KR20100016419A - 토포테칸 염산염의 결정형 및 그의 제조 방법 - Google Patents

토포테칸 염산염의 결정형 및 그의 제조 방법 Download PDF

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충-쳉 후
슈-핑 첸
핀-졔 한
치아-린 찰린 시에
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시노팜 타이완 리미티드
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

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Abstract

신규의 토포테칸 염산염의 결정형 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

토포테칸 염산염의 결정형 및 그의 제조 방법 {CRYSTALLINE FORMS OF TOPOTECAN HYDROCHLORIDE AND PROCESSES FOR MAKING THE SAME}
[0001] 본 출원은 2007년 4월 19일자에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/925,280호로부터의 우선권을 주장한다. 미국 임시 특허 출원 제60/925,280호의 전체 내용을 본 명세서에 참조로 포함시킨다.
1. 발명의 배경
[0002] 본 출원은 토포테칸 염산염의 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
[0003] 토포테칸 염산염은 다음 화학식 (Ⅰ)의 화합물인 (10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3, 14(4H,12H)디온 염산염)이다.
Figure 112009069019693-PCT00001
(Ⅰ)
[0004] 미국 특허 제5,004,758호에는 토포테칸(9-디메틸아미노메틸-10-히드록시 캄토테신), 좋기로는 (s)-토포테칸 및 이것의 염산염을 함유하는 수용성 캄토테신 유사체가 개시되어 있다.
[0005] PCT 출원 WO2005/046608호는 여기에 도 1로 나타낸 X선 회절 패턴을 사용하여 토포테칸 일염산염 5수화물의 결정형을 개시하고 있다. 설명의 목적상, 이 결정형을 A형으로 나타낸다.
요약
[0006] 본 발명은 여러 가지 결정화 공정들을 이용하여 제조한 신규한 토포테칸 염산염의 결정형들에 관한 것이다. 이들 결정형을 B, C, D, E, F, G, H, I, J 및 K형으로 나타낸다.
[0007] 상기 결정형들은 그들의 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)과 IR 분광도에 의하여 특정된다.
[0008] 본 발명의 한 가지 관점에 의하면, XRPD 패턴이 6.1, 8.1, 23.4, 25.5 및 26.3 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 B가 제공된다.
[0009] 본 발명의 다른 관점에 의하면, XRPD 패턴이 6.9, 7.5, 15.1, 16.3, 25.1 및 26.0 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 C가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 C는 1754, 1723, 1658, 1597 및 1508 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0010] 본 발명의 추가의 관점에 의하면, XRPD 패턴이 5.9, 13.9, 22.6, 23.2 및 26.5 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 D가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 D는 1742, 1654, 1586, 1510 및 1467 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0011] 본 발명의 또 다른 관점에 의하면, XRPD 패턴이 14.0, 18.8, 22.5, 25.4 및 25.7 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 E가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 E는 1752, 1649, 1584, 1567 및 1513 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0012] 본 발명의 추가의 관점에 의하면, XRPD 패턴이 6.7, 12.4, 24.9, 25.4, 25.7 및 26.8 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 F가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 F는 1740, 1655, 1590, 1507 및 1467 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0013] 본 발명의 다른 추가의 관점에 의하면, XRPD 패턴이 6.2, 8.1, 21.2, 23.4, 25.5, 26.3 및 28.0 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 G가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 G는 1745, 1657, 1597 및 1507 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0014] 본 발명의 또 다른 추가의 관점에 의하면, XRPD 패턴이 6.6, 10.2, 18.7, 20.5, 25.9 및 29.2 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 H가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 H는 1756, 1657, 1613 및 1537 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0015] 본 발명의 또 다른 추가의 관점에 의하면, XRPD 패턴이 7.0, 10.2, 20.8, 22.1 및 27.9 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 I가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 I는 1746, 1656, 1608, 1535 및 1495 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0016] 본 발명의 또 다른 추가의 관점에 의하면, XRPD 패턴이 7.8, 10.0, 16.4, 17.0, 20.2 및 27.1 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 J가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 J는 1745, 1657, 1598 및 1508 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0017] 본 발명의 추가의 관점에 의하면, XRPD 패턴이 6.0, 14.1, 22.8, 25.9 및 30.0 o2θ (±0.2o)에 특징적인 피크가 있는 토포테칸 염산염의 결정형 K가 제공된다. 토포테칸 염산염의 결정형 K는 1753, 1653, 1584, 1567 및 1512 cm-1에서 FT-IR 피크를 나타내는 것이 좋다.
[0018] 본 발명을 특정하는 여러 가지 신규성의 특성들은 본 명세서에 첨부되어 있고 본 명세서의 일부를 구성하는 청구항들 중에 상세하게 나타나 있다. 본 발명과 그의 조작상의 이점 및 그의 용도에 의하여 얻는 특정한 목적을 양호하게 이해하려면, 본 발명의 양호한 실시 상태들이 예시되고 설명되어 있는 도면 및 기타 설명 사항을 참조하여야 할 것이다.
양호한 실시 상태의 상세한 설명
[0040] 나아가, 본 발명의 몇 가지 관점에 따른 결정형은 이들의 수분 함량, 염화물 함량 및 용매 잔량에 특징이 있다.
결정형 수분 함량 ( wt %) Cl 함량 ( wt %) NMR 로 측정한 용매 잔량
D 9.73 9.96 9.50 (시료 3개) 9.61 9.76 9.44 (시료 3개) 에탄올=검출되지 않음. 아세트산에틸=0.73%
E 3.86 1.46 4.13 (시료 3개) 7.8 8.16 (시료 2개) 아세트산에틸=0.41%
F 18.31 7.7 아세토니트릴=1.93%
G 9.37 7.7 메탄올=1.24% 아세트산에틸=4.57%
H 2.91 - 메탄올=3.59% 아세토니트릴=0.27%
I 4.50 - 메탄올=0.10% 아세토니트릴=4.06% 아세트산에틸=0.31%
J - - 메탄올=0.16% 아세토니트릴=3.17% 아세트산에틸=2.68%
"-"은 결정형에 대한 실험이 수행되지 않음을 의미한다.
[0041] D형 및 E형은 F형 내지 J형보다 건조에 의한 용매 제거가 더 용이하다. 또한, D형의 수분/Cl 함량은 F형보다 더 안정하다.
[0042] 다양한 조건하에서 상기 결정형들 중의 몇 가지 형들의 안정성을 실험하였다. HPLC를 사용하여 시간 경과에 따른 토포테칸 염산염의 열화(劣化) 정도를 측정하였다.
[0043] 상이한 결정형의 시료들을 실온에서 특정 기간 유지하였다. HPLC에 의하여 이들 시료의 순도를 실험하고, 이들의 순도 변화를 관찰하였다.
[0044] 상기 D형 내지 I형의 순도 변화는 다음과 같이 요약된다.
(a) D형의 순도 변화
체류 시간 순도
0 시간 99.32%
3일 99.21%
7일 99.17%
20일 99.08%
36일 99.43%
(b) E형의 순도 변화
체류 시간 순도
0 시간 98.99%
3일 99.27%
7일 99.31%
20일 99.29%
36일 99.30%
(c) F형의 순도 변화
체류 시간 순도
0 시간 99.94%
3일 99.92%
16일 99.91%
32일 99.91%
(d) G형의 순도 변화
체류 시간 순도
0 시간 99.11%
3일 99.06%
7일 99.00%
20일 98.88%
32일 99.06%
(e) H형의 순도 변화
체류 시간 순도
0 시간 99.92%
3일 99.90%
7일 99.92%
20일 99.89%
(f) I형의 순도 변화
체류 시간 순도
0 시간 99.70%
3일 99.65%
7일 99.56%
20일 99.56%
[0045] HPLC 피크 체류 시간에 기초한 결과들은 결정형 D 내지 G의 토포테칸 염산염이 실온에서 실질적으로 3일 이상 안정하다는 것을 나타낸다. 또한, 결정형 H 및 I의 토포테칸 염산염은 실온에서 실질적으로 20일 이상 안정하다.
[0046] 전술한 정보에 의하면, D형의 수분 및 염화물의 함량은 F형보다 더 안정하고, D형의 용매 잔량은 F형 내지 J형보다 더 적다. 더구나, D형의 안정성은 그 밖의 결정형들보다 실온에도 역시 더 양호하다.
[0047] 다음의 두 가지 실험에서는, A형 및 D형을 비교하였다.
실험 1
[0048] 토포테칸 염산염 (1.75 g), 99.5% 에탄올 (약 12 ㎖), 상이한 당량의 물 [(1) 3.3, (2) 4.3, (3) 4.5, (4) 4.7, (5) 4.8, (6) 5.1 ㎖] 및 상이한 당량의 2N HCl 용액 [(1) 1.91, (2) 0.96, (3) 0.76, (4) 0.57, (5) 0.48, (6) 0.19 ㎖]을 적절한 반응기 내에서 혼합하였다. 이어서, 상기 혼합물을 약 50℃ 미만으로 가열하여 용해하였다. 아세트산에틸 (약 38 ㎖)을 가한 다음, 이어서 약 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 미만 교반하였다. 고형분을 여과하여 차가운 아세트산에틸로 세척하였다. 실온에서 진공 건조하였다.
실험 2
[0049] 토포테칸 염산염 (4.0 g, A형 또는 D형)을 실온에서 아세트산에틸 (40 ㎖) 중에서 장시간 (40, 80 또는 200 시간) 교반하였다. 고형분을 여과하여 차가운 아세트산에틸로 세척하였다. 실온에서 진공 건조하였다.
[0050] 위의 두 가지 실험 결과들은 다음과 같이 요약된다.
실험 번호 결과 수분 함량 ( wt %) Cl 함량 ( wt %)
1 (1) 1.0 당량 HCl( aq ) (pH=0.47): D형 (2) 0.5 당량 HCl( aq ) (pH=0.9): D형 (3) 0.4 당량 HCl( aq ) (pH=1.17): D형 (4) 0.3 당량 HCl( aq ) (pH=1.27): A형 (5) 0.25 당량 HCl( aq ) (pH=1.51): A형 (6) 0.1 당량 HCl( aq ) (pH=2-3): A형 9.96 9.73 - 11.61 16.62 10.84 9.76 9.61 - 7.69 7.74 7.60
2 (1) 40 시간: A형→A형; D형→D형 (2) 80 시간: A형→A형; D형→D형 (3) 200 시간: A형→A형; D형→D형 - -
"-"는 시료에 대한 수분/Cl 함량 실험이 수행되지 않음을 의미한다.
[0051] 상기 두 가지 실험 결과에 의하면, D형은 더 낮은 pH 조건에서 형성되게 될 것이고, A형은 더 높은 pH 조건에서 형성되게 될 것이다. 상이한 결정화 pH 조건하에, D형의 수분 함량은 A형의 수분 함량보다 더 안정하다.
[0052] 더욱이, 결정화 전의 장시간 교반에 대하여 D형은 A형보다 더 안정하다. 아세트산에틸 중에서 80 시간 이상 교반 후, A형은 E형으로 변환되게 될 것이다. 그러나, D형은 아세트산에틸 중에서 200 시간 이상 교반하는 경우에도 안정하게 될 것이다.
[0053] A형 및 D형의 외관, HCl 함량 및 건조에 의한 용매 제거능은 다음과 같이 요약된다.
항목 A형 D형
외관 담황색→황색 오렌지색
HCl 함량 ( 당량 ) 1 1.4
건조에 의한 용매 제거 곤란함 용이
[0054] D형의 HCl 함량은 A형보다 많고, 건조 후의 D형의 용매 잔량은 A형보다 적다.
[0055] 다음의 실시예들은 본 발명에 따른 토포테칸 염산염의 다형체(多形 體)의 제조 방법을 예시적으로 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
[0056] 물 (7.5 ㎏) 및 아세토니트릴 (2.4 ㎏)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 약 45℃로 가열하였다. 생성된 혼합물에 토포테칸 HCl (1.5 ㎏)을 약 45℃에서 가한 다음, 이어서 상기 생성된 혼합물에 아세토니트릴 (약 21 ㎏)을 가하였다. 첨가 종료 후에, 상기 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 30분 미만 교반하여, 여과하였다. 이어서, 습식 케이크를 아세톤 (약 9 ㎏)으로 세척하였다. 습식 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 B형 약 1.3 ㎏을 얻었다.
실시예 2
[0057] 토포테칸 HCl (1.5 ㎏), 에탄올 (약 8 ㎏) 및 물 (약 4 ㎏)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 약 50℃로 가열한 다음, 이어서 실리카 겔 및 셀라이트층에 통과시켜서 여과하였다. 헹굼용의 뜨거운 (약 50℃) 에탄올-물 (부피비: 7:3, 약 2.5 ㎏) 및 아세트산에틸 (약 5 ㎏)의 혼합물을 가한 다음, 이어서 약 35℃로 냉각시켰다. 그 결과 얻은 혼합물에 아세트산에틸 (약 23 ㎏)을 가하였다. 첨가 종료 후에, 상기 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 교반하여 여과하였다. 이어서, 습식 케이크를 차가운 아세톤 (약 9 ㎏)으로 세척하였다. 습식 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 C형 약 0.8 ㎏을 얻었다.
실시예 3
[0058] 토포테칸 HCl (1.75 g), 에탄올 (약 12 ㎖) 및 물 (약 5 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 약 50℃로 가열하였다. 혼합물이 투명한 용액이 되면, 이 용액을 약 40℃로 냉각시키고, 2N HCl( aq )을 사용하여 pH 값을 ＜1.2로 조정하였다. 아세트산에틸 (약 18 ㎖)를 가하였다. 첨가 종료 후에, 상기 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 고형분을 여과하여 차가운 아세톤 (약 4 ㎖)으로 세척하였다. 상기 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 D형 약 1.5 ㎏을 얻었다.
실시예 4
결정화
[0059] 물 (약 8 ㎏) 및 아세토니트릴 (약 2 ㎏)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 약 40℃로 가열하였다. 생성된 혼합물에 토포테칸 HCl (약 1.5 ㎏)을 가한 다음, 이어서 상기 생성된 혼합물에 아세토니트릴 (약 21 ㎏)을 가하였다. 첨가 종료 후에, 상기 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시켜서 여과하였다. 이어서, 습식 케이크를 아세톤 (약 9 ㎏)으로 세척하였다. 습식 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl 약 1.3 ㎏을 얻었다.
재결정화
[0060] 에탄올 (약 8 ㎏) 및 물 (약 4 ㎏)을 적절한 반응기에 투입하여 35 내지 50℃로 가열한 후, 그 결과 얻은 혼합물에 실시예 3을 결정화시켜서 얻은 토포테칸 HCl (약 1.0 ㎏)을 투입한 다음 (pH가 1.2 이상이면, HCl 수용액 첨가), 이어서 실리카 겔 및 셀라이트층에 통과시켜서 여과하였다. 헹굼용의 에탄올/물 (부피비: 7:3, 약 2.5 ㎏) 및 아세트산에틸 (약 5 ㎏)의 혼합물을 가한 다음, 이어서 30 내지 45℃로 냉각시켰다. 그 결과로 얻은 혼합물에 아세트산에틸 (약 23 ㎏)을 가하였다. 첨가 종료 후에, 상기 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시킨 후, 여과하였다. 이어서, 습식 케이크를 아세트산에틸 (약 11 ㎏)로 세척하였다. 습식 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 D약 0.7 내지 0.9 ㎏을 얻었다.
[0061] 실시예 4로부터 제조된 토포테칸 HCl의 D형 시료 2개를 분석하여 이들의 불순물 함량, 수분 함량 및 Cl 함량을 확인하였다. 이 결과들은 다음과 같이 요약된다.
시료 번호 1 2
HPLC 로 측정한 총불순물 0.09% 0.09%
수분 함량: 카알 피셔법 ( wt %) 9 8
염화물 함량: 적정법 ( wt %) 9.8 9.6
실시예 5
결정화
[0062] N,N-디메틸포름아미드 15 ㎖ 중에서 토포테칸 염산염 (1 g)을 분산시키고, 50℃ 미만으로 가열하여 회백색 슬러리를 얻었다. 이를 10분간 교반한 다음, 이어서 아세트산에틸 40 ㎖를 가하였다. 혼합물을 환류하에서 15분간 더 교반한 다음, 이어서 30분간 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 및 건조하여 토포테칸 HCl 약 0.5 g을 얻었다.
재결정화
[0063] 에탄올 (약 4 g) 및 물 (약 2 g)을 적절한 반응기에 투입하여 35 내지 50℃로 가열한 후, 그 결과 얻은 혼합물에 실시예 4를 결정화시켜서 얻은 토포 테칸 HCl (약 5 g)을 투입한 다음 (pH가 1.2 이상이면, HCl 수용액 첨가), 이어서 실리카 겔 및 셀라이트층에 통과시켜서 여과하였다. 헹굼용의 에탄올/물 (부피비: 7:3, 약 1.2 g) 및 아세트산에틸 (약 2.5 g)의 혼합물을 가한 다음, 이어서 30 내지 45℃로 냉각시켰다. 그 결과 얻은 혼합물에 아세트산에틸 (약 11.5 g)을 가하였다. 첨가 종료 후에, 상기 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시킨 후, 여과하였다. 이어서, 습식 케이크를 아세트산에틸 (약 5.5 g)으로 세척하였다. 습식 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 D형 0.35 내지 0.45 ㎏을 얻었다.
실시예 6
[0064] 토포테칸 HCl (8.0 g)과 아세트산에틸 중의 약 0.04% HCl (약 240 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 80 시간 미만 교반하였다. 고형분을 여과하여 아세트산에틸 (80 ㎖)로 세척하였다. 상기 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 E형 약 7 g을 얻었다.
실시예 7
[0065] 토포테칸 HCl (약 1.6 g) 및 물 (약 10 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하여 농도가 짙은 슬러리를 얻고, 아세토니트릴 (약 3 ㎖)를 가하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 30 내지 40℃로 가열하였다. 2N HCl( aq )을 사용하여 pH 값을 2로 조정하였다. 이어서, 상기 슬러리를 약 45℃로 가열하였다. 고형분이 용해되었을 때, 아세토니트릴 (약 30 ㎖)를 가하였다. 상기 슬러리를 약 10℃로 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 고형분을 여과하여 차가운 아세토니트릴 (약 8 ㎖)로 세척하였다. 상 기 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 F형 약 1.5 g을 얻었다.
실시예 8
[0066] 토포테칸 HCl (2.0 g), 메탄올 (약 16 ㎖) 및 물 (약 4 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 약 50℃로 가열하였다. 고형분이 용해되었을 때, 실온에서 아세트산에틸 (약 36 ㎖)를 가하였다. 상기 슬러리를 약 10℃로 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 고형분을 여과하여 차가운 아세트산에틸 (약 10 ㎖)로 세척하였다. 상기 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 G형 약 1 g을 얻었다.
실시예 9
[0067] 토포테칸 HCl (약 1 g), 메탄올 중의 3% HCl(g) (약 22 ㎖) 및 아세토니트릴 (약 16 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하였다. 슬러리를 약 50℃로 가열하여 1 시간 유지하였다. 이어서, 상기 슬러리를 약 10℃로 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 고형분을 여과하여 차가운 아세트산에틸 (약 10 ㎖)로 세척하였다. 상기 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 H형 약 0.8 g을 얻었다.
실시예 10
[0068] 토포테칸 HCl (약 1.7 g), 메탄올 중의 1% HCl(g) (약 34 ㎖) 및 아세토니트릴 (약 25 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하였다. 슬러리를 약 50℃로 가열하고, 아세트산에틸 (약 67 ㎖)를 가하였다. 상기 슬러리를 약 10℃로 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 고형분을 여과하여 차가운 아세트산에틸 (약 10 ㎖)로 세척하였 다. 상기 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 I형 약 1.5 g을 얻었다.
실시예 11
[0069] 토포테칸 HCl (약 2.0 g), 메탄올 (약 40 ㎖) 및 아세토니트릴 (약 30 ㎖)를 적절한 반응기에 투입하였다. 슬러리를 약 50℃로 가열한 다음, 이어서 30분 이상 교반하였다. 상기 슬러리를 약 10℃로 냉각시키고, 1 시간 교반하였다. 고형분을 여과하여 차가운 아세트산에틸 (약 20 ㎖)로 세척하였다. 상기 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 J형 약 1.8 g을 얻었다.
실시예 12
[0070] 토포테칸 HCl (약 20 g) 및 아세트산에틸 중의 약 0.04% HCl (약 600 ㎖)을 적절한 반응기에 투입하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 약 30 시간 교반하였다. 고형분을 여과하여 아세트산에틸 (약 100 ㎖)로 세척하였다. 상기 고형분을 진공 건조하여 토포테칸 HCl의 K형 약 17.6 g을 얻었다.
[0071] 더욱이, 결정화/재결정화는 토포테칸 HCl의 제조 공정 중에 생성되는 불순물도 역시 제거할 수 있다. 조질(粗質)의 토포테칸 HCl 중에 함유되어 있는 불순물을 결정화에 의하여 일시에 제거할 수 없는 경우에는, 상기 토포테칸 HCl의 재결정화를 수행할 수 있다. 최종 결정화에 이르기까지, 최종 토포테칸 HCl의 결정형은 명확하게 될 것이다.
[0072] 그러므로, 토포테칸 HCl에 대하여 전술한 실시예 및 이들의 임의의 조합을 수행하여 토포테칸 HCl 중에 함유되어 있는 불순물을 제거할 수 있다. 특히, 토포테칸 HCl의 제조 방법 및 수분이 존재하는 정제 공정 중에서 형성될 수 있 는 한 가지 확인된 불순물인 9-히드록시메틸-10-히드록시-캄토테신 (MW=394)은 실시예 4 및 5의 방법에 의하여 효과적으로 제거할 수 있다. 결정화에 의하여 상기 9-히드록시메틸-10-히드록시-캄토테신을 제거한 다음, 이어서 재결정화에 의하여 토포테칸 HCl을 목적하는 결정형으로 조절할 수 있다.
[0073] 조질의 토포테칸 HCl을 극성이 높은 용매계 (역용매보다 높은 극성) 중에서 용해하여 결정화시키고, 극성이 낮은 역용매를 가하여 토포테칸 HCl을 침전시킴으로써 토포테칸 HCl로부터 9-히드록시메틸-10-히드록시-캄토테신을 효과적으로 제거할 수 있다.
[0074] 최종 토포테칸 염산염의 불순물은 최종 토포테칸 염산염의 총중량을 기준으로 하여 0.10% 미만인 것이 좋다.
[0075] 본 발명은 전술한 실시 상태들에 한정되지 않으며, 이들은 다만 실시예로서 제시된 것일 뿐이지만, 첨부된 특허 청구 범위에 의하여 정해지는 보호 범위 내에서 다양한 방식으로 변경시킬 수 있다.
[0019] 첨부 도면에 있어서,
[0020] 도 1은 A형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴 (WO2005/046608호)이다.
[0021] 도 2는 C형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0022] 도 3은 C형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0023] 도 4는 D형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0024] 도 5는 D형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0025] 도 6은 E형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0026] 도 7은 E형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0027] 도 8은 F형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0028] 도 9는 F형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0029] 도 10은 G형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0030] 도 11은 G형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0031] 도 12는 H형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0032] 도 13은 H형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0033] 도 14는 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0034] 도 15는 I형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0035] 도 16은 J형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0036] 도 17은 J형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0037] 도 18은 K형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
[0038] 도 19는 K형의 적외선 확산 반사율 패턴이다.
[0039] 도 20은 B형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.

Claims (22)

  1. X선 분말 회절 패턴의 피크가 5.9, 13.9, 22.6, 23.2 및 26.5 o2θ (±0.2o)인 것을 특징으로 하는 토포테칸 염산염의 결정형 D.
  2. 제1항에 있어서, 결정형 D는 적외선 확산 반사율 패턴의 피크가 약 1742, 1654, 1586, 1510 및 1467 cm-1인 것을 더 특징으로 하는 토포테칸 염산염의 결정형 D.
  3. 제1항에 있어서, 결정형 D는 도 4에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 나타내는 것인 토포테칸 염산염의 결정형 D.
  4. 제1항에 있어서, 결정형 D는 도 5에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 적외선 확산 반사율 패턴을 나타내는 것인 토포테칸 염산염의 결정형 D.
  5. 제1항에 있어서, 결정형 D의 수분 함량은 7 내지 11 wt%인 것인 토포테칸 염산염의 결정형 D.
  6. 제1항에 있어서, 결정형 D의 염화물 함량은 8.5 내지 10.5 wt%인 것인 토포 테칸 염산염의 결정형 D.
  7. X선 분말 회절 패턴의 피크가 14.0, 18.8, 22.5, 25.4 및 25.7 o2θ (±0.2o)인 것을 특징으로 하는 토포테칸 염산염의 결정형 E.
  8. 제7항에 있어서, 결정형 E는 적외선 확산 반사율 패턴의 피크가 약 1752, 1649, 1584, 1567 및 1513 cm-1인 것을 더 특징으로 하는 토포테칸 염산염의 결정형 E.
  9. 제7항에 있어서, 결정형 E는 도 6에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 나타내는 것인 토포테칸 염산염의 결정형 E.
  10. 제7항에 있어서, 결정형 E는 도 7에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 적외선 확산 반사율 패턴을 나타내는 것인 토포테칸 염산염의 결정형 E.
  11. (a) 제1 용매계 중에 토포테칸 염산염을 용해시키는 단계와,
    (b) 단계 (a)의 결과로 얻은 혼합물의 pH를 1.2 미만으로 조정하는 단계와,
    (c) 단계 (b)의 혼합물 중에 다량의 극성이 낮은 용매를 가하여 제2 용매계
    를 형성하는 단계-상기 제1 용매계는 상기 제2 용매계보다 극성이 높다-와,
    (d) 상기 제2 용매계로부터 토포테칸 염산염의 결정형 D로 결정화시키는
    단계
    를 포함하는 제1항에 기재된 토포테칸 염산염의 결정형 D의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제1 용매계는 수혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물인 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 수혼화성 유기 용매는 C1~C6의 저급 알코올 용매인 것인 방법.
  14. (a) 제1 용매계 중에 토포테칸 염산염을 용해시키는 단계와,
    (b) 단계 (a)의 혼합물 중에 다량의 극성이 낮은 용매를 가하여 제2 용매계
    를 형성하는 단계-상기 제1 용매계는 상기 제2 용매계보다 극성이 높다-와,
    (c) 상기 제2 용매계로부터 토포테칸 염산염을 결정화시키는 단계
    를 포함하는 토포테칸 염산염의 정제 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제1 용매계는 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, 메탄올 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 제1 용매계는 극성이 높은 용매 및 극성이 낮은 용매의 혼합물이고, 상기 극성이 높은 용매의 양은 극성이 낮은 용매의 양보다 많은 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 제1 용매계는 에탄올 및 물의 혼합물인 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 제1 용매계는 물 및 아세토니트릴의 혼합물인 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 제1 용매계는 디메틸포름아미드 및 아세트산에틸의 혼합물인 것인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 극성이 낮은 용매는 아세트산에틸, 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세톤 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 정제된 토포테칸 염산염은 토포테칸 염산염의 총량을 기준으로 하여 불순물 함량이 0.10% 미만인 것인 방법.
  22. 토포테칸 염산염의 총량을 기준으로 하여 불순물 함량이 0.10% 미만인 토포테칸 염산염.
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