
後、溶媒を減圧下で留去して白色粉末を得た。これを酢
酸エチルから再結晶して目的物の白色針状晶１8.８４ｇ
（収率８０％）を得た。
m., 17, 547 (1952)〕に従い、２−アミノニコチン酸の
エステル化を行い、エチル ２−アミノニコチネート
（白色針状晶、収率６２％）を得た。次に、このエチル
２−アミノニコチネート（１2.１８ｇ、７3.４mmo
l）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２0.９８ｇ、
0.１１mol)、乾燥ピリジン（７５ml）の混合物を４０℃
で５０時間加熱撹拌した。冷後、析出している無機物を
濾別し、これを少量のエタノールで洗い、その洗液およ
び濾液の溶媒を減圧下で留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシ
ュ）により単離を行い、クロロホルムの溶出部を分取
後、溶媒を減圧下で留去して白色粉末を得た。これを酢
酸エチルから再結晶して目的物の白色針状晶１8.８４ｇ
（収率８０％）を得た。
【０２３４】
【化１０８】
【０２３５】
【実施例５２】 エチル ２−（Ｎ−３−シアノプロピル−Ｎ−トシルア
ミノ）ニコチネートの合成 エチル ２−トシルアミノニコチネート（１8.８４ｇ、
５９mmol）、４−クロロブチロニトリル（１2.１９ｇ、
0.１１８mmol）、炭酸カリウム（３2.５６ｇ、0.２３６
mmol）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８０m
l）の混合物を１１０℃で２４時間加熱撹拌した。冷
後、析出物を濾別し、濾液の溶媒を減圧下で留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel
６０、７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、トル
エン−酢酸エチル（７：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取
し、溶媒留去後、ベンゼン−シクロヘキサンから再結晶
して目的物の白色針状晶１8.６２ｇ（収率８２％）を得
た。
ミノ）ニコチネートの合成 エチル ２−トシルアミノニコチネート（１8.８４ｇ、
５９mmol）、４−クロロブチロニトリル（１2.１９ｇ、
0.１１８mmol）、炭酸カリウム（３2.５６ｇ、0.２３６
mmol）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８０m
l）の混合物を１１０℃で２４時間加熱撹拌した。冷
後、析出物を濾別し、濾液の溶媒を減圧下で留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel
６０、７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、トル
エン−酢酸エチル（７：１、ｖ／ｖ）の溶出部を分取
し、溶媒留去後、ベンゼン−シクロヘキサンから再結晶
して目的物の白色針状晶１8.６２ｇ（収率８２％）を得
た。
【０２３６】
【化１０９】
【０２３７】
【実施例５３】 ５−ヒドロキシ−９−トシル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピン−６−カルボニトリル
の合成 ６０％水素化ナトリウム（7.６９ｇ、0.１９２mmol）を
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）に懸濁さ
せ、アルゴンを通じ酸素を除いて撹拌しながら、乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）に溶かしたエ
チル ２−（Ｎ−３−シアノプロピル−Ｎ−トシルアミ
ノ）ニコチネート（１8.６２ｇ、４８mmol）を氷冷下で
滴下し、滴下後、室温で３時間撹拌した。その後、反応
液を１０％ＨＣｌ（２００ml）に少しずつ加えていき、
加え終わった後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を
飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減
圧下で留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシュ）
により単離を行い、クロロホルム−アセトン（２：１、
ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これをベンゼンから再結晶
して目的物の白色針状晶１5.６９ｇ（収率６９％）を得
た。
−ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピン−６−カルボニトリル
の合成 ６０％水素化ナトリウム（7.６９ｇ、0.１９２mmol）を
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）に懸濁さ
せ、アルゴンを通じ酸素を除いて撹拌しながら、乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）に溶かしたエ
チル ２−（Ｎ−３−シアノプロピル−Ｎ−トシルアミ
ノ）ニコチネート（１8.６２ｇ、４８mmol）を氷冷下で
滴下し、滴下後、室温で３時間撹拌した。その後、反応
液を１０％ＨＣｌ（２００ml）に少しずつ加えていき、
加え終わった後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を
飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減
圧下で留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Kieselgel ６０、７０〜２３０メッシュ）
により単離を行い、クロロホルム−アセトン（２：１、
ｖ／ｖ）の溶出部を分取し、これをベンゼンから再結晶
して目的物の白色針状晶１5.６９ｇ（収率６９％）を得
た。
【０２３８】
【化１１０】
【０２３９】
【実施例５４】 ４−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ５−ヒドロキシ−９−トシル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピン−６−カルボニトリル
（１5.０ｇ、４3.９mmol）、ホルムアミド（５０ml）の
混合物をアンモニアガス気流下１６０℃で１２時間加熱
撹拌した。冷後、析出した結晶を濾取し、これをメタノ
ールから再結晶して目的物の褐色針状晶8.９ｇ（収率５
５％）を得た。
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ５−ヒドロキシ−９−トシル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピン−６−カルボニトリル
（１5.０ｇ、４3.９mmol）、ホルムアミド（５０ml）の
混合物をアンモニアガス気流下１６０℃で１２時間加熱
撹拌した。冷後、析出した結晶を濾取し、これをメタノ
ールから再結晶して目的物の褐色針状晶8.９ｇ（収率５
５％）を得た。
【０２４０】
【化１１１】
【０２４１】
【実施例５５】 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンの合成 ４−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（6.７ｇ、１8.
２mmol）、酢酸（３０ml）、conc．ＨＣｌ（３０ml）の
混合物を９時間おきにconc．ＨＣｌ（３０ml）を追加し
ながら４９時間撹拌還流した。反応後、減圧下で酢酸お
よびconc．ＨＣｌを留去し、さらにエタノールで共沸し
た。これに水（１２０ml）を加えた後、ＮａＨＣＯ3 を
加えてｐＨ８とし、析出物を濾取した。これをエタノー
ルから再結晶して目的物の白色針状晶2.９ g（収率７４
％）を得た。
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンの合成 ４−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（6.７ｇ、１8.
２mmol）、酢酸（３０ml）、conc．ＨＣｌ（３０ml）の
混合物を９時間おきにconc．ＨＣｌ（３０ml）を追加し
ながら４９時間撹拌還流した。反応後、減圧下で酢酸お
よびconc．ＨＣｌを留去し、さらにエタノールで共沸し
た。これに水（１２０ml）を加えた後、ＮａＨＣＯ3 を
加えてｐＨ８とし、析出物を濾取した。これをエタノー
ルから再結晶して目的物の白色針状晶2.９ g（収率７４
％）を得た。
【０２４２】
【化１１２】
【０２４３】
【実施例５６】 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オン（3.０
ｇ、１4.０mmol）、塩化ホスホリル（１３ml、0.１３９
mmol）、アルコール−フリーの乾燥クロロホルム（５m
l）の混合物を１２時間撹拌還流した。反応後、減圧下
で溶媒を留去し、氷水（１５ml）を加えて過剰の塩化ホ
スホリルを分解した。これにＮａ2 ＣＯ3 を加えてｐＨ
８とし、その間に析出した黄色物をトルエンから再結晶
して目的物の黄色針状晶2.５ｇ（収率７７％）を得た。
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オン（3.０
ｇ、１4.０mmol）、塩化ホスホリル（１３ml、0.１３９
mmol）、アルコール−フリーの乾燥クロロホルム（５m
l）の混合物を１２時間撹拌還流した。反応後、減圧下
で溶媒を留去し、氷水（１５ml）を加えて過剰の塩化ホ
スホリルを分解した。これにＮａ2 ＣＯ3 を加えてｐＨ
８とし、その間に析出した黄色物をトルエンから再結晶
して目的物の黄色針状晶2.５ｇ（収率７７％）を得た。
【０２４４】
【化１１３】
【０２４５】
【実施例５７】 ４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（６００mg、2.
５８mmol）、エタノールアミン（0.７８ml、１2.８９mm
ol）、炭酸カリウム（７１０mg、5.１６mmol）、乾燥ジ
オキサン（１２ml）の混合物を１９時間撹拌還流した。
冷後、析出物を濾別し、濾液の溶媒を留去後、水（１５
ml）を加えた。この時析出した沈澱物を濾取し、これを
酢酸エチルから再結晶して目的物の白色プリズム晶４４
１mg（収率６６％）を得た。
ロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（６００mg、2.
５８mmol）、エタノールアミン（0.７８ml、１2.８９mm
ol）、炭酸カリウム（７１０mg、5.１６mmol）、乾燥ジ
オキサン（１２ml）の混合物を１９時間撹拌還流した。
冷後、析出物を濾別し、濾液の溶媒を留去後、水（１５
ml）を加えた。この時析出した沈澱物を濾取し、これを
酢酸エチルから再結晶して目的物の白色プリズム晶４４
１mg（収率６６％）を得た。
【０２４６】
【化１１４】
【０２４７】
【実施例５８】 ４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６５mg、２
mmol）、DL−２−アミノ−１−プロパノール（３ml、３
7.７mmol）の混合物を８０℃で２時間加熱撹拌した。冷
後、水（１５ml）を加えて酢酸でｐＨ８とし、酢酸エチ
ルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、白色残渣を
得た。これを冷ベンゼンで洗った後、酢酸エチルから再
結晶して目的物の白色針状晶２８４mg（収率５２％）を
得た。
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６５mg、２
mmol）、DL−２−アミノ−１−プロパノール（３ml、３
7.７mmol）の混合物を８０℃で２時間加熱撹拌した。冷
後、水（１５ml）を加えて酢酸でｐＨ８とし、酢酸エチ
ルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、白色残渣を
得た。これを冷ベンゼンで洗った後、酢酸エチルから再
結晶して目的物の白色針状晶２８４mg（収率５２％）を
得た。
【０２４８】
【化１１５】
【０２４９】
【実施例５９】 ４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６５mg、２
mmol）、１−アミノ−２−プロパノール（３ml、３6.３
mmol）の混合物を８０℃で２時間加熱撹拌した。冷後、
水（１５ml）を加えて酢酸でｐＨ８とし、酢酸エチルで
抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、黄色残渣を得
た。これを冷ベンゼンで洗った後、ベンゼンから再結晶
して目的物の黄色針状晶２６３mg（収率４９％）を得
た。
ドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６５mg、２
mmol）、１−アミノ−２−プロパノール（３ml、３6.３
mmol）の混合物を８０℃で２時間加熱撹拌した。冷後、
水（１５ml）を加えて酢酸でｐＨ８とし、酢酸エチルで
抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、黄色残渣を得
た。これを冷ベンゼンで洗った後、ベンゼンから再結晶
して目的物の黄色針状晶２６３mg（収率４９％）を得
た。
【０２５０】
【化１１６】
【０２５１】
【実施例６０】 ８，９，１２，１３−テトラヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ
〔2'，1'：６，１〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリド
〔２，３−ｂ〕アゼピンの合成 ４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピン（２００mg、0.７７mmol）、塩化ホスホリ
ル（2.３ml、２５mmol）、アルコール−フリーの乾燥ク
ロロホルム（2.３ml）の混合物を５時間撹拌還流した。
反応後、反応混合物を減圧下で乾固し、氷水（１０ml）
を加えた後、2N−ＮａＯＨを加えてｐＨ１１とした。こ
れを酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗
い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去して
黄色残渣を得た。これをベンゼンから再結晶して目的物
の黄色針状晶１３８mg（収率７４％）を得た。
〔2'，1'：６，１〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリド
〔２，３−ｂ〕アゼピンの合成 ４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピン（２００mg、0.７７mmol）、塩化ホスホリ
ル（2.３ml、２５mmol）、アルコール−フリーの乾燥ク
ロロホルム（2.３ml）の混合物を５時間撹拌還流した。
反応後、反応混合物を減圧下で乾固し、氷水（１０ml）
を加えた後、2N−ＮａＯＨを加えてｐＨ１１とした。こ
れを酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗
い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去して
黄色残渣を得た。これをベンゼンから再結晶して目的物
の黄色針状晶１３８mg（収率７４％）を得た。
【０２５２】
【化１１７】
【０２５３】
【実施例６１】 ９−メチル−８，９，１２，１３−テトラヒドロ−１１
Ｈ−イミダゾ〔2'，1'：６，１〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピンの合成 ４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２００mg、0.７３mmol）、
塩化ホスホリル（２ml、２1.４５mmol）、アルコール−
フリーの乾燥クロロホルム（２ml）の混合物を１７時間
撹拌還流した。反応後、反応混合物を減圧下で乾固し、
氷水（１０ml）を加えた後、2N−ＮａＯＨを加えてｐＨ
１１とした。これを酢酸エチルで抽出し、その有機層を
飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を減
圧下で留去し、黄色残渣を得た。これをベンゼン−シク
ロヘキサンから再結晶して目的物の黄色針状晶１１０mg
（収率５９％）を得た。
Ｈ−イミダゾ〔2'，1'：６，１〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピンの合成 ４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２００mg、0.７３mmol）、
塩化ホスホリル（２ml、２1.４５mmol）、アルコール−
フリーの乾燥クロロホルム（２ml）の混合物を１７時間
撹拌還流した。反応後、反応混合物を減圧下で乾固し、
氷水（１０ml）を加えた後、2N−ＮａＯＨを加えてｐＨ
１１とした。これを酢酸エチルで抽出し、その有機層を
飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を減
圧下で留去し、黄色残渣を得た。これをベンゼン−シク
ロヘキサンから再結晶して目的物の黄色針状晶１１０mg
（収率５９％）を得た。
【０２５４】
【化１１８】
【０２５５】
【実施例６２】 ８−メチル−８，９，１２，１３−テトラヒドロ−１１
Ｈ−イミダゾ〔2'，1'：６，１〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピンの合成 ４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピン（２００mg、0.７３mmol）、塩化ホスホリ
ル（２ml、２1.４５mmol）、アルコール−フリーの乾燥
クロロホルム（２ml）の混合物を１９時間撹拌還流し
た。反応後、反応混合物を減圧下で乾固し、氷水（１０
ml）を加えた後、2N−ＮａＯＨを加えてｐＨ１１とし
た。これを酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩
水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留
去し、黄色残渣を得た。これをベンゼン−シクロヘキサ
ンから再結晶して目的物の黄色針状晶９０mg（収率４８
％）を得た。
Ｈ−イミダゾ〔2'，1'：６，１〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピンの合成 ４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピン（２００mg、0.７３mmol）、塩化ホスホリ
ル（２ml、２1.４５mmol）、アルコール−フリーの乾燥
クロロホルム（２ml）の混合物を１９時間撹拌還流し
た。反応後、反応混合物を減圧下で乾固し、氷水（１０
ml）を加えた後、2N−ＮａＯＨを加えてｐＨ１１とし
た。これを酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩
水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留
去し、黄色残渣を得た。これをベンゼン−シクロヘキサ
ンから再結晶して目的物の黄色針状晶９０mg（収率４８
％）を得た。
【０２５６】
【化１１９】
【０２５７】
【実施例６３】 ４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（５００mg、2.
１５mmol）、３−アミノ−１−プロパノール（0.８ml、
１0.７５mmol）、炭酸カリウム（５９０mg、4.３mmo
l）、乾燥ジオキサン（２０ml）の混合物を２７時間撹
拌還流した。冷後、析出物を濾別し、濾液の溶媒を留去
後、水（２０ml）を加え、2N−ＮａＯＨでｐＨ８とし
た。これを酢酸エチルから再結晶して目的物の白色プリ
ズム晶２８０mg（収率４８％）を得た。
ドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（５００mg、2.
１５mmol）、３−アミノ−１−プロパノール（0.８ml、
１0.７５mmol）、炭酸カリウム（５９０mg、4.３mmo
l）、乾燥ジオキサン（２０ml）の混合物を２７時間撹
拌還流した。冷後、析出物を濾別し、濾液の溶媒を留去
後、水（２０ml）を加え、2N−ＮａＯＨでｐＨ８とし
た。これを酢酸エチルから再結晶して目的物の白色プリ
ズム晶２８０mg（収率４８％）を得た。
【０２５８】
【化１２０】
【０２５９】
【実施例６４】 ９，１０，１３，１４−テトラヒドロ−８Ｈ，１２Ｈ−
ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔2'，1'：６，１〕ピリ
ミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピン（１００mg、0.３７mmol）、塩化ホスホリ
ル（２ml、２1.４５mmol）、アルコール−フリーの乾燥
クロロホルム（２ml）の混合物を１９時間撹拌還流し
た。反応後、反応混合物を減圧下で乾固し、氷水（８m
l）を加えた後、2N−ＮａＯＨを加えてｐＨ１１とし
た。これを酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩
水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留
去し、黄色残渣を得た。これをベンゼンから再結晶して
目的物の黄色針状晶４０mg（収率７５％）を得た。
ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔2'，1'：６，１〕ピリ
ミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピン（１００mg、0.３７mmol）、塩化ホスホリ
ル（２ml、２1.４５mmol）、アルコール−フリーの乾燥
クロロホルム（２ml）の混合物を１９時間撹拌還流し
た。反応後、反応混合物を減圧下で乾固し、氷水（８m
l）を加えた後、2N−ＮａＯＨを加えてｐＨ１１とし
た。これを酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和食塩
水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留
去し、黄色残渣を得た。これをベンゼンから再結晶して
目的物の黄色針状晶４０mg（収率７５％）を得た。
【０２６０】
【化１２１】
【０２６１】
【実施例６５】 ４−エチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド
〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、７０％ aq.エチルアミン（0.９７ml、１２mm
ol）、ジオキサン（１５ml）の混合物を室温で９時間撹
拌後、７０％ aq.エチルアミン（3.８８ml、４８mmol）
を追加し、さらに２２時間後、７０％ aq.エチルアミン
（5.８２ml、７２mmol）を加え、室温であと４０時間撹
拌した。その後、反応混合物を減圧下で乾固し、残渣を
酢酸エチルから再結晶して目的物の白色針状晶１６０mg
（収率６６％）を得た。
〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、７０％ aq.エチルアミン（0.９７ml、１２mm
ol）、ジオキサン（１５ml）の混合物を室温で９時間撹
拌後、７０％ aq.エチルアミン（3.８８ml、４８mmol）
を追加し、さらに２２時間後、７０％ aq.エチルアミン
（5.８２ml、７２mmol）を加え、室温であと４０時間撹
拌した。その後、反応混合物を減圧下で乾固し、残渣を
酢酸エチルから再結晶して目的物の白色針状晶１６０mg
（収率６６％）を得た。
【０２６２】
【化１２２】
【０２６３】
【実施例６６】 ４−エトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，
３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 エタノール（１５ml）に金属ナトリウム（４０mg、1.７
４mmol）を加えてナトリウムエチラート（ＮａＯＥｔ）
とした。これに０〜５℃で４−クロロ−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピン（２５０mg、1.０７mmol）を徐々に加えた
後、室温で３時間撹拌し、さらに１時間還流した。冷
後、析出している無機物を濾別後、濾液を１／３まで減
圧下で濃縮し、出てきた結晶を濾取した。この濾液に水
（１０ml）を加え、酢酸でｐＨ７とした後、酢酸エチル
から抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、白色残渣を
得た。これと先程濾取した結晶を併せてエタノールから
再結晶して目的物の白色針状晶１７０mg（収率６５％）
を得た。
３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 エタノール（１５ml）に金属ナトリウム（４０mg、1.７
４mmol）を加えてナトリウムエチラート（ＮａＯＥｔ）
とした。これに０〜５℃で４−クロロ−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕アゼピン（２５０mg、1.０７mmol）を徐々に加えた
後、室温で３時間撹拌し、さらに１時間還流した。冷
後、析出している無機物を濾別後、濾液を１／３まで減
圧下で濃縮し、出てきた結晶を濾取した。この濾液に水
（１０ml）を加え、酢酸でｐＨ７とした後、酢酸エチル
から抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、白色残渣を
得た。これと先程濾取した結晶を併せてエタノールから
再結晶して目的物の白色針状晶１７０mg（収率６５％）
を得た。
【０２６４】
【化１２３】
【０２６５】
【実施例６７】 ４−（２−ヒドロキシエトキシ−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼ
ピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、エチレングリコール（５ml、９０mmol）、ト
リエチルアミン（１ml、7.１７mmol）の混合物を７０〜
８０℃で２４時間撹拌した。冷後、減圧下でトリエチル
アミンを除き、水（１５ml）を加えてクロロホルムから
抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、白色残渣を得
た。これをベンゼンから再結晶して目的物の白色針状晶
１８０mg（収率７０％）を得た。
Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼ
ピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、エチレングリコール（５ml、９０mmol）、ト
リエチルアミン（１ml、7.１７mmol）の混合物を７０〜
８０℃で２４時間撹拌した。冷後、減圧下でトリエチル
アミンを除き、水（１５ml）を加えてクロロホルムから
抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、白色残渣を得
た。これをベンゼンから再結晶して目的物の白色針状晶
１８０mg（収率７０％）を得た。
【０２６６】
【化１２４】
【０２６７】
【実施例６８】 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−チオンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、チオ尿素（２８１mg、５mmol）、乾燥メチル
セロソルブ（１０ml）の混合物を２２時間撹拌還流し
た。反応後、減圧下で溶媒を留去し、これに2N−ＮａＯ
Ｈ（１５ml）を加えて撹拌した。その後、酢酸でｐＨ４
として析出した結晶を濾取し、これをメチルセロソルブ
から再結晶して目的物の黄色針状晶１４７mg（収率６３
％）を得た。
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−チオンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、チオ尿素（２８１mg、５mmol）、乾燥メチル
セロソルブ（１０ml）の混合物を２２時間撹拌還流し
た。反応後、減圧下で溶媒を留去し、これに2N−ＮａＯ
Ｈ（１５ml）を加えて撹拌した。その後、酢酸でｐＨ４
として析出した結晶を濾取し、これをメチルセロソルブ
から再結晶して目的物の黄色針状晶１４７mg（収率６３
％）を得た。
【０２６８】
【化１２５】
【０２６９】
【実施例６９】 ４−エチルチオ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド
〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−チオン（１０
５mg、0.４６mmol）を1N−ＫＯＨ（0.６８ml、0.６８mm
ol）に溶かし、これにヨウ化エチル（0.１１ml、1.３８
mmol）を加え、４℃で１０時間振とうした後、さらに室
温（２０℃）で５時間振とうした。反応後、析出してい
る結晶を濾取し、その濾液を酢酸でｐＨ４とし、さらに
減圧下でヨウ化エチルを留去した。この間に析出した結
晶を濾取し、先程の結晶と併せて酢酸エチルから再結晶
して目的物の黄色針状晶９０mg（収率７６％）を得た。
〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピンの合成 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−チオン（１０
５mg、0.４６mmol）を1N−ＫＯＨ（0.６８ml、0.６８mm
ol）に溶かし、これにヨウ化エチル（0.１１ml、1.３８
mmol）を加え、４℃で１０時間振とうした後、さらに室
温（２０℃）で５時間振とうした。反応後、析出してい
る結晶を濾取し、その濾液を酢酸でｐＨ４とし、さらに
減圧下でヨウ化エチルを留去した。この間に析出した結
晶を濾取し、先程の結晶と併せて酢酸エチルから再結晶
して目的物の黄色針状晶９０mg（収率７６％）を得た。
【０２７０】
【化１２６】
【０２７１】
【実施例７０】 ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６０mg、２
mmol）、２−メルカプトエタノール（３ml、４2.８mmo
l）、乾燥ピリジン（１ml）の混合物を１００℃で６時
間加熱撹拌した。冷後、反応混合物に水（３０ml）を加
え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で
洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去
し、黄色油状物を得た。これに水（３０ml）を加え、出
てきた結晶を濾取後、酢酸エチルから再結晶して目的物
の淡黄色針状晶２００mg（収率３９％）を得た。
−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
アゼピンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６０mg、２
mmol）、２−メルカプトエタノール（３ml、４2.８mmo
l）、乾燥ピリジン（１ml）の混合物を１００℃で６時
間加熱撹拌した。冷後、反応混合物に水（３０ml）を加
え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で
洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去
し、黄色油状物を得た。これに水（３０ml）を加え、出
てきた結晶を濾取後、酢酸エチルから再結晶して目的物
の淡黄色針状晶２００mg（収率３９％）を得た。
【０２７２】
【化１２７】
【０２７３】
【実施例７１】 Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）グリシン
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、DL−グリシン（３００ml、４mmol）、炭酸カ
リウム（２７６mg、２mmol）の混合物に５０％ aq.メチ
ルセロソルブ（６ml）を加え、２時間撹拌還流した。反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。
その後、水層を酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取して
冷水で洗った後、水から再結晶して目的物の白色針状晶
２００mg（収率７４％）を得た。
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）グリシン
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、DL−グリシン（３００ml、４mmol）、炭酸カ
リウム（２７６mg、２mmol）の混合物に５０％ aq.メチ
ルセロソルブ（６ml）を加え、２時間撹拌還流した。反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。
その後、水層を酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取して
冷水で洗った後、水から再結晶して目的物の白色針状晶
２００mg（収率７４％）を得た。
【０２７４】
【化１２８】
【０２７５】
【実施例７２】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）アラニン
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６０mg、２
mmol）、DL−アラニン（７１０mg、８mmol）、炭酸カリ
ウム（５５０mg、４mmol）の混合物に５０％ aq.メチル
セロソルブ（１２ml）を加え、２時間撹拌還流した。冷
後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の水
を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，
５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その
後、水層を酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取して冷水
で洗った後、エタノールから再結晶して目的物の白色針
状晶３６０mg（収率６４％）を得た。
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）アラニン
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６０mg、２
mmol）、DL−アラニン（７１０mg、８mmol）、炭酸カリ
ウム（５５０mg、４mmol）の混合物に５０％ aq.メチル
セロソルブ（１２ml）を加え、２時間撹拌還流した。冷
後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の水
を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド〔４，
５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。その
後、水層を酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取して冷水
で洗った後、エタノールから再結晶して目的物の白色針
状晶３６０mg（収率６４％）を得た。
【０２７６】
【化１２９】
【０２７７】
【実施例７３】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）フェニル
グリシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、DL−フェニルグリシン（３０２mg、４mmo
l）、炭酸カリウム（２７６mg、２mmol）の混合物に５
０％ aq.ジオキサン（６ml）を加え、４５時間撹拌還流
した。冷後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ
少量の水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除い
た。その後、水層を酢酸酸性とし析出した結晶を濾取し
た。これを５％ ＮａＨＣＯ3 に溶かし、再び酢酸エチ
ルで抽出を行い、副生成物を除いた。その後、水層を酢
酸酸性として析出した結晶を濾取し、これを水−メチル
セロソルブから再結晶して目的物の白色針状晶３０３mg
（収率８７％）を得た。
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）フェニル
グリシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、DL−フェニルグリシン（３０２mg、４mmo
l）、炭酸カリウム（２７６mg、２mmol）の混合物に５
０％ aq.ジオキサン（６ml）を加え、４５時間撹拌還流
した。冷後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ
少量の水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除い
た。その後、水層を酢酸酸性とし析出した結晶を濾取し
た。これを５％ ＮａＨＣＯ3 に溶かし、再び酢酸エチ
ルで抽出を行い、副生成物を除いた。その後、水層を酢
酸酸性として析出した結晶を濾取し、これを水−メチル
セロソルブから再結晶して目的物の白色針状晶３０３mg
（収率８７％）を得た。
【０２７８】
【化１３０】
【０２７９】
【実施例７４】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）−Ｎ−メ
チルグリシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、Ｎ−メチルグリシン（３５６mg、４mmol）、
炭酸カリウム（２７６mg、２mmol）の混合物に５０％ a
q.ジオキサン（６ml）を加え、２時間撹拌還流した。反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。
その後、水層を酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取して
冷水で洗った後、水−エタノールから再結晶して目的物
の白色針状晶１７０mg（収率６３％）を得た。
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）−Ｎ−メ
チルグリシンの合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（２３2.５mg、
１mmol）、Ｎ−メチルグリシン（３５６mg、４mmol）、
炭酸カリウム（２７６mg、２mmol）の混合物に５０％ a
q.ジオキサン（６ml）を加え、２時間撹拌還流した。反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。
その後、水層を酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取して
冷水で洗った後、水−エタノールから再結晶して目的物
の白色針状晶１７０mg（収率６３％）を得た。
【０２８０】
【化１３１】
【０２８１】
【実施例７５】Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）プロリン
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６５mg、２
mmol）、DL−プロリン（９１０mg、８mmol）、炭酸カリ
ウム（５５４mg、４mmol）の混合物に５０％ aq.メチル
セロソルブ（１２ml）を加え、３時間撹拌還流した。反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。
その後、水層を酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取し
た。これをベンゼンから再結晶して目的物の黄色針状晶
４２８mg（収率６９％）を得た。
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）プロリン
の合成 ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３
−ｂ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン（４６５mg、２
mmol）、DL−プロリン（９１０mg、８mmol）、炭酸カリ
ウム（５５４mg、４mmol）の混合物に５０％ aq.メチル
セロソルブ（１２ml）を加え、３時間撹拌還流した。反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にできるだけ少量の
水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、副生成物の６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕アゼピン−４（３Ｈ）−オンを除いた。
その後、水層を酢酸酸性とし、析出した結晶を濾取し
た。これをベンゼンから再結晶して目的物の黄色針状晶
４２８mg（収率６９％）を得た。
【０２８２】
【化１３２】
【０２８３】
【実施例７６】 ８−アセトキシ−１３−アセチル−９−フェニル−１
２，１３−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ〔2'，1'：６，
１〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリド〔２，３−ｂ〕アゼ
ピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）フェニル
グリシン（１００mg、0.２８８mmol）に無水酢酸（0.９
mg、9.５２mmol）を加え、９０℃で２０分間加熱した。
反応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に少量のキシレン
を加え、さらに溶媒を留去した。得られた残渣をエタノ
ールから再結晶して目的物の黄色針状晶４０mg（収率３
４％）を得た。
２，１３−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ〔2'，1'：６，
１〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリド〔２，３−ｂ〕アゼ
ピンの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）フェニル
グリシン（１００mg、0.２８８mmol）に無水酢酸（0.９
mg、9.５２mmol）を加え、９０℃で２０分間加熱した。
反応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に少量のキシレン
を加え、さらに溶媒を留去した。得られた残渣をエタノ
ールから再結晶して目的物の黄色針状晶４０mg（収率３
４％）を得た。
【０２８４】
【化１３３】
【０２８５】
【実施例７７】 ９，１３−ジアセチル−１０−メチル−１２，１３−ジ
ヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ〔2'，1'：６，１〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピニウム−８
−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）−Ｎ−メ
チルグリシン（１００mg、0.３５mmol）に無水酢酸（0.
９mg、9.５２mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応後、溶媒を４０〜４５℃で減圧下留去し、残渣に少量
のキシレンを加え、さらに溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel
６０、７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、エタ
ノールノ溶出部を分取し、これをエタノールから再結晶
して目的物の橙色針状晶２０mg（収率１２％）を得た。
ヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ〔2'，1'：６，１〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリド〔２，３−ｂ〕アゼピニウム−８
−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）−Ｎ−メ
チルグリシン（１００mg、0.３５mmol）に無水酢酸（0.
９mg、9.５２mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応後、溶媒を４０〜４５℃で減圧下留去し、残渣に少量
のキシレンを加え、さらに溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kieselgel
６０、７０〜２３０メッシュ）により単離を行い、エタ
ノールノ溶出部を分取し、これをエタノールから再結晶
して目的物の橙色針状晶２０mg（収率１２％）を得た。
【０２８６】
【化１３４】
【０２８７】
【実施例７８】 １０，１１，１４，１５−テトラヒドロ−９Ｈ，１３Ｈ
−ピリド〔２，３−ｂ〕ピロロ〔2'',1'' ：４’，
３’〕−イミダゾ〔2'，1'：６，１〕ピリミド〔４，５
−ｄ〕アゼピニウム−８−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）プロリン
（１００mg、0.３２mmol）に無水酢酸（0.９mg、9.５２
mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を
窒素ガス気流下で留去し、残渣に少量のキシレンを加
え、さらに溶媒を留去した。得られた残渣を冷ベンゼン
で洗い、目的物の橙色粉末４０mg（収率３７％）を得
た。
−ピリド〔２，３−ｂ〕ピロロ〔2'',1'' ：４’，
３’〕−イミダゾ〔2'，1'：６，１〕ピリミド〔４，５
−ｄ〕アゼピニウム−８−オレートの合成Ｎ −（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕アゼピン−４−イル）プロリン
（１００mg、0.３２mmol）に無水酢酸（0.９mg、9.５２
mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を
窒素ガス気流下で留去し、残渣に少量のキシレンを加
え、さらに溶媒を留去した。得られた残渣を冷ベンゼン
で洗い、目的物の橙色粉末４０mg（収率３７％）を得
た。
【０２８８】
【化１３５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/22 7019−4Ｃ 513/14 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 223:00 7431−4Ｃ 239:00） 8615−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 513/14 223:00 239:00 277:00）
Claims (20)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 はアミノ酸からアミノ基を除いた残基を表
し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）で示されるピ
リミジン誘導体。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または異なって低級アルキル
基を表し、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、フェニル
基、低級アルキルフェニル基または低級アルキルチオア
ルキル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）
で示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ5 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ6 は低級アルキル基またはカルボキシル基もしくは水
酸基で置換された低級アルキル基を表し、Ｙは炭素原子
または窒素原子を表す）で示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中、Ｒ7 は水素原子または水酸基を表し、Ｙは炭素
原子または窒素原子を表し、ｎは１または２を表す）で
示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10は同一または異なって低級ア
ルキル基を表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）
で示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項６】 一般式 【化６】 （式中、Ｒ11は低級アルキル基を表し、ｎは１または２
を表す）で示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項７】 一般式 【化７】 （式中、Ｒ12は低級アルキル基を表す）で示されるピリ
ミジン誘導体。 - 【請求項８】 一般式 【化８】 （式中、Ｒ13はモルホリノ基、ピロリジニル基またはピ
ペリジノ基を表す）で示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項９】 一般式 【化９】 （式中、Ｒ14は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ15は低級アルキル基またはカルボキシル基、水酸基も
しくはジメチルアミノ基で置換された低級アルキル基を
表し、Ｙは炭素原子または窒素原子を表し、Ｚは酸素原
子またはイオウ原子を表す）で示されるピリミジン誘導
体。 - 【請求項１０】 一般式 【化１０】 （式中、Ｒ16は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ17は水素原子、フェニル基、シアノ基またはメトキシ
カルボニル基を表す）で示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項１１】 一般式 【化１１】 （式中、Ｒ18は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｙは炭素原子または窒素原子を表す）で示されるピリミ
ジン誘導体。 - 【請求項１２】 一般式 【化１２】 （式中、Ｒ19は水素原子または低級アルキル基を表す）
で示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項１３】 一般式 【化１３】 （式中、Ｒ20は水素原子または低級アルキル基を表す）
で示されるピリミジン誘導体。 - 【請求項１４】 式 【化１４】 で示されるピリミジン誘導体。
- 【請求項１５】 式 【化１５】 で示されるピリミジン誘導体。
- 【請求項１６】 式 【化１６】 で示されるピリミジン誘導体。
- 【請求項１７】 式 【化１７】 で示されるピリミジン誘導体。
- 【請求項１８】 式 【化１８】 で示されるピリミジン誘導体。
- 【請求項１９】 式 【化１９】 で示されるピリミジン誘導体。
- 【請求項２０】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載
のピリミジン誘導体を有効成分とする血小板凝集阻止
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9320092A JPH06172355A (ja) | 1992-04-14 | 1992-04-14 | ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9320092A JPH06172355A (ja) | 1992-04-14 | 1992-04-14 | ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172355A true JPH06172355A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=14075938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9320092A Pending JPH06172355A (ja) | 1992-04-14 | 1992-04-14 | ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06172355A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010065134A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 5, 7-dihydro- 6h-pyrimido [ 5, 4-d] [ 1 ] benzazepin-6-thiones as plk inhibitors |
| US7935694B2 (en) | 2004-10-04 | 2011-05-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors |
| US8637527B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1 |
| US8673895B2 (en) | 2006-03-21 | 2014-03-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydro-pyrimidoazepines as modulators of TRPV1 |
-
1992
- 1992-04-14 JP JP9320092A patent/JPH06172355A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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