FI82052C

FI82052C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5,6,7-tetrahydrofuro/2,3-c/pyridinderivat. pyridinderivat.

Info

Publication number: FI82052C
Application number: FI852523A
Authority: FI
Inventors: Alexander Wick; Jonathan Frost; Patrick Lardenois
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1991-01-10
Also published as: GR851567B; AU573856B2; PT80718B; MX156795A; AR240820A1; DK288685A; FR2566775B1; FI82052B; FI852523A0; EP0170549A1; US4621087A; NO161742C; ES544564A0; KR860000283A; DK158952C; FI852523L; NO852563L; AR240820A2; HUT38345A; AU4417785A

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetra- hydrofuro[2,3-c]pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi 1 82052 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 Ri~00 (I) 15 jossa on fenyyliryhmä, joka voi olla substi- tuoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla tai yhdellä metyyli-, etyyli-, trifluorimetyyli-, metoksi- tai fenyy-liryhmällä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

20 Nämä yhdisteet (I) voivat esiintyä vapaina emäk sinä tai happoadditiosuoloina, jotka ovat muodostuneet farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, nämä viimeksi mainitut ovat myös osa keksintöä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 25 seuraavan kaavion mukaisesti.

2 82052 C,H,OCO Π c κ,οςο ' 1 /) o / (ΙΙΙ) <“> R / i^ry O (IV) / COOC2H5 0 0 : IV) : \©

Syklisointi "r^jON„

II

3 82052

Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa syklisoidaan kaavan (II) mukainen dietyyliesteri alkalimetallihydridin läsnäollessa refluksointilämpötilassa ja liuottimessa kuten tolueenissa. Näin saatu kaavan (III) mukainen yhdiste 5 saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen asetofenonin kanssa, joka sisältää labiilin bromiatomin, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti ympäristön lämpötilassa.

Kaavan II mukainen lähtöyhdiste voidaan valmistaa 10 esimerkiksi saattamalla 4-bromietyylibutyraatti reagoimaan fenyylimetyyliaminoetyyliasetaatin kanssa emäksen, kuten 2,6-dimetyylipyridiinin läsnäollessa.

Kaavan II mukaisen N-bentsyloidun lähtöaineena käytetyn johdannaisen sijasta voidaan käyttää vastaavaa 15 N-bentsoyylijohdannaista. Bentsoyyliryhmä poistuu sitten renkaanmuodostusreaktion yhteydessä, joka suoritetaan vastaavalle kaavan V mukaiselle yhdisteelle happamassa ympäristössä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

20 Valmistettujen yhdisteiden rakenteet varmistettiin mikroanalyysin ja IR- sekä NMR-spektrien avulla.

Esimerkki 1 2-fenyyli-6-fenyylimetyyli-4,5,6,7-tetrahydro- lH-pyrrolo[2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi 25 a) Liuokseen, jossa on 20 g (0,065 moolia) 4-/(2- etoksi-2-oksoetyyli)(fenyylimetyyli)/aminoetyylibutyraat-tia 440 ml:ssa tolueenia, lisätään 3,25 g (0,065 moolia) 50 % natriumhydridiä kivennäisöljyssä, kuumennetaan pysty jäähdy ttä jän alla ja lisätään muutamia tippoja vede-30 töntä etanolia.

Reaktio on eksoterminen, ja saadaan liuos, jota pidetään vielä pystyjäähdyttäjän alla 4 tuntia, sitten se jäähdytetään jäähauteessa.

4 82052 b) Edellä valmistettuun liuokseen lisätään 14 g (0,070 moolia) 1-bromiasetofenonia ja seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa.

Lisätään vettä 200 ml, sekoitetaan ja orgaaninen 5 faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan.

Jäljelle jää öljy, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

c) 24,6 g:aan (0,065 moolia) edellä saatua öljyä lisätään liuos, jossa on 15 g (0,195 moolia) ammoniumase- 10 taattia 120 ml:ssa etikkahappoa ja seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäähdytetyn seoksen päälle kaadetaan 300 ml vettä ja jäätä, 160 ml väkevää ammoniakkia ja 50 ml etyyliasetaattia.

Koko seosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneen läm-15 pötilassa, muodostunut saostuma suodatetaan, pestään eta nolilla ja kuivataan.

d) 10,4 g edellä saatua kiinteätä ainetta lisätään 200 ml:aan vettä, 200 ml:aan etanolia ja 200 ml:aan pesu-soodaa ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa.

20 Lievä samentuma erotetaan suodattamalla ja suodok- seen lisätään jäähauteella tipottain 200 ml väkevää kloo-rivetyhappoa. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten sakka suodatetaan, pestään vedellä ja etanolilla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 95 % etanolista ja 25 kuivataan. Sp: 236 - 238 °C.

Esimerkki 2 2-(4-metoksi)fenyyli-6-fenyylimetyyli-4,5,6,7-tet- rahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridiini ja sen hydro- kloridi 30 a) Valmistetaan liuos, jossa on 0,1 moolia 3-okso- l-fenyylimetyyli-4-piperidinetyylikarboksylaatin anionin liuosta yllä olevan esimerkin la) mukaisesti 700 ml:ssa tolueenia.

b) Näin valmistettuun liuokseen lisätään 22,9 g 35 (0,1 moolia) l-bromi-4-metoksi-4'-asetofenonia ja sekoi tetaan yli yön huoneen lämpötilassa.

li 5 82052

Lisätään 100 ml vettä, sekoitetaan 15 minuuttia, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jää öljy, jota käytetään sellaisenaan seuraavas-sa vaiheessa.

5 c) 26,6 g:aan (0,065 mooliin) edellä saatua öljyä lisätään liuos, jossa on 15 g (0,195 moolia) ammoniumase-taattia 120 mlrssa etikkahappoa. Valmistus päätetään kuten edellä esimerkissä le), jolloin saadaan kiinteä aine, jota käytetään sellaisenaan.

10 d) Lisätään 8,4 g (0,0205 moolia) tätä kiinteätä ainetta seokseen, jossa on 170 ml vettä, 170 ml etanolia ja 170 ml pesusoodaa ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytetään jäähau-teessa ja siihen lisätään tipottain 170 ml väkevää kloo-15 rivetyhappoa ja sekoitusta jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa.

Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja sitten asetonilla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan etanoli/vesi-seoksesta. Kuivauksen jälkeen jäljelle jää lievästi sini-20 vihreitä kiteitä. Sulamispiste: 237 - 238 °C.

Esimerkki 3 2-(4-bromi)fenyyli-6-fenyylimetyyli-4,5,6,7-tet- rahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridiini ja sen hydro- kloridi "25 a) Valmistetaan liuos, jossa on 0,2 moolia 3-okso- l-fenyylimetyyli-4-piperidinetyylikarboksylaatin anionia edellä olevan esimerkin la) mukaisesti.

b) Näin valmistettuun liuokseen lisätään 55,6 g (0,2 moolia) 1,4'-dibromiasetofenonia ja annetaan reagoi- 30 da yli yön.

Sitten lisätään 200 ml vettä, sekoitetaan, orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jää öljy.

c) Siihen lisätään 45,8 g (0,1 moolia) liuosta, 35 jossa on 23 g (0,3 moolia) ammoniumasetaattia ja 180 ml etikkahappoa ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tun- 6 82052 tia. Sitten koko ajan jäähdyttäen seos kaadetaan liuokseen, jossa on 600 ml vettä ja jäätä, 280 ml väkevää ammoniakkia ja 50 ml etyyliasetaattia.

Sekoitetaan muutamia minuutteja, sakka suodate-5 taan, pestään petroli/eetterillä ja kuivataan. Sp on noin 160 °C.

d) Sakka lisätään 18,7 g:aan (0,041 mooliin) seosta, jossa on 180 ml etanolia, 180 ml vettä ja 180 ml pe-susoodaa, seosta sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilas- 10 sa, heikko samentuma suodatetaan, seos jäähdytetään ja siihen lisätään tipottain 180 ml väkevää kloorivetyhap-poa.

e) 45 minuutin sekoituksen jälkeen sakka suodatetaan, pestään vedellä, sitten eetterillä, kuivataan, ki- 15 teytetään uudelleen 50/50 etanoli-vesi-seoksesta ja kuivataan. Sp. 264 - 266 °C, joka on hajoamislämpötila.

Esimerkki 4 2-(4-fluori)fenyyli-6-fenyylimetyyli-4,5,6,7-tet- rahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridiini ja sen hydro- 20 kloridi a) Valmistetaan liuos, jossa on 3-okso-l-fenyyli-metyyli-4-piperidinetyylikarboksylaatin anionia, käyttämällä lähtöaineena 30,7 g (0,1 moolia) 4-[(2-etoksi-2-ok-soetyyli)(fenyylimetyyli)]aminoetyylibuturaattia edellä 25 olleen esimerkin la) mukaisesti.

b) Jäähdytettyyn liuokseen lisätään 21,7 g (0,1 moolia) l-bromi-4'-fluoriasetofenonia ja sen annetaan reagoida yli yön huoneen lämpötilassa.

Orgaaninen faasi erotetaan, pestään, kuivataan ja 30 haihdutetaan. Jäljelle jää öljy, jota käytetään sellaisenaan.

c) Tätä öljyä lisätään 19,9 g (0,05 moolia) liuokseen, jossa on 11,5 g ammoniumasetaattia 95 ml:ssa etik-kahappoa ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 30 minuuttia huo- 35 neen lämpötilassa. Seos kaadetaan sitten liuokseen, jossa on 300 ml jäätä, 140 ml väkevää ammoniakkia ja 25 ml

II

7 82052 etyyliasetaattia. Sekoitetaan 15 minuuttia jäähdyttäen, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja sitten eetterillä ja kuivataan. Sulamispiste 176 eC.

d) 10,5 g:aan (0,0264 mooliin) tätä kiinteätä ai-5 netta lisätään 100 ml etanolia, 100 ml vettä ja 100 ml pesusoodaa ja niiden annetaan reagoida yli yön huoneen lämpötilassa.

Sitten saatuun liuokseen lisätään tipottain 100 ml väkevää kloorivetyhappoa ja sekoitetaan vielä 2 tuntia.

10 Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja eetterillä, kuivataan, kiteytetään uudestaan 350 ml:sta etanoli/vesi-seos-ta, jossa on 1 % väkevää kloorivetyhappoa, ja kuivataan. Sulamispiste 246 - 248 °C.

Esimerkki 5 15 2-(4-metoksi)fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrro- lo[2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi Valmistetaan seos, jossa on 7,1 g (0,02 moolia) esimerkin 2 mukaan valmistettua yhdistettä, 70 ml etikka-happoa, 70 ml vettä ja 0,7 g 10 % palladiumilla päällys-20 tettyä hiiltä, ja seosta hydrataan 7 tuntia 0,35 MPa:n paineessa 50 eC:ssa. Yhden yön yli tapahtuneen seisotuk-sen jälkeen hydrataan taas samoissa olosuhteissa 5 tuntia. Katalysaattori erotetaan, suodos haihdutetaan, uudelleenkiteytetty jäännös liuotetaan 10 ml:aan etano-25 lia, joka sisältää 10 % väkevää kloorivetyhappoa, sekoitetaan 15 minuuttia jäähauteella, kiinteä aines suodatetaan, pestään eetterillä, kiteytetään uudelleen 100 mlrsta etanolia, jossa on 1 % väkevää kloorivetyhappoa ja kuivataan. Sp 235 °C, jossa se hajoaa.

30 Esimerkki 6 2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-c]py-ridiini ja sen hydrokloridi 1 g:aan (0,003 mooliin) esimerkissä 1 saatua hyd-rokloridia lisätään 10 ml etikkahappoa, 10 ml vettä ja 35 100 mg 5 % palladiumilla päällystettyä hiiltä ja seosta 8 82052 hydrataan 0,35 MPa:n paineessa 7 tuntia 50 °C:ssa.

Katalysaattori suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, kiinteä jäännös liuotetaan 10 ml:aan etanolia, jossa on 1 % väkevää kloorivetyhappoa, sakka suodatetaan, 5 pestään eetterillä, kuivataan ja siitä vapautetaan emäs etyyliasetaatissa ammoniakin avulla, ja se puhdistetaan silikageelillä eluoimalla 8/2 kloroformi/metanoli-seok-sella. Sp 179-81 °C. Siitä valmistetaan hydrokloridi etanolissa. Sp 249 - 251 °C.

10 Esimerkki 7 2-(4-metoksi)fenyyli-6-fenyylimetyyli-4,5,6,7-tet- rahydrofuro[2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi a) Valmistetaan yllä olevan esimerkin la) mukaisesti 3-okso-l-fenyylimetyyli-4-piperidinetyylikarboksy- 15 laatin anioni.

b) Valmistetaan 4-[2-(4-metoksi)fenyyli-2-okso-etyyli]-3-okso-l-fenyylimetyyli-4-piperidinetyylikar-boksylaattia edellä olevan esimerkin 2b) mukaisesti.

c) 18 g (0,044 moolia) näin saatua öljyä liuote-20 taan 18 ml:aan etanolia, lisätään 270 ml väkevää kloorivetyhappoa ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 minuuttia, sitten seos jäähdytetään jäissä.

Muodostunut sakka suodatetaan, se pestään vedellä, sitten eetterillä, sitten kloroformilla, se kiteytetään 25 uudestaan 75/25 etanoli/vesi-seoksesta ja kuivataan. Sp 252 - 253 °C.

Esimerkki 8 2-(4-metyylifenyyli-6-fenyylimetyyli-4,5,6,7-tet- rahydrofuro[2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi 30 a) Valmistetaan 3-okso-l-fenyylimetyyli-4-piperi- dinetyylikarboksylaatin anionia yllä olevan esimerkin la) mukaisesti.

b) Saatu liuos jäähdytetään, siihen lisätään 21,3 g (0,1 moolia) l-bromi-4'-metyyliasetofenonia, joka on 35 liuotettu 50 ml:aan tolueenia ja seoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa.

Il 9 82052

Lisätään 100 ml vettä, sekoitetaan, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jää öljy, jota käytetään sellaisenaan.

c) Näin saatu öljy liuotetaan 40 ml:aan etanolia, 5 lisätään 500 ml väkevää kloorivetyhappoa, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 minuuttia ja seos jäähdytetään jäissä. Muodostunut sakka suodatetaan, se pestään kloroformilla, sitten eetterillä, se kuivataan, kiteytetään uudestaan etanolista. Jäljelle jää valkea yh-10 diste. Sp. 251 - 253 °C.

Esimerkki 9 2-(4-bromi)fenyyli-6-fenyylilimetyyli-4,5,6,7-tet-rahydrofuro[2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi a) Valmistetaan liuos, jossa on 3-okso-l-fenyyli-15 metyyli-4-piperidinetyylikarboksylaatin anionia edellä olevassa esimerkissä la) kuvatulla menetelmällä.

b) Valmistetaan 4-[2-(4-bromi)fenyyli-2-oksoetyy-li]-3-okso-l-fenyylimetyyli-4-piperidinetyylikarbok-sylaattia edellä olevassa esimerkissä 3b) kuvatulla mene- 20 telmällä.

c) Liuotetaan 45,8 g (0,1 moolia) näin saatua öljyä 40 ml:aan etanolia, lisätään 500 ml väkevää kloorivetyhappoa ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia 30 minuuttia. Seos jäähdytetään, ruskea sakka suoda- 25 tetaan, pestään kloroformilla, sitten eetterillä, se ki teytetään uudestaan 1/1 etanoli/vesi-seoksesta ja se kuivataan. Jäljelle jää valkoinen yhdiste. Sp 263 - 265 °C, jossa yhdiste hajoaa.

Esimerkki 10 30 2-(4-metoksi)fenyyli-4,5,6,7-trahydrofuro- [2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi

Valmistetaan suspensio, jossa on 11 g (0,309 moolia) esimerkin 7 mukaan valmistettua yhdistettä 100 ml:ssa etikkahappoa ja 100 ml:ssa vettä, lisätään 250 mg 35 5 % palladiumilla päällystettyä hiiltä ja seosta hydra- ίο 8 2052 taan noin 0,35 MPa:n paineessa 7 tuntia 50 °C:ssa.

Katalysaattori suodatetaan, suodos haihdutetaan, kiteytetty jäännös liuotetaan 25 ml:aan etanolia, jossa on 1 % väkevää kloorivetyhappoa, ja siitä vapautetaan 5 emäs, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä käyttämällä eluanttina 8/2 kloroformi/metanoli-seosta. Puhdas emäs sulaa 112 °C:ssa. Siitä valmistetaan hydrokloridi 100 mlrssa etanolia, jossa on 1 % väkevää kloorivetyhappoa, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla suolan kiteyttä-10 miseksi, suola suodatetaan ja kuivataan. Sp 226 - 228 °C.

Esimerkki 11 2-(4-bromi)fenyyli)-4,5,6,7-tetrahydrofuro- [2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi

Pannaan 5,8 g (0,0157 moolia) esimerkin 9 mukaan 15 valmistettua yhdistettä 120 ml:aan tolueenia, lisätään 6,35 ml (0,0471 moolia) 2,2,2-trikloorietyylikloroformi-aattia ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 12 tuntia. Seoksen annetaan seistä yli yön, lisätään vielä 2 ml 2,2,2-trikloorietyylikloroformiaattia ja pidetään pysty-20 jäähdyttäjän alla 4 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäljelle jäänyt 2-(4-bromi)fenyyli-4,5,6,7-tetrahydrofuro-[2,3-c]-6-pyridin-(etyyli-2,2,2-trikloori)karboksylaatti liuotetaan 75 ml:aan etikkahappoa, lisätään 5 g sinkki-jauhetta, sekoitetaan 7 tuntia ja seoksen annetaan seis-25 tä.

Suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla ammo-niakkilisäyksen jälkeen. Orgaaniset faasit haihdutetaan ja ne puhdistetaan silikageelillä käyttämällä eluanttina 30 8/2 kloroformi/metanoli-seosta, puhdistettu emäs liuote taan 5 ml:aan etanolia ja lisätään muutamia tippoja väkevää kloorivetyhappoa. Sakka suodatetaan ja se kiteytetään uudestaan etanolista, jossa on 1 % väkevää kloorivetyhappoa. Sulamispiste 274 - 275 °C.

ti 11 82052

Esimerkki 12 2-(4-metyyli)fenyyli-4,5,6,7-tetrahydrofuro- [2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi

Lisätään 8,5 g (0,025 moolia esimerkin 8 mukaises-5 ti valmistettua yhdistettä liuokseen, jossa on 100 ml etikkahappoa ja 100 ml vettä, lisätään 250 mg 5 % palladiumilla päällystettyä hiiltä ja koko seosta hydrataan noin 0,35 MPa:n paineessa 7 tuntia 50 °C:ssa.

Katalysaattori erotetaan, suodos haihdutetaan, 10 jäljelle jäänyt emäs vapautetaan IN ammoniakilla etyyliasetaatissa, dekantoidaan ja orgaaninen faasi haihdutetaan, emäs puhdistetaan eluoimalla silikageelistä kloroformi/metanoliseoksella, se liuotetaan 40 ml:aan etanolia ja lisätään 40 ml etanolia, jossa on 1 % väkevää 15 kloorivetyhappoa. Sakka kiteytetään uudelleen ja se kuivataan. Sp 250 - 252 °C.

Esimerkki 13 2-(4-amino)fenyyli-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]- pyridiini ja sen hydrokloridi 20 a) Valmistetaan 3-okso-l-fenyylimetyyli-4-piperi- dinetyylikarboksylaatin anioni yllä olevan esimerkin la) mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 30,7 g (0,1 moolia) 4-[(2-etoksi-2-oksoetyyli)(fenyylimetyyli)]aminobutyraat-tia 700 ml:ssa tolueenia ja 5 g (0,1 moolia) 50 % nat-25 riumhydridiä.

b) Näin saatu liuos jäähdytetään ja siihen lisätään 24,4 g (0,1 moolia) l-bromi-4'-nitroasetofenonia ja seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Sitten se pestään 200 ml:11a vettä, hieno saostuma suodatetaan, 30 orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jää öljy.

c) Tähän öljyyn lisätään 40 ml etanolia ja 500 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seosta kuumennetaan pysty-jäähdyttäjän alla, ja 1 tunnin 30 minuutin kuluttua jääh- 35 dytetään ja erotetaan ensimmäinen saostumafraktio. Kuu- 12 82052 mennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti ja erotetaan toinen saostumafraktio ja kolmannen kuumennuksen jälkeen saadaan talteen kolmas saostumafraktio. Nämä kolme erää yhdistetään ja ne pestään asetonilla ja sitten eetteril-5 lä. Sulamispiste 254 °C.

d) 5,6 g edellä saatua yhdistettä pannaan seokseen, jossa on 55 ml etikkahappoa ja 55 ml vettä, lisätään 560 mg 5 % palladoitua hiiltä ja suoritetaan hydraus 0,35 MPa:n paineessa huoneen lämpötilassa 15 minuutin ai-10 kana, sitten 50 °C:ssa 1 tunti. Katalysaattori erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan eetteriä. Lisätään ammoniakkia emäksen vapauttamiseksi, orgaaninen faasi otetaan talteen, kuivataan, jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan silikageelikromatogra-15 fialla käyttämällä eluenttina 8/2 dikloorimetaani/meta- noli-seosta. Puhdistettu emäs sulaa 160 °C:ssa. Se liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml etanolia ja 20 ml eetteriä, kevyt sakka suodatetaan ja lisätään 0,5 ml väkevää kloorivetyhappoa sekoittaen 15 minuutin ajan. Muodostunut 20 sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään seoksesta, jossa on 40 ml etanolia ja 15 ml vettä, jossa on 1 % väkevää kloorivetyhappoa, muodostuneet kiteet otetaan talteen ja kuivataan. Sulamispiste 258 - 260 °C. Esimerkki 14 25 2-(4-kloori)fenyyli-4,5,6,7-tetrahydrofuro- [2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi a) Liuotetaan 85,1 g eli 76 ml (1 mooli) 2-pyrro-lidonia 700 ml:aan tolueenia ja lisätään 50 g (1 mooli) 50 % natriumhydridiä kivennäisöljyssä 10 g:n erissä 1 30 tunnin aikana jäähauteella. Sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, sitten uudelleen jäähauteella lisätään hitaasti 30 minuutin aikana 106 ml (1 mooli) etyyli-klooriasetaattia, joka on liuotettu 200 ml:aan tolueenia. Sekoitusta jatketaan 1 tunti, sitten lisätään 300 ml vet-35 tä. Seosta sekoitetaan, orgaaninen faasi erotetaan, se 11 13 82052 pestään 200 ml:11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jää öljy.

b) Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 6 tuntia seosta, jossa on 110 g edellä saatua öljyä, 250 ml väke-5 vää kloorivetyhappoa ja 250 ml vettä. Annetaan seistä yli yön, kuumennetaan vielä 8 tuntia pystyjäähdyttäjän alla ja seoksen annetaan seistä kaksi päivää.

Liuos pestään petrolieetterillä, se haihdutetaan ja kuivataan. Kuiva jäännös liuotetaan 400 ml:aan etano-10 lia, seos kyllästetään kaasumaisella kloorivetyhapolla ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 5 tuntia. Yön yli tapahtuneen seisotuksen jälkeen alkoholi haihdutetaan. Jäljelle jää 4-(2-etoksi-2-oksoetyyli)-aminoetyylibutyraatin hydrokloridi siirappimaisena öljynä.

15 c) Sekoitetaan voimakkaasti liuosta, jossa on 150 g kaliumkarbonaattia 200 ml:ssa vettä ja joka on ollut jäähauteessa, ja siihen kaadetaan hitaasti edellä saatu öljy. Sitten lisätään 100 ml vettä ja vapautettu emäs uutetaan kaksi kertaa 200 ml:11a eetteriä. Orgaani-20 set faasit yhdistetään ja pestään, ne kuivataan ja eetteri haihdutetaan.

Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 200 ml:aan pyri-diiniä ja siihen lisätään tipottain 40 ml bentsoyyliklo-ridia, pitämällä lämpötila koko ajan alle 30 °C:ssa.

25 Lisäyksen jälkeen seosta kuumennetaan 1 tunti 80 °C:ssa, sitten seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 200 ml:aan IN kloorivetyhappoa ja se uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin pesun, kuivauksen ja haihduttamisen jälkeen jäljelle jää 4-[(2-etoksi-2-okso-30 etyyli) (fenyylikarbonyylijaminoetyylibutyraatti öljynä.

d) Tätä liuotetaan 16 g 160 ml:aan vedetöntä tolueenia, lisätään 2,5 g 50 % natriumhydridiä öljyssä ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla. 10 minuutin kuluttua lisätään tipottain 10 ml vedetöntä etanolia ja liuosta 35 kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 7 tuntia, sitten seos i4 82052 jäähdytetään jäähauteessa. Sitten lisätään 11,7 g 1-bro-mi-4-klooriasetofenonia ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa.

Seos pestään 30 ml:11a vettä, orgaaninen faasi 5 erotetaan, se haihdutetaan, liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja 250 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia 30 minuuttia. Sitten jäähdytetään jäähauteessa koko ajan sekoittaen, jolloin muodostuu ruskea sakka. Se suodatetaan ja liuotetaan 10 50 ml:aan asetonia ja sekoitetaan jäissä. Kiinteä aine erotetaan, asetoni haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia, sakka erotetaan ja lisätään edellä talteenotettuun kiinteään aineeseen. Se kuivataan ja kiteytetään sitten 98 % etanolista, jossa on 1 % väke-15 vää kloorivetyhappoa ja se kuivataan. Sp: 267 - 269 °C. Esimerkki 15 2-(4-metyyli)fenyyli-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-furo[2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi 14 g esimerkin 12 mukaan valmistettua yhdistettä 20 lisätään etyyliasetaatin ja ammoniakin seokseen ja emäs erotetaan sekoittamalla seosta ja erottamalla orgaaninen faasi ja haihduttamalla liuotin. Lisätään 1,75 g haihdu-tusjäännöstä seokseen, jossa on 3 ml muurahaishappoa ja 3 ml 40 % formaldehydiä ja kuumennetaan 100 °C:ssa öljyhau-25 teella 30 minuuttia. Annetaan jäähtyä, ja seos kaadetaan 100 ml:aan jäätä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pesun ja kuivauksen sekä liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jää öljy, joka puhdistetaan silikageelipylväskromato-grafiällä ja eluoimalla asetonilla. Puhdas emäs liuote-30 taan 40 ml:aan eetteriä, kevyt saostuma erotetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään etanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella kloorivetyhapolla. Sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan 40 ml:sta etanolia, johon lisätään muu-35 tamia tippoja vettä, kunnes aine liukenee täydellisesti.

Il is 82052

Uudelleenko.teytyksen jälkeen yhdiste pestään eetterillä ja kuivataan. Sp: 270 - 272 °C.

Esimerkki 16 2-(4-bromi)fenyyli-6-etyyli-4,5,6,7-tetrahydro-5 furo[2,3-c]pyridiini ja sen hydrokloridi

Esimerkissä 11 saatu emäs vapautetaan ja sitä lisätään 2,2 g 25 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Saatu suspensio kaadetaan 150 ml:aan jäätä, uutetaan etyyliasetaatilla, or-10 gaaninen faasi pestään ammoniakilla ja sitten vedellä, se haihdutetaan ja jäännös kuivataan tolueenin kanssa atseo-trooppisella seoksella.

Valmistetaan suspensio, jossa on 0,25 g alumiini-kloridia ja 0,5 g alumiini- ja litiumhydridiä 25 ml:ssa 15 vedetöntä tetrahydrofuraania, se jäähdytetään jäähautees-sa ja siihen lisätään tipottain liuos, jossa on 2,4 g edellä saatua kuivaa jäännöstä 25 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania. Lisäyksen lopussa sekoitetaan vielä 15 minuuttia, sitten lisätään hitaasti 5 ml vettä, sitten 20 100 ml etyyliasetaattia. Sitten lisätään vettä pienissä erissä, kunnes alumiini- ja litiumhydroksidit peittyvät, orgaaninen faasi erotetaan suodattamalla ja se haihdutetaan. Jäljelle jää kiinteä aine, joka kuivataan tolueenin kanssa atseotrooppisella seoksella, sitten se puhdis-25 tetaan silikageelipylväskromatografiällä aluoimalla 8/2 dikloorimetaani/metanoli-seoksella. Puhdistettu emäs liuotetaan 50 ml:aan eetteriä ja siihen lisätään 3 ml etanolia, joka on kyllästetty kloorivetyhapolla. Sekoitetaan 10 minuuttia, sakka suodatetaan, kiteytetään uudestaan 30 absoluuttisesta etanolista, se pestään eetterillä ja kuivataan. Sp: 262 - 264 °C.

Alla olevat taulukot valaisevat erilaisten keksinnön mukaisten yhdisteiden rakennetta ja fysikaalisia ominaisuuksia.

Taulukko ie 82052

Sl—V if ' 5

Yhdiste Esim. D1 Ehias/Suola Sp °C

a Hl HZ

10 1 1 NH C6H5- -CH2-C6H5 HC1 236-238 2 2 NH 4-CHjO-CgH^- -CH2-C6H5 HC1 237-238 3 NH 4-CH3-C6H4- -CH2-C6H5 HC1 246-248 15 4 3 NH 4-Br-C6H4- -CH2-C6H5 HC1 264-266 5 NH 3-CH30-C6H4- -CH2-C6H5 HC1 216-218 20 6 NH 4-Cl-C6H4- -CH2~C6H5 HC1 257-259 7 4 NH 4-F-C6H4- -CH2-C6H5 HC1 246-248 8 NH 2-naftyyli -CH2-C6H5 HC1 236-238 25 9 5 NH 4-CH30-C6H4 H HC1 235 10 6 NH C6H5- H emäs 179-181 HC1 249-251 30 11 0 C6H5- -CH2-C6H5 HC1 244-245 12 70 4-CH30-C6H4- -CH2-C6H5 HC1 252-253 3 5 13 8 0 4-CH3-C6H4- -CH^C^ HC1 251-253 14 0 3-CH30-C6H4- -CH2-C6H5 HC1 219-221

II

IV 82052

Taulukko (jatkoa)

Yhdiste Esirr,. v D1 D_ Emäs/suola Sp °C

X K1 K l 5 15 9 0 4-Br-C H. - -CH.-C-H,. HC1 263-265 6 4 Z o j 16 0 4-C1-C..H. - -CH„-C,H, HC1 265-267 6 4 Z 6 j 17 0 4-F-ChH.- -CH--C-H, HC1 248-250 6 4 Z 6 j 10 18 0 C-He H HC1 255-257 6 j 19 0 4-C^Hc-C-H.- -CH_-C H HC1 270-272 o j 6 4 Z 6 j 15 20 10 0 4-CH..0-C.H.- H HC1 226-228 j 6 4 21 11 0 4-Br-C-H.- H HC1 274-275 6 4 22 12 0 4-CHT-C,H.- H HC1 250-252 j 6 4 20 23 0 2-naf tyyli -CH^-C.H,. HC1 249-251

Z 6 J

24 0 3,4-Cl0-C,H,- H HC1 261-263

Z 6 J

2 5 25 0 2-naftyyli H HC1 265-267 26 0 4-F-C-H.- H HCL 254-255 6 4 27 0 3-CH3-C6H4- H HC1 257-259 30 28 0 2-CH3-C6H4- H HC1 245-247 29 0 3-CF3-C6H4- H HC1 273-275 35 30 0 2-F-C.H.- H HC1 284-286 6 4

Taulukko (jatkoa) 18 82052

Yhdiste Esim. v D1 Erräs/suola Sp °C

a nl KZ

5-------- 31 0 3-F-C6H4- H HC1 258-26Π 32 14 0 4~C1-C6H4- H HC1 267-269 10 33 0 ^0>^. H HC1 260-262 34 0 4-C2H5-C6H4- H HC1 235-237 15 35 13 0 4-NH2-C H - H HC1 258-260 36 0 3-C2H5-C6H4- H HC1 225-226 37 0 3-NH2-C6H4- H 2HC1 > 300 20 38 15 0 4-CH3-C6H4- -ϋΗ? HC1 270-272 39 0 4-CH3-C6H4- -CH2CH3 HC1 250-252 2 5 40 0 C6H5- -CH3 HC1 263-265 41 0 C6H5- -CH2CH3 HC1 237-239 42 0 4-F-C6H4- -CH3 HC1 250-252 30 43 0 4-F-C6H4- -CH2CH3 HC1 263-265 44 0 4-Br-C6H4- -CH3 HC1 291-293 35 45 16 0 4-Br-C6H4- -CH2CH3 HC1 262-264

II

i9 82052

Keksinnön mukaisille yhdisteille on tehty farmakologisia kokeita. Yhdisteiden myrkyllisyys (50 % tappava annos, LD,-q) on määritetty CD1 kannan hiirillä graafisella menetelmällä. LD^^-arvot ovat 100-1000 mg/kg vatsaonte-5 lon sisäisesti.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suoritettu täydellinen aivoiskemiakoe. Iskemia johtuu sydänpysäyksestä, joka on aiheutettu nopealla suonensisäisellä MgCl2-ruis-keella. Tässä kokeessa mitataan "elinaika" eli se aika, 10 joka kuluu MgCl2~ruiskeen antamisesta viimeiseen havaittavaan hengitysliikkeeseen hiirellä. Tätä viimeistä liikettä pidetään viimeisenä merkkinä keskushermoston toiminnasta. Hengityksen pysähtyminen havaitaan noin 19 sekunnin kuluttua MgCl2~injektion antamisesta.

15 Koirasniiriä (Charles River CDl) tutkittiin 10 eläi men ryhminä. Ennen kokeita hiiret saivat syödä ja juoda vapaasti. Elinaika mitattiin 10 minuuttia keksinnön mukaisten yhdisteiden antamisesta vatsaontelon sisäisesti. Tulokset annettiin mitattujen elinaikojen erotuksena 10 hiiren 20 ryhmillä, jotka olivat saaneet yhdistettä ja jotka olivat saaneet pelkkää liuotinta. Yhdisteen annoksen ja eliniän muutoksien suhteet rekisteröitiin graafisesti puoliloga-ritmikäyrän mukaisesti.

Tämän käyrän avulla on mahdollista laskea 3 sekun-25 nin vaikuttava annos (ED^„) eli annos (mg/kg), joka aikaansaa 3 sekunnin eliniän pitenemisen 10 hiiren käsittelemättömään kontrolliryhmään verrattuna.

3 sekunnin lisäys eliniässä on samalla kertaa tilastollisesti merkitsevä että toistettava.

30 Keksinnön mukaisten yhdisteiden ED2„:t ovat 6-60 mg/kg i.p. Keksinnön mukaisille yhdisteille on tehty myös alipaineessa suoritettu hypoksiakoe.

CDl kannan hiiriä pidettiin happiköyhässä atmosfäärissä, joka toteutettiin osittaisella tyhjöllä (190 mm 35 Hg, joka vastaa 5,25 % happea). Eläinten elinikä mitat- 20 82052 tiin. Tähän aikaan vaikuttavat aineet, jotka kykenevät parantamaan kudosten ja erityisesti aivokudosten hapen-ottoa. Tutkittavia yhdisteitä annettiin useampina annoksina vatsaontelonsisäisesti 10 minuuttia ennen koetta. Elin-5 iän prosentuaalinen nousu laskettiin suhteessa kontrolli-eläimillä saatuihin arvoihin. Keskimääräinen vaikuttava annos (DAM), joka lisää elinaikaa 100 %, määritettiin graafisesti. Keksinnön mukaisten yhdisteiden DAM on 10-32 mg/kg vatsaontelon sisäisesti.

1Q Keksinnön mukaisille yhdisteille on myös suoritet- 3 tu H-imipramiinin sitoutumiskoe rotan koko cortexiin. Kudoksen preparointiin kuuluu: a) homogenisointi 50 tilavuuteen (grammaa kohti kudosta) inkubointipuskuria, jonka jälkeen seuraa sentrifugointi 15 20 000 rpm 10 minuutin ajan.

b) Edellisen toimenpiteen toistaminen sentrifugoinnissa saadulla sakalla.

c) Lopullisen sakan liuottaminen 33 tilavuuteen (grammaa kohti kudosta) inkubointipuskuria josta muodostuu sus- 20 pensio 30 mg kudosta ml kohti.

Inkubointipuskuri sisältää litrassa 120 millimoo-lia natriumkloridia, 50 millimoolia Trisiä ja 5 millimoo-lia kaliumkloridia ja sen pH on 7,4 0°C:ssa. Kokonais-sitoutumisen määrittämiseksi kuhunkin inkubaatioputkeen 25 lisätään: lOO^ul cortex-membraania, jota on 30 mg/ml, 150 ,ul puskuria ja ' 3 50^ul H-imipramnnia.

Epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi kuhun-30 kin inkubaatioputkeen lisätään: lOO^ul cortex-membraania, jota on 30 mg/ml, 140 ,ul puskuria, / _ 4 10/Ul desipramiinia, jota on 30.10 moolia/1 ja ' 3 50yUl H-imipramiinia.

35 Tutkittavien yhdisteiden syrjäyttämiseksi tarvit-

II

3 2i 82052 tava H-imipramiinikonsentraatio on 2,5 nM ja vaikuttavien aineiden konsentraatio on jopa 100 uM.

Inkubointi suoritetaan 0°C:ssa 1 tunnin ajan. Yhdisteiden vaikutuksen arvioimiseksi tehdään käyrä, 3 5 jossa H-imipramiinin spesifisen sitoutumisen inhibii-tioprosentti esitetään syrjäyttävän lääkeaineen konsent-raation funktiona. IC,-q on se konsentraatio syrjäyttävää lääkeainetta, joka inhiboi 50 % spesifistä ^H-imipramii-nin sitoutumista (graafinen menetelmä) ja 2,5 nM:n kon-10 sentraatiossa tritioitua ligandia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden ICj-q konsentraa-tiot ovat useimmiten alle 100 uM ja laskevat jopa 0,01 uM joillakin niistä.

Lopuksi keksinnön mukaisille yhdisteille on teh-15 ty koe, jossa mitataan niiden noradrenaliinin ja serotonii-nin sitomisen estäminen rottien hypothalamuksen puhdista-mattomassa synaprosomipreparaatissa, jota koetta on innoittanut S.B. Rossin ja A.L. Renyin menetelmä (Acta Pharmacol. Toxicol., 36, 382-394, 1975). Kuhunkin inkubaa- 3 20 tioseokseen kuuluu 0,1 nmoolia H-noradrenaliinia, 0,1 14 moolia C-serotoniinia, 100 ui puhdistamattomien synapto-somien preparaattia (joka vastaa 10 mg alkuperäistä aivo-kudosta) , tutkittavaa yhdistettä ja 1,8 ml Krebs-Hense-leitin puskuria (pH 7,5, l,25yUmoolia nialamidia, 114yUmoo-25 lia askorbiinihappoa, 59,5^umoolia EDTA:n dinatriumsuolaa ja llll^umoolia glukoosia 100 ml:ssa puskuria). Sieppaus-prosessi alkaa lisäämällä merkattuja amiineita ja inkubointi suoritetaan 5 minuutin aikana sentrifuugiputkissa, joita pidetään 37°C:ssa. Reaktio keskeytetään suodattamalla 30 inkubaatioliuos millipore MF-suodattimien läpi (selluloosan esterien seos), joiden huokoskoko on 45^um (ref HAWP 02500) ja huuhtelemalla sitten 2,5 ml:11a fysiologista suolaliuosta. Sitten kuivat suodattimet, joihin synaptoso-mit ovat jääneet, pannaan nestetuikelaskentapulloihin, li-35 sätään 10 ml tuikenestettä (Aquasol-NEN). Annetaan seis- 22 82052 tä 2 tuntia, jona aikana suodattimet ovat liuenneet, mitataan sitten radioaktiivisuus.

Tehokas sitoutuminen saadaan erottamalla passiivinen sitoutuminen samoissa olosuhteissa mutta jäissä.

5 Sitoutumisen inhibitio määritetään tehokkaan si toutumisen prosentuaalisena osuutena ilman tutkittavaa yhdistettä tai sen kanssa samassa kokeessa. IC50 kon-sentraatio eli konsentraatio (UM:na), joka aiheuttaa 50 % inhibition määritetään käyttämällä puolilogaritmistä käy-10 rää vaikutuksesta konsentraation funktiona.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden IC50 konsentraa-tiot ovat 0,23 - 10 μΜ noradrenaliinin tapauksessa ja 0,08 - 10 μΜ serotoniinin tapauksessa

Farmakologisten kokeiden tulokset 15 A. Täydellinen aivoiskemian koe, DE3.. (mg/kg, i.p. ) B. Alipainehypoksiakoe, DAM (mg/kg, i.p.) C. 3H-impramiinin sitoutumiskoe, IC50 (μΜ) D. Novadreliinikoe, IC50 (μΜ) 20 E. Serotoniinikoe, IC50 (μΜ)

Esim. A B C D E

nro 25 18 9,5 13,2 0,55 0,23 0,30 20 15 12,2 0,155 21 0,01 4,8 0,08 22 26 10,2 0,03 3,1 0,23 30 24 0,065 26 0,042 28 0,27 30 1,00 35 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetut far makologiset kokeet osoittavat, että niillä on hapenpuutetta estävä vaikutus ja että niitä voidaan käyttää terapeuttisesti unettomuuden hoitoon, erityisesti aivoverisuonten vaurioista aiheutuvien ja vanhusten aivojen li 23 8 2 0 5 2 kalkkeutumisesta aiheutuvien käytöshäiriöiden hoitoon sekä aineenvaihdunnallisten aivotautien hoitoon ja masennustilojen hoitoon.

Keksinnön piiriin kuuluvat sen vuoksi kaikki far-5 maseuttiset valmisteet, jotka sisältävät yhdisteitä ja/ tai niiden suoloja vaikuttavina aineina sekoitettuina kaikkiin niiden annosteluun sopiviin täyteaineisiin, erityisesti suun kautta tai parenteraalisesti tapahtuvaan annosteluun. Annostelu voidaan suorittaa suun kautta tai 10 parenteraalisesti. Päivittäinen annos voi olla 1 - 100 mg parenteraalisesti tai 5 - 500 mg suun kautta.

Claims

24 82052 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridiinijohdannaisten val-5 mistamiseksi, joiden kaava on (I) ri u) 10 jossa Rx on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla tai yhdellä metyyli-, etyyli-, trifluorimetyyli-, metoksi- tai fenyyliryh-mällä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-15 additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) C2H5OCO
20 C2H5OCO n (II) syklisoidaan alkalimetallihydridin läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) C2H5°CO^\ O | | (III) 30 ja joka saatetaan reagoimaan asetofenonin kanssa, jonka kaava on (IV) 35 (IV) 0 II 25 82052 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) COOC2H5 5. oX^l ja joka syklisoidaan vahvan hapon läsnäollessa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuo-laksi. 26 82052 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridinderivat med 5 formeln (I) RiTjO (I) 10 väri Rr är en fenylgrupp, vilken kan vara substituerad med en eller tvä halogenatomer eller med en metyl-, etyl-, trifluormetyl-, metoxi- eller fenylgrupp, samt de-ras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, k ä n-15 netecknat därav, att en förening med formeln (II) c2h5oco^/\ c2H5oco (II) cykliseras i närvaro av en alkalimetallhydrid för erhäl-lande av en förening med formeln (III) Θ ' | (III) N 30 vilken omsätts med en acetofenon med formeln (IV) o (IV) 35 II 27 82052 för erhällande av en förening med formeln (V) COOC2H5 5 " 1 I (V) 0 vilken cykliseras i närvaro av en stark syra, och att, ora önskas, den sälunda erhällna föreningen omvandlas tili 10 ett syraadditionssalt.